JP2019527732A - 慢性腎疾患を治療するための生物活性腎細胞 - Google Patents
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Abstract
Description
別途規定しない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語は、本発明が属する当業者により一般的に理解される意味と同一の意味を有する。Principles of Tissue Engineering、第3版(R Lanza、R Langer、及びJ Vacanti編)、2007年は、本出願で使用される多くの用語に対する一般的ガイドを当業者に提供する。当業者は、本発明の実践で使用され得る、本明細書に記載するものと類似する又は同等の多くの方法及び物質を認識する。実際、本発明は記載されている方法及び物質に決して限定されない。
上記のように、BRCは、腎臓の修復及び再生に自然的に関与する再生腎細胞の単離された集団である。1つの実施態様では、BRCは、酵素消化により腎組織から単離された腎細胞から得られ、また標準的な細胞培養技術を使用して増殖させる。1つの実施態様では、細胞培養培地は、再生能力を備えた生物活性腎細胞を増殖させるように設計される。1つのその他の実施態様では、細胞培養培地は、何らかの分化因子を含まない。別の実施態様では、増殖させた腎細胞の不均質な混合物は、再生能力を備えた細胞の組成物を更に富化するために低酸素条件で培養される。理論に束縛されるものではないが、これは下記の現象のうちの一又は複数に起因し得る:1)低酸素培養期間において特定の細胞コンポーネントが選択的に生存、死滅、又は増殖する;2)低酸素培養に応答して細胞の粒状度及び/又はサイズが変化し、これにより浮遊密度の変化、及びそれに後続する密度勾配分離期間中の局在化をもたらす;並びに3)低酸素培養期間に応答して細胞遺伝子/タンパク質の発現が変化し、これにより単離及び増殖した集団内の細胞について相違した特徴を引き起こす。
1つの実施態様では、細胞表現型は、フローサイトメトリーを使用して腎細胞マーカーの発現分析によりモニタリングされる。細胞の表現型分析は、分析される細胞型に対して特異的な抗原性マーカーの使用に基づく。フローサイトメトリー分析は、分析対象となる抗原性マーカーを発現するサンプル集団内の細胞について定量的な指標を提供する。
SRCは、馴化培地の分析を通じて検出可能であるタンパク質を活発に分泌する。細胞の機能は、PrestoBlueを代謝し、並びにVEGF(血管内皮増殖因子)及びKIM−1(腎臓傷害分子−1)を分泌する細胞の能力により評価される。
SRCの細胞機能も、製剤化前に、腎臓近位尿細管に見出される2つの特異的酵素;GGT(γ−グルタミルトランスペプチダーゼ)及びLAP(ロイシンアミノペプチダーゼ)の活性を測定することにより、やはり評価可能である。
本発明の治療用製剤製剤を提供するために、様々なバイオマテリアルが活性な薬剤と併用可能である。バイオマテリアルは、任意の適する形状(例えば、ビーズ)又は形態(例えば、液体、ゲル等)であり得る。ポリマーマトリックスの形態の適するバイオマテリアルは、Bertram等の米国特許公開出願第20070276507号(出典明示により本明細書においてそのまま援用されている)に記載されている。1つの実施態様では、ポリマーマトリックスは、オープンセルポリ乳酸(OPLA(登録商標))、セルロースエーテル、セルロース、セルロースエステル、フッ素化ポリエチレン、フェノーリック、ポリ−4−メチルペンテン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリアミドイミド、ポリアクリレート、ポリベンゾオキサゾール、ポリカーボネート、ポリシアノアリルエーテル、ポリエステル、ポリエステルカーボネート、ポリエーテル、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエーテルイミド、ポリエーテルケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエチレン、ポリフルオロオレフィン、ポリイミド、ポリオレフィン、ポリオキサジアゾール、ポリフェニレンオキサイド、ポリフェニレンスルフィド、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリスルフィド、ポリスルホン、ポリ四フッ化エチレン、ポリチオエーテル、ポリトリアゾール、ポリウレタン、ポリビニル、ポリフッ化ビニリデン、再生セルロース、シリコーン、尿素−ホルムアルデヒド、コラーゲン、ゼラチン、アルギネート、ラミニン、フィブロネクチン、絹、エラスチン、アルギネート、ヒアルロン酸、アガロース、又はそのコポリマー若しくは物理的混合物を含む、但しこれらに限定されない様々な合成又は天然の物質から形成された生体適合物質であり得る。好ましい実施態様では、バイオマテリアルはヒドロゲルである。
本明細書に記載するバイオマテリアルもまた、特定の外部条件、例えば、in vitro又はin vivoに応答するように設計又は構成され得る。1つの実施態様では、バイオマテリアルは、温度感受性である(例えば、in vitro又はin vivoにおいて)。別の実施態様では、バイオマテリアルは、酵素分解への曝露に応答するように構成される(例えば、in vitro又はin vivoにおいて)。外部条件に対するバイオマテリアルの応答は、本明細書に記載するように微調整可能である。記載される製剤製剤の温度感受性は、製剤製剤中のバイオマテリアルの割合(%)を調整することにより変化し得る。例えば、溶液中のゼラチンの割合(%)を調整して、最終製剤製剤(例えば、液体、ゲル、ビーズ等)内のゼラチンの温度感受性を調節することができる。1つの実施態様では、ゼラチン溶液は、PBS、DMEM、又は別の適する溶媒中に提供され得る。或いは、バイオマテリアルは、酵素分解に対してより高い抵抗性を備えるように化学的に架橋され得る。例えば、カルボジイミド架橋剤は、ゼラチンビーズを化学的に架橋し、これにより内因性の酵素に対する感受性を低下させるのに利用され得る。
