JP2014503534A5

JP2014503534A5 -

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Publication number: JP2014503534A5
Application number: JP2013544730A
Authority: JP
Filing date: 2011-12-14
Publication date: 2014-11-20
Anticipated expiration: 2031-12-14

Description

本発明のさらに別の態様は、医薬の製造のための、特に高血圧、心不全、または腎疾患を処置するのに有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、リサーチツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書中に開示されている。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物：

（式中、
Ｒ ^１は、−ＯＲ ^７および−ＮＲ ^８Ｒ ^９から選択され、
Ｒ ^２は、Ｈもしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ） _２であるか、または、Ｒ ^２は、Ｒ ^７と一緒になって、−ＣＲ ^１８Ｒ ^１９ −を形成するか、もしくはＲ ^８と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成し、
Ｘは、−Ｃ _１〜９ヘテロアリールであり、
Ｒ ^３は、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ _０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ _２；−Ｃ _１〜６アルキル；−ＣＦ _３；−Ｃ _３〜７シクロアルキル；−Ｃ _０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ _１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^２０；−Ｃ _０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ ^２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^２２Ｒ ^２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^２４；＝Ｏ；−ＮＯ _２；−Ｃ（ＣＨ _３）＝Ｎ（ＯＨ）；ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ _３、−ＯＣＨ _３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ _３、およびフェニルから独立して選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ナフタレニル；ピリジニル；ピラジニル；メチルで必要に応じて置換されているピラゾリル；メチルもしくはハロで必要に応じて置換されているチオフェニル；フラニル；ならびに−ＣＨ _２ −モルホリニルから選択され、Ｒ ^３は、存在する場合、炭素原子に結合し、
Ｒ ^４は、存在しないか、またはＨ；−ＯＨ；−Ｃ _１〜６アルキル；−Ｃ _１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ ^３５；−ＣＨ _２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ ^３６）ＮＨ _２；−ＯＣＨ _２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ ^３６）ＮＨ _２；−ＯＣＨ _２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ _３；−ＣＨ _２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） _２；−ＣＨ _２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ _２ＯＨ；−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ _３） _２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ _１〜６アルキル；ピリジニル；ならびにハロ、−ＣＯＯＲ ^３５、−ＯＣＨ _３、−ＯＣＦ _３、および−ＳＣＦ _３から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルもしくはベンジルから選択され、Ｒ ^４は、存在する場合、炭素または窒素原子に結合し、
あるいはＲ ^３およびＲ ^４は一緒になって、−フェニレン−Ｏ−（ＣＨ _２） _１〜３ −または−フェニレン−Ｏ−ＣＨ _２ −ＣＨＯＨ−ＣＨ _２ −を形成し、
ａは、０または１であり、Ｒ ^５は、ハロ、−ＣＨ _３、−ＣＦ _３、および−ＣＮから選択され、
ｂは、０または１〜３の整数であり、各Ｒ ^６は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ _３、−ＯＣＨ _３、および−ＣＦ _３から選択され、
Ｒ ^７は、Ｈ、−Ｃ _１〜８アルキル、−Ｃ _１〜３アルキレン−Ｃ _６〜１０アリール、−Ｃ _１〜３アルキレン−Ｃ _１〜９ヘテロアリール、−Ｃ _３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ _２） _２Ｏ］ _１〜３ＣＨ _３、−Ｃ _１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^１０、−Ｃ _１〜６アルキレン−ＮＲ ^１２Ｒ ^１３、−Ｃ _１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３１、−Ｃ _０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ _１〜６アルキレン−ＳＯ _２ −Ｃ _１〜６アルキル、

から選択され、
Ｒ ^１０は、−Ｃ _１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ _１〜６アルキル、−Ｃ _３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ _３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ ^１２Ｒ ^１３、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ _３） _２］−ＮＨ _２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ _３） _２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ _１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ _２）ＣＨ _２ＣＯＯＣＨ _３から選択され、Ｒ ^１２およびＲ ^１３は、独立して、Ｈ、−Ｃ _１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ ^１２およびＲ ^１３は、−（ＣＨ _２） _３〜６ −、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ _２） _３ −、もしくは−（ＣＨ _２） _２Ｏ（ＣＨ _２） _２ −として一つになり、Ｒ ^３１は、−Ｏ−Ｃ _１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ ^１２Ｒ ^１３から選択され、Ｒ ^３２は、−Ｃ _１〜６アルキルまたは−Ｃ _０〜６アルキレン−Ｃ _６〜１０アリールであり、
Ｒ ^８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^１４、−ＣＨ _２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ ^１５Ｒ ^１６から選択され、Ｒ ^１４は、Ｈ、−Ｃ _１〜６アルキル、−Ｃ _６〜１０アリール、−ＯＣＨ _２ −Ｃ _６〜１０アリール、−ＣＨ _２Ｏ−Ｃ _６〜１０アリール、および−ＮＲ ^１５Ｒ ^１６から選択され、Ｒ ^１５およびＲ ^１６は、独立して、Ｈおよび−Ｃ _１〜４アルキルから選択され、
Ｒ ^９は、Ｈ、−Ｃ _１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ^１７から選択され、Ｒ ^１７は、Ｈ、−Ｃ _１〜６アルキル、−Ｃ _３〜７シクロアルキル、−Ｃ _６〜１０アリール、および−Ｃ _１〜９ヘテロアリールから選択され、
Ｒ ^１８およびＲ ^１９は、独立して、Ｈ、−Ｃ _１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ _３〜７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ ^１８およびＲ ^１９は一緒になって、＝Ｏを形成し、
Ｒ ^２０は、Ｈおよび−Ｃ _１〜６アルキルから選択され、
Ｒ ^２１およびＲ ^３５は、独立して、Ｈ、−Ｃ _１〜６アルキル、−Ｃ _１〜３アルキレン−Ｃ _６〜１０アリール、−Ｃ _１〜３アルキレン−Ｃ _１〜９ヘテロアリール、−Ｃ _３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ _２） _２Ｏ］ _１〜３ＣＨ _３、−Ｃ _１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^２５、−Ｃ _１〜６アルキレン−ＮＲ ^２７Ｒ ^２８、−Ｃ _１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３３、−Ｃ _０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ _１〜６アルキレン−ＳＯ _２ −Ｃ _１〜６アルキル、

