JP2014222225A - P53バイオマーカー - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(a)腫瘍の腫瘍細胞が少なくとも一つの野生型p53対立遺伝子を含むかどうかを決定する工程、および/または(b)該腫瘍の腫瘍細胞が、正常p53発現非腫瘍細胞中で発現するより高いレベルでp53タンパク質を発現するかどうかを決定する工程を含む方法。
【選択図】図1
Description
癌は、大多数の国々における死亡、および世界中の医療費における数十億ドルという結果の主要原因である。現在では、様々な癌が、少なくとも一部には、「癌遺伝子」と呼ばれる発癌遺伝子の過剰発現を生じさせる、または「腫瘍サプレッサー」遺伝子と呼ばれることの多い保護遺伝子における機能消失の突然変異の結果として生じる、どちらかの遺伝子異常によって誘発されることは明確に確定されている。一つの例は、細胞増殖を制御する53kDの核リンタンパク質であるp53である。p53遺伝子への突然変異およびこの遺伝子が局在する染色体17p上の対立遺伝子消失は、ヒトの悪性腫瘍において同定された特に最も頻回な変化である。p53タンパク質は進化を通して高度に保存されており、低レベルではあるが、ほとんどの正常組織中で発現する。野生型p53は、細胞周期の制御(Mercer, 1992)、転写調節(Fields and Jang, 1990;Mietz et al., 1992)、DNA複製(Wilcock and Lane, 1991;Bargonetti et al., 1991)、およびアポトーシスの誘導(Yonish-Rouach et al., 1991;Shaw et al., 1992)に関係することが証明されている。
[本発明1001]
(a)腫瘍の腫瘍細胞が少なくとも一つの野生型p53対立遺伝子を含むかどうかを決定する工程、および/または
(b)前記腫瘍の腫瘍細胞が、正常p53発現非腫瘍細胞中で発現するより高いレベルでp53タンパク質を発現するかどうかを決定する工程
を含む、腫瘍を有するヒト被検体のためのp53遺伝子療法への好適な応答を予測する方法であって、
前記細胞が:
(i)少なくとも一つの野生型p53対立遺伝子を含む、および/または
(ii)正常p53発現非腫瘍細胞中で発現するより高くないレベルのp53タンパク質を発現する、および/または
(iii)正常p53発現非腫瘍細胞中で発現するより高いレベルであると規定された増加したレベルのp53タンパク質を発現し、該p53タンパク質が野生型p53の機能を阻害しない
ことが認められる場合は、(i)から(iii)のいずれか一つにより、被験体が該療法に対して好適な応答を有することを予測する工程を含む、前記方法。
[本発明1002]
腫瘍細胞が、
a)少なくとも一つの野生型p53対立遺伝子を含有していない場合、および/または
b)2つの変異p53対立遺伝子を含有している場合、および/または
c)正常p53発現正常細胞によって発現されるより高いレベルで変異p53タンパク質を発現し、そのような変異p53が野生型p53の機能を阻害することが認められる場合は、
療法に対する不良な応答の指標である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
他の療法が、メトトレキセートである、本発明1046〜1048のいずれかの方法。
[本発明1004]
工程(a)が、p53の抗体検出を含む、本発明1001の方法。
[本発明1005]
工程(a)が、免疫組織化学検査を含む、本発明1001の方法。
[本発明1006]
工程(a)が、ELISA、イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ(RIA)、イムノラジオメトリックアッセイ、蛍光イムノアッセイ、化学発光アッセイ、生物発光アッセイ、ゲル電気泳動法、ウエスタンブロット分析またはインサイチュー・ハイブリダイゼーションアッセイを含む、本発明1001の方法。
[本発明1007]
工程(a)が、p53転写産物の増幅を含む、本発明1001の方法。
[本発明1008]
増幅が、PCRまたはRT-PCRを含む、本発明1007の方法。
[本発明1009]
工程(a)が、インサイチュー・ハイブリダイゼーション、ノーザンブロッティングまたはヌクレアーゼ保護を含む、本発明1001の方法。
[本発明1010]
工程(b)が、シーケンシング、遺伝子アレイまたは遺伝子チップを含む、本発明1001の方法。
[本発明1011]
ゲノム配列が、腫瘍の腫瘍細胞中で増幅される、本発明1010の方法。
[本発明1012]
腫瘍細胞が、パラフィン包埋される、本発明1011の方法。
[本発明1013]
変異p53が、DNA結合突然変異を含む、本発明1002の方法。
[本発明1014]
p53遺伝子療法が、Advexin(商標)である、本発明1001および1041〜1045のいずれかの方法。
[本発明1015]
腫瘍が、良性腫瘍増殖である、本発明1001の方法。
[本発明1016]
良性腫瘍増殖が、良性前立腺肥大、口腔白板症、大腸ポリープ、食道前癌性増殖または良性病変である、本発明1015の方法。
[本発明1017]
腫瘍が、癌である、本発明1001の方法。
[本発明1018]
癌が、口腔癌、口腔咽頭癌、鼻咽頭癌、呼吸器癌、泌尿生殖器癌、消化管癌、中枢もしくは末梢神経系組織癌、内分泌もしくは神経内分泌癌もしくは造血系癌、神経膠腫、肉腫、癌腫、リンパ腫、黒色腫、線維腫、髄膜腫、脳腫瘍、口腔咽頭癌、鼻咽頭癌、腎臓癌、胆道癌、褐色細胞腫、膵島細胞癌、リー・フラウメニ(Li-Fraumeni)腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、下垂体部腫瘍、副腎腫瘍、骨肉腫、多発性神経内分泌I型およびII型腫瘍、乳癌、肺癌、頭頸部癌、前立腺癌、食道癌、気管癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、睾丸癌、大腸癌、直腸癌または皮膚癌などの癌である、本発明1017の方法。
[本発明1019]
癌が、扁平上皮癌(SCCHN)である、本発明1018の方法。
[本発明1020]
二次抗腫瘍療法をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1021]
二次抗腫瘍療法が、遺伝子療法である、本発明1020の方法。
[本発明1022]
二次抗腫瘍療法が、化学療法である、本発明1020の方法。
[本発明1023]
二次抗腫瘍療法が、放射線療法である、本発明1020の方法。
[本発明1024]
二次抗腫瘍療法が、サイトカイン療法である、本発明1020の方法。
[本発明1025]
二次抗腫瘍療法が、抗血管新生療法である、本発明1020の方法。
[本発明1026]
p53遺伝子療法が、非ウイルスベクターによって送達される、本発明1001の方法。
[本発明1027]
非ウイルスベクターが、脂質ビヒクル内に封入される、本発明1026の方法。
[本発明1028]
脂質ビヒクルが、リポソームである、本発明1027の方法。
[本発明1029]
ビヒクルが、ナノ粒子である、本発明1028の方法。