本明細書に記載する生物活性細胞製剤は埋込可能なコンストラクトを含み、同コンストラクトは、必要としている対象の腎疾患治療を目的として、本明細書に記載する生物活性腎細胞を有する上記引用のバイオマテリアルからなる。1つの実施態様では、コンストラクトは、生体適合物質又はバイオマテリアル、一又は複数の合成又は天然の生体適合物質から構成されるスキャフォールド又はマトリックスからなり、並びに本明細書に記載する一又は複数の細胞集団又は細胞の混合物が、連結及び/若しくはエントラップメントによりスキャフォールドの表面上に配置され、又はその中に包埋される。特定の実施態様では、コンストラクトはバイオマテリアルからなり、及び本明細書に記載する一又は複数の細胞集団又は細胞の混合物が、バイオマテリアルコンポーネント(複数可)でコーティングされ、その上に配置され、その中に配置され、それに連結し、その中に捕捉、包埋、播種され、又はそれと組み合わされる。濃縮された細胞集団又はその混合物を含む、本明細書に記載する細胞集団のいずれも、マトリックスと併用してコンストラクトを形成することができる。1つの実施態様では、生物活性細胞製剤は、本明細書に記載する生体適合物質又はバイオマテリアル、及びSRC集団からなる。
1つの実施態様では、生物活性細胞製剤は、バイオマテリアル(ゼラチンに基づくヒドロゲル)内で製剤化された自系、同系の選択された腎細胞(SRC)から構成される注入可能な製品であるネオ腎臓増強剤(NKA)である。1つの態様では、自系、同系のSRCは、腎生検により患者腎皮質組織から得られた腎細胞の単離及び増殖、並びに増殖させた腎細胞からの密度勾配遠心分離法による選択から得られる。SRCは、その再生能力について周知されている腎上皮細胞から主に構成される(Humphreys等(2008) Intrinsic epithelial cells repair the kidney after injury. cells Stem Cell. 2(3):284-91)。その他の実質細胞(血管)及び間質細胞(集合管)は、自系のSRC集団中にまばらに存在し得る。非臨床試験において、レシピエントの腎臓内にSRCを注入すると、動物の生存率、尿濃度、及び濾過機能の有意な改善を引き起こした。但し、SRCの寿命及び安定性は限定的である。ゼラチンに基づくヒドロゲルバイオマテリアル中のSRCの製剤は、細胞の安定性強化、したがって製品寿命の延長、臨床的有用性を得るためにNKAを腎皮質中に輸送及び送達する期間中のNKAの安定性改善を実現する。
本発明の1つの態様は、本明細書に記載するように、外部条件に応答するように設計又は構成されたバイオマテリアルからなる製剤を更に提供する。その結果、生物活性細胞集団がコンストラクト中のバイオマテリアルと会合する性質が、外部条件に依存して変化する。例えば、細胞集団と温度感受性バイオマテリアルとの会合は温度と共に変化する。1つの実施態様では、コンストラクトは、生物活性腎細胞集団、並びに約8℃以下で実質的に固体状態、及び約周囲温度以上で実質的に液体状態を有するバイオマテリアルを含有し、該細胞集団は、約8℃以下においてバイオマテリアル内で懸濁した状態にある。
特定の実施態様では、生物活性細胞製剤の製造方法は、インプラントを製造するために患者から生検採取したときから約4週間以内に製品が送達されるように設計される。患者間で組織に固有のばらつきが認められるので、固定されたインプラントスケジュールに則り製品を送達するには課題が提起される。この患者依存性の細胞増殖変動に対処するために、増殖させた腎細胞は細胞増殖期間中にルーチン的に凍結保存される。凍結保存された腎細胞は、別の治療が必要とされる場合(例えば、患者の病気、予想されないプロセスイベントに起因する遅延等)、及び必要に応じて再移植用として複数の用量を製造するために細胞の継続的供給源を提供する。
1つの態様では、生物活性細胞製剤は、細胞生存剤も含む。1つの実施態様では、細胞生存剤は、酸化防止剤、酸素担体、免疫調節因子、細胞動員因子、細胞接着因子、抗炎症剤、血管新生因子、創傷治癒因子、及び生物活性細胞から分泌された生成物からなる群から選択される。
1つの態様では、本発明のコンストラクト及び製剤は、本明細書に記載する使用方法で用いるのに適する。1つの実施態様では、本発明の製剤は疾患を治療するために投与され得る。例えば、生物活性細胞は、本明細書に記載する製剤の一部として自然臓器に投与され得る。1つの実施態様では、生物活性細胞は、投与の対象である自然臓器から又は標的自然臓器ではない供給源から調達され得る。
別の実施態様では、効果は、細胞それ自体により、及び/又は細胞から分泌された生成物により提供され得る。再生効果は、上皮間葉転換の低下(TGF−βシグナリングの減弱によると考えられる);腎線維症の低下;腎臓の炎症低下;自然腎内の幹細胞マーカーの差次的発現;移植された細胞及び/又は自然細胞の腎臓損傷部位、例えば尿細管損傷部位への移動、移植された細胞の腎臓損傷部位、例えば尿細管損傷部位への生着;腎機能の一又は複数の指標の安定化(本明細書に記載するような);赤血球ホメオスタシスの修復(本明細書に記載するような);及び任意のこれらの組合せのうちの一又は複数により特徴づけられ得る。
本発明の生物活性細胞製剤は、単独で、又はその他の生物活性コンポーネントと組み合わせて投与可能である。製剤は、組織を再生するために、組み込まれたティッシュエンジニアリング要素を実質臓器の内部に注入又は移植するのに適する。更に、製剤は、組織を再生するために、ティッシュエンジニアリング要素を中空臓器の壁に注入又は移植するのに使用される。
細胞及び/又は分泌された生成物は、対象内への注入又は移植による導入を促進する送達デバイス又は媒体中に挿入可能である。特定の実施態様では、送達媒体は天然物質を含み得る。特定のその他の実施態様では、送達媒体は合成物質を含み得る。1つの実施態様では、送達媒体は、臓器の構造を模倣する、又はそれに適切に適合する構造を提供する。その他の実施態様では、送達媒体は本質的に液状である。そのような送達デバイスは、細胞及び液体をレシピエント対象の身体内に注入するためのチューブ、例えば、カテーテルを含み得る。好ましい実施態様では、チューブは、針、例えば、シリンジを更に有し、それを通じて本発明の細胞が対象内の所望の場所に導入され得る。いくつかの実施態様では、哺乳動物の腎臓に由来する細胞集団が、カテーテルを介して血管内に投与されるように製剤化される(用語「カテーテル」が、血管への物質の送達用として任意の様々なチューブ様の系を含むように意図されている場合)。