から選択され、
Ｒ ^２５は、−Ｃ _１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ _１〜６アルキル、−Ｃ _３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ _３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ ^２７Ｒ ^２８、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ _３） _２］−ＮＨ _２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ _３） _２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ _１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ _２）ＣＨ _２ＣＯＯＣＨ _３から選択され、Ｒ ^２７およびＲ ^２８は、独立して、Ｈ、−Ｃ _１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ ^２７およびＲ ^２８は、−（ＣＨ _２） _３〜６ −、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ _２） _３ −、もしくは−（ＣＨ _２） _２Ｏ（ＣＨ _２） _２ −として一つになり、Ｒ ^３３は、−Ｏ−Ｃ _１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ ^２７Ｒ ^２８から選択され、Ｒ ^３４は、−Ｃ _１〜６アルキルまたは−Ｃ _０〜６アルキレン−Ｃ _６〜１０アリールであり、
Ｒ ^２２およびＲ ^２３は、独立して、Ｈ、−Ｃ _１〜６アルキル、−ＣＨ _２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ _２） _２ＯＨ、−（ＣＨ _２） _２ＯＣＨ _３、−（ＣＨ _２） _２ＳＯ _２ＮＨ _２、−（ＣＨ _２） _２Ｎ（ＣＨ _３） _２、−Ｃ _０〜１アルキレン−Ｃ _３〜７シクロアルキル、および−（ＣＨ _２） _２ −イミダゾリルから選択されるか、またはＲ ^２２およびＲ ^２３は一緒になって、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＣＯＮＨ _２で必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和もしくは部分的に不飽和の−Ｃ _３〜５ヘテロ環を形成し、
Ｒ ^２４は、−Ｃ _１〜６アルキル；−Ｃ _０〜１アルキレン−Ｏ−Ｃ _１〜６アルキル；ハロまたは−ＯＣＨ _３で必要に応じて置換されているフェニル；および−Ｃ _１〜９ヘテロアリールから選択され、
Ｒ ^３６は、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ _３） _２、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒ ^１、Ｒ ^３、およびＲ ^４の中の各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で必要に応じて置換されており、
ビフェニル上のメチレンリンカーは、１または２つの−Ｃ _１〜６アルキル基またはシクロプロピルで必要に応じて置換されている）
または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
Ｘが、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ピロール、テトラゾール、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジルイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｘが、ピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、テトラゾール、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾオキサゾール、ピリジルイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
式ＩＩＩ：

を有する、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ^１が、−ＯＲ ^７および−ＮＲ ^８Ｒ ^９から選択され、Ｒ ^７がＨであり、Ｒ ^８が、Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ ^９がＨである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ^１が−ＯＲ ^７であり、Ｒ ^７が、−Ｃ _１〜８アルキル、−Ｃ _１〜３アルキレン−Ｃ _６〜１０アリール、−Ｃ _１〜３アルキレン−Ｃ _１〜９ヘテロアリール、−Ｃ _３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ _２） _２Ｏ］ _１〜３ＣＨ _３、−Ｃ _１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^１０、−Ｃ _１〜６アルキレン−ＮＲ ^１２Ｒ ^１３、−Ｃ _１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３１、−Ｃ _０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ _１〜６アルキレン−ＳＯ _２ −Ｃ _１〜６アルキル、

から選択されるか、または
Ｒ ^１が−ＮＲ ^８Ｒ ^９であり、Ｒ ^８が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^１４、−ＣＨ _２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ ^１５Ｒ ^１６から選択され、Ｒ ^９がＨであるか、または
Ｒ ^１が−ＮＲ ^８Ｒ ^９であり、Ｒ ^８が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^１４、−ＣＨ _２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ ^１５Ｒ ^１６から選択され、Ｒ ^９が、−Ｃ _１〜６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１７であり、
Ｒ ^１が−ＮＲ ^８Ｒ ^９であり、Ｒ ^８が、Ｈおよび−ＯＨから選択され、Ｒ ^９が、−Ｃ _１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１７から選択され、
Ｒ ^１が−ＯＲ ^７であり、Ｒ ^２がＲ ^７と一緒になって、−ＣＲ ^１８Ｒ ^１９ −を形成するか、または
Ｒ ^１が−ＮＲ ^８Ｒ ^９であり、Ｒ ^２がＲ ^８と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ^１が−ＯＲ ^７であり、Ｒ ^７が、Ｈ、−Ｃ _１〜８アルキル、−Ｃ _１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^１０、−Ｃ _０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ _１〜６アルキレン−ＳＯ _２ −Ｃ _１〜６アルキル、および

から選択され、
Ｒ ^１０が−Ｏ−Ｃ _３〜７シクロアルキルであり、Ｒ ^３２が−ＣＨ _３である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ^１が−ＮＲ ^８Ｒ ^９であり、Ｒ ^８がＨであり、Ｒ ^９がＨである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ^２がＨである、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ^３が、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ _０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ _２；−Ｃ _１〜６アルキル；−ＣＦ _３；−Ｃ _３〜７シクロアルキル；−Ｃ _０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ _１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^２０；−Ｃ _０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ ^２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^２２Ｒ ^２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^２４；＝Ｏ；−ＮＯ _２；−Ｃ（ＣＨ _３）＝Ｎ（ＯＨ）；ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ _３、−ＯＣＨ _３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ _３、およびフェニルから独立して選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ナフタレニル；ピリジニル；ピラジニル；メチルで必要に応じて置換されているピラゾリル；メチルもしくはハロで必要に応じて置換されているチオフェニル；フラニル；ならびに−ＣＨ _２ −モルホリニルから選択され、Ｒ ^２１がＨである、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ^３が−Ｃ _０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ ^２１であり、Ｒ ^２１が、−Ｃ _１〜６アルキル、−Ｃ _１〜３アルキレン−Ｃ _６〜１０アリール、−Ｃ _１〜３アルキレン−Ｃ _１〜９ヘテロアリール、−Ｃ _３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ _２） _２Ｏ］ _１〜３ＣＨ _３、−Ｃ _１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^２５、−Ｃ _１〜６アルキレン−ＮＲ ^２７Ｒ ^２８、−Ｃ _１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３３、−Ｃ _０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ _１〜６アルキレン−ＳＯ _２ −Ｃ _１〜６アルキル、

