JP2019517815A - 細胞傷害性免疫細胞による攻撃に対してがん細胞を増感させるためのnkg2d活性化リガンドタンパク質の発現 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、米国仮特許出願番号第62/350,095号(参照によりその全体が本明細書に取り込まれる)についての利益を主張する。
本発明は、国立衛生研究所による補助金番号AI175052及びCA163205の下での政府の支援を受けて為された。政府は、本発明について一定の権利を有する。
本明細書と同時に提出され、以下の通り識別される、コンピューターで読み取り可能なヌクレオチド/アミノ酸の配列表は、参照により、その全体が本明細書に取り込まれる:2017年6月14日付けの「728947_ST25.txt」という名前の3,118バイトのASCII(テキスト)ファイル1件。
メチル化が関連するエピジェネティック抑制は、ヒト悪性腫瘍の発症に関連している。特に、ナチュラルキラー (NK)細胞リガンドのエピジェネティック抑制は、がんの発症と共に、共進化する、頻繁におこっていることである。NK細胞リガンドの抑制を乗り越えるための新技術は、がんの治療において使用し得る。
本発明は、ウイルスベクターを用いてインフェクトした宿主細胞において、NKG2D活性化リガンドをコードし、その発現を引き起こす、1つ以上の外来遺伝子 (即ち、ベクター中において通常又は天然では見られない遺伝子)を含む、組換えウイルスベクターを提供する。NKG2D活性化リガンドは、該ウイルスベクターを用いて細胞をインフェクトした後に発現する。本明細書で用いられる用語「ベクター」は、別の核酸分子を伝達する(transferring)又は輸送する(transporting)ことが出来る核酸分子を指す。一般的に、伝達される核酸は、ベクターの核酸分子に連結、例、挿入される。ベクターは、細胞中で自律複製を指示する配列を含んでも良く、又は宿主細胞DNA中にインテグレーションできるよう十分な配列を含んでも良い。ウイルスベクターは時には、「組換えウイルス」又は「ウイルス」として言及される場合がある。用語「腫瘍溶解性ウイルス」及び「腫瘍溶解性ベクター」は、本明細書において交換可能に使用される。幾つかの実施形態においては、本発明は選択的にがん細胞にインフェクトするように改変されたか、又は自然にインフェクトするウイルスを指す、組換え腫瘍溶解性ウイルスを提供する。当該分野において公知である、腫瘍溶解性ウイルスの例としては、単純ヘルペスウイルス、アデノウイルス、ポリオウイルス、ワクシニアウイルス、麻疹ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、オルトミクソウイルス、パルボウイルス、マラバウイルス又はコクサッキーウイルスが挙げられるが、それらに限定されない。
本実施例は、本発明のベクターに関してなされた観察について記載する(図12A及び12Bに開示されている)。
IDHmut星状細胞及び原発性の神経膠腫株は、IDHwt星状細胞と比較して、NKG2DLの相対的な発現における低下を示す。
IDHmut細胞中において低下したNKG2Dレベルは、NK媒介性細胞傷害の低下と相関し、IDH変異を有する腫瘍におけるNK細胞抵抗性についての役割を示唆している。
IDHmut及びIDHwtにおける、ULBP3の過剰発現によって、これらの細胞がNK細胞媒介性細胞傷害に対して感受性になり、著しい増殖の阻止を起こすようである。
本実施例は、miR124によるULBP1及びULBP3枯渇に関する本発明のベクター関してなされた観察について記載する。
miR124RE配列をULBP1及びULBP3の3’UTR領域にクローニングし、pENTRcagFlagULBP1及びpENTRcagFlagULBP3という名称のプラスミドを生成した。293T細胞を6ウェルプレートに播種した(5×105/ウェル)。次の日、Lipo2000試薬を使用して、300ngのULBP1又はULBP3プラスミド(pENTRcagFlagULBP1及びpENTRcagFlagULBP3)、及び100pmolのmiR124を用いて、細胞を共トランスフェクトした。トランスフェクションの24時間後、細胞を回収し、冷PBS中で2回洗浄し、氷上で20分間、RIPA 1×バッファー(1ウェル当たり100 μl)中で溶解した。遠心分離によって細胞溶解液を清澄にし、SDS-Page、並びに抗Flag及び抗チューブリン抗体を使用したWBによって分析した。
結果 (図10)は、miR124がULBP1及びULBP3の発現を阻害することを明らかにしており、それにより通常のニューロン中におけるタンパク質の発現をブロックするためにこのアプローチを使用し得ることが示唆される。
本実施例は、ULBP3がHSVベクター2A5Bの治療効果を改善することを実証する。
