JP2014502261A - 臓器強化のための注射可能な製剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本発明は、生理活性細胞集団、等の活性薬剤を含む治療製剤、およびこの調製方法、ならびにこの製剤を必要としている対象に投与する方法に関する。
コラーゲンおよびゼラチンベース生体用材料は、種々の組織工学における応用へ首尾よく用いられている(Rohanizadeh et al.J Mater Sci Mater Med 2008;19:1173−1182;Takemoto et al.Tissue Eng Part A 2008;14:1629−1638;Young et al.J Control Release 2005;109:256−274)。これらの高分子の両方は、優れた生体適合性および低い抗原性を特徴とする(Cenni et al.J Biomater Sci Polym Ed 2000;11:685−699;Lee et al.Int J Pharm 2001;221:1−22;Waksman et al.J Immunol 1949;63:427−433);しかし、コラーゲンの加水分解によりゼラチンが得られるので、ゼラチンは、コラーゲンに比べ、下記に示す一定の利点がある:
(a)入手が容易で、使いやすい;(b)分子量およびブルーム強度に対して選択肢(すなわち、物理特性に対する制御)を提供する;および(c)化学修飾に対しより柔軟で、製造がより容易である。さらに、生物学的観点から、ゼラチンは、コラーゲンに類似の細胞適合性および細胞接着特性を維持する(Engvall et al.Int J Cancer 1977;20:1−5;Kim et al.Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2009;108:e94−100)。
本発明は、生理活性細胞等の活性薬剤を含む治療製剤、ならびにそれを調製する方法および製剤を使って必要としている対象を治療する方法に関する。生理活性細胞製剤は、生理活性腎臓細胞(BRC)の異種起源混合物または画分に対して適切であり得る。生理活性腎臓細胞は、尿細管およびエリスロポエチン(EPO)産生腎臓細胞を含む単離腎臓細胞であってもよい。BRC細胞集団は、富化尿細管およびEPO産生細胞集団を含んでもよい。BRCは、健康な個体由来腎臓細胞画分由来か、または画分それ自体であってもよい。さらに、本発明は、対応する健康な個体の腎臓細胞画分と比較して、特定の細胞成分が欠如している可能性があるが、それでも、治療特性を保持している不健康な個体から採取した腎臓細胞画分を提供する。本発明は、また、健康な個体に比較して細胞成分が欠けている治療的に活性な細胞集団を提供し、一実施形態では、この細胞集団は、種々の疾患状態の自己ソースから単離、増殖できる。
別途定義されなければ、本明細書で使われる技術的および科学的用語は、本発明の属する当業者により共通に理解されているものと同じ意味を有する。Principles of Tissue Engineering、3rd Ed.(R Lanza、R Langer、& J Vacanti編)、2007、は本出願で使われる多くの用語に対する一般的な指針を当業者に提供する。当業者なら、本明細書記載のものと類似の、または等価な、本発明の実施に使用可能な多くの方法と材料を認識するであろう。実際、本発明は、記載されている方法と材料に決して限定されるものではない。
本発明の製剤は、腎疾患の処置に使用するために、すなわち、腎臓機能の安定化および/または改善および/または再生を提供するために、特異的生理活性成分または細胞型を富化した、および/または特異的不活性または望ましくない成分または細胞型を枯渇させた異種起源の単離腎臓細胞集団、およびそれらの混合物を含んでもよく、以前に、resnell et al.米国特許公開第2011−0117162号およびIlagan et al.国際出願第PCT/US2011/036347号に記載された。これらの特許の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。製剤は、健康な個体に比べて、細胞成分を欠くが、依然として、治療特性を保持している、すなわち、腎臓機能の安定化および/または改善および/または再生を行える単離腎臓細胞画分を含み得る。本明細書記載の細胞集団、細胞画分、および/または細胞の混合物は、健康な個体、腎疾患の個体、または本明細書記載の対象由来であり得る。
本発明は、必要としている対象の標的臓器または組織に投与される生理活性細胞集団に適する治療製剤を意図している。生理活性細胞集団は、通常、対象への投与に際し、治療特性を有する可能性を有する細胞集団を意味する。例えば、必要としている対象への投与時に、生理活性腎臓細胞集団は、対象の腎臓機能の安定化および/または改善および/または再生を提供できる。治療特性は、再生効果を含み得る。
他の一態様では、本発明の製剤は、細胞凝集体またはスフェロイドを含む。一実施形態では、細胞凝集体は、本明細書記載の生理活性細胞集団を含む。別の実施形態では、細胞凝集体は、生理活性腎臓細胞、例えば、腎臓細胞混合物、富化腎臓細胞集団、および腎臓細胞画分の組み合わせを含む。
本明細書で記載のように、本発明は、1つには、生理活性成分富化および不活性または望ましくない成分が枯渇している腎臓細胞の異種起源の集団の特定亜画分が、出発集団よりも優れた処置および再生の結果を提供するという驚くべき知見に基づいている。好ましい実施形態では、本発明で提供される製剤は、B1および/またはB5細胞集団が枯渇している細胞集団を含む。例えば、下記のものが、B1および/またはB5を枯渇し得る:B2、B3、およびB4(またはB4’)の内の2つ以上の混合物;B2、B3、およびB4(またはB4’)富化細胞集団。
一態様では、本発明の製剤は、腎組織から単離および/または培養された細胞集団を含む。腎疾患、貧血、EPO欠乏、尿細管輸送機能欠損、および糸球体濾過機能低下の処置を含む治療上の使用のために、製剤に使用される腎臓細胞成分、例えば、富化細胞集団を分離し、単離する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、細胞集団は新たに消化された、すなわち、機械的に、もしくは酵素的に消化された腎組織から、または哺乳類腎臓細胞のインビトロ異種起源培養物から単離される。