から選択される、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ^３が、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ _０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ _２；−Ｃ _１〜６アルキル；−ＣＦ _３；−Ｃ _３〜７シクロアルキル；−Ｃ _０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ _１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^２０；−Ｃ _０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ ^２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^２２Ｒ ^２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^２４；＝Ｏ；−Ｃ（ＣＨ _３）＝Ｎ（ＯＨ）；ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ _３、−ＯＣＨ _３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ _３、およびフェニルから独立して選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ナフタレニル；ピリジニル；ピラジニル；メチルで置換されているピラゾリル；メチルもしくはハロで置換されているチオフェニル；フラニル；ならびに−ＣＨ _２ −モルホリニルから選択され、Ｒ ^２０が−Ｃ _１〜６アルキルであり、Ｒ ^２１が、Ｈおよび−Ｃ _１〜６アルキルから選択され、Ｒ ^２２が、Ｈおよび−Ｃ _１〜６アルキルから選択され、Ｒ ^２３が、Ｈ、−Ｃ _１〜６アルキル、−ＣＨ _２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ _２） _２ＯＨ、−（ＣＨ _２） _２ＯＣＨ _３、−（ＣＨ _２） _２Ｎ（ＣＨ _３） _２、−Ｃ _３〜７シクロアルキル、および−（ＣＨ _２） _２ −イミダゾリルから選択されるか、またはＲ ^２２およびＲ ^２３が一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリン（これらはすべて、−ＯＨまたは−ＣＯＮＨ _２で必要に応じて置換されている）を形成し、Ｒ ^２４が、−Ｃ _１〜６アルキル；−Ｃ _０〜１アルキレン−Ｏ−Ｃ _１〜６アルキル；ハロまたは−ＯＣＨ _３で置換されているフェニル；およびピリジンから選択される、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ^４が、存在しないか、またはＨ；−ＯＨ；−Ｃ _１〜６アルキル；−Ｃ _１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ ^３５；−ＣＨ _２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ ^３６）ＮＨ _２；−ＣＨ _２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ _２ＯＨ；ピリジニル；ならびにハロ、−ＣＯＯＲ ^３５、−ＯＣＨ _３、−ＯＣＦ _３、および−ＳＣＦ _３から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルもしくはベンジルから選択され、Ｒ ^３５がＨである、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ^４が、−ＯＣＨ _２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ _３；−ＣＨ _２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） _２；−Ｃ _１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ ^３５；および少なくとも１つの−ＣＯＯＲ ^３５基で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｒ ^３５が、−Ｃ _１〜６アルキル、−Ｃ _１〜３アルキレン−Ｃ _６〜１０アリール、−Ｃ _１〜３アルキレン−Ｃ _１〜９ヘテロアリール、−Ｃ _３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ _２） _２Ｏ］ _１〜３ＣＨ _３、−Ｃ _１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^２５、−Ｃ _１〜６アルキレン−ＮＲ ^２７Ｒ ^２８、−Ｃ _１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^３３、−Ｃ _０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ _１〜６アルキレン−ＳＯ _２ −Ｃ _１〜６アルキル、

から選択される、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ^４が、存在しないか、またはＨ；−ＯＨ；−Ｃ _１〜６アルキル；−Ｃ _１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ ^３５；−ＣＨ _２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ ^３６）ＮＨ _２；−ＣＨ _２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ _２ＯＨ；ピリジニル；１つのハロ基で必要に応じて置換されているフェニル；ならびにハロ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ _３、−ＯＣＦ _３、および−ＳＣＦ _３から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているベンジルから選択され、Ｒ ^３５がＨであり、Ｒ ^３６が−ＣＨ（ＣＨ _３） _２であるか、あるいはＲ ^３およびＲ ^４が一緒になって、−フェニレン−Ｏ−（ＣＨ _２） _１〜３ −または−フェニレン−Ｏ−ＣＨ _２ −ＣＨＯＨ−ＣＨ _２ −を形成する、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
ａが０であるか、またはａが１であり、Ｒ ^５が３−クロロである、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ ^６が、３’−クロロ、３’−メチル、もしくは２’−メトキシであるか、またはｂが２であり、かつＲ ^６が、２’−フルオロ−５’−クロロ、２’，５’−ジクロロ、２’−メチル−５’−クロロ、もしくは３’−クロロ−５’−ヒドロキシである、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
前記ビフェニル上の前記メチレンリンカーが、２つのメチル基で置換されている、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ^１が−ＯＲ ^７であり、Ｒ ^７が、Ｈ、−Ｃ _１〜８アルキル、−Ｃ _１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^１０、−Ｃ _０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ _１〜６アルキレン−ＳＯ _２ −Ｃ _１〜６アルキル、および