或いは、細胞は、テキスタイル、例えば織物、ニット、編物、メッシュ及び不織布等、穴のあいたフィルム、スポンジ及びフォーム、並びにビーズ、例えば固体若しくは多孔性のビーズ等、微粒子、ナノ粒子等(例えば、Cultispher−Sゼラチンビーズ−Sigma社)を含む、但しこれらに限定されないバイオマテリアル又はスキャフォールドの内部若しくはその上部に挿入され得る。細胞は送達用として異なる多様な形態で調製され得る。例えば、細胞は溶液又はゲルに懸濁可能である。細胞は、本発明の細胞がその中で生存し続ける薬学的に許容される担体又は希釈剤と混合可能である。薬学的に許容される担体及び希釈剤として、生理食塩水、水性バッファー溶液、溶媒、及び/又は分散媒が挙げられる。そのような担体及び希釈剤の使用は当技術分野において周知されている。溶液は、好ましくは無菌の液体であり、また多くの場合等張である。好ましくは、溶液は、製造及び保管条件下で安定であり、そして例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等の使用を通じて、細菌及び菌類等の微生物の汚染作用に抗するように保存される。当業者は、本発明の細胞集団及びその混合物の送達で使用される送達媒体は、上記特徴の組合せを含み得ることを認識するであろう。
製剤の投与様式として、全身、腎臓内(例えば、実質内)、静脈内又は動脈内への注入、及び意図した活性部位の組織内への直接注入が挙げられるが、但しこれらに限定されない。本発明に基づき使用される追加の投与様式には、直接開腹術による、直接腹腔鏡による、経腹腔的又は経皮的な単回注入又は複数回注入が含まれる。本発明に基づき使用されるなおも追加の投与様式には、例えば、逆行性及び腎盂尿管輸液が含まれる。外科的投与手段として、腎部分切除術とコンストラクト移植、腎部分切除術、腎盂部分切除術、網±腹膜を用いた血管新生、多焦点生検針痕、円錐又はピラミッド状〜円柱状、及び腎極様置換等の、但しこれらに限定されない1ステップ手順、並びに例えば、再移植のためのオルガノイド内部バイオリアクターを含む2ステップ手順が挙げられる。1つの実施態様では、細胞の混合物を含有する製剤は、同一経路を経由して同時に送達される。別の実施態様では、管理された混合物を含む細胞組成物のそれぞれは、本明細書に記載する方法のうちの一若しくは複数により、特定の場所に個別に、又は特別な方法を経由して同時に、若しくは時間制御された方式で送達される。1つの実施態様では、選択された腎細胞は腎臓の腎皮質内に経皮的に注入される。別の実施態様では、ガイドカニューラが経皮的に挿入され、そして組成物を腎臓に注入する前に腎被膜を穿刺するのに使用される。
用量の選択
ヒトにおける適切な細胞移植用量は、細胞の活性に関係する既存の情報から、又は前臨床試験で実施された投与試験から推定可能である。複数の動物試験が、広範囲の用量(注入した腎組織の1グラム当たり細胞3−15百万個)を使用して、治療後の長期間(最長1年)にわたり実施され、腎不全及び腎疾患の異なるモデルにおいて腎臓の転帰に良い影響を及ぼすNKAの能力が実証された。In vitro培養及びin vivo動物実験から、細胞の量が定量可能、及び移植物質の適切な投与量を計算する際に使用可能である。更に、患者は、追加の移植が実施可能であるか、又はそれに応じて移植物質の低減が可能であるか判断するためにモニタリングされ得る。
増殖させた腎細胞は、細胞増殖における患者依存性の変動に対処するために、細胞増殖期間中に凍結保存可能である。凍結保存された腎細胞は、再移植用として、及び別の治療が必要とされる場合(例えば、患者の病気、予想されないプロセスイベント等に起因する遅延)、生物活性細胞製剤の複数の用量を製造するための継続的な細胞供給源を提供する。
ヒト初回(FIH)臨床トライアルは、スウェーデン、ストックホルム、Huddingeのカロリンスカ大学病院及びノースカロライナ大学で開始された。トライアルは、CKDを有する患者に注入されるNKAの第I相、非盲検、安全性及び注入最適化試験であった。NKAは、患者の生検から得たSRCから製造され、ゼラチンバイオマテリアルを用いて製剤化され、そして患者の左腎臓内に再注入された。本試験の第1の目的は、レシピエント腎臓内の1つの部位に注入したNKAの安全性及び最適な注入を、手順及び/又は製品関連の有害事象(AE)により測定して評価することであった。本試験の第2の目的は、注入後の12カ月間にわたり腎機能の変化を、検査室評価により測定して評価することであった。注入後の疾患進行速度について、その有害な変化をモニタリングするためのコントロールとして、各患者のベースライン疾患進行速度を使用した。
患者
スウェーデン、ストックホルム、カロリンスカ大学病院、腎臓病部門(n=6)、及び米国、チャペルヒル、ノースカロライナ大学の腎臓病部門(n=1)の2型糖尿病を有するCKDステージ3−4の成人患者7例を本試験のために募集した。本試験はストックホルム、及びチャペルヒルの地域倫理委員会より承認を受け、そしてヘルシンキ宣言の法令に従った。すべての患者は参加への同意書を提出した。
要するに、生検試料を、4.0単位/mLのディスパーゼ(Stem Cell Technologies,Inc.社、Vancouver、BC、カナダ)、及び300単位/mLのコラゲナーゼIV(Worthington Biochemical社、Lakewood、NJ、米国)を含有するバッファー中で酵素的に解離させた。15%イオジキサノール(Optiprep(登録商標)、Axis Shield社、Norton、MA、米国)を通じた遠心分離により赤血球及びデブリを除去した。一次腎細胞を組織培養処理したポリスチレンプレート(NUNC社、Rochester、NY、米国)上に播種し、そして高グルコースダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)と、5%ウシ胎仔血清(FBS)、1×ITS(インスリン/トランスフェリン/亜セレン酸ナトリウム培地サプリメント)、及び抗生物質/抗真菌薬(すべてInvitrogen社から入手、Carlsbad、CA、米国)を含有するケラチノサイト無血清培地(KSFM)との1:1混合物である50:50培地中で培養した。培養細胞分離の前後で、一次腎細胞培養物を、大気酸素条件(21%)から、より生理学的に意味のある低酸素(2%)環境に24時間移して、細胞分離効率を改良した。未補充のKSFM(uKSFM)2mL中で細胞75×106個として調製した一次腎細胞培養物の分離を、15mLのコニカルポリプロピレンチューブ中、齧歯類(16%、13%、11%、及び7%)について特別に積層した4ステップのイオジキサノール(OptiPrep;uKSFM中60%w/v)密度勾配法を通じた遠心分離により実施し、そして800g、室温で20分間遠心分離した。遠心分離後、使用する前に、すべてのバンドを無菌のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で3回洗浄した。