種々の生体材料を活性薬剤と組み合わせて、本発明の治療製剤を得ることができる。生体材料は、適するどのような形状(例えば、ビーズ)、または形態(例えば、液体、ゲル、等)でもよい。Bertram et al.の特許公開第20070276507号(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載のように、ポリマーマトリックスまたは足場は、任意の数の所望形状に成形して、任意の数の全体系、幾何学的配置または空間の制約を満たすことができる。一実施形態では、本発明のマトリックスまたは足場は、3次元であってもよく、また、成形されて、臓器または組織構造の寸法と形状に適合され得る。例えば、腎疾患、貧血、EPO欠乏、尿細管輸送機能欠損、または糸球体濾過機能低下の処置のためのポリマー足場の使用で、3次元(3−D)マトリックスを使用できる。種々の別々に成形された3−D足場を使用可能である。当然、ポリマーマトリックスは、異なるサイズと形状に成形して別々のサイズの患者に適合させることができる。ポリマーマトリックスは、また、別の方法で成型して、患者の特別なニーズに適合させることができる。別の実施形態では、ポリマーマトリックスまたは足場は、生体適合性、多孔性ポリマー足場であってもよい。足場は、限定されないが、次記を含む種々の合性または天然材料から形成してもよい:連続気泡ポリ乳酸(OPLA(登録商標))、セルロースエーテル、セルロース、セルロースエステル、フッ化ポリエチレン、フェノール、ポリ−4−メチルペンテン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリアミデイミド、ポリアクリラート、ポリベンゾオキサゾール、ポリカルボナート、ポリシアノアリールエテル、ポリエステル、ポリエステルカルボナート、ポリエーテル、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエーテルイミド、ポリエーテルケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエチレン、ポリフルオロオレフィン、ポリイミド、ポリオレフィン、ポリオキサジアゾール、ポリフェニレンオキシド、ポリフェニレンスルフィド、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリスルフィド、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリチオエーテル、ポリトリアゾール、ポリウレタン、ポリビニル、ポリフッ化ビニリデン、再生セルロース、シリコーン、尿素−ホルムアルデヒド、コラーゲン、ゼラチン、アルギン酸塩、ラミニン、フィブロネクチン、絹、エラスチン、アルギナート、ヒアルロン酸、アガロース、またはそれらの共重合体もしくは物理的混合物。足場の構成は、液体懸濁液から軟多孔性足場、さらに剛直、形状保持多孔性足場に及び得る。一実施形態では、形態は、ヒドロゲルとなることができる溶液の液体形態である。
一態様では、本発明は、治療を必要としている対象の腎疾患、貧血、またはEPO欠乏の処置のための1つ以上の本明細書記載の細胞集団を有する移植可能な構築物を含む製剤を提供する。一実施形態では、構築物は、1つ以上の合性または天然生体適合性材料からなる生体適合性材料または生体材料、足場またはマトリックス、および付着および/または捕捉により足場の表面上に堆積させた、または内部に包埋された1つ以上の細胞集団または本明細書記載の細胞の混合物で作られている。特定の実施形態では、構築物は、生体材料、および生体材料成分でコートされた、その上に析出させた、その中に析出させた、それに付着させた、その中に捕捉された、その中に包埋された、それを播種した、またはそれと組み合わされた、1つ以上の細胞集団または本明細書記載の細胞の混合物で作られる。富化細胞集団またはそれらの混合物を含むいずれの本明細書記載の細胞集団も、マトリックスと組み合わせて使用して、構築物を形成することができる。
a)1つ以上の生体適合性合成高分子または天然タンパク質またはペプチドを含む生体材料;および
b)腎疾患を有する対象由来の哺乳類腎臓細胞の混合物で、1.045g/mL〜1.052g/mLの密度の単離された、尿細管細胞富化集団を含む第1細胞集団、B2、および、エリスロポエチン(EPO)産生細胞および血管細胞を含むが、糸球体細胞が枯渇している1.063g/mL〜1.091g/mLの密度の第2細胞集団、B4’を含み、これら細胞集団は、生体材料成分でコートされ、その上もしくはその中に堆積され、その中に捕捉され、その中に懸濁され、その中に包埋され、および/または別の方法でそれと組み合わされている。特定の実施形態では、混合物は、集合管および尿細管系の大きな粒状細胞を含む1.045g/ml未満の密度のB1細胞集団、または低粒度および低生存率の壊死組織片および小細胞を含む1.091g/ml超の密度のB5細胞集団を含まない。
もう一つの別の態様では、本発明は、本明細書記載のように富化腎臓細胞集団または富化腎臓細胞集団の混合物からの分泌産物と組み合わせて、細胞集団等の活性薬剤を含む製剤に関する。一実施形態では、産物は、以下のうちの1つ以上を含む:パラクリン因子、内分泌因子、ジャクスタクライン因子、および小胞。小胞は、以下のうちの1つ以上を含み得る:パラクリン因子、内分泌因子、ジャクスタクライン因子、微小胞、エキソソーム、およびRNA。分泌産物は、また、微小胞内にない産物を含み得、限定されないが、パラクリン因子、内分泌因子、ジャクスタクライン因子、およびRNAが含まれる。例えば、細胞外のmiRNAが、小胞外から検出されている(Wang et al.、Nuc Acids Res 2010、1−12doi:10.1093/nar/gkq601、July 7、2010)。分泌産物は、また、細胞由来産物、例えば、細胞由来小胞、と呼ばれる。
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別の態様では、本発明の製剤は、疾患の処置のために投与できる。例えば、生理活性細胞は、本明細書記載の製剤の一部として天然の臓器に投与できる。一実施形態では、生理活性細胞は、投与の対象である天然の臓器から得ても、または対象となる天然の臓器ではない源から得てもよい。