[本発明1030]
p53遺伝子療法が、ウイルスベクターによって送達される、本発明1001の方法。
[本発明1031]
ウイルスベクターが、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ関連ウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、ポリオーマウイルスベクター、レンチウイルスベクター、またはヘルペスウイルスベクターである、本発明1030の方法。
[本発明1032]
p53遺伝子療法が、局所領域遺伝子療法である、本発明1001の方法。
[本発明1033]
局所領域遺伝子療法が、限局性遺伝子療法を含む、本発明1032の方法。
[本発明1034]
限局性遺伝子療法が、腫瘍への直接注射を含む、本発明1033の方法。
[本発明1035]
限局性遺伝子療法が、腫瘍血管構造への注射を含む、本発明1034の方法。
[本発明1036]
局所領域遺伝子療法が、局所性遺伝子療法を含む、本発明1032の方法。
[本発明1037]
局所性遺伝子療法が、腫瘍関連リンパ管内への投与を含む、本発明1036の方法。
[本発明1038]
投与が、腹腔内、胸腔内、膀胱内、またはくも膜下投与を含む、本発明1037の方法。
[本発明1039]
局所性遺伝子療法が、腫瘍と関連する四肢の脈管系内への投与を含む、本発明1036の方法。
[本発明1040]
療法への好適な応答が、腫瘍サイズもしくは腫瘍組織量の減少、腫瘍増殖の遮断、腫瘍関連痛の減少、腫瘍関連病理の減少、腫瘍関連症状の減少、腫瘍の非進行、無病期間の増加、無増悪期間の増加、寛解の誘導、転移の減少、または患者生存期間の増加を含む、本発明1001の方法。
[本発明1041]
(a)腫瘍細胞が2つの野生型p53対立遺伝子を含むかどうかを決定する工程;およびそうであれば、その後に
(b)被検体にp53遺伝子療法を投与する工程
を含むとさらに規定された、本発明1001の方法。
[本発明1042]
(a)腫瘍細胞が少なくとも一つの野生型p53対立遺伝子を含むかどうか、および該腫瘍細胞がp53タンパク質を過剰発現しないかどうかを決定する工程;およびそうであれば、その後に
(b)被検体にp53遺伝子療法を投与する工程
を含むとさらに規定された、本発明1001の方法。
[本発明1043]
(a)腫瘍細胞がp53変異対立遺伝子を含まないかどうかを決定する工程;およびそうであれば、その後に
(c)被検体にp53遺伝子療法を投与する工程
を含むとさらに規定された、本発明1001の方法。
[本発明1044]
(a)腫瘍細胞が野生型p53の機能を阻害するp53変異タンパク質を過剰発現しないかどうかを決定する工程;ならびに、そうであれば、その後に
(b)被検体にp53遺伝子療法を投与する工程
を含むとさらに規定された、本発明1001の方法。
[本発明1045]
(a)腫瘍細胞が野生型p53の機能を阻害しないp53タンパク質を過剰発現するかどうかを決定する工程;ならびに、そうであれば、その後に
(b)被検体にp53遺伝子療法を投与する工程
を含むとさらに規定された、本発明1001の方法。
[本発明1046]
(a)腫瘍細胞が変異p53タンパク質を過剰発現するかどうか、およびそのような変異p53が野生型p53の機能を阻害するかどうかを決定する工程;ならびに、そうであれば、その後に
(b)被検体にp53療法以外の療法を投与する工程
を含むとさらに規定された、本発明1001の方法。
[本発明1047]
(a)腫瘍細胞が少なくとも一つの野生型p53対立遺伝子を含まないかどうかを決定する工程;ならびに、そうであれば、その後に
(b)被検体にp53療法以外の療法を投与する工程
を含むとさらに規定された、本発明1001の方法。
[本発明1048]
(a)腫瘍細胞が2つの変異p53対立遺伝子を含有するかどうかを決定する工程;ならびに、そうであれば、その後に
(b)被検体にp53療法以外の療法を投与する工程
を含むとさらに規定された、本発明1001の方法。
[本発明1049]
患者から腫瘍細胞を含む生物学的サンプルを入手する工程をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1050]
(a)腫瘍サンプル中でp53タンパク質の量を検出するためのp53抗体又はプローブと;
(b)p53遺伝子又は転写産物の構造を決定するための複数のプローブと
を含む、キット。
I.本発明
本明細書で考察するように、臨床レベルでの遺伝子療法は、多数の癌療法治験を含めて10年以上にわたって試験中である。総合すると、このアプローチの成功は、従来の治療アプローチを用いて見られる利益より増加した利益を生じるため前途有望と見られてきた。しかし、大多数の抗癌治療を用いた場合と同様に、遺伝子療法または他の治療の有効性から最良の利益を得ることができる患者集団の同定を改良しなければならないという実質的な必要が依然として残っている。
本発明者らは、以下の腫瘍バイオマーカーの組み合わせが典型的には好適な有効性および予後転帰を予測することを見出した:(1)高レベルの正常p53タンパク質(例えば、野生型p53配列を備える免疫組織学的陽性);(2)一つの異常p53遺伝子配列を備える少なくとも一つの正常対立遺伝子の検出を伴う低レベルのp53タンパク質(免疫組織学的陰性)(免疫組織学的陰性は、Trkova et al.(2003)によって記載されたように、一つの正常p53対立遺伝子および一つの異常対立遺伝子が存在する場合に観察されることがある);または(3)低レベルの正常p53タンパク質(例えば、野生型p53配列を備える免疫組織学的陰性)。これらのバイオマーカープロファイル各々は、典型的には正常p53遺伝子が活性であると思われる場合の状態を規定している。これに関連して、正常p53遺伝子の増加した発現を生じさせるp53遺伝子療法は、以下で考察するように、治療有効性に寄与し、MDM2、MDM4のような阻害剤によって媒介されるp53不活性化またはドミナント・ネガティブp53変異タンパク質の低レベル発現を克服する。複製欠損性アデノウイルスベクター単独を用いた細胞の形質導入は、野生型p53遺伝子を含有する細胞内で野生型p53発現もまた誘導することができた(Mcpake et al., 1999)。
正常p53遺伝子型(野生型p53対立遺伝子からなる)と結合したp53発現の高レベルは、高レベルの正常p53の存在を示している。これらの腫瘍の多数は、p53活性を阻害するMDM2またはMDM4の増加したレベルを有することが公知である(Valentin-Vega et al., 2007)。しかし、Valenitn-Vega et al.(2007)は、この状況が本発明においてのみ教示される任意の好適な予後効果と相関することは教示していない。本発明は、これらの腫瘍がさらなるp53発現のアップレギュレーションを伴うストレス応答を誘導する、またはAdvexin(登録商標)のような追加の野生型p53を送達する、またはnutlinのようなp53阻害剤をダウンレギュレートする治療薬に曝露させられると、この抑制が克服され、腫瘍サプレッサー経路は次に活性化され、治療有効性および治療応答、例えば腫瘍サイズの減少などを生じさせることを示している。