スウェーデン人の症例(患者#1−6)では、ファンネンスティール切開を行い、そして用手補助デバイスを創傷内に配置した(Gelport(C)、Applied Medical Resources Corporation社)。ブラントなマニュアル解離により腹膜を内側的に移動して、後腹膜スペースを確保した(Wadstrom J.、implantation. 2005; 80:1060-8)。左腎臓のゲロタ筋膜の中央前部を開いて、全症例において多量に存在した腎臓周囲の脂肪組織を露出させた。脂肪組織を除去して腎被膜を、実質的にすべての中央及び水平方向の側面、並びに腎臓の凸面部分/水平部分のほぼ全体について露出させた。広範な解離により、注入針の位置に合わせて腎臓を配置すること、及び注入した物質の浸透又は漏損が認められた場合には、そのいずれについても視覚化することが可能であった。左側腸骨窩から、ガイドカニューラを経皮的に挿入して腎被膜を下極において穿刺した。その後ガイドカニューラを通じて、18G針を腎臓の凸面の長軸に沿って腎皮質中に挿入した。2mLのNKAを、被膜の穿刺部から4、3、2、及び1cmのところに10−15分かけて配置した(合計8mL)。止血を促進するために針を5分間その場に留めた。手術前後の出血はなく、またいずれの手順においても最小量のNKA(<1mL)のみが穿刺孔から逆流するのが認められた。創傷にドレーンは設けず、そして腹壁を連続縫合で閉鎖した。米国の患者(#7)はロボット補助による左腎皮質内腹腔鏡下腎細胞移植を受けた。NKAの投与量は、推定腎臓重量より決定した(いずれの患者についても最大容積は8mLであり、それをすべての対象に投与した)。
MRIを、1.5−T MRユニット(Siemens Magnetom Aera、Siemens AEG社、Erlangen、ドイツ)を使用して、移植前(<30日)並びに3及び6カ月後に実施した。皮質厚を、4mm厚のアキシャルT2Haste画像を使用して、腎臓上極の背部において測定した。腎臓容積を、脂肪抑制を行わずに取得したブレスホールドによる厚さ2.5mmのVIBE画像のデータセットを使用してマニュアルセグメンテーションにより定量化した。
50MBq99mTc−DMSA(CIS bio international社、Gif sur Yvette Cedex、フランス)の静脈内注入から3時間後に、腎機能を背臥位で評価した。低エネルギー高分解能コリメーター、256×256マトリックスを備えた二重ヘッドガンマカメラ(Symbia T16 SPECT/CT、Siemens社、Erlangen、ドイツ)を使用して、事前設定時間20分にて前方及び後方での取得を行った。腎機能の相違を、腎臓全体を含む対象領域描画法を使用して、両投影画像から計算した幾何平均を用いて評価した。
高感度C反応性タンパク質(hsCRP)、クレアチニン、シスタチンC、イオヘキソールクリアランス、ヘモグロビン、アルブミン、Ca、PO4、及びアルブミン−クレアチニン比(ACR)の分析を、スウェーデン、ストックホルムのカロリンスカ大学病院、及び米国、ノースカロライナ、チャペルヒルの認可された臨床検査室において、妥当性確認されたルーチン方法を用いて実施した。
データを平均±SEMとして表す。統計的有意性を、p<0.05のレベルに設定した。
推定糸球体濾過率(eGFR)
NKAが注入された患者コホートは、その腎疾患の進行について注入前評価を受け、Hemmelgarn中間群のeGFRの低下、5−10ml/分/1.73m3と一致した(例えば、地域社会に暮らす高齢患者を、平均eGFRの変化率に基づき5群に分割することを示すHemmelgarn等、Kid Intern; 2006を参照)。
注入前患者コホートの血清クレアチニンレベルは、中等度CKDを有する糖尿病患者に予想される増加と一致する一般的増加を示した(赤色の線)。該患者コホートの注入前の全体的なsCrの増加は、>100μmole/L/年であった。注入後、該患者コホートは、<50μmole/L/年の増加を示した(緑色の線)。注入前後のSCrにおける全体的な傾向を図6に示す。個々の患者の血清クレアチニン変化を、患者の個々の注入前における低下と共にNKAの注入後(緑色)について図7に示す。NKA注入前後の血清クレアチニンの年間増加速度を、患者毎に表5に示す。
治療用製品:
NKAは、実施例1に記載するように、患者の腎生検から得られる自系の選択された腎細胞集団(SRC)を増殖させてそれから作製する。NKAを製造するために、参加した各患者から得られた腎生検組織を、Twin City Bio,LLC社、Winston Salem、ノースカロライナに送付し、そこで腎細胞を増殖させ、そしてSRCを選択する。SRCを、ゼラチンに基づくヒドロゲル中、細胞100×106個/mLの濃度で製剤化し、10mLシリンジ中に包装し、そして使用する臨床施設に出荷する(実施例1を参照)。
第1の目的:本試験の第1の目的は、一方のレシピエント腎臓に注入したNKAの安全性及び有効性を評価し、そしてNKAを2回注入したら腎機能の安定化を実現するか判定することである。
・一次安全性転帰指標:初回NKA注入後12カ月間における手順及び/又は製品関連の有害事象(AE)。
・一次有効性転帰指標:血清クレアチニンの連続測定、及び第2回細胞注入後の6カ月間におけるGFRの見積り。
・二次安全性及び忍容性転帰指標:第1回目又は2回目を問わず、本プロトコールに基づき最終NKA注入を実施した後の12カ月間における腎臓固有の検査室評価。
・探索的転帰指標:腎疾患の進行速度変化を評価するための腎臓の構造及び機能に関する臨床診断評価及び検査室評価(eGFR、血清クレアチニン、及びタンパク尿を含む);及び注入方法がこれらのパラメーターに与える効果。
・生活の質に関する探索的転帰指標は、ベースライン時、並びに患者への初回NKA注入後の1、3、6、7、9、12、15、18、30、及び42カ月において取得される腎疾患の生活の質調査結果である。