別の態様では、本発明は、本明細書記載の細胞集団、混合物、または構築物を含む製剤の対象への投与または移植後の天然の腎臓の再生をモニタリングするための予後徴候予測方法を提供する。一実施形態では、方法は、対象由来試験試料および対照試料中のマーカー発現レベルを検出するステップを含み、対照試料に比べてより高いレベルの試験試料中のマーカーの発現は、対象の天然の腎臓の再生の予後徴候となる。別の実施形態では、方法は、試料中の1つ以上の幹細胞マーカーの発現の検出を含む。幹細胞マーカーは、Sox2;UTF1;NODAL;CD133;CD24;およびこれらの任意の組み合わせから選択できる(Ilagan et al.国際出願第PCT/US2011/036347号の実施例11参照)。検出ステップは、幹細胞マーカーの発現が上方調節されているか、または対照試料に比べ試験試料中で高いことを測定することを含み得、より高いレベルの発現は、対象の天然の腎臓再生の予後徴候となる。もう一つの別の実施形態では、幹細胞マーカーのmRNA発現が検出される。他の実施形態では、mRNA発現の検出は、PCRベース方法、例えば、qRT−PCRによることができる。インサイツハイブリダイゼーションもまた、mRNA発現の検出に使用できる。別の実施形態では、また、幹細胞マーカーのポリペプチド発現を、抗幹細胞マーカー試薬を使って検出できる。もう一つの別の実施形態では、試薬は、マーカーに対する抗体である。別の実施形態では、幹細胞マーカーポリペプチド発現は、免疫組織化学またはウェスタンブロットを使って検出される。当業者なら、マーカーのmRNAおよび/またはポリペプチド発現を検出する他の方法が解るであろう。
本明細書記載の製剤は、対象に投与される活性薬剤、例えば、生理活性腎臓細胞に対し好ましい環境を作り出す特性を有する生体用材料を組み込む。一実施形態では、製剤は、活性薬剤が生体用材料で処方される時間から対象へ投与の時点まで、好ましい環境を提供する第1の生体用材料を含む。他の一実施形態では、好ましい環境は、対象への投与の前に液体中の細胞に比べて(本明細書記載のように)、実質的に固体状態中に懸濁された生理活性細胞を有することの利益に関係する。別の実施形態では、第1の生体用材料は、温度感受性生体用材料である。温度感受性生体用材料は、(i)約8℃以下で実質的に固体状態、および(ii)外界温度以上で実質的に液体状態でありうる。一実施形態では、外界温度は、およそ室温である。
一態様では、本発明の製剤は、放出調節製剤として提供される。一般的に、調節された放出は、投与時の第1の活性薬剤の初期放出に続いて、その後の少なくとも1つの追加の第2の活性薬剤の放出を特徴とする。第1と第2の活性薬剤は、同じであっても、異なっていてもよい。一実施形態では、製剤は、同じ製剤中の複数の成分による放出調節を与える。別の実施形態では、放出調節製剤は、活性薬剤が製剤全体を自由に動くことを可能にする第1の成分の一部として活性薬剤を含み、それにより、投与時に標的部位での即時放出を可能にする。第1の成分は、実質的に液体相および実質的に固相を有する温度感受性生体用材料であってもよく、この場合、第1の成分は、投与時には実質的に液体相である。一実施形態では、活性薬剤は、実質的に液体相であり、それにより、製剤全体を実質的に自由に動くことができ、従って、投与時、標的部位に即時放出される。
本発明の生理活性細胞製剤は、単独で、または他の生理活性成分と組み合わせて投与できる。製剤は、組織の再生のための組込み組織工学成分の固体臓器内部への注射または移植に適する。さらに、製剤は、組織工学成分を中空臓器の壁へ注射または移植して組織を再生するために使用される。
本発明は、本発明のポリマーマトリックスおよび足場および関連材料、および/または細胞培地および使用説明書を含むキットをさらに含む。使用説明書は、例えば、細胞の培養または細胞および/または細胞産物の投与に関する使用説明書を含んでもよい。一実施形態では、本発明は、本明細書記載の足場および使用説明書を含むキットを提供する。さらに別の実施形態では、キットは、マーカー発現検出用試薬、薬剤を使用するための試薬、および使用説明書を含む。このキットは、本明細書記載の細胞集団、混合物、または構築物の移植または投与後の対象の天然の腎臓の再生予後の測定のために使うことができる。キットは、また、本明細書記載の細胞集団、混合物、または構築物の生物学的治療効力の測定に使用可能である。
本発明の方法では、商業目的で実施する場合、一般的に、再生予後の報告書または要約を作成する。本発明の方法は、本明細書記載の細胞集団、混合物、または構築物を含む製剤のいずれかの投与または移植の前と後の可能な経過または再生結果の予測を含む報告を作成することになる。この報告は、予後に関連するいずれかの指標の情報を含み得る。本発明の方法および報告は、データベースに報告を保存することもさらに含み得る。あるいは、方法は、データベースに対象に対するレコードをさらに作成することができ、レコードにデータを生成することができる。一実施形態では、報告は、文書による報告書であり、別の実施形態では、報告は、聴覚による報告であり、別の実施形態では、報告は電子記録である。報告は、医師および/または患者に提供されることが意図される。報告の受領は、データおよび報告を含むサーバーコンピュータにネットワーク連結を確立すること、およびサーバーコンピュータからデータおよび報告を要求することをさらに含む。本発明により提供される方法は、また、全体または一部が自動化されてもよい。
実施例1:短期構造健全性を有する送達マトリックスの使用
我々のげっ歯類注射モデルを使った新規生体用材料/細胞系の調査およびその性能評価の過程で、我々は、ゼラチンをベースにした熱的に可逆的なビーズならびに熱的に可逆的なゼラチン連続相送達マトリックスを作る方法を設計し開発した。この送達マトリックスは、細胞誘導細胞外マトリックスリモデリング、細胞−細胞相互作用、細胞移行、増殖および組織再生が許容される小さな区画に分かれたビーズの周りの生物模倣型微小環境、細胞凝集体または単一細胞懸濁液を作り出すことが可能である。我々は、室温未満で固体であり、体温で液体であるゼラチン溶液の形態の送達マトリックス技術の有用性を具体的に証明した。この熱的に可逆的な注射可能マトリックスを使用して、遊離細胞、細胞凝集体、マイクロ担体ビーズ上の細胞、および遊離細胞とマイクロ担体上の細胞の混合物をラット腎臓実質中に移植した。
ビーズ製作。10%w/vゼラチン溶液(Gelita、Inc.、Sioux City、IA)を脱イオン水中で調製し、次に、薄層クロマトグラフィー試薬スプレーを使って、液体窒素(LN2)中に圧縮空気で噴霧した。LN2を化学ドラフト中で蒸発させ、ビーズを集めた。
熱可逆性ビーズ