類似の状況は、p53の免疫組織学的評価が正常p53遺伝子配列(野生型p53対立遺伝子からなる)を伴う低レベルの発現を明らかにした場合に発生する。これらの腫瘍のいずれかはp53欠損を有していない、またはそれらはMDM2もしくはMDM4のようなアップレギュレートしたp53阻害剤またはもしかするとp53を遮断する他の方法を有している可能性がある(Valentin-Vega et al., 2007)。しかし、Valenitn-Vega et al.(2007)は、この状況が本発明においてのみ教示される任意の好適な予後効果と相関することは教示していない。低レベルの正常p53タンパク質発現プロファイルを備える患者では、ストレス応答のp53アップレギュレーションを生じさせる、またはnutlinのようなp53阻害剤をダウンレギュレートする野生型p53および/またはp53遺伝子療法の投与は、そのサプレッサーに比較して正常p53の発現を増加させ、結果として生じる治療的腫瘍サプレッサー作用によりp53阻害剤を克服する。
Poeta(2007)、Olivier(2006)およびSoussi(2006)は、正常p53の作用を阻害できる変異p53遺伝子の存在が不良な臨床転帰を予測する状況であることを教示している。これらの場合は一般に、正常p53に結合して不活性化する変異p53の能力を生じさせる、無傷四量体化ドメインを備えるDNA結合ドメイン内でのp53の突然変異を有している。そのような突然変異は、ドミナント・ネガティブp53突然変異または不活性化もしくはブロック化突然変異と呼ばれる。しかしこれらの存在単独(遺伝子シーケンシング法によって検出される)は、Poeta(2007)、Olivier(2006)およびSoussi(2006)によって記載されたように転帰を正確に予測するためには不十分であるが、それは存在する場合に第2正常p53対立遺伝子を不活性化する能力に作用を及ぼすような阻害性タンパク質のレベルを考察できないためである。そのような不活性化またはドミナント・ネガティブ突然変異の存在に加えて、その発現のレベルは、正常p53に及ぼす作用を決定するために重要である。本発明は、低レベルのp53タンパク質発現が存在する場合には、不活性化p53突然変異の存在がp53治療への不良な応答とは相関しないことを開示している。
上述したように、変異p53遺伝子単独の存在は、癌療法に対する不良な臨床応答について予測するためには不十分である。本発明は、正常p53の機能を許容または防止する状態は、p53の量および遺伝子シーケンシング分析の組み合わせによるp53バイオマーカープロファイルの予測および予後適用のための重要な因子であることを開示している。これらのp53の突然変異が高レベルで発現し、野生型p53遺伝子が存在する場合でさえ正常p53の機能を阻害できる突然変異、例えば変異p53を正常p53に結合させて正常なp53を不活性化させる能力を生じさせる無傷四量体化ドメインを備えるDNA結合ドメイン内でのドミナント・ネガティブ突然変異をブロック化する場合は、これらの場合はp53遺伝子療法への不良な応答と関連している可能性が高い。これはこの療法によって導入もしくは誘導された正常p53機能が高レベルの破壊的p53突然変異体によって遮断されるからである。これらのタイプの突然変異は、約80%のp53突然変異(無傷四量体化能力を備えるDNA結合ドメイン内でのミスセンス突然変異)を含んでおり、それらはそのような変異p53遺伝子によってコードされるp53タンパク質が腫瘍細胞内において高レベルで発現する場合は治療への不良な応答と関連している。
1.p53遺伝子構造の決定
最善の公知の腫瘍サプレッサーの一つであるp53は、5つのドメイン:転写因子を活性化するN末端転写活性化ドメイン(TAD);p53のアポトーシス活性のために重要なプロリンリッチドメイン;一つの亜鉛原子および幾つかのアルギニンアミノ酸(エクソン5〜8によってコードされる)を含有する中心DNA結合コアドメイン(DBD);ホモ-オリゴマー化(四量体化)ドメイン(OD)-四量体化はp53のインビボ活性のために必須である;中心ドメインのDNA結合のダウンレギュレーションに関係するC末端、に分割できる約390アミノ酸のリンタンパク質である。
患者/疾患履歴/特性ならびに分子特性(例えば、遺伝子構造分析と結合した癌性腫瘍中でのp53の過剰発現)を含む様々な患者パラメータは、本発明において教示されるように、患者が癌療法(例えば、アデノウイルスp53遺伝子療法)から得られる応答または利益度を予測するための予後因子として使用できる。
野生型p53遺伝子の機能を阻害できる突然変異は、野生型p53タンパク質機能の消失についてスクリーニングすることによって検出できる。p53タンパク質が明白に有する機能の全部は未だ解明されていないが、少なくともDNA結合機能は公知である。例えば、タンパク質p53はSV40大T抗原ならびにアデノウイルスE1B抗原もしくは他の公知の標的DNA配列に結合する。当業者であれば、従来法を使用して、野生型p53タンパク質の存在下でさえ、p53タンパク質がこれらの抗原または他の標的DNAの一方もしくは両方へ結合する能力の消失を検出することができるが、これはおそらくは野生型p53との四量体化を通して野生型p53の機能を遮断して標的DNAとの結合を妨害することができた遺伝子自体の突然変異変化を反映するタンパク質内での突然変異変化を示している。
本発明の所定の態様によると、本出願人らは、治療的癌治療への好適な応答を予測するため、および上述したようなp53バイオマーカープロファイルに基づいて療法を投与するための方法もまた提供する。より詳細には、本発明は、例えばp53遺伝子療法などの抗腫瘍療法を投与することによって過剰増殖性疾患を治療する方法に関する。
過剰増殖性疾患は、細胞の異常な増殖または増加に関連する疾患である。過剰増殖性疾患は、例えば腫瘍などの被検体における病変として現れる疾患であってよい。腫瘍は、良性の腫瘍増殖または癌であってよい。
詳細には、腫瘍は、扁平上皮癌(SCCHN)、より詳細には再発性SCCHNであってよい。再発性SCCHNは、最も恐ろしい癌の一つである。これらの腫瘍は極めて高い死亡率を有しており、重篤な苦痛を引き起こす。再発性SCCHN腫瘍および標準療法は、結果として患者の外観を損なわせ、摂食、嚥下および呼吸のような基本的な機能を妨害する重大な病的状態を生じさせる。患者は、栄養摂取および呼吸をサポートするための栄養チューブおよび気管切開術のような侵襲性手段を必要することが多い。残念なことに、この疾患のための現行療法は非常に不適切であり、腫瘍の病的状態を増悪させることが多い相当に大きな毒性を生じさせる。患者の大多数は、標準療法には応答せず、メジアン生存期間は4〜6カ月間に過ぎない。治療に利用される化学療法薬の全部(メトトレキセート、シスプラチン、5FU、およびタキサン類)は、腫瘍の病的状態を増悪させる可能性がある口腔粘膜炎を生じさせることがある。モノクローナル抗体であるErbitux(登録商標)は口内炎を誘発しないが、皮膚発疹を引き起こし、放射線壊死の副作用を増加させる可能性がある。