から選択され、
Ｒ ^１０が−Ｏ−Ｃ _３〜７シクロアルキルであり、Ｒ ^３２が−ＣＨ _３であり、Ｒ ^８がＨであり、Ｒ ^９がＨであり、
Ｒ ^２がＨであり、
Ｘが、ピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、テトラゾール、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾオキサゾール、ピリジルイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択され、
Ｒ ^３が、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ _０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ _２；−Ｃ _１〜６アルキル；−ＣＦ _３；−Ｃ _３〜７シクロアルキル；−Ｃ _０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ _１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^２０；−Ｃ _０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ ^２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^２２Ｒ ^２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^２４；＝Ｏ；−Ｃ（ＣＨ _３）＝Ｎ（ＯＨ）；ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ _３、−ＯＣＨ _３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ _３、およびフェニルから独立して選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ナフタレニル；ピリジニル；ピラジニル；メチルで置換されているピラゾリル；メチルもしくはハロで置換されているチオフェニル；フラニル；ならびに−ＣＨ _２ −モルホリニルから選択され、
Ｒ ^４が、存在しないか、またはＨ；−ＯＨ；−Ｃ _１〜６アルキル；−Ｃ _１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ ^３５；−ＣＨ _２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ ^３６）ＮＨ _２；−ＣＨ _２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ _２ＯＨ；ピリジニル；１つのハロ基で必要に応じて置換されているフェニル；ならびにハロ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ _３、−ＯＣＦ _３、および−ＳＣＦ _３から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているベンジルから選択されるか、
あるいはＲ ^３およびＲ ^４が、一緒になって、−フェニレン−Ｏ−（ＣＨ _２） _１〜３ −または−フェニレン−Ｏ−ＣＨ _２ −ＣＨＯＨ−ＣＨ _２ −を形成し、
ａが０であるか、またはａが１であり、かつＲ ^５が３−クロロであり、
ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ ^６が、３’−クロロ、３’−メチル、もしくは２’−メトキシであるか、またはｂが２であり、かつＲ ^６が、２’−フルオロ−５’−クロロ、２’，５’−ジクロロ、２’−メチル−５’−クロロ、もしくは３’−クロロ−５’−ヒドロキシであり、
Ｒ ^２０が−Ｃ _１〜６アルキルであり、
Ｒ ^２１が、Ｈおよび−Ｃ _１〜６アルキルから選択され、
Ｒ ^２２が、Ｈおよび−Ｃ _１〜６アルキルから選択され、Ｒ ^２３が、Ｈ、−Ｃ _１〜６アルキル、−ＣＨ _２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ _２） _２ＯＨ、−（ＣＨ _２） _２ＯＣＨ _３、−（ＣＨ _２） _２Ｎ（ＣＨ _３） _２、−Ｃ _３〜７シクロアルキル、および−（ＣＨ _２） _２ −イミダゾリルから選択されるか、またはＲ ^２２およびＲ ^２３が一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリン（これらはすべて、−ＯＨまたは−ＣＯＮＨ _２で必要に応じて置換されている）を形成し、
Ｒ ^２４が、−Ｃ _１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ _１〜６アルキル；−ＣＨ _２ −Ｏ−Ｃ _１〜６アルキル；ハロまたは−ＯＣＨ _３で置換されているフェニル；およびピリジニルから選択され、
Ｒ ^３５がＨであり、
Ｒ ^３６が−ＣＨ（ＣＨ _３） _２であり、
前記ビフェニル上の前記メチレンリンカーが、２つのメチル基で必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ^１が−ＯＲ ^７であり、
Ｒ ^２がＨであり、
Ｘが、ピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、イソオキサゾール、ピリダジン、ピリミジン、およびピリジルトリアゾールから選択され、
Ｒ ^３が、Ｈ；ハロ；−Ｃ _０〜５アルキレン−ＯＨ；−Ｃ _１〜６アルキル；−ＣＦ _３；−Ｃ _３〜７シクロアルキル；−Ｃ _０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ _１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ ^２０；−Ｃ _０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ ^２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^２２Ｒ ^２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ^２４；＝Ｏ；−Ｃ（ＣＨ _３）＝Ｎ（ＯＨ）；ハロ、−ＯＨ、および−ＯＣＨ _３から独立して選択される１または２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ピリジニル；ピラジニル；ならびにメチルまたはハロで置換されているチオフェニルから選択され、
Ｒ ^４が、Ｈ；−ＯＨ；−Ｃ _１〜６アルキル；−Ｃ _１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ ^３５；−ＣＨ _２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ _２ＯＨ；ピリジニル；および１つのハロ基で必要に応じて置換されているフェニルから選択されるか、またはＲ ^３およびＲ ^４が一緒になって、−フェニレン−Ｏ−（ＣＨ _２） _１〜３ −を形成し、
ａが０であるか、またはａが１であり、かつＲ ^５が３−クロロであり、
ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ ^６が、３’−クロロ、３’−メチル、もしくは２’−メトキシであるか、またはｂは２であり、かつＲ ^６が、２’−フルオロ−５’−クロロ、２’，５’−ジクロロ、２’−メチル−５’−クロロ、もしくは３’−クロロ−５’−ヒドロキシであり、
Ｒ ^２０が−Ｃ _１〜６アルキルであり、
Ｒ ^２１がＨであり、
Ｒ ^２２が、Ｈおよび−Ｃ _１〜６アルキルから選択され、Ｒ ^２３が、−Ｃ _１〜６アルキル、−（ＣＨ _２） _２ＯＣＨ _３、および−Ｃ _３〜７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ ^２２およびＲ ^２３が、一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、もしくはピペリジン（これらはすべて、−ＯＨまたは−ＣＯＮＨ _２で必要に応じて置換されている）を形成し、
Ｒ ^２４が、ハロまたは−ＯＣＨ _３で置換されているフェニルであり、
Ｒ ^３５がＨであり、
前記ビフェニル上の前記メチレンリンカーが、２つのメチル基で必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
式１の化合物を、式２の化合物とカップリングして、式Ｉの化合物を生成するステップ

（式中、Ｐ ^１はＨであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基である）を含み、Ｐ ^１がアミノ保護基である場合、前記式１の化合物を脱保護するステップをさらに含む、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
（項目２２）
式１：

（式中、Ｐ ^１はＨであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基である）を有する、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物の合成に有用な中間体またはその塩。
（項目２３）