ビーズを、25℃未満の温度で材料のゲル化/凝固を可能とし、30℃を超える温度で液化を可能とする濃度で、ブタゼラチン溶液から作製した。非架橋ゼラチンビーズ(青)の温度応答性を観察した。アルシアンブルー染料を最初のゼラチン溶液に加え、物理的遷移のマーカーとして機能させた。次に、青色ゼラチンビーズを市販のマイクロ担体ビーズ(白)と混合し、カテーテルに充填した後、押し出し、1X PBS中、pH7.4、37℃でインキュベートした。異なる時点での青いゼラチンビーズの形状の喪失を顕微鏡により追跡した。青色ゼラチンビーズの物理状態の変化は、30分後に目視可能となり、インキュベーション時間が長くなるとさらに明確になった。ビーズは、材料の粘度のために、完全には消失しなかった(図1)。
熱可逆性注射可能マトリックスを液体状態で送達される成分と組み合わせて、尿細管カテーテル中におき、室温未満で冷却し、マトリックスをゲル化させた。蛍光顕微鏡像で、Live/Dead(登録商標)哺乳動物細胞生存率/細胞毒性キット(Invitrogen、Carlsbad、CA)染色を使って、生細胞染色を緑で、死細胞染色を赤で示した(図2〜6)。我々は、熱可逆性注射可能マトリックス中に埋め込んだ細胞は、冷却してマトリックスをゲル化した後で、生存可能な状態で残ることを見出した。マイクロ担体ビーズを含むマトリックスが移植された組織の分析(移植後1週間)は、マイクロ担体ビーズを暗い紫色の構造として示した。マトリックス材料は、このスライドでは目視されず、それが組織の内部成長に対する障壁であるといる証拠は認められなかった(図7)。
内在性コラゲナーゼに対する生体用材料の酵素感受性を調整するために、ブタゼラチンをベースにした熱可逆性ビーズの作成(上述の実施例1のように)では、化学的架橋度を種々変えて行い、インビボ滞留時間を調節することができる。これにより、この材料が離散する組織再生構築物(例えば、担体ビーズ上に播種された細胞)の間のスペーサーとして機能することを可能とし、組織内方成長を促進し、生物模倣型微小環境を生成する。さらに、この材料は、細胞、薬剤または他の分子送達系として機能する可能性を有する。このために、我々は、良好に特徴付けされ、広く使用されている試薬、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)を使用する選択をした。このゼロ長架橋剤は、分子内または分子間に配置された空間的に隣接したカルボキシルおよび一級アミン官能基間のアミド結合形成を促進する(図9)。
材料。低エンドトキシンゼラチンをGelita、Inc.、Sioux City、IA、から購入した。ピクリルスルホン酸溶液(TNBS)およびN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)をSigma−Aldrich、St.Louis、MO、から購入した。LIVE/DEAD(登録商標)哺乳動物細胞生存率/細胞毒性障害性キットをInvitrogen、Carlsbad、CA、から購入した。水酸化ナトリウム(NaOH)、塩化カルシウム(CaCl2)および2−[モルホリノ]エタンスルホン酸、0.9%NaCl、pH4.7(MES)緩衝液をFisher Scientific、Pittsburgh、PA、から購入した。コラゲナーゼIVをWorthington Biochemical Corp.、Lakewood、NJから、ディスパーゼI(4U/ml)をStemcell Technologies、Vancouver、BC、から購入した。ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)、ケラチノサイト無血清培地(ケラチノサイト−SFM)および燐酸塩緩衝食塩水(PBS)をInvitrogen/Gibco、Carlsbad、CA、から購入した。
濃縮ゼラチン溶液を液体窒素中に噴霧し、得られたビーズを噴霧乾燥の後、それらをカルボジイミドと反応させてゼラチンベースの、化学架橋多孔性ビーズを得た。架橋溶液の濃度を変えることにより(0〜1M EDC)、架橋度を制御でき、微調整可能な酵素感受性を有するビーズの合成が可能となった。
生体用材料の健康な成体ラットの腎臓への直接微量注入後に、架橋ビーズの生分解性をインビトロおよびインビボの両方で評価した。架橋ビーズの細胞適合性に取り組むために、初代ラット腎臓細胞を動的条件下、架橋ビーズ上で培養した。24時間後、ビーズの細胞生存アッセイを行った。非架橋ビーズは、培養条件(37℃)下で液化したため、このアッセイには含めなかった。
選択腎臓細胞(SRC)調製物。生検材料をハンクス液(HBSS)で洗浄後、細かく切り刻み、秤量した後、4ユニットのディスパーゼ1のHBSS中溶液および5mMのCaCl2を含む300ユニット/mlのコラゲナーゼIV型から構成される緩衝液中で解離させた。得られた細胞懸濁液を高ブドウ糖(4.5g/L)DMEM:KSFM含有5%(v/v)FBSの1:1混合物で洗浄後、高ブドウ糖(4.5g/L)DMEM:KSFM含有5%(v/v)FBSの1:1混合物、2.5μgヒト組換え型上皮増殖因子1−53(rEGF1−53)、25mgウシ下垂体エキス(BPE)、1X ITS(インスリン/トランスフェリン/セレン)中(さらに平板培養用1X抗生物質/抗真菌剤を含む)に再懸濁する。37℃/5%CO2下でインキュベーションを行う。細胞を取り剥がし、EDTAを含む0.25%トリプシンで継代培養する。生存をトリパンブルー色素排除により評価し、血球計を使ってマニュアルで計数を行った。
予想通り、ビーズは、高細胞付着および生存率を持続した(図15)。動的条件下で24時間のインキュベーション後、架橋ビーズの細胞適合性を、25mM EDCで架橋した架橋ゼラチンビーズ上の初代ラット腎臓細胞をLIVE/DEAD(登録商標)染色により評価した(図16)。25mM EDC架橋ビーズ上の染色したラット腎臓細胞の画像をこのシリーズの代表として選択した。顕微鏡評価により細胞付着と生存率の両方が、EDC架橋生体用材料の細胞適合性に関する以前報告のデータと一致することが解った(Lai et al.、前出、2010;Lv et al.J Biomed Mater Res A2008;84:198−207)。
腎機能を回復するための新規治療に対する必要性に対処する目的で、組織と臓器の再生を触媒できる独特の統合再生医療技術プラットホームが開発された。
新腎臓増強プロトタイプを、選択腎臓細胞を表1に示す生体用材料と組み合わせて作成した。細胞/生体用材料構築物は、図20(NKA構築物作製用戦略のアウトライン)に示すように調製した。