一つの態様では、p53遺伝子療法が企図されている。ヒトp53遺伝子療法は、1990年代半ば以降から文献に記載されてきた。Roth et al.(1996)はレトロウイルスをベースとする療法について報告しており、Clayman et al.(1998)はアデノウイルス送達について記載した。米国特許第5,747,469号;第6,017,524号;第6,143,290号;第6,410,010号;および第6,511,847号、米国特許出願第2002/0077313号および第2002/0006914号は、各々が患者をp53で治療する方法について記載しており、参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の所定の態様では、患者のp53バイオマーカープロファイルに基づいてp53遺伝子療法、p53遺伝子療法以外の療法または二次抗腫瘍療法を患者に投与する方法が提供される。本方法は、所定の局面では治療用核酸、およびp53遺伝子療法における特定p53遺伝子を使用することができる。
「治療用核酸」は、本明細書では疾患を治療または予防するために、被検体に投与できる核酸を意味すると規定されている。本明細書の核酸は、過剰増殖性疾患の治療において有益であることが公知である、または有益であると思われる核酸である。治療有益性は、例えば、核酸による特定遺伝子の発現の変化の結果として生じる可能性がある。特定遺伝子の発現の変化は、特定遺伝子の発現の阻害または強化であってよい。本発明の所定の態様は、治療用核酸の投与に関係する。
核酸は、ポリアクリルアミドゲル上で、塩化セシウム密度勾配遠心法、カラムクロマトグラフィまたは当業者には公知の任意の他の手段によって精製することができる(例えば、参照により本明細書に組み入れられるSambrook et al., 2001を参照)。所定の局面では、本発明は、単離核酸である核酸に関する。本明細書で使用する用語「単離核酸」は、大部分の細胞成分もしくはインビトロ反応成分、および/または1個以上の細胞の全ゲノム核酸および転写核酸の大部分がない状態に単離されている、さもなければそれらがない状態である核酸分子(例えば、RNAもしくはDNA分子)を意味する。核酸を単離するための方法(例えば、平衡密度遠心法、電気泳動分離法、カラムクロマトグラフィ)は、当業者には周知である。
用語「ベクター」は、そこで複製および/または発現できる細胞内に導入するためにその中に核酸配列を挿入できる担体核酸分子を意味する。核酸配列は、その中にベクターが導入される細胞にとって異種である、またはその配列が細胞内の配列とは同種であるが宿主細胞核酸内のその配列がもともとは見出されない位置にあることを意味する「外因性」または「異種」であってよい。ベクターには、プラスミド、コスミド、ウイルス(バクテリオファージ、動物ウイルス、および植物ウイルス)、ならびに人工染色体(例えば、YAC)が含まれる。当業者であれば、標準組み換え技術を通してベクターを構築する備えができている(例えば、どちらも参照により本明細書に組み入れられるSambrook et al., 2001およびAusubel et al., 1996を参照)。
ウイルスベクターは、核酸および場合によりタンパク質を細胞内に導入するためにウイルス配列を利用する1種の発現構築物である。所定のウイルスがレポーター媒介性エンドサイトーシスを介して細胞を感染させる、もしくは細胞内に浸入する、およびウイルス遺伝子を安定性および効率的に発現する能力は、それらを細胞(例えば、哺乳動物細胞)内へ外来核酸を導入するための魅力的な候補にしてきた。本発明のベクター成分は、一つまたは複数の候補物質または例えば免疫調節剤もしくは候補物質のためのアジュバントなどの他の成分をコードするウイルスベクターであってよい。以下では、本発明の核酸を引き出すために使用できるウイルスベクターの非限定的な例について記載する。
脂質をベースとする非ウイルス調製物は、ウイルス遺伝子療法の代替法を提供する。多数の細胞培養試験は脂質をベースとする非ウイルス遺伝子導入を証明してきたが、脂質をベースとする調製物を介した全身性遺伝子療法は限定されてきた。非ウイルス性脂質をベースとする遺伝子送達の主要な限界は、非ウイルス送達ビヒクルを含むカチオン性脂質の毒性である。リポソームのインビボ毒性は、インビトロおよびインビボ遺伝子導入結果間の矛盾を部分的には説明する。この矛盾するデータの原因となるまた別の因子は、血清タンパク質の存在および非存在下でのリポソーム安定性における相違である。リポソームと血清タンパク質との間の相互作用は、リポソームの安定性特性に劇的な衝撃を及ぼす(Yang and Huang, 1997)。カチオン性リポソームは、負荷電血清タンパク質を誘引して結合する。血清タンパク質により被覆されたリポソームは、マクロファージによって溶解されるか取り込まれるかして、循環中からのリポソームの除去が導かれる。現在のインビボリポソーム送達法は、循環中のカチオン性脂質に関連する毒性および安全性の問題を回避するために、エアロゾル化、皮下、皮内、腫瘍内、または頭蓋内注射を使用する。リポソームと血漿タンパク質との相互作用は、インビトロ(Felgner et al., 1987)およびインビボ遺伝子導入(Zhu et al., 1993;Philip et al., 1993;Solodin et al., 1995;Thierry et al., 1995;Tsukamoto et al., 1995;Aksentijevich et al., 1996)との間の相違に大きく責任を担っている。
本発明とともに使用するために、オルガネラ、細胞、組織もしくは微生物を形質転換させるための適切な核酸送達方法は、それにより核酸(例えば、DNA)を本明細書に記載したような、または当業者であれば周知であるような、オルガネラ、細胞、組織もしくは微生物内に導入できる実質的に任意の方法を含むと考えられる。そのような方法には、例えばエックスビボ・トランスフェクション(Wilson et al., 1989;Nabel et al., 1989)による、マイクロインジェクション(参照により本明細書に組み入れられるHarland and Weintraub, 1985;米国特許第5,789,215号)を含むインジェクション(各々が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,994,624号、第5,981,274号、第5,945,100号、第5,780,448号、第5,736,524号、第5,702,932号、第5,656,610号、第5,589,466号および第5,580,859号)による;エレクトロポレーション(参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,384,253号;Tur-Kaspa et al., 1986;Potter et al., 1984)による;リン酸カルシウム沈降法(Graham and Van Der Eb, 1973;Chen and Okayama, 1987;Rippe et al., 1990)による;DEAE-デキストラン、その後にポリエチレングリコール(Gopal, 