から選択される化合物またはその塩（式中、Ｒ ^１Ｐは、−Ｏ−Ｐ ^３、−ＮＨＰ ^２、および−ＮＨ（Ｏ−Ｐ ^４）から選択され、Ｒ ^３Ｐは、−Ｃ _０〜５アルキレン−Ｏ−Ｐ ^４、−Ｃ _０〜１アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ ^３、および−Ｏ−Ｐ ^４で置換されているフェニルから選択され、Ｒ ^４Ｐは、−Ｏ−Ｐ ^４；−Ｃ _１〜２アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ ^３；および−ＣＯＯ−Ｐ ^３で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｐ ^２は、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であり、Ｐ ^３は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、Ｐ ^４は、−Ｃ _１〜６アルキル、トリＣ _１〜６アルキルシリル、−Ｃ _１〜６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルから選択されるヒドロキシル保護基である）を脱保護するステップを含む、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
（項目２４）

から選択される、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物の合成に有用な中間体またはその塩（式中、Ｒ ^１Ｐは、−Ｏ−Ｐ ^３、−ＮＨＰ ^２、および−ＮＨ（Ｏ−Ｐ ^４）から選択され、Ｒ ^３Ｐは、−Ｃ _０〜５アルキレン−Ｏ−Ｐ ^４、−Ｃ _０〜１アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ ^３、および−Ｏ−Ｐ ^４で置換されているフェニルから選択され、Ｒ ^４Ｐは、−Ｏ−Ｐ ^４；−Ｃ _１〜２アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ ^３；および−ＣＯＯ−Ｐ ^３で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｐ ^２は、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であり、Ｐ ^３は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、Ｐ ^４は、−Ｃ _１〜６アルキル、トリＣ _１〜６アルキルシリル、−Ｃ _１〜６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルから選択されるヒドロキシル保護基である）。
（項目２５）
項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
（項目２６）
アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β _１ −アドレナリン受容体アンタゴニスト、β _２ −アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α _１ −受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ _１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ _１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、項目２５に記載の薬学的組成物。
（項目２７）
前記治療剤がＡＴ _１受容体アンタゴニストである、項目２６に記載の薬学的組成物。
（項目２８）
療法での使用のための、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。

本発明の化合物はまた、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与することができる。代表的なＡＣＥ阻害剤として、これらに限定されないが、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラト、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルチプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびこれらの組合せから選択される。通常、ＡＣＥ阻害剤は、一日あたり約１〜１５０ｍｇを提供するのに十分な量で投与される。

別の実施形態では、本発明の化合物は、抗下痢処置と組み合わせて投与される。代表的な処置の選択肢として、これらに限定されないが、経口の水分補給用飲料（ＯＲＳ）、ロペラミド、ジフェノキシラート、および次サリチル酸ビスマスが挙げられる。

一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ１型受容体遮断剤（ＡＲＢ）としても公知のＡＴ_１受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なＡＲＢとして、これらに限定されないが、アビテサルタン、アジルサルタン（例えば、アジルサルタンメドキソミル）、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エムブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、ＥＸＰ３１７４、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、メドキソミル（ｍｅｄｏｘｉｍｉｌ）、ミファサルタン、オルメサルタン（例えば、オルメサルタンメドキソミル）、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、ＴＡＫ−５９１、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＡＲＢは、アジルサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびこれらの組合せから選択される。典型的な塩および／またはプロドラッグとして、カンデサルタンシレキセチル、メシル酸エプロサルタン、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが挙げられる。通常、ＡＲＢは、投与１回あたり約４〜６００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、典型的な毎日の用量は、一日あたり２０〜３２０ｍｇの範囲である。

一実施形態では、本発明の化合物は、利尿剤と組み合わせて投与される。代表的な利尿剤として、これらに限定されないが：カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミドおよびジクロルフェナミドなど；ループ利尿剤、これには、スルホンアミド誘導体、例えばアセタゾラミド、アンブシド、アゾセミド、ブメタニド、ブタゾラミド、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトキスゾラミド、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミドなどが挙げられる；ならびに非スルホンアミド利尿剤、例えばエタクリン酸および他のフェノキシ酢酸化合物、例えばチエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバート；浸透圧利尿剤、例えばマンニトール；カリウム保持性利尿剤、これにはアルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、およびＮａ^＋チャネル阻害剤、例えばアミロリドおよびトリアムテレンなどが挙げられる；チアジドおよびチアジド様利尿剤、例えばアルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンゾチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネサゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジド；ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、利尿剤は、アミロリド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびこれらの組合せから選択される。利尿剤は、一日あたり約５〜５０ｍｇ、さらに通常一日あたり６〜２５ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、一般的な用量は、一日あたり６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。

さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与される。代表的なＮＳＡＩＤとして、これらに限定されないが：アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アロキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシン酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサレート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラック、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびこれらの組合せから選択される。

一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ラモトリジン、リドカイン、メキシレチン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、およびこれらの組合せが挙げられる。

Ｃ．（２Ｒ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボニル）アミノ］ペンタン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル（Ｒ^７＝−ＣＨ_２−５−メチル−［１，３］ジオキソール−２−オン）
（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシ−ペンタン酸エチルエステル；塩酸塩（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を固体として加え、続いてＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を一晩室温で撹拌した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、次いでＥｔＯＨ中に溶解させ、そして十分な当量の１０ＮＮａＯＨを加えることによって、溶液を塩基性にした（ｐＨ＝１４）。反応を、脱保護が完了するまでモニターした（約１時間）。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、この混合物を１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和水性ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を保持し、無水ＭｇＳＯ_４で１０分間乾燥させてから、濾過し、排気乾燥することによって、（２Ｒ，４Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシペンタン酸を得た（１．２ｇ）。