0.75%または1.0%w/vゼラチン/100μMトロロクス等量溶液を作るために必要な粉末ゼラチンおよびトロロクス等量/PBSの量を計算する。PBSを、磁気攪拌子付きビーカー中に置き、15分間50℃に設定された攪拌用ホットプレート上で暖める。ゼラチンを、ゆっくり添加し、この混合物を50℃で1時間攪拌する。予熱した無菌フィルター組み立て品を使って、得られたゼラチン溶液を濾過する。次に、無菌のゼラチン溶液をより小さい体積(15ml管の10ml)に分注し、使用するまで4℃で貯蔵する。
(表1)
半腎切除げっ歯類群への生体用材料送達の要約
図21A〜Cは、選択げっ歯類再生腎臓細胞生体用材料構築物の代表的live/dead染色を示す。構築物を、半腎切除Lewisラット(2月齢)のレムナント腎臓に18標準規格注射針を使って送達した。全血、血清および尿化学から得た生理的指数を移植前または移植後4週目の時点で、評価した。動物を注射後4週で屠殺し、炎症性または線維性生物応答の証拠のために、レムナント腎臓の組織調査を行った。
成体雄ブタ(イノシシ)の貧血を伴う特発性進行性慢性腎疾患(CKD)の症例から、同年齢の正常なブタ腎組織と直接比較して細胞組成物の評価と特徴付けを行うための、新鮮な腎臓患部組織が提供された。採取時間での腎組織の組織学的検査により、重篤なびまん性慢性間質性線維症および多巣性線維形成を伴う半月体形成性糸球体腎炎を特徴とする腎疾患であると確認された。臨床化学により、高窒素血症(血中尿素窒素および血清クレアチニンの上昇)、および軽度の貧血(ヘマトクリットの軽度の減少および低下したヘモグロビンレベル)である事が確認された。病気および正常の両方の腎組織由来の細胞が単離され、増殖されて、特性が明らかにされた。Presnell et al.国際公開第2010/056328号(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)の図1に示されるように、ゴモリのトリクローム染色により正常な腎組織に比較して腎臓患部組織中の線維形成が強調される(矢印で示す青色染色)。キュビリン:メガリンを発現し、受容体媒介アルブミン輸送ができる機能性尿細管細胞が、正常および病気両方の腎組織から増殖する。エリスロポエチン(EPO)発現細胞は、また、培養物中に存在し、複数の継代中保持され、冷凍/解凍サイクルを受ける。さらに、分子分析により、正常および患部組織の両方由来のEPO発現細胞は、インビトロの低酸素性の条件に応答し、EPOおよびvEGF等の他の低酸素調節遺伝子標的のHIF1α駆動型誘導が起こる。細胞は、コラゲナーゼ+ディスパーゼの酵素消化によりブタ腎組織から単離され、また、単純な機械的消化および外植片培養を行うことにより、別の実験でも単離された。継代2で、EPO発現細胞含有の外植片由来細胞培養を大気(21%)および可変の低酸素性(<5%)培養の両方の条件に供し、低酸素への暴露が、EPO遺伝子発現の上昇発現の結果をもたらすのかどうかを判定した。げっ歯類培養について述べたように(実施例3を参照)、正常なブタは、酸素依存性発現およびEPO遺伝子調節を示した。驚くべきことに、CKDブタの尿毒性/貧血状態(ヘマトクリット<34、クレアチニン>9.0)にもかかわらず、EPO発現細胞は、容易に単離され、組織から増殖し、EPO遺伝子の発現は、低酸素に調節されたままであった(Presnell et al.国際公開第2010/056328号(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)の図2に示すように)。Presnell et al.国際公開第2010/056328号(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)の図3に示すように、増殖培養物中の細胞は、尿細管様構造へと自己組織化する能力を示した。Presnell et al.国際公開第2010/056328号(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)の図4に示すように、培養細胞によるFITC複合化アルブミンの受容体媒介取込を観察することにより、培養物(継代3の)中の機能的尿細管細胞の存在が確認された。緑色の点(細い白色の矢で示す)は、取り込まれたフルオレセイン複合化アルブミンを表し、これは、尿細管細胞特異的受容体であるメガリンとキュビリンにより媒介され、機能的尿細管細胞によるタンパク質の再吸収を示す。青色染色(細い白色の矢で示す)は、Hoescht染色した核である。まとめると、これらのデータは、機能的尿細管および内分泌細胞は、CKDに激しく侵されている腎組織であっても、ブタ腎組織から単離、増殖できることを示唆している。さらに、これらの知見は、CKDの処置に対する自己細胞ベースの治療薬の進展を支援する。
腎臓細胞単離:簡単に述べると、10、2週齢雄Lewisラット腎臓のバッチを市販品納入業者(Hilltop Lab Animals Inc.)から入手し、約4℃のViaspan保存培地中に入れ一晩輸送した。本明細書記載の全ステップは、生物学的安全キャビネット(BSC)中で行い、無菌を保った。腎臓を、ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)で3回洗浄してViaspan保存培地を洗い流した。3回目の洗浄後、残っている腎臓カプセル剤、ならびに残っている全ての間質組織が除去された。また、主要腎杯を顕微解剖技術を使って取り出した。次に、腎臓を無菌のメスを使って細かく分割してスラリーにした。その後、スラリーを50mlの遠心分離機の円錐管に移し、秤量した。小試料をRNA分析用に集め、無菌の無RNアーゼ1.5ml微量遠心分離機管中に入れ、液体窒素中で急速凍結した。凍結するとすぐに、−80℃フリーザーに移し、分析まで保存した。10個の若齢腎臓の組織重量は、約1グラムに相当する。バッチの重量に基づいて、消化培地を、1グラムの組織当たり20mlの消化培地になるように調節した。この手続き用消化緩衝液には、4ユニットのHBSS中ディスパーゼ1(Stem Cell Tech)、5mM CaCl2(シグマ)含有300Units/mlのコラゲナーゼタイプIV(Worthington)を含めた。
(表2)
種の密度範囲