1985)による;直接音響負荷(Fechheimer et al., 1987)による;リポソーム媒介性トランスフェクション(Nicolau and Sene, 1982;Fraley et al., 1979;Nicolau et al., 1987;Wong et al., 1980;Kaneda et al., 1989;Kato et al., 1991)および受容体媒介性トランスフェクション(Wu and Wu, 1987;Wu and Wu, 1988)による;マイクロプロジェクタイル・ボンバードメント(各々が参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第94/09699号および国際公開公報第95/06128号;米国特許第5,610,042号;第5,322,783号、第5,563,055号、第5,550,318号、第5,538,877号および第5,538,880号)による;炭化ケイ素繊維との攪拌(各々が参照により本明細書に組み入れられるKaeppler et al., 1990;米国特許第5,302,523号および第5,464,765号)による方法よる、およびそのような方法の任意の組み合わせなどの、DNAの直接送達が含まれるが、それらに限定されない。
上記で考察した組成物の少なくとも一部または全部を含む数多くの発現系が存在する。原核細胞および/または真核細胞をベースとする系は、核酸配列、またはそれらの同種ポリペプチド、タンパク質およびペプチドを生成するために、本発明とともに使用することができる。多数のそのような系は、市販されており、広汎に入手可能である。
本発明の所定の局面によると、患者への組み合わせ効果を備える一つまたは複数の療法を適用することができる。そのような療法には、放射線、化学療法、手術、サイトカイン、免疫療法、生物学的療法、毒素、薬物、食事療法、または遺伝子療法が含まれる。以下では、実施例について考察する。
上記で考察したように、本発明の様々な態様内では、過剰増殖性疾患を治療するために患者に治療用遺伝子を提供する必要が生じることがある。本出願の中の用語「遺伝子療法」は、過剰増殖性疾患を治療するため、または未治療で放置されると過剰増殖性疾患を引き起こす可能性がある状態を治療するためにそのような治療を必要とする患者への治療用遺伝子もしくは他の治療用核酸の送達であると規定できる。「治療用遺伝子」の定義に含まれるのは、「生物学的に機能的同等の」治療用遺伝子である。したがって、治療用遺伝子のアミノ酸と同一もしくは機能的同等であるアミノ酸の約70%〜約99%相同性を有する配列は、タンパク質の生物活性が維持されることを前提に生物学的機能的同等物である配列である。治療用遺伝子のクラスには、腫瘍サプレッサー遺伝子、細胞周期調節因子、プロアポトーシス遺伝子、サイトカイン、毒素、抗血管新生因子、ならびに発癌因子、血管新生促進因子、成長因子、アンチセンス転写産物、リボザイムおよびRNAiを阻害する分子が含まれる。
「腫瘍サプレッサー」は、細胞内に存在する場合は、細胞の腫瘍原性、悪性腫瘍、または過剰増殖性表現型を減少させるポリペプチドを意味する。腫瘍サプレッサー遺伝子アミノ酸配列をコードする核酸配列には、腫瘍サプレッサー遺伝子の全長核酸配列、ならびに全長配列に由来する任意の長さの非全長配列の両方が含まれる。その配列は、特定宿主細胞において天然配列またはコドン優先傾向を提供するために導入できる配列の縮重コドンを含むことをさらに理解されたい。
本発明の所定の態様では、本明細書に規定した薬学的組成物および器具の核酸は、一本鎖抗体をコードする。一本鎖抗体は、各々が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,946,778号および第5,888,773号に記載されている。
用語「サイトカイン」は、細胞内媒介因子として他の細胞に作用する一つの細胞集団によって放出されるタンパク質を意味する一般用語である。「サイトカインアミノ酸配列」は、細胞内に存在する場合は、サイトカインの機能の一部または全部を保持しているポリペプチドを意味する。サイトカインアミノ酸配列をコードする核酸配列には、サイトカインの全長核酸配列、ならびに全長配列に由来する任意の長さの非全長配列の両方が含まれる。その配列は、上記で考察したように、特定宿主細胞において天然配列またはコドン優先傾向を提供するために導入できる配列の縮重コドンを含むことをさらに理解されたい。
アポトーシス、もしくはプログラムされた細胞死は、成人組織におけるホメオスタシスを維持し、発癌性を抑制する、正常な胚発達のための必須プロセスである(Kerr et al., 1972)。Bcl-2ファミリーのタンパク質およびICE様プロテアーゼが他の系におけるアポトーシスの重要な調節因子およびエフェクターであることは証明されている。濾胞性リンパ腫と関連して発見されたBcl-2タンパク質は、多様なアポトーシス性刺激に応答してアポトーシスを制御して細胞生存を増強することに優れた役割を果たす(Bakhshi et al., 1985;Cleary and Sklar, 1985;Cleary et al., 1986;Tsujimoto et al., 1985;Tsujimoto and Croce, 1986)。進化的に保存されたBcl-2タンパク質は、現在では死のアゴニストまたは死のアンタゴニストであると分類できる、1ファミリーの関連タンパク質の1メンバーであると認識されている。
血管新生の阻害剤には、アンジオスタチンおよびエンドスタチンが含まれる。アンジオスタチンは、約200アミノ酸のポリペプチドである。アンジオスタチンは、血餅を溶解するために重要である血漿タンパク質であるプラスミノーゲンの開裂によって生成される。アンジオスタチンは、血漿膜中に包埋された細胞の表面に露出したATPシンターゼのサブユニットに結合する(この最近の発見の前には、ATPシンターゼはミトコンドリアタンパク質であるとしか知られていなかった)。エンドスタチンは、184アミノ酸のポリペプチドである。エンドスタチンは、親分子から切り離された、血管内で見出されるコラーゲンであるXVIII型コラーゲンのC末端で見出された球状ドメイン(Mulder et al., 1995)である。
細胞増殖を誘導するタンパク質もまた、機能に依存して様々なカテゴリーに分類される。これらタンパク質全部の共通点は、それらが細胞増殖を調節する能力である。例えば、PDGFの1形態であるシス発癌遺伝子は、分泌された成長因子である。発癌因子は成長因子をコードする遺伝子からまれに発生し、現時点では、sisは唯一の公知の天然型発癌性成長因子である。
アンチセンス構築物は、遺伝子のプロモーターおよびその他の制御領域、エクソン、イントロンまたはエクソン-イントロン境界さえに結合するように設計できる。最も有効なアンチセンス構築物は、イントロン/エクソンスプライス接合部に相補的な領域を含むであることが企図されている。そこで、特定の態様は、イントロ-エクソンスプライス接合部の50〜200塩基内の領域への相補性を備えるアンチセンス構築物を含んでいると提案されている。一部のエクソン配列は、その標的選択性に重大な影響を及ぼさずに構築物内に含められることが観察されている。含まれるエクソン材料の量は、使用される特定のエクソンおよびイントロン配列に依存して変動する。過剰のエクソンDNAが含まれているかどうかは、正常細胞機能が影響を受けるかどうか、または相補的配列を有する関連遺伝子の発現が影響を受けるかどうかを決定するためにインビトロで構築物を単純に試験することによって容易に試験することができる。