Claims

式Ｉの化合物：

（式中、
Ｒ^１は、−ＯＲ^７および−ＮＲ^８Ｒ^９から選択され、
Ｒ^２は、Ｈもしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２であるか、または、Ｒ^２は、Ｒ^７と一緒になって、−ＣＲ^１８Ｒ^１９−を形成するか、もしくはＲ^８と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成し、
Ｘは、−Ｃ_１〜９ヘテロアリールであり、
Ｒ^３は、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ_０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ_２；−Ｃ_１〜６アルキル；−ＣＦ_３；−Ｃ_３〜７シクロアルキル；−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０；−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ^２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２２Ｒ^２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^２４；＝Ｏ；−ＮＯ_２；−Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ（ＯＨ）；ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、およびフェニルから独立して選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ナフタレニル；ピリジニル；ピラジニル；メチルで必要に応じて置換されているピラゾリル；メチルもしくはハロで必要に応じて置換されているチオフェニル；フラニル；ならびに−ＣＨ_２−モルホリニルから選択され、Ｒ^３は、存在する場合、炭素原子に結合し、
Ｒ^４は、存在しないか、またはＨ；−ＯＨ；−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ_１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ^３５；−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^３６）ＮＨ_２；−ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^３６）ＮＨ_２；−ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２；−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ；−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル；ピリジニル；ならびにハロ、−ＣＯＯＲ^３５、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、および−ＳＣＦ_３から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルもしくはベンジルから選択され、Ｒ^４は、存在する場合、炭素または窒素原子に結合し、
あるいはＲ^３およびＲ^４は一緒になって、−フェニレン−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−または−フェニレン−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−を形成し、
ａは、０または１であり、Ｒ^５は、ハロ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、および−ＣＮから選択され、
ｂは、０または１〜３の整数であり、各Ｒ^６は、独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、および−ＣＦ_３から選択され、
Ｒ^７は、Ｈ、−Ｃ_１〜８アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_６〜１０アリール、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_１〜９ヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ_２）_２Ｏ］_１〜３ＣＨ_３、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＮＲ^１２Ｒ^１３、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、

から選択され、
Ｒ^１０は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ^１２Ｒ^１３、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨ_２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３から選択され、Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ^１２およびＲ^１３は、−（ＣＨ_２）_３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_３−、もしくは−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−として一つになり、Ｒ^３１は、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ^１２Ｒ^１３から選択され、Ｒ^３２は、−Ｃ_１〜６アルキルまたは−Ｃ_０〜６アルキレン−Ｃ_６〜１０アリールであり、
Ｒ^８は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^１５Ｒ^１６から選択され、Ｒ^１４は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_６〜１０アリール、−ＯＣＨ_２−Ｃ_６〜１０アリール、−ＣＨ_２Ｏ−Ｃ_６〜１０アリール、および−ＮＲ^１５Ｒ^１６から選択され、Ｒ^１５およびＲ^１６は、独立して、Ｈおよび−Ｃ_１〜４アルキルから選択され、
Ｒ^９は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１７から選択され、Ｒ^１７は、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｃ_６〜１０アリール、および−Ｃ_１〜９ヘテロアリールから選択され、
Ｒ^１８およびＲ^１９は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ_３〜７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ^１８およびＲ^１９は一緒になって、＝Ｏを形成し、
Ｒ^２０は、Ｈおよび−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、
Ｒ^２１およびＲ^３５は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_６〜１０アリール、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_１〜９ヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ_２）_２Ｏ］_１〜３ＣＨ_３、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２５、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＮＲ^２７Ｒ^２８、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３３、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、

から選択され、
Ｒ^２５は、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_３〜７シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ^２７Ｒ^２８、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨ_２、−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、および−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯＯＣＨ_３から選択され、Ｒ^２７およびＲ^２８は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはＲ^２７およびＲ^２８は、−（ＣＨ_２）_３〜６−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_３−、もしくは−（ＣＨ_２）_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−として一つになり、Ｒ^３３は、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−ベンジル、および−ＮＲ^２７Ｒ^２８から選択され、Ｒ^３４は、−Ｃ_１〜６アルキルまたは−Ｃ_０〜６アルキレン−Ｃ_６〜１０アリールであり、
Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立して、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｃ_３〜７シクロアルキル、および−（ＣＨ_２）_２−イミダゾリルから選択されるか、またはＲ^２２およびＲ^２３は一緒になって、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＣＯＮＨ_２で必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和もしくは部分的に不飽和の−Ｃ_３〜５ヘテロ環を形成し、
Ｒ^２４は、−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル；ハロまたは−ＯＣＨ_３で必要に応じて置換されているフェニル；および−Ｃ_１〜９ヘテロアリールから選択され、
Ｒ^３６は、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^４の中の各アルキル基は、１〜８個のフルオロ原子で必要に応じて置換されており、
ビフェニル上のメチレンリンカーは、１または２つの−Ｃ_１〜６アルキル基またはシクロプロピルで必要に応じて置換されている）
または薬学的に許容されるその塩。
Ｘが、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ピロール、テトラゾール、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジルイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｘが、ピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、テトラゾール、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾオキサゾール、ピリジルイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択される、請求項２に記載の化合物。
式ＩＩＩ：

を有する、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^１が、−ＯＲ^７および−ＮＲ^８Ｒ^９から選択され、Ｒ^７がＨであり、Ｒ^８が、Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ^９がＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が−ＯＲ^７であり、Ｒ^７が、−Ｃ_１〜８アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_６〜１０アリール、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_１〜９ヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ_２）_２Ｏ］_１〜３ＣＨ_３、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＮＲ^１２Ｒ^１３、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、

から選択されるか、または
Ｒ^１が−ＮＲ^８Ｒ^９であり、Ｒ^８が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^１５Ｒ^１６から選択され、Ｒ^９がＨであるか、または
Ｒ^１が−ＮＲ^８Ｒ^９であり、Ｒ^８が、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１４、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、ピリジル、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^１５Ｒ^１６から選択され、Ｒ^９が、−Ｃ_１〜６アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７であり、
Ｒ^１が−ＮＲ^８Ｒ^９であり、Ｒ^８が、Ｈおよび−ＯＨから選択され、Ｒ^９が、−Ｃ_１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７から選択され、
Ｒ^１が−ＯＲ^７であり、Ｒ^２がＲ^７と一緒になって、−ＣＲ^１８Ｒ^１９−を形成するか、または
Ｒ^１が−ＮＲ^８Ｒ^９であり、Ｒ^２がＲ^８と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が−ＯＲ^７であり、Ｒ^７が、Ｈ、−Ｃ_１〜８アルキル、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、および