プロトタイプB2およびB4の分布および組成に与える酸素条件の効果を測定するために、勾配ステップの前に、異なる種由来の新規腎臓(neokidney)細胞調製物を種々の酸素条件に暴露した。ラット細胞単離および培養開始のための標準的手順を使って、上述のように、げっ歯類新規腎臓増強(NKA)細胞調製物(RK069)を確立した。21%(大気)酸素条件下で2〜3日間、全てのフラスコを培養した。培地を交換し、半分のフラスコを2%酸素に設定された酸素制御インキュベーターに再配置し、一方、残りのフラスコを追加の24時間の間、21%酸素条件に保持した。次に、上述の標準的な酵素による採取法を使って、各セットの条件から細胞を採取した。標準的手続きに従ってステップ勾配を調製し、「正常酸素圧」(21%酸素)および「低酸素性の」(2%酸素)培養物を別々に採取し、並行してステップ勾配に適用した(図27)。両条件で4バンドおよびペレットが生成されたが、勾配全体の細胞の分布は、21%と2%酸素培養バッチで異なっていた(表3)。具体的には、B2の収率は、低酸素で増加し、同時にB3が減少した。さらに、低酸素性培養細胞から生成された勾配中でB4特異的遺伝子(例えば、エリスロポエチン)の発現が増加した(Presnell et al.国際公開第2010/056328号の図73を参照)。
(表3)
全体にわたり記載されている酵素を使った単離方法により、正常なヒト腎組織から尿細管および糸球体細胞を単離し、増殖した。上述の勾配方法により、尿細管細胞画分を培養後、エクスビボで富化した。Presnell et al.国際公開第2010/056328号(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)の図68に示すように、表現型特性は単離および増殖中、維持された。標識アルブミンの取込により評価された尿細管細胞機能は、また、繰り返された継代後も維持され、冷凍保存された。Presnell et al.国際公開第2010/056328号(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)の図69は、尿細管富化および尿細管枯渇集団が3Dの動的培養により培養される場合、尿細管マーカー、カドヘリン発現の有意な増加が尿細管富化集団で認められた。このことにより、細胞が3Dの動的環境で培養される場合、尿細管細胞の富化が、初期の富化を越えて維持できることが確認される。上述の実施例7で記載の腎臓細胞の同じ培養集団をフローサイトメトリー分析に供し、前方散乱および側方散乱を調査した。小さくて、顆粒がより少ないEPO産生細胞集団は識別可能であり(8.15%)、また、フローサイトメーターの選別能力を使って、小さくて、顆粒がより少ない集団のポジティブセレクションにより分離される(Presnell et al.国際公開第2010/056328号(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)の図70を参照))。
腎臓細胞の未分画混合物を上述のように自己免疫性糸球体腎炎患者試料から単離した。腎組織から単離、増殖された腎臓細胞の特定亜集団の不偏の遺伝子型組成を決定するために、定量リアルタイムPCR(qRTPCR)分析(Brunskill et al.、前出、2008)を採用し、細胞亜画分中の細胞型特異的および経路特異的遺伝子発現パターンの差異を特定した。Ilagan et al.国際出願第PCT/US2011/036347号の表6.1に示すように、HK20は、自己免疫性糸球体腎炎患者試料である。Ilagan et al.国際出願第PCT/US2011/036347号の表6.2に示すように、qRTPCRによる測定で、HK20から生成された細胞は、糸球体細胞が欠乏している。
腎組織から単離、増殖された腎臓細胞の特定亜集団の不偏の遺伝子型組成を決定するために、定量リアルタイムPCR(RTPCR)分析(Brunskill et al.、前出、2008)を採用し、細胞亜画分中の細胞型特異的および経路特異的遺伝子発現パターンの差異を特定した。糸球体の大部分が破壊されている巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)の症例由来の、ヒト調製物HK023をB4画分の糸球体細胞の存在に関し、採取時に評価した。簡単に述べると、未分画(UNFX)培養物を生成し(Aboushwareb et al.、前出、2008)、標準的生検方法を使って腎臓から採取した4つのコア生検をそれぞれ相互に独立に維持した。UNFXエクスビボでの2継代後、細胞を採取し、密度勾配法(実施例6のように)に供し、げっ歯類、イヌ、および他のヒト試料で行った研究に基づいて、内分泌、血管、および糸球体細胞が富化されていると解っている亜画分B4を含む亜画分を生成した。
(表4)
FSGSの症例から単離された亜画分B4中の糸球体および血管細胞の検出のためのポドシンおよびPECAMの発現
蛍光活性化セルソーター(FACS)を使って、1つ以上の単離腎臓細胞を富化でき、および/または単離した1次腎組織から1つ以上の特定の腎臓細胞型を枯渇できる。
1つ以上の単離された腎臓細胞を富化でき、および/または1つ以上の特定の腎臓細胞型を単離1次腎組織から枯渇できる。
細胞選別または枯渇の後に、試料を集め、使用まで氷上に置く。
枯渇または選別された試料の純度をフローサイトメトリーで検証する。
本調査の目的は、ハイコンテントアナリシス(HCA)によりヒトNKA細胞の機能的特性解析を行うことにあった。ハイコンテントイメージング(HCI)は、多くの試料全体に対し、2つ以上の蛍光プローブ(多重処理)を使って、複数の細胞下イベントの同時画像処理を提供する。ハイコンテントアナリシス(HCA)は、ハイコンテントイメージングで捕捉された複数の細胞パラメーターーの同時定量測定を提供する。簡単に述べると、未分画(UNFX)培養物を生成し(Aboushwareb et al.、前出、2008)、標準的生検手順を使って、進行性慢性腎疾患(CKD)および3つの非CKDヒト腎臓を含む5つのヒト腎臓から採取したコア生検とは独立に維持する。UNFXのエクスビボによる(2)継代後、細胞を採取し、密度勾配法(実施例2のように)に供し、亜画分B2、B3、および/またはB4を含む亜画分を生成する。
我々は、再生結果を得る機序を解明するためのインビボ調査の設計に繋げるために、特定のエキソソーム由来miRNAと、標的細胞における機能的に関連した結果とをインビトロで関連付けることを求めた。
(表5)
*Taganov et al, 2006. Proc Natl Acad Sci USA 103:12481-12486.