図20中に記載された通り、30匹のヌードマウスを2つのコホートに分けた実験が考案された。そのようなマウスは、T細胞を欠いているが、NK細胞及びマクロファージを有している。マウスからNK細胞を枯渇させるために、アシアロGM1 Abを用いて、1つのコホート (n=15)を4日毎に処理した(実験を通じて);他のコホート (n=15)には、アイソタイプ対照を与えた。30匹の動物全ての右脇腹に、ルシフェラーゼを発現している106ヒト神経膠腫細胞GBM30を注射した。腫瘍が形成されると、各コホートを3群に分け、各群に以下の処置:(1)ULBP3 (2A5B-ULBP3)を発現している腫瘍溶解性HSVベクター(2×106 pfu)を単一回注射、(2)アーム化していないHSVベクター(2A5B)(2×106 pfu)を単一回注射、又は(3)陰性対照としてPBSを注射、の1つを施した。
本実験の結果は、図21、22A及び22B、並びに以下の表3に記載されている。図21においては、左のパネルは、NK細胞活性がoHSV治療の利益を促進することを示す。2A5B、2A5B-ULBP3又はPBSで処理した、(A)NKが機能している(competent)マウス及び(B)NK欠損マウスにおける、脇腹のGBM30腫瘍の腫瘍増殖曲線。キャリパーを用いて垂直直径を測定することによって、腫瘍サイズを評価した。腫瘍の増殖における差異をANOVAによって決定した。
図22Aにおいてプロットされたデータは、NK細胞の非存在下、2A5BULBP3 腫瘍溶解性HSVベクターが、バックボーン2A5Bベクター(対照)と比較した場合に、腫瘍の増殖を顕著に抑制する能力を示したこと、及びこの2A5Bでさえ、全く処理しなかった時よりも腫瘍の増殖の抑制における効能を示したことを明らかにしている。図22Bにおいてプロットされたデータは、NK細胞の存在下、2A5BULBP3腫瘍溶解性HSVを使用した場合に、5匹の動物のうち4匹で、腫瘍の増殖がより更に深く抑制される(測定可能な腫瘍サイズが全くない)ことを実証している。図22Aと同様に、未処置の(又は疑似処置した)動物と比較した場合に、バックボーン2A5Bベクターを用いて、腫瘍の増殖における幾らかの抑制が観察された。2A5B-ULBP3腫瘍溶解性HSVベクターを用いて処理したコホートの中で、5匹の動物のうち1匹で腫瘍の増殖が観察されたことを示している図22Bの単一のデータは、それが外れ値であることを示唆している。
簡潔には、結果は、2A5B-ULBP3腫瘍溶解性HSVベクターを用いて処理した5匹の動物のうち4匹が、僅か単一用量で完全な腫瘍の退縮を示したことを示す。これらの結果は、予期されなかったものであり、驚くべきものであった。更に、NK細胞のアブレーション(ablation)は、治療の治療プロファイルを低減した。しかしながら、NK細胞の非存在下であっても、ULBP3発現ベクターは有意な治療の利益を示した。
Claims (36)
- ベクターをがん細胞中に導入した場合に、少なくとも1つのNKG2D活性化リガンドタンパク質を発現する、外来遺伝子を含む組換えウイルスベクターであって、該ベクターがアデノウイルスベクター、レトロウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター及び単純ヘルペスウイルス(HSV)ベクターからなるウイルスベクターのグループから選択される、ベクター。
- リガンドタンパク質の発現が、がん細胞をNK媒介性細胞傷害に対して感受性にする、請求項1に記載のベクター。
- NKG2Dリガンドタンパク質がUL16結合タンパク質(ULBP)である、請求項1に記載のベクター。
- NKG2Dリガンドタンパク質が、ULBP1、ULBP2、ULBP3、ULBP4、ULBP5又はULBP6からなるULBPのグループから選択される1つ以上のULBPである、請求項3に記載のベクター。
- NKG2Dリガンドタンパク質が、ULBP1、ULBP2、ULBP3、ULBP4、ULBP5若しくはULBP6の1つのアミノ酸配列を有するか、又はULBP1、ULBP2、ULBP3、ULBP4、ULBP5若しくはULBP16の1つのアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するタンパク質である、請求項3に記載のベクター。
- ベクターをがん細胞中に導入した場合に、ULPB1、ULBP3、又はULBP1とULBP3の両方を発現する、請求項1に記載のベクター。
- NKG2Dリガンドの発現が細胞性生体分子の制御調節下にある、上記請求項のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記細胞性生体分子が、がん細胞中よりも非がん性細胞中において、より高い濃度で生じ、NKG2Dリガンドの発現が、がん細胞中における発現と比較して非がん性細胞中において下方制御されているものである、請求項7に記載のベクター。
- 前記細胞性生体分子がmiRNAである、請求項8に記載のベクター。