から選択され、
Ｒ^１０が−Ｏ−Ｃ_３〜７シクロアルキルであり、Ｒ^３２が−ＣＨ_３である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が−ＮＲ^８Ｒ^９であり、Ｒ^８がＨであり、Ｒ^９がＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２がＨである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３が、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ_０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ_２；−Ｃ_１〜６アルキル；−ＣＦ_３；−Ｃ_３〜７シクロアルキル；−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０；−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ^２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２２Ｒ^２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^２４；＝Ｏ；−ＮＯ_２；−Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ（ＯＨ）；ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、およびフェニルから独立して選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ナフタレニル；ピリジニル；ピラジニル；メチルで必要に応じて置換されているピラゾリル；メチルもしくはハロで必要に応じて置換されているチオフェニル；フラニル；ならびに−ＣＨ_２−モルホリニルから選択され、Ｒ^２１がＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３が−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ^２１であり、Ｒ^２１が、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_６〜１０アリール、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_１〜９ヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ_２）_２Ｏ］_１〜３ＣＨ_３、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２５、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＮＲ^２７Ｒ^２８、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３３、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、

から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３が、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ_０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ_２；−Ｃ_１〜６アルキル；−ＣＦ_３；−Ｃ_３〜７シクロアルキル；−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０；−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ^２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２２Ｒ^２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^２４；＝Ｏ；−Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ（ＯＨ）；ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、およびフェニルから独立して選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ナフタレニル；ピリジニル；ピラジニル；メチルで置換されているピラゾリル；メチルもしくはハロで置換されているチオフェニル；フラニル；ならびに−ＣＨ_２−モルホリニルから選択され、Ｒ^２０が−Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^２１が、Ｈおよび−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、Ｒ^２２が、Ｈおよび−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、Ｒ^２３が、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、および−（ＣＨ_２）_２−イミダゾリルから選択されるか、またはＲ^２２およびＲ^２３が一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリン（これらはすべて、−ＯＨまたは−ＣＯＮＨ_２で必要に応じて置換されている）を形成し、Ｒ^２４が、−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ_０〜１アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル；ハロまたは−ＯＣＨ_３で置換されているフェニル；およびピリジンから選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、存在しないか、またはＨ；−ＯＨ；−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ_１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ^３５；−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^３６）ＮＨ_２；−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ；ピリジニル；ならびにハロ、−ＣＯＯＲ^３５、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、および−ＳＣＦ_３から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルもしくはベンジルから選択され、Ｒ^３５がＨである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、−ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２；−Ｃ_１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ^３５；および少なくとも１つの−ＣＯＯＲ^３５基で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｒ^３５が、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_６〜１０アリール、−Ｃ_１〜３アルキレン−Ｃ_１〜９ヘテロアリール、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−［（ＣＨ_２）_２Ｏ］_１〜３ＣＨ_３、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２５、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＮＲ^２７Ｒ^２８、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３３、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、

から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、存在しないか、またはＨ；−ＯＨ；−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ_１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ^３５；−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^３６）ＮＨ_２；−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ；ピリジニル；１つのハロ基で必要に応じて置換されているフェニル；ならびにハロ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、および−ＳＣＦ_３から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているベンジルから選択され、Ｒ^３５がＨであり、Ｒ^３６が−ＣＨ（ＣＨ_３）_２であるか、あるいはＲ^３およびＲ^４が一緒になって、−フェニレン−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−または−フェニレン−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−を形成する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
ａが０であるか、またはａが１であり、Ｒ^５が３−クロロである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ^６が、３’−クロロ、３’−メチル、もしくは２’−メトキシであるか、またはｂが２であり、かつＲ^６が、２’−フルオロ−５’−クロロ、２’，５’−ジクロロ、２’−メチル−５’−クロロ、もしくは３’−クロロ−５’−ヒドロキシである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
前記ビフェニル上の前記メチレンリンカーが、２つのメチル基で置換されている、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が−ＯＲ^７であり、Ｒ^７が、Ｈ、−Ｃ_１〜８アルキル、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ_０〜６アルキレンモルホリニル、−Ｃ_１〜６アルキレン−ＳＯ_２−Ｃ_１〜６アルキル、および