**Chen and Gorski, 2008. Blood 111:1217-1226.
***Rogler et al., 2009. Hepatology 50:575-584.
この試験では、我々は、インビトロ細胞ベースアッセイを採用し、生理活性腎臓細胞がプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−1(PAI−1)等のメディエーターにより線維形成を調節できる可能性のあるパラクリン機序を調査した。
まとめると、実施例15〜16は、生理活性腎臓細胞の腎臓内送達が腎機能を改善する1つの機序は、常在性腎臓細胞の線維化経路を調節する成分の細胞間移動を経由する可能性があるという仮説を支持する。
この試験では、我々は、5/6腎摘出術モデルの疾患進行のNKA媒介減弱化におけるNFκB経路の役割を調査し、また、NFκB活性化の直接調節による再生結果に対し寄与し得る生理活性腎臓細胞の特性を特定することを検討した。Ilagan et al.国際出願第PCT/US2011/036347号の図17Gは、TNFαによるNFkB経路の標準的活性化を示す。
小胞中のマイクロRNA 標的mRNA
miR−21 Pellino−1(Marquez et al.)
miR−146a IRAK1、TRAF6(Taganov et al.)
miR−124、miR−151 NFKB/RelA(miRBase)
ゼラチンまたはHAベースヒドロゲル上に播種した腎臓細胞集団は生存可能であり、トランスクリプトーム、プロテオミクス、セクレトームおよび共焦点免疫蛍光法アッセイにより測定して、3日間のインビトロ成熟の間、尿細管上皮機能性表現型を維持した。NKA構築物が疾患状態に影響する可能性のある機序を調べるため、CKD進行に付随する尿細管間質性線維形成に関係するTGF−βシグナル伝達経路に対する馴化培地の効果を評価した。馴化培地は、ヒト近位尿細管細胞株(HK2)中でのインビトロTGF−β−誘導上皮間葉転換(EMT)を弱めることが観察された。材料と方法は、Ilagan et al.国際出願第PCT/US2011/036347号に記載されている。
慢性腎疾患(CKD)モデルの立証された治療機能を有する腎臓上皮細胞選択集団(B2)の単離および機能における酸素圧力の役割を調査した。この試験では、処理中の低酸素暴露が選択されたヒトの選択腎臓細胞(SRC)または生理活性腎臓細胞(BRC)の組成および機能を変えるのか否かを調べた。2%酸素への暴露に際し、以下が観察された:密度勾配全体にわたる細胞の分布の変化(Presnell et al.国際公開第10/056328号を参照;この特許は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)、全体の勾配後収率の改善、酸素により調節される遺伝子発現(Kelley et al.前出、(2010)、で以前に報告)の調節、エリスロポエチン、VEGF、HIF1アルファ、およびKDR(VEGFR2)の発現増加。処理中の低酸素への暴露は、選択生理活性腎臓細胞の傷害性尿細管を修復/再生する能力を高める。
(表6)
Simple PCIを使った定量画像解析
尿中に排出された腎臓由来微小胞の内腔含有物内に含まれるmiRNAおよびタンパク質の分析を行い、再生結果を評価するためのバイオマーカーとして使用可能かどうかを判定した。過剰微小胞が細胞外の空隙に排出されると、一部は隣接細胞と融合し、他のものは、尿中に分泌される(Zhou et al.2008.Kidney Int.74(5):613−621)。これらの尿中の微小胞は、今度は、処置結果のより良い理解に向けたアッセイ開発のための優れたバイオマーカーになる。
1:ZSF1動物−PBS溶媒注射;注射後197日に尿採取
2:ZSF1動物−PBS溶媒注射;注射後253日に尿採取
3:ZSF1動物−B2+B4画分注射;注射後197日に尿採取
4:ZSF1動物−B2+B4画分注射;注射後253日に尿採取
5.ZSF1動物−注射なし;調査の197日目に尿採取
6.ZSF1動物−注射なし;調査の253日目に尿採取
7.健康動物−注射なし;調査の197日目に尿採取
8.健康動物−注射なし;調査の253日目に尿採取
処置後197日目および約253日目に試験動物から尿を採取した。当技術分野で既知の標準的な方法により尿から微小胞を回収した(例えば、Zhou et al.Kidney Int.2008 September;74(5):613−621、を参照)。Ilagan et al.国際出願第PCT/US2011/036347号の図35の標準的ウェスタンブロッティングで示されるように、処置動物の尿から回収された微小胞(レーン3〜4)は、溶媒処置(レーン1〜2)または未処置対照(レーン5〜8)に比較して、前駆細胞関連タンパク質(CD133およびWNT7A)の増加を示した。実際、微小胞は、微小胞特異的タンパク質CD63の発現(Ilagan et al.国際出願第PCT/US2011/036347号の図35)により示されるように、病気の動物の尿(レーン1〜6)のみから回収され、健康な対照(レーン7〜8)からは回収されなかった。CD133含有微小胞は、腎臓細胞から排出されたプロミノソーム(prominosome)であるように見える。CD133およびWNT7Aの両方は、再生および幹細胞分裂と関連付けられている(Romagnani P and Kalluri R.2009.Fibrogenesis Tissue Repair.2(1):3;Lie et al.2005.Nature.437(7063):1370−5;Willert et al.2003.Nature.423(6938):448−52;Li et al.2009.Am J Physiol Renal Physiol.297(6):F1526−33)。まとめると、このことは、再生をモニターするように設計されたアッセイ開発のために、微小胞中でバイオマーカーとして発現したタンパク質を標的とすることを支持する。
上記のように、標準的NKA生成操作法を使ってヒト腎臓細胞を単離した。細胞を増殖させ、2代継代を行って継代培養した後、低酸素環境(2%O2)に18時間暴露した。暴露後、細胞を採取し、2ステップ密度勾配(7%と16%w/v Optiprep)に供し、800xgで20分間、ブレーキ無しで遠心分離を行った。結果として7%層と16%層の間に形成されたバンドを集め、洗浄した(B2、B3、B4)。細胞を計数し、生存率を評価した。接着を防ぐためにポリHEMAコートしたマルチウエルプレートに入れ、インキュベーター中のオービタルローテーター上で24時間、細胞培養(20〜30x103細胞/cm2)することにより、細胞凝集体またはスフェロイドが生成された(図30A)。あるいは、バンド形成細胞を、37℃/5%CO2環境下、75mlの腎臓増殖培地中に再懸濁し(lx106細胞/mlの濃度)、インキュベーター中のマグネチックスターラ(4〜40rpm)上の125mlスピナーフラスコ(BD)中に入れた(図30B)。自己凝集して、スフェロイドを生成するように24〜48時間細胞を残した後、表現型の変化に関しアッセイした(図31)。細胞は、スピナーフラスコ中でアッセイしても、またはアッセイのためにスフェロイドを維持しているより小さいポリHEMAコートマルチウエルプレートに移してもよい。任意の数の適切なアッセイを行って、表現型の変化、機能、生存率、およびアポトーシスを測定する。表7は、代表的アッセイおよび対応する結果を示す。