1.手術
癌を備えるヒトの約60%は、予防的、診断的もしくは病期診断的、治癒的および姑息的手術を含む、何らかのタイプの手術を受ける。治癒的手術は、例えば本発明の治療、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法および/または代替療法などの他の療法と併用することができる抗癌治療である。
本発明によると、極めて様々な化学療法薬を使用できる。用語「化学療法」は、癌を治療するための薬物の使用を意味する。「化学療法薬」は、癌の治療において投与される化合物もしくは組成物を暗示するために使用される。これらの作用物質または薬物は、例えば、それらが細胞周期に影響を及ぼすかどうか、およびどの段階で影響を及ぼすかなどの、細胞内での活性様式によって分類される。または、作用物質は、核酸合成に影響を及ぼすことによって、DNAに直接的に架橋結合する、DNA内にインターカレートする、または染色体および有糸分裂異常を誘導する能力に基づいて特徴付けることができる。大多数の化学療法薬は以下のカテゴリー:アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、有糸分裂阻害剤、およびニトロソウレアに分類される。
アルキル化剤は、癌細胞が増殖するのを防止するためにゲノムDNAと直接的に相互作用する薬物である。化学療法薬のこのカテゴリーは、細胞周期の全期に影響を及ぼす、すなわち、期特異的ではない作用物質を表す。慢性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、ならびに乳房、肺および卵巣の特定の癌を治療するために実施できる。それらには、ブスルファン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド(Cytoxan)、ダカルバジン、イフォスファミド、メクロレタミン(ムスタルゲン)、およびメルファランが含まれる。トログリタゾンは、癌を治療するために、これらのアルキル化剤の任意の一つまたは複数と組み合わせて使用することができ、これらの一部については以下で考察する。
代謝拮抗剤は、DNAおよびRNAの合成を妨害する。アルキル化剤とは相違して、代謝拮抗剤は、S期中に細胞周期へ特異的に影響を及ぼす。代謝拮抗剤は、乳房、卵巣および消化管の腫瘍に加えて、慢性白血病と闘うために使用されてきた。代謝拮抗剤には、5-フルオロウラシル(5-FU)、シタラビン(Ara-C)、フルダラビン、ゲムシタビン、およびメトトレキセートが含まれる。
抗腫瘍抗生物質は、抗菌活性および細胞毒性活性の両方を有する。これらの薬物は、さらにまた酵素および有糸分裂を化学的に阻害する、または細胞膜を変化させることによってDNAも妨害する。これらの作用物質は、それらが細胞周期の全期において作用するので期特異的ではない。そこで、それらは、様々な癌に対して広汎に使用されている。抗腫瘍抗生物質の例には、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、およびイダルビシンが含まれ、それらの一部については以下でより詳細に考察する。腫瘍を治療するために臨床状況において広汎に使用されるこれらの化合物は、アドリアマイシンの21日間隔での静脈内ボーラス注射による25〜75mg/m2からエトポシドの静脈内もしくは経口投与による35〜100mg/m2までの用量範囲で投与される。
有糸分裂阻害剤には、細胞分裂または有糸分裂のために必要とされるいずれかのタンパク質合成を阻害できる植物アルカロイドおよびその他の天然作用物質が含まれる。有糸分裂阻害剤は、細胞周期中の特定期中に作用する。有糸分裂阻害剤は、ドセタキセル、エトポシド(VP16)、パクリタキセル、タキソール、タキソテール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンを含んでいる。
ニトロソウレアは、アルキル化剤と同様に、DNA修復タンパク質を阻害する。ニトロソウレアは、脳腫瘍に加えて、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫を治療するために使用される。例には、カルムスチンおよびロムスチンが含まれる。
使用できるその他の作用物質には、ベバシズマブ(商標名Avastin(登録商標))、ゲフィチニブ(Iressa(登録商標))、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))、セツキシマブ(Erbitux(登録商標))、パニツムバブ(Vectibix(登録商標))、ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))、およびGleevec(登録商標)が含まれる。さらに、本発明においては、成長因子阻害剤および低分子キナーゼ阻害剤も同様に有用性を有する。Cancer:Principles and Practice of Oncology(7th Ed.), 2004, and Clinical Oncology(3rd Ed., 2004)に記載された全ての療法は、参照により本明細書に組み入れられる。以下の追加の療法も同様に含まれている。
放射線治療(radiation therapy)とも呼ばれる放射線療法(radiotherapy)は、電離放射線を用いた癌およびその他の疾患の治療である。電離放射線は、遺伝物質を損傷させることにより治療される領域内で細胞を損傷もしくは破壊するエネルギーを堆積させ、これらの細胞が増殖し続けるのを不可能にする。放射線は癌細胞と正常細胞の両方を損傷させるが、後者は自然に修復して適正に機能することができる。放射線療法は、例えば皮膚、舌、喉頭、脳、乳房、または頸部の癌などの限局性充実性腫瘍を治療するために使用できる。放射線療法は、白血病およびリンパ腫(血液形成細胞およびリンパ系各々の癌)を治療するためにも使用できる。
以下の実施例は、本発明の様々な局面をさらに例示するために含まれている。当業者であれば、以下の実施例に開示した技術は、本発明の実施において良好に機能するために本発明者が見出した技術および/または組成物を示すものであり、そこでその実施のための好ましい様式を構成すると見なすべきであると理解すべきである。しかし当業者には、本開示を参考にすると、本発明の精神および範囲から逸脱せずに開示された特定の態様には多数の変更を加えられること、そしてそれでも同様もしくは類似の結果を得られると理解すべきである。
局所領域再発を有するSCCHN患者は、常に実質的な腫瘍関連病的状態を経験する。この患者集団において局所的進行の制御を獲得して機能を保持するための改良された治療の必要は、いくら強調してもし過ぎることはない。以前の放射線療法が不成功に終わり、切除不能であると見なされた患者においては、標準治療アプローチとして化学療法が容認されている。再発性腫瘍の治療の主要な目的は、症状の緩和である。