多施設共同、前方視的、非盲検、単群試験。すべての登録対象は、少なくとも6カ月を置いて、最多2回のNKA注入で治療される。
非盲検、非ランダム化。
各対象が自身のコントロールとなる;患者の既往歴には最低6カ月間の腎機能観察が含まれなければならず、その既往歴が腎不全の進行速度に関するコンパレーターとしての役目を果たす。
対象最多30例がNKA注入を受ける。この試験は第II相安全性及び有効性試験であるので、綿密な統計分析は実施されない。したがって、この試験のために提案された標本サイズは、第II相試験の実薬投与群に典型的なサイズであり、限定された集団における安全性転帰及び初期の有効性の識別を可能にする。
2型糖尿病及びGFRが20−50mL/分/1.73m2の間のCKDを有する30−70歳の男性又は女性患者。登録患者は、患者それぞれのCKD疾患進行速度を判定するために十分な病歴臨床データを有するべきである。
1.インフォームドコンセントの当日において年齢30−70歳の男性及び女性の対象。
2.2型糖尿病の患者(T2DM)。
3.腎疾患の根本原因として、糖尿病性腎障害の十分に立証された診断を有する患者。
4.スクリーニング時に、これまでにNKA注入を受けたことがなく、GFRが20−50mL/分/1.73m2として定義されるCKDを有する患者が組み込まれる。これまでに1回のNKA注入で治療され、eGFRが15−60mL/分である患者も、この臨床トライアルに登録することができる。
5.代替診断により説明できないミクロアルブミン尿症。ミクロアルブミン尿症とは、尿中のアルブミン−クレアチニン比(UACR)≧30mg/g、又は24時間採尿における尿アルブミン排泄量≧30mg/日として定義される。
6.生検前、105−140mmHgの間の収縮期血圧(上下限値を含む)、及び拡張期血圧≦90mmHg。
7.登録の少なくとも8週間前に開始されたACEI又はARBによる治療が継続し及び安定している。治療は、注入直前の6週間安定でなければならない。安定な治療とは、注入直前の6週間にわたり投与量の調整が、現行用量の1/2を下回らず、且つ現行用量の2×を上回らないこととして定義される;医学的必要性に起因する最長7日間の投与中断は許容される。ACEI又はARBに対して不耐性の患者は、許容限界以内の安定したBPを有する限り組み入れ可能である。
8.CKDの進行速度を定義するために、eGFR又はsCrの最低2回の測定が、少なくとも3カ月の間隔を置いて(スクリーニング前に)先行する12カ月以内に実施される。患者は、医療モニターとの協議に基づく決定に従いCKDの進行速度の合理的な推定値を提供するのに十分な病歴データを有するべきである(十分なデータが入手可能であることを保証する)。更に、CKDの進行速度は、経時的に一定していなければならない。組み入れについて資格認定するのに必要とされる定義された進行速度は存在しない。
9.手順前後(すなわち、生検及び注入の両方についてその前後)におけるNSAID(アスピリンを含む)、及びクロピドグレル、プラスグレル、又はその他の血小板阻害剤の使用を差し控える意図及び能力を有すること。各手順前後の休薬期間は7日間とすべきである。各手順の前後7日間、魚油及びジピリダモールの使用を差し控える意図及び能力を有すること。
10.試験の全側面について協力する意図及び能力を有すること。
11.署名されたインフォームドコンセントを提出する意図及び能力を有すること。
1.1型糖尿病(DM)。
2.腎臓移植の病歴。
3.スクリーニング時にHbA1c>10%。スクリーニング時にHbA1c>8%の患者には、糖尿病教育を行い、そして更なる糖尿病管理について主治医と協議するように助言を与えるべきである。
4.注入前のヘモグロビンレベル<9g/dL。ヘモグロビンレベルは、手順実施前48時間以内に、又は施設の標準実践法に従って測定されるべきである。
5.カナマイシン又は構造的に類似したアミノグリコシド抗生物質に対するアレルギーが既知(カナマイシンは、NKA製造期間中に使用されるので)。
6.スクリーニング時のAPTT、INR、及び/又は血小板数による測定に基づき異常な凝固状態。
7.病的に肥満している、腎臓の周囲に過剰の脂肪を有する、BMI>45を有する、又はさもなければ重大な合併症に対して過剰のリスクに晒されている患者を含む、注入手順に不向きな候補者(注入を実施する外科医の評価に基づく)。
8.注入から6週間以内の非経口抗生物質を必要とする臨床的に有意な感染症。
9.スクリーニング時にMRI若しくは腎臓USにより、又は過去に実施された場合にはスクリーニングから1年以内に、腎臓が小さい(平均サイズ<9cm)又は腎臓が1つしかないと評価された患者。
10.注入前の最近3カ月間において腎機能が急速に低下している患者又は急性腎傷害の患者。
11.注入前に下記の状態の何れかを有する患者:腎腫瘍、多発性嚢胞腎疾患、腎嚢胞又は注入手順を妨害するその他の解剖学的異常(例えば、注入経路内の嚢胞)、水腎症、注入部位候補における皮膚感染症、又は尿路感染症のエビデンス。
12.妊娠、授乳(lactating)(授乳(breast feeding))中、若しくは試験コース期間中に妊娠を計画している、又は妊娠の可能性があるがきわめて有効な妊娠調節方法(禁欲を含む)を使用しない女性対象。きわめて有効な妊娠調節方法とは、例えばインプラント、注入剤、混合経口避妊薬、いくつかの子宮内避妊具(IUD)、禁欲、又は精管切除したパートナー等を確実且つ正しく使用したときに失敗率が低い(すなわち、1年間で1パーセント未満の)方法として定義される。対象は、試験コース全体を通じて出生抑制方法を継続する意思を有さなければならない。
13.過去3年以内の癌の病歴(非メラノーマ皮膚癌、及び子宮頸部におけるin situの癌腫を除く)。
14.2年未満の平均余命。
15.動物(ウシ、ブタ)起源のヒト血液製剤若しくは物質又は麻酔剤に対して、何らかの禁忌を有する、又はアナフィラキシー反応若しくは重度全身性反応が既知。
16.スクリーニング来院時に評価されるヒト免疫不全ウイルス(HIV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、又はC型肝炎ウイルス(HCV)が陽性。
17.過去3年間において治療を必要とした活動性結核(TB)を有する対象。