から選択され、
Ｒ^１０が−Ｏ−Ｃ_３〜７シクロアルキルであり、Ｒ^３２が−ＣＨ_３であり、Ｒ^８がＨであり、Ｒ^９がＨであり、
Ｒ^２がＨであり、
Ｘが、ピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、テトラゾール、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾオキサゾール、ピリジルイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択され、
Ｒ^３が、存在しないか、またはＨ；ハロ；−Ｃ_０〜５アルキレン−ＯＨ；−ＮＨ_２；−Ｃ_１〜６アルキル；−ＣＦ_３；−Ｃ_３〜７シクロアルキル；−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０；−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ^２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２２Ｒ^２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^２４；＝Ｏ；−Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ（ＯＨ）；ハロ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、およびフェニルから独立して選択される１もしくは２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ナフタレニル；ピリジニル；ピラジニル；メチルで置換されているピラゾリル；メチルもしくはハロで置換されているチオフェニル；フラニル；ならびに−ＣＨ_２−モルホリニルから選択され、
Ｒ^４が、存在しないか、またはＨ；−ＯＨ；−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ_１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ^３５；−ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ^３６）ＮＨ_２；−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ；ピリジニル；１つのハロ基で必要に応じて置換されているフェニル；ならびにハロ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、および−ＳＣＦ_３から選択される１つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているベンジルから選択されるか、
あるいはＲ^３およびＲ^４が、一緒になって、−フェニレン−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−または−フェニレン−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−を形成し、
ａが０であるか、またはａが１であり、かつＲ^５が３−クロロであり、
ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ^６が、３’−クロロ、３’−メチル、もしくは２’−メトキシであるか、またはｂが２であり、かつＲ^６が、２’−フルオロ−５’−クロロ、２’，５’−ジクロロ、２’−メチル−５’−クロロ、もしくは３’−クロロ−５’−ヒドロキシであり、
Ｒ^２０が−Ｃ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^２１が、Ｈおよび−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、
Ｒ^２２が、Ｈおよび−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、Ｒ^２３が、Ｈ、−Ｃ_１〜６アルキル、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、および−（ＣＨ_２）_２−イミダゾリルから選択されるか、またはＲ^２２およびＲ^２３が一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリン（これらはすべて、−ＯＨまたは−ＣＯＮＨ_２で必要に応じて置換されている）を形成し、
Ｒ^２４が、−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル；−ＣＨ_２−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル；ハロまたは−ＯＣＨ_３で置換されているフェニル；およびピリジニルから選択され、
Ｒ^３５がＨであり、
Ｒ^３６が−ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、
前記ビフェニル上の前記メチレンリンカーが、２つのメチル基で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が−ＯＲ^７であり、
Ｒ^２がＨであり、
Ｘが、ピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、イソオキサゾール、ピリダジン、ピリミジン、およびピリジルトリアゾールから選択され、
Ｒ^３が、Ｈ；ハロ；−Ｃ_０〜５アルキレン−ＯＨ；−Ｃ_１〜６アルキル；−ＣＦ_３；−Ｃ_３〜７シクロアルキル；−Ｃ_０〜２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０；−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＯＲ^２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２２Ｒ^２３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^２４；＝Ｏ；−Ｃ（ＣＨ_３）＝Ｎ（ＯＨ）；ハロ、−ＯＨ、および−ＯＣＨ_３から独立して選択される１または２つの基で必要に応じて置換されているフェニル；ピリジニル；ピラジニル；ならびにメチルまたはハロで置換されているチオフェニルから選択され、
Ｒ^４が、Ｈ；−ＯＨ；−Ｃ_１〜６アルキル；−Ｃ_１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ^３５；−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ；ピリジニル；および１つのハロ基で必要に応じて置換されているフェニルから選択されるか、またはＲ^３およびＲ^４が一緒になって、−フェニレン−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−を形成し、
ａが０であるか、またはａが１であり、かつＲ^５が３−クロロであり、
ｂが０であるか、またはｂが１であり、かつＲ^６が、３’−クロロ、３’−メチル、もしくは２’−メトキシであるか、またはｂは２であり、かつＲ^６が、２’−フルオロ−５’−クロロ、２’，５’−ジクロロ、２’−メチル−５’−クロロ、もしくは３’−クロロ−５’−ヒドロキシであり、
Ｒ^２０が−Ｃ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^２１がＨであり、
Ｒ^２２が、Ｈおよび−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、Ｒ^２３が、−Ｃ_１〜６アルキル、−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、および−Ｃ_３〜７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ^２２およびＲ^２３が、一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、もしくはピペリジン（これらはすべて、−ＯＨまたは−ＣＯＮＨ_２で必要に応じて置換されている）を形成し、
Ｒ^２４が、ハロまたは−ＯＣＨ_３で置換されているフェニルであり、
Ｒ^３５がＨであり、
前記ビフェニル上の前記メチレンリンカーが、２つのメチル基で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
式１の化合物を、式２の化合物とカップリングして、式Ｉの化合物を生成するステップ

（式中、Ｐ^１はＨであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基である）を含み、Ｐ^１がアミノ保護基である場合、前記式１の化合物を脱保護するステップをさらに含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
式１：

（式中、Ｐ^１はＨであるか、またはｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基である）を有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物の合成に有用な中間体またはその塩。
から選択される化合物またはその塩（式中、Ｒ^１Ｐは、−Ｏ−Ｐ^３、−ＮＨＰ^２、および−ＮＨ（Ｏ−Ｐ^４）から選択され、Ｒ^３Ｐは、−Ｃ_０〜５アルキレン−Ｏ−Ｐ^４、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ^３、および−Ｏ−Ｐ^４で置換されているフェニルから選択され、Ｒ^４Ｐは、−Ｏ−Ｐ^４；−Ｃ_１〜２アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ^３；および−ＣＯＯ−Ｐ^３で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｐ^２は、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であり、Ｐ^３は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、Ｐ^４は、−Ｃ_１〜６アルキル、トリＣ_１〜６アルキルシリル、−Ｃ_１〜６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルから選択されるヒドロキシル保護基である）を脱保護するステップを含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。
から選択される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物の合成に有用な中間体またはその塩（式中、Ｒ^１Ｐは、−Ｏ−Ｐ^３、−ＮＨＰ^２、および−ＮＨ（Ｏ−Ｐ^４）から選択され、Ｒ^３Ｐは、−Ｃ_０〜５アルキレン−Ｏ−Ｐ^４、−Ｃ_０〜１アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ^３、および−Ｏ−Ｐ^４で置換されているフェニルから選択され、Ｒ^４Ｐは、−Ｏ−Ｐ^４；−Ｃ_１〜２アルキレン−ＣＯＯ−Ｐ^３；および−ＣＯＯ−Ｐ^３で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、Ｐ^２は、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であり、Ｐ^３は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、Ｐ^４は、−Ｃ_１〜６アルキル、トリＣ_１〜６アルキルシリル、−Ｃ_１〜６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルから選択されるヒドロキシル保護基である）。
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
アデノシン受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β_１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、β_２−アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β−アドレナリン受容体アンタゴニスト／α_１−受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼＮ阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素２アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン−ＩＩワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、ＡＴ_１受容体アンタゴニストおよび二重作用性ＡＴ_１受容体アンタゴニスト／ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、請求項２５に記載の薬学的組成物。
前記治療剤がＡＴ_１受容体アンタゴニストである、請求項２６に記載の薬学的組成物。
療法での使用のための組成物であって、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための組成物であって、請求項２８に記載の化合物を含む組成物。
高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。