400例を超える患者における数千回の投与からまとめられた安全性データは、Advexin(登録商標)が極めて良好に忍容される抗癌治療であり、大多数の有害事象は本質的に局所的、自己限定性および/または対症療法で効果が得られることを証明している。副作用プロファイルは、有害事象は用量限定性であることが多く、潜在的にAdvexin(登録商標)療法を用いて観察される局所的で自己限定性であることが多い事象ではなくむしろ生命を脅かす続発症に発達する可能性がある全身性化学療法およびモノクローナル療法の副作用プロファイルとは相違する。Advexin(登録商標)は、男性と女性のどちらでも、そして広範囲の用量にわたって安全であることが証明された。Advexin(登録商標)有害事象プロファイルにおける臨床的有意差は、性別または年齢について認められなかった。
腫瘍増殖制御応答は、Advexin(登録商標)療法後に、統計的に有意に増加した生存期間と相関している
Lara et al.(2008)の所見と一致して、T301およびT201両方の主試験のITT集団におけるAdvexin(登録商標)療法は、他の療法に難治性であった再発性SCCHN患者における非応答者に比較して腫瘍増殖制御(CR+PR+SD)応答を備える患者について高度に有意に増加した生存期間を生じさせた。
FDA(米国食品医薬品局)のクリティカル・パス・イニシアチブおよび米国保健社会福祉省の腫瘍学バイオマーカー資格認定イニシアチブは、新規治療の最も適切な適用を誘導して薬物承認を促進するために、治療有効性を予測する新規な臨床的および分子的バイオマーカーの同定を奨励してきた。これらのイニシアチブの追求は、この報告書に記載されている頭頸部の再発性扁平上皮癌においてAdvexin(登録商標)の有効性を予測するp53バイオマーカープロファイルの同定を生じさせた。
野生型p53配列を備える腫瘍では、p53は、典型的にはp53阻害剤であるmdm-2および/またはmdm-4のアップレギュレーションによって不活性化される(Valentin-Vega et al., 2007)。これらの所見は、Advexin(登録商標)主試験における再発性SCCHN患者について、mdm-2および/またはmdm-4いずれかのアップレギュレーションもまた有する93%(27/29例(評価対象患者))が野生型p53遺伝子配列を有することが確証されている。野生型p53配列を備えるp53バイオマーカープロファイルは、Clayman et al.(1998)によってAdvexin(登録商標)の有効性にとって好適であることが見出された。図11にグラフ表示したように、Advexin(登録商標)によって送達される正常p53と腫瘍によって生成される内因性野生型p53は、mdm-2/mdm-4の阻害を克服するために十分である。
対照的に、免疫組織化学検査(>50%の陽性腫瘍細胞)によって変異p53配列を備えるp53バイオマーカープロファイルおよび高レベルp53タンパク質発現は、Advexin(登録商標)の有効性にとって不適である。この観察は、これらのバイオマーカープロファイルとAdvexin(登録商標)によって送達された正常p53を阻害することが公知であるDNA結合ドメイン突然変異を備えるp53タンパク質の高レベル発現のドミナント・ネガティブ作用との関連と一致している。図15に示したように、DNA結合ドメイン内に突然変異を備えるp53は、正常および変異p53分子の混合物である非機能的ヘテロ四量体の形成を通して正常p53を阻害できる。これは、それらが高レベルで発現した場合にDNA結合ドメイン内のp53突然変異の「ドミナント・ネガティブ」作用の根拠である(免疫組織化学検査により>50%の陽性腫瘍細胞)。
図5に示したように、Advexin(登録商標)の有効性にとって好適なp53プロファイルとAdvexin(登録商標)治療後のTGC応答との間には高度に統計的有意な相関が見られた。Advexin(登録商標)の有効性にとって好適なp53プロファイルを備える極めて高比率のAdvexin(登録商標)治療患者は、Advexin(登録商標)の有効性にとって不適なプロファイルを備えるたった25%の患者と比較して(79%)のTGC応答を有していた(p=0.004;フィッシャー(Fisher)の精密検定による)。
図17に示したように、T301第3相主試験のp53バイオマーカー分析は、不適なプロファイルを備える患者に比較して、Advexin(登録商標)の有効性にとって好適なp53プロファイルを備える患者についてのAdvexin(登録商標)療法後の統計的有意に増加した生存期間を明らかにした(メジアン生存期間;7.2対2.7カ月間;対数順位検定、p<0.0001)。
これらのp53バイオマーカー分析の結果は、シスプラチンおよびタキサン類に難治性である、Advexin(登録商標)およびメトトレキセートを用いた再発性SCCHN患者の管理にとって重要な意味を有している。図20に示したように、Advexin(登録商標)の有効性にとって好適または不適であったプロファイルに基づいてAdvexin(登録商標)またはメトトレキセートを用いて治療された患者について対数順位分析(p=0.0003)による生存期間転帰において高度に統計的有意差が見られた。
Claims (50)
- (a)腫瘍の腫瘍細胞が少なくとも一つの野生型p53対立遺伝子を含むかどうかを決定する工程、および/または
(b)前記腫瘍の腫瘍細胞が、正常p53発現非腫瘍細胞中で発現するより高いレベルでp53タンパク質を発現するかどうかを決定する工程
を含む、腫瘍を有するヒト被検体のためのp53遺伝子療法への好適な応答を予測する方法であって、
前記細胞が:
(i)少なくとも一つの野生型p53対立遺伝子を含む、および/または
(ii)正常p53発現非腫瘍細胞中で発現するより高くないレベルのp53タンパク質を発現する、および/または
(iii)正常p53発現非腫瘍細胞中で発現するより高いレベルであると規定された増加したレベルのp53タンパク質を発現し、該p53タンパク質が野生型p53の機能を阻害しない
ことが認められる場合は、(i)から(iii)のいずれか一つにより、被験体が該療法に対して好適な応答を有することを予測する工程を含む、前記方法。 - 腫瘍細胞が、
a)少なくとも一つの野生型p53対立遺伝子を含有していない場合、および/または
b)2つの変異p53対立遺伝子を含有している場合、および/または
c)正常p53発現正常細胞によって発現されるより高いレベルで変異p53タンパク質を発現し、そのような変異p53が野生型p53の機能を阻害することが認められる場合は、
療法に対する不良な応答の指標である、請求項1記載の方法。 - 他の療法が、メトトレキセートである、請求項46〜48のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)が、p53の抗体検出を含む、請求項1記載の方法。
- 工程(a)が、免疫組織化学検査を含む、請求項1記載の方法。