(表7)
腎臓スフェロイド上の機能性マーカーの例
Claims (55)
- 生理活性細胞および温度感受性細胞安定化生体用材料を含む注射可能製剤であって、
(i)約8℃以下で実質的に固体状態、および
(ii)およそ外界温度以上で実質的に液体状態、
を維持する製剤。 - 前記生理活性細胞が腎臓細胞を含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記生理活性細胞が、細胞安定化生体用材料全体にわたり実質的に均質に分散される、請求項1に記載の製剤。
- 前記生体用材料が、約8℃およびおよそ外界温度以上の間で固体−液体遷移状態を含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記実質的に固体状態がゲル状態である、請求項1に記載の製剤。
- 前記細胞安定化生体用材料がヒドロゲルを含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記ヒドロゲルがゼラチンを含む、請求項6に記載の製剤。
- 前記ゼラチンが、約0.5%〜約1%(w/v)の濃度で前記製剤中に存在する、請求項7に記載の製剤。
- 前記ゼラチンが、約0.75%(w/v)の濃度で前記製剤中に存在する請求項7に記載の製剤。
- 細胞生存薬剤をさらに含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記細胞生存薬剤が、抗酸化剤、酸素担体、免疫調節因子、細胞動員因子、細胞付着因子、抗炎症剤、免疫抑制剤、血管新生因子、および創傷治癒因子、からなる群より選択される薬剤を含む、請求項10に記載の製剤。
- 前記細胞生存薬剤が抗酸化剤である、請求項10に記載の製剤。
- 前記抗酸化剤が、6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸である、請求項12に記載の製剤。
- 前記6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸が、約50μM〜約150μMの濃度で存在する、請求項13に記載の製剤。
- 前記6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸が、約100μMの濃度で存在する、請求項13に記載の製剤。
- 前記細胞生存薬剤が酸素担体であ、請求項11に記載の製剤。
- 前記酸素担体がパーフルオロカーボンである、請求項16に記載の製剤。
- 前記細胞生存薬剤が免疫調節剤である、請求項11に記載の製剤。
- 前記細胞生存薬剤が免疫抑制剤である、請求項11に記載の製剤。
- 生理活性腎臓細胞、約0.75%(w/v)のゼラチン、および約100μMの6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸を含む注射可能製剤であって、
(i)約8℃以下で実質的に固体状態、および
(ii)およそ外界温度以上で実質的に液体状態、
である製剤。 - 前記生理活性腎臓細胞が、細胞安定化生体用材料全体にわたり実質的に均質に分散される、請求項20に記載の製剤。
- 前記生体用材料が、約8℃およびおよそ外界温度以上の間で固体−液体遷移状態を含む、請求項20に記載の製剤。
- 前記実質的に固体状態がゲル状態である、請求項20に記載の製剤。
- 細胞生存薬剤をさらに含む、請求項20に記載の製剤。
- 前記細胞生存薬剤が、抗酸化剤、酸素担体、免疫調節因子、細胞動員因子、細胞付着因子、抗炎症剤、血管新生因子、および創傷治癒因子、からなる群より選択される薬剤を含む、請求項24に記載の製剤。
- 前記細胞生存薬剤が酸素担体である、請求項25に記載の製剤。
- 前記酸素担体がパーフルオロカーボンである、請求項26に記載の製剤。
- 前記細胞生存薬剤が免疫調節剤である、請求項25に記載の製剤。
- 前記細胞生存薬剤が免疫抑制剤である、請求項25に記載の製剤。
- 生体用材料を含む生体適合性ビーズをさらに含む請求項1〜29のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記ビーズが架橋されている、請求項30に記載の製剤。
- 前記架橋ビーズが、非架橋生体適合性ビーズに比べて、酵素分解に対する低減した感受性を有する、請求項31に記載の製剤。
- 前記架橋ビーズが、カルボジイミド架橋ビーズである、請求項31に記載の製剤。
- 前記カルボジイミドが、l−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩(EDC)、DCC−N、N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、およびN、N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIPC)、からなる群より選択される、請求項33に記載の製剤。
- 前記カルボジイミドが、l−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩(EDC)である、請求項33に記載の製剤。
- 前記架橋ビーズが、非架橋ビーズに比べて、低減した数の遊離一級アミンを有する、請求項32に記載の製剤。
- 前記遊離一級アミンの数が、約355nmの分光測定で検出可能である、請求項36に記載の製剤。
- 前記ビーズが、生理活性細胞を播種されている、請求項31に記載の製剤。
- 前記生理活性細胞が腎臓細胞である、請求項38に記載の製剤。
- (i)外界温度以下で実質的に固体状態、および
(ii)約37℃以上で実質的に液体状態、
を維持する温度感受性生体用材料を含む追加の生体適合性ビーズをさらに含む、請求項31に記載の製剤。 - 前記ビーズの生体用材料が、外界温度および約37℃の間で固体−液体遷移状態を含む、請求項40に記載の製剤。
- 前記実質的に固体状態がゲル状態である、請求項40に記載の製剤。
- 前記ビーズの生体用材料がヒドロゲルを含む、請求項40に記載の製剤。
- 前記ヒドロゲルがゼラチンを含む、請求項43に記載の製剤。
- 前記ビーズが、約5%(w/v)〜約10%(w/v)の濃度のゼラチンを含む、請求項44に記載の製剤。
- 前記追加の生体適合性ビーズがスペーサービーズである、請求項40に記載の製剤。
- 前記スペーサービーズは生理活性細胞を播種されていない、請求項46に記載の製剤。
- 腎臓細胞集団により分泌された産物をさらに含む、請求項2、20〜30、および38〜39のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記産物がパラクリン因子を含む、請求項48に記載の製剤。
- 前記産物が内分泌因子を含む、請求項48に記載の製剤。
- 前記産物がジャクスタクライン因子を含む、請求項48に記載の製剤。
- 前記産物が小胞を含む、請求項48に記載の製剤。
- 前記小胞が微小胞を含む、請求項52に記載の製剤。
- 前記小胞がエキソソームを含む、請求項52に記載の製剤。
- 前記小胞が、パラクリン因子、内分泌因子、ジャクスタクライン因子、およびRNA、からなる群より選択される分泌産物を含む、請求項52〜54のいずれか1項に記載の製剤。
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