18.注入から3カ月以内に、免疫抑制剤の投与を受けた免疫不全状態の対象又は患者(慢性糸球体腎炎について治療を受けている患者を含む)。[注記:間欠性の症状(例えば、喘息)に対する短期的なパルス式のコルチコステロイドのように、吸入式コルチコステロイド、及び慢性的な低用量コルチコステロイド[1日当たり≦7.5mg]は許容される。]
19.糖尿病が制御されていない(PIにより代謝的に不安定として定義される)、又は無能力性の心臓及び/又は肺の障害を有する対象。
20.治験責任医師の評価によれば、プロトコールを順守する対象の能力を損なうおそれのある活発なアルコール及び/又は薬物乱用の履歴。
21.スクリーニング時に臨床的に有意な肝臓の疾患(ALT又はAST>3.0×ULN)を有する患者。
22.治験責任医師の意見によれば、試験手順の実施を阻害するおそれのある出血障害を有する患者;クマリン(例えば、ワルファリン)又はその他の抗凝固剤(例えば、エノキサパリン又は直接トロンビン阻害剤)を服用している患者。
23.治験責任医師により、試験への参加が対象の最良の利益にならないとみなされるあらゆる状況。
24.医療モニターの事前の文書による同意を得ない、注入から3カ月以内の何らかの治験薬の使用。
最多10箇所の臨床センターが本試験に含まれる。
18カ月のNKA注入フォローアップと、後続する24カ月長期フォローアップの合計42カ月の試験期間。
NKA注入を受ける最多30例の対象が本試験に登録される。以前のリサーチプロトコールに基づきNKAの単回注入を受けたことのある患者は、この臨床トライアルに登録して追加の単回注入を受けることができる。NKA注入を受けたことのない患者は、少なくとも6カ月の時間間隔を置いて最多合計2回のNKA注入までこの臨床トライアルに登録することができる。すべての生検は一方の腎臓から採取されるものとし、そしてすべてのNKA注入は生検採取された腎臓中に実施される。スクリーニング手順を完了し、すべてのI/E基準を満たす患者が、注入直前に試験登録される。注入前にすべての基準を満たさない患者は、スクリーニングの不具合とみなされる。患者が注入されたら、該患者は治療を完了したこととなり、患者がすべてのフォローアップ来院を完了するよう保証するためにあらゆる努力を払うべきである。2回目のNKA注入を受ける最初の患者3例の注入日は、DSMBによる急性の有害事象及びその他の安全パラメーターの評価を可能にするために、少なくとも3週間ずらされる。後続する2回目の注入は、3週間以上の間隔が置かれるようにずらして継続するが、個別のDMSBレビューは不要である。フォローアップ来院完了時に、患者は、長期フォローアップ試験を継続する。1回目の注入又は2回目の注入によらず、患者はこのプロトコールに基づき最終NKA注入以降、合計36カ月フォローされる。
スクリーニング:適格性基準を満たす対象が試験に参加することができる。対象は腎機能に関する十分な病歴データを有し、注入前の腎疾患についてその進行速度の判定が可能でなければならない(組み入れ基準8)。スクリーニング手順には、総合的な身体検査、心電図、及び検査室評価(血液学、血清化学、そして尿分析)が含まれる。更に、施設標準実践法を使用しながら、MRIを実施して腎臓容積を評価する。
スクリーニング期間中に取得されたMRIの結果から、標的/レシピエントの腎臓の腎臓重量を見積もる。ガイドラインとして前臨床試験を使用したとき、この試験のNKAの用量は、細胞3×106個/推定腎臓重量1g(gKWest)である。NKA、1mL当たりのSRCの濃度は、細胞100×106個/mLであるので、投与容積は、腎臓100g毎に3mL又は200g毎に6mLとなる。この投与方式に基づき、下記のNKAの用量が投与される(表6):
予想されない副作用が生ずる可能性もあるが、本試験に登録した対象に対して広く認められる最大のリスクは、注入手順後の出血である。したがって、過剰の出血リスクを最低限に抑えるために注意が払われた。出血リスクの増加が予測されるような検査室異常値を有する患者は、本試験に適格性を有さない。ヘモグロビン/ヘマトクリットを各手順のa)前、b)4時間後、及びc)1日後にモニタリングする。
注入手順期間中に、ヘモグロビンを定期的にモニタリングし、また血圧を標準的な施設実践法を使用して連続的にモニタリングする。腹腔鏡下での注入直後に、対象を仰向けの状態で8時間保ち、血圧/脈拍及びヘモグロビンについて定期的にモニタリングする。対象は、腹腔鏡下での注入後、有害事象について観察するために2−4晩病院内に留まる。注入後の1日目に、超音波試験を実施して無症状の副作用を認めないことを検証する。臨床的に妥当な場合には、有害事象が継続していないことを保証するために、クリニックから退院する前においても超音波検査を実施することができる。経皮的経路による注入後、そのような注入が類似した手順(すなわち、経皮的アブレーション)後における施設の通常の実践法である場合には、2時間以上観察及びモニタリングした後、患者は同日退院することができる。製品又は手順関連のAEが手術後に生じた場合には、AEが消散、安定化し、又はベースラインに戻るまで患者を病院から退院させるべきでない。腹腔鏡下での注入の後、患者は、AEを評価するために2−4晩病院内で観察を受けるべきである。退院後、対象は、腎不全の進行速度を含む腎機能の変化について、各来院時にモニタリングされる。腎機能を予測する検査室の数値は綿密にモニタリングされる。腎機能の有害な変化に応じて、必要であれば追加の画像試験を実施することができる。
特に、患者の安全は何らかの予期せぬ製品関連の事象と関係するので、データ安全性モニタリング委員会(DSMB)には、患者の安全を監督する権限が与えられる。委員会には、プロトコール活動と直接関連する専門知識を有する3名のメンバーが含まれる。DSMBのメンバーは、RegenMed(Cayman)Ltd.社又は試験センターのいずれともその他の関係を有さず、またDSMBは独立して機能する。一般的に、DSMBは、臨床トライアルに研究対象として登録した患者の安全に関する側面について、RegenMed(Cayman)Ltd.社に助言する。DSMBの特別な活動及び責任は、DSMBチャーターに詳記される。DSMBの勧告は、試験センター、必要な場合IRB/EC、及び規制当局に伝達される。