- 工程(a)が、ELISA、イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ(RIA)、イムノラジオメトリックアッセイ、蛍光イムノアッセイ、化学発光アッセイ、生物発光アッセイ、ゲル電気泳動法、ウエスタンブロット分析またはインサイチュー・ハイブリダイゼーションアッセイを含む、請求項1記載の方法。
- 工程(a)が、p53転写産物の増幅を含む、請求項1記載の方法。
- 増幅が、PCRまたはRT-PCRを含む、請求項7記載の方法。
- 工程(a)が、インサイチュー・ハイブリダイゼーション、ノーザンブロッティングまたはヌクレアーゼ保護を含む、請求項1記載の方法。
- 工程(b)が、シーケンシング、遺伝子アレイまたは遺伝子チップを含む、請求項1記載の方法。
- ゲノム配列が、腫瘍の腫瘍細胞中で増幅される、請求項10記載の方法。
- 腫瘍細胞が、パラフィン包埋される、請求項11記載の方法。
- 変異p53が、DNA結合突然変異を含む、請求項2記載の方法。
- p53遺伝子療法が、Advexin(商標)である、請求項1および41〜45のいずれか一項記載の方法。
- 腫瘍が、良性腫瘍増殖である、請求項1記載の方法。
- 良性腫瘍増殖が、良性前立腺肥大、口腔白板症、大腸ポリープ、食道前癌性増殖または良性病変である、請求項15記載の方法。
- 腫瘍が、癌である、請求項1記載の方法。
- 癌が、口腔癌、口腔咽頭癌、鼻咽頭癌、呼吸器癌、泌尿生殖器癌、消化管癌、中枢もしくは末梢神経系組織癌、内分泌もしくは神経内分泌癌もしくは造血系癌、神経膠腫、肉腫、癌腫、リンパ腫、黒色腫、線維腫、髄膜腫、脳腫瘍、口腔咽頭癌、鼻咽頭癌、腎臓癌、胆道癌、褐色細胞腫、膵島細胞癌、リー・フラウメニ(Li-Fraumeni)腫瘍、甲状腺癌、副甲状腺癌、下垂体部腫瘍、副腎腫瘍、骨肉腫、多発性神経内分泌I型およびII型腫瘍、乳癌、肺癌、頭頸部癌、前立腺癌、食道癌、気管癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、睾丸癌、大腸癌、直腸癌または皮膚癌などの癌である、請求項17記載の方法。
- 癌が、扁平上皮癌(SCCHN)である、請求項18記載の方法。
- 二次抗腫瘍療法をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 二次抗腫瘍療法が、遺伝子療法である、請求項20記載の方法。
- 二次抗腫瘍療法が、化学療法である、請求項20記載の方法。
- 二次抗腫瘍療法が、放射線療法である、請求項20記載の方法。
- 二次抗腫瘍療法が、サイトカイン療法である、請求項20記載の方法。
- 二次抗腫瘍療法が、抗血管新生療法である、請求項20記載の方法。
- p53遺伝子療法が、非ウイルスベクターによって送達される、請求項1記載の方法。
- 非ウイルスベクターが、脂質ビヒクル内に封入される、請求項26記載の方法。
- 脂質ビヒクルが、リポソームである、請求項27記載の方法。
- ビヒクルが、ナノ粒子である、請求項28記載の方法。
- p53遺伝子療法が、ウイルスベクターによって送達される、請求項1記載の方法。
- ウイルスベクターが、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ関連ウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、ポリオーマウイルスベクター、レンチウイルスベクター、またはヘルペスウイルスベクターである、請求項30記載の方法。
- p53遺伝子療法が、局所領域遺伝子療法である、請求項1記載の方法。
- 局所領域遺伝子療法が、限局性遺伝子療法を含む、請求項32記載の方法。
- 限局性遺伝子療法が、腫瘍への直接注射を含む、請求項33記載の方法。
- 限局性遺伝子療法が、腫瘍血管構造への注射を含む、請求項34記載の方法。
- 局所領域遺伝子療法が、局所性遺伝子療法を含む、請求項32記載の方法。
- 局所性遺伝子療法が、腫瘍関連リンパ管内への投与を含む、請求項36記載の方法。
- 投与が、腹腔内、胸腔内、膀胱内、またはくも膜下投与を含む、請求項37記載の方法。
- 局所性遺伝子療法が、腫瘍と関連する四肢の脈管系内への投与を含む、請求項36記載の方法。
- 療法への好適な応答が、腫瘍サイズもしくは腫瘍組織量の減少、腫瘍増殖の遮断、腫瘍関連痛の減少、腫瘍関連病理の減少、腫瘍関連症状の減少、腫瘍の非進行、無病期間の増加、無増悪期間の増加、寛解の誘導、転移の減少、または患者生存期間の増加を含む、請求項1記載の方法。
- (a)腫瘍細胞が2つの野生型p53対立遺伝子を含むかどうかを決定する工程;およびそうであれば、その後に
(b)被検体にp53遺伝子療法を投与する工程
を含むとさらに規定された、請求項1記載の方法。 - (a)腫瘍細胞が少なくとも一つの野生型p53対立遺伝子を含むかどうか、および該腫瘍細胞がp53タンパク質を過剰発現しないかどうかを決定する工程;およびそうであれば、その後に
(b)被検体にp53遺伝子療法を投与する工程
を含むとさらに規定された、請求項1記載の方法。 - (a)腫瘍細胞がp53変異対立遺伝子を含まないかどうかを決定する工程;およびそうであれば、その後に
(c)被検体にp53遺伝子療法を投与する工程
を含むとさらに規定された、請求項1記載の方法。 - (a)腫瘍細胞が野生型p53の機能を阻害するp53変異タンパク質を過剰発現しないかどうかを決定する工程;ならびに、そうであれば、その後に
(b)被検体にp53遺伝子療法を投与する工程
を含むとさらに規定された、請求項1記載の方法。 - (a)腫瘍細胞が野生型p53の機能を阻害しないp53タンパク質を過剰発現するかどうかを決定する工程;ならびに、そうであれば、その後に
(b)被検体にp53遺伝子療法を投与する工程
を含むとさらに規定された、請求項1記載の方法。 - (a)腫瘍細胞が変異p53タンパク質を過剰発現するかどうか、およびそのような変異p53が野生型p53の機能を阻害するかどうかを決定する工程;ならびに、そうであれば、その後に
(b)被検体にp53療法以外の療法を投与する工程
を含むとさらに規定された、請求項1記載の方法。 - (a)腫瘍細胞が少なくとも一つの野生型p53対立遺伝子を含まないかどうかを決定する工程;ならびに、そうであれば、その後に
(b)被検体にp53療法以外の療法を投与する工程
を含むとさらに規定された、請求項1記載の方法。 - (a)腫瘍細胞が2つの変異p53対立遺伝子を含有するかどうかを決定する工程;ならびに、そうであれば、その後に
(b)被検体にp53療法以外の療法を投与する工程
を含むとさらに規定された、請求項1記載の方法。 - 患者から腫瘍細胞を含む生物学的サンプルを入手する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- (a)腫瘍サンプル中でp53タンパク質の量を検出するためのp53抗体又はプローブと;
(b)p53遺伝子又は転写産物の構造を決定するための複数のプローブと
を含む、キット。
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