- 前記ベクターが、1つ以上のmiRNA標的配列、任意選択で、2、3、4、5又は6つの標的配列、任意選択で、タンデムで、及び任意選択で、4ヌクレオチド以上のスペーサーによって隔てられている、請求項9に記載のベクター。
- 1つ以上のmiRNA標的配列が、miRNAの逆相補体を含む、請求項10に記載のベクター。
- 前記miRNAがmir122、mir124、mir128、mir137及び/又はmir199を含む、請求項9〜11のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記miRNA標的配列(複数可)が、NKG2Dリガンドを発現する外来遺伝子の3’UTR中に挿入されている、請求項9〜12のいずれか一項に記載のベクター。
- 1つ以上の遺伝子のノックアウト、ノックダウン、欠失、挿入、又はベクターの複製及び/若しくは毒性遺伝子の発現を阻害又はブロックするその他の変異を更に含む、上記請求項のいずれか一項に記載のベクター。
- HSVベクターであり、ICP0、ICP4、ICP22、ICP27及びICP47の1つ以上に、任意選択で、ICP0、ICP4、ICP22、ICP27及びICP47の全てに1つ以上の遺伝子のノックアウト、ノックダウン、欠失、挿入又はその他の変異がある、請求項14に記載のベクター。
- 前記ベクターがin vivoで複製能力がない、請求項14又は15に記載のベクター。
- 前記細胞がIDHmut細胞である、上記請求項のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記細胞が神経膠芽細胞腫細胞である、上記請求項のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ベクターが腫瘍溶解性である、上記請求項のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ベクターが、腫瘍溶解性因子をコードする外来遺伝子を更に含む、請求項19に記載のベクター。
- 前記腫瘍溶解性因子が、メタロプロテイナーゼ、プロドラッグ変換酵素、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又はプリンヌクレオシドホスホリラーゼの1つである、請求項20に記載のベクター。
- マトリクス・メタロプロテアーゼ9(MMP9)をコードする導入遺伝子を含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載のベクター。
- PD−L1に対する抗体をコードする導入遺伝子を含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載のベクター。
- MMP9、ULPB1及び/又はULPB3の1つ又は両方、任意選択で、PD−L1に対する抗体をコードする導入遺伝子を含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載のベクター。
- ULPB1及び/又はULPB3の1つ又は両方をコードする導入遺伝子(複数可)が、miRNAの調節下にある、請求項24に記載のベクター。
- 前記miRNAがmir124である、請求項25に記載のベクター。
- 前記核酸が、任意選択で、細菌人工染色体(BAC)である、上記請求項のいずれか一項に記載のベクターをコードする核酸。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載のベクター、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載のベクターを含む、ウイルスストック。
- がん細胞中においてNKG2Dリガンドタンパク質を発現させる方法であって、該方法が、前記ベクターが、がん細胞をインフェクトし、NKG2Dリガンドタンパク質を発現させるために十分な条件下で、請求項1〜26に記載のベクター、請求項28に記載の医薬組成物、又は請求項29に記載のウイルスストックを投与することを含む、方法。
- 前記がん細胞が神経膠芽細胞腫細胞である、請求項30に記載の方法。
- がんを有する哺乳動物対象において、がんを治療する方法であって、該方法が、有効量の請求項1〜26に記載のベクター、請求項28に記載の医薬組成物、又は請求項29に記載のストックを投与することを含み、それによりがんを治療する、方法。
- 前記がんが神経膠腫である、請求項32に記載の方法。
- 前記方法が、ベクター、医薬組成物又はストックを腫瘍に対して直接投与することを含む、請求項32又は33に記載の方法。
- 前記投与が頭蓋内注射によるものである、請求項34に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項32〜35のいずれか一項に記載の方法。
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