最多30例の対象がNKAの注入を受ける。これは第II相、安全性及び初期の有効性試験であるので、正式な症例数の算出は実施しなかった。計画された症例数は、慢性腎疾患の患者を対象として、安全性プロファイル及びNKA投与量の潜在的有効性の両方について、その予備的な特徴づけを可能にする。部分集団の分析では、単回注入された患者を2回注入された患者と比較し、また腹腔鏡下で注入された患者を経皮的に注入された患者と比較する。安全性プロファイルは、特に興味深い事象を含む有害事象、腎機能の評価を含む検査室パラメーター、画像結果、及びバイタルサインの評価から主に構成される。試験フローの概要を図8に示す。
検査室評価について下記の表7に掲載する。検査室結果は、NCI CTCAE評価尺度を使用して等級化される。
超音波法
超音波法が標準的な施設手順に基づき実施され、そして注入期間中、注入前後において安全性を評価するのに使用される。手順期間中に、安全性評価において又は機器のガイダンスで必要とされる場合には、超音波法をその他の回数実施することができる。超音波法から得られた所見(例えば、血管抵抗指数、長さ等)は症例記録に記録される。
MR画像化法を施設の標準実践法に基づき実施する。施設開設時の来院期間中に、MRIプロセスを、使用されるMRI機器に応じて施設毎に定義する。一般的に、1.5−Tユニットを使用すべきである。画像は、腎臓容積(投与量計算のため)を決定するのに使用され、また腎皮質厚を測定するのに利用され得る。造影剤の注入を行わずに標準シーケンスを使用してMRIを実施する。容積測定は、例えば、捕捉時間を22秒及び空間分解能を2×1.4×1.2mmに設定した高速3Dグラジエントエコーシーケンス、VIBEを使用して計算され得る。イメージングパラメーターが患者間で調整され得る;但し、任意の一人の患者について、同一のパラメーターが画像化前後において使用されなければならない。使用される固有パラメーターを原資料に記録し、そして症例記録内の該当する欄に記入する。
腎シンチグラフィーは、相対的腎機能を測定するために長年使用されてきた。歴史的には、該方法は、異なる放射性医薬品、例えばテクニチウム−99mでラベリングされたジメルカプトコハク酸(99mTc−DMSA)、ジエチレントリアミンペンタ酢酸(99mTc−DTPA)、メルカプトアセチルトリグリシン(99mTc−MAG3)、エチレンジシステイン(99mTc−EC)、及び131−J(131J−OIH)でラベリングされたオルトヨード馬尿酸等を用いて実施された。このなかでも、静的腎臓作用薬である99mTc−DMSAが、相対的腎機能を測定するための最も信頼性のある方法と考えられ、そしてこの試験にとっても好ましい薬剤である。
・患者に、50MBqの99mTc−DMSAの静脈内注入を行い、注入から3時間後に画像化法を実施すべきである。
・患者を背臥位で配置し、そして時間を15分、マトリックスを256×256に事前設定した後面像の取得を、超高分解能コリメーターを用いて実施する。
・腎機能の相違を、対象領域描画法を使用して計算する。
注記:施設の標準実践法が99mTc−DMSA以外の標識化剤を使用する場合には、施設は、施設開設前にRegenMed(Cayman)Ltd.社のスタッフと手順について協議しなければならない。手順がプロトコールに記載されている手順と十分同等と考えられる場合には、施設はその標準手順を使用することが許される。この場合、該手順にはRegenMed(Cayman)Ltd.社のプロジェクトリーダーによる署名がなされ、そしてコピーが施設の規制関連バインダー内で保管される。
生検
生検は、施設の標準実践法により規定される超音波法又はCT誘導式の方法を使用して、無菌条件下で左側/右側腎臓から収集すべきである。標準手順からの唯一の相違は、2つの組織コアの収集と16ゲージ針の使用であり得る。2つの生検腎組織コアは、十分な皮質組織がSRCの選択及びNKAの製造のために収集されることを保証するのに必要とされる。同様に、16ゲージ生検針は、十分な皮質材料がNKAの製造用として収集されることを保証するのに使用すべきである。施設の標準実践法が15ゲージ生検針の使用を規定する場合には、医学モニターと協議した後に15ゲージ針を使用してもよい。いかなる場合においても、できる限り多くの皮質組織が収集されることが必須である。施設で利用可能な場合には、十分な皮質材料が得られることを保証するために、生検コアのベッドサイド検査を実施することができる。
無菌シリンジに入ったNKAが、RegenMed(Cayman)Ltd.社から施設に送付される。施設に納入されたら、NKAは、外科病棟に搬送されるまで輸送コンテナー内で保管すべきである。NKAは、患者への注入直前に、最低30分間、但し120分を超えないで26.5±1.5℃に平衡化しなければならない。平衡化の指示書は、RegenMed(Cayman)Ltd.社より試験参照マニュアル内に提示される。
手順の前に、下記事項:
a.手順一般のフィージビリティーを判断するための身体的評価;
b.凝固パネル、INR、血小板、ヘモグロビン、ヘマトクリット、及び示すようなその他の関連する検査室試験を含む出血パラメーターの評価;
c.アクセス経路、腎臓の深さ、及び腎皮質と腎髄質の接合部の外観を判定するための超音波、MRI、及び/又はCTを含む、利用可能な画像試験のレビュー。NKA細胞を配置する候補部位のマッピングを実施する。
d.気道評価、既往歴、アレルギー、及び薬物治療からのASAクラスの決定。
e.手順、そのリスクと考え得る合併症、鎮静について協議し、質問に回答し、及び文書化されたインフォームドコンセントを取得するための患者及び家族/支援者とのインタビュー
を含め、手術担当医師は患者を評価する。
第2の方法を使用して、患者を全身麻酔した状態で、ロボット又はハンド支援式腹腔鏡下アプローチを使用して腎臓にアクセスする(施設は、Wadstrom等が2011a及び2011bに記載するHARS、そうでなければロボット支援式の標準方法を使用することを選択することができる)。ロボット又はハンド支援式アプローチを使用すれば、外科医は注入するのに最適な位置に腎臓を配置できるようになる。このアプローチは、出血が生じたならば、外科医がそれを視覚化及び停止させることも可能にする。手術期間中、標準的な施設外科実践法を使用して血圧を連続的にモニタリングする。
何れかの手順を用いた際に、NKAが配置中に腎臓から漏出した場合には、次に漏出量を見積もり、そして症例記録に記録すべきである。更なる漏損を防止するために、注入速度を低速化してもよい。このプロトコールの一環として、注入速度及び注入角度を含む(但しこれらに限定されない)注入パラメーターが、最適化するために調整され得る。
クリニック評価:
手順前の臨床評価では、適切な腎臓の可視化、すなわち腎臓の軸、及び腎臓サイズ、腎臓の腫瘤/嚢胞/傍腎盂嚢胞の存在、腎皮質厚及び皮膚表面からの腎臓の深さについて、その可視化を保証することが推奨される。
細胞懸濁物:容積は、手順前のMRI3D容積評価により決定される。
Claims (45)
- 慢性腎疾患を治療する方法であって、前記慢性腎疾患を有する患者の少なくとも一の腎臓の腎皮質内に、生物活性腎細胞集団(BRC)を含む治療有効量の組成物を経皮的に注入することを含む方法。
- 前記注入が、腹腔鏡下での手順を使用して実施される、請求項1に記載の方法。
- 経皮的に挿入されたガイドカニューラが、前記組成物を前記患者の腎臓内に注入する前に腎被膜を穿刺するのに使用される、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物が、単回注入として投与される、請求項1から3の何れか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、2回の注入として投与される、請求項1から3の何れか一項に記載の方法。
- 第1の注入と第2の注入が、少なくとも6カ月置いて投与される、請求項5に記載の方法。
- 前記組成物が、前記患者の一の腎臓内に注入される、請求項1から6の何れか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、前記患者の両方の腎臓内に注入される、請求項1から6の何れか一項に記載の方法。
- 少なくとも2つのエントリーポイントが、前記組成物を前記患者の腎臓内に注入するのに使用される、請求項1から8の何れか一項に記載の方法。
- 前記注入が、腎臓の凸面の長軸に沿った注入である、請求項1から9の何れか一項に記載の方法。
- 前記患者が、SRC3.0×106個/gKWestの用量を受ける、請求項1から10の何れか一項に記載の方法。
- 前記患者が、2型糖尿病を有すると更に診断されている、請求項1に記載の方法。
- 前記慢性腎疾患の根本原因が、糖尿病性腎障害である、請求項1に記載の方法。
- 前記患者の慢性腎疾患が、15−60mL/分の範囲の推定糸球体濾過率(eGFR)により定義される、請求項1に記載の方法。
- 前記慢性腎疾患を有する前記患者が、尿中アルブミン−クレアチニン比(UACR)≧30mg/g、又は24時間採尿において尿中アルブミン排泄量≧30mg/日として定義されるミクロアルブミン尿症を示す、請求項1に記載の方法。
- 前記患者の腎機能が、治療の結果として改善する、請求項1及び12から15の何れか一項に記載の方法。
- 腎機能の改善が、推定糸球体濾過率(eGFR)の低下速度の低下により実証される、請求項16に記載の方法。
- 腎機能の改善が、血清クレアチン(sCr)の増加速度の低下により実証される、請求項16に記載の方法。
- 腎機能の改善が、腎皮質の厚さの改善により実証される、請求項16に記載の方法。
- 腎機能の改善が、表8内の因子のうちの一又は複数の改善により実証される、請求項16に記載の方法。
- 腎機能の改善が、腎臓の画像化により判定される、請求項16に記載の方法。
- 腎臓の画像化方法が、超音波、MRI、及び腎シンチグラフィーから選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記生物活性腎細胞集団が、低酸素培養条件への曝露後に得られる、請求項1に記載の方法。
- 前記生物活性腎細胞集団が、増殖させた腎細胞の密度勾配分離後に得られる選択された腎細胞(SRC)集団である、請求項1に記載の方法。
- SRCが、約1.0419g/mLを上回る浮遊密度を示す、請求項24に記載の方法。
- BRC又はSRCが、開始腎細胞集団と比較して、それよりも大きな割合(%)の一又は複数の細胞集団を含有し、一又は複数のその他の細胞集団を欠く又は欠乏している、請求項1又は24に記載の方法。
- 細胞形態が、培養観察をImage Library内の画像と比較することにより、細胞増殖期間中にモニタリングされる、請求項26に記載の方法。
- 細胞増殖動力学が、各細胞継代においてモニタリングされる、請求項26に記載の方法。
- 細胞数及び生存率が、Trypan Blue色素排除法、及びPrestoBlueの代謝によりモニタリングされる、請求項26に記載の方法。
- BRC又はSRCが、CK18及びGGT1の表現型発現により特徴づけられる、請求項26に記載の方法。
- PrestoBlueの代謝、並びにVEGF及びKIM−1の生成が、生存性及び機能性のBRC又はSRCの存在に関するマーカーとして使用される、請求項26に記載の方法。
- BRC又はSRCの機能性が、遺伝子発現プロファイリング又は酵素活性測定により更に立証される、請求項26に記載の方法。
- 測定される酵素活性が、LAP及び/又はGGTに関する、請求項32に記載の方法。
- BRC又はSRCが、天然の自己又は同種異系の腎臓サンプルに由来する、請求項1又は24に記載の方法。
- BRC又はSRCが、非自己の腎臓サンプルに由来する、請求項1又は24に記載の方法。
- サンプルが、腎生検により得られる、請求項34又は35に記載の方法。
- BRC又はSRCが、バイオマテリアル内で製剤化される、請求項1又は24に記載の方法。
- 前記バイオマテリアルが、ゼラチンに基づくヒドロゲルを含む、請求項37に記載の方法。
- 前記ゼラチンが、約0.5%−約1%(w/v)で製剤中に存在する、請求項38に記載の方法。
- 前記ゼラチンが、約0.8%−約0.9%(w/v)で製剤中に存在する、請求項38に記載の方法。
- 前記バイオマテリアルが、温度感受性細胞安定化バイオマテリアルである、請求項37に記載の方法。
- 前記温度感受性細胞安定化バイオマテリアルが、
(i)約8℃以下において実質的に固体状態、及び
(ii)約周囲温度以上において実質的に液体状態
を維持する、請求項41に記載の方法。 - 前記バイオマテリアルが、約8℃から約周囲温度以上の間で固体〜液体遷移状態を含む、請求項42に記載の方法。
- 前記実質的に固体状態とは、ゲル状態である、請求項42に記載の方法。
- 生物活性細胞が、細胞安定化バイオマテリアルの容積全体にわたり実質的に均一に分散されている、請求項37に記載の方法。
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