JP2014129426A - 経皮送達 - Google Patents

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Abstract

【課題】経皮送達の提供。
【解決手段】本発明は、皮膚の真皮レベルに関連する障害および／または状態を処置するための系および方法を記載している。そのような障害としては、ざ瘡、多汗症、臭汗症、色汗症、酒さ、抜け毛、真皮の感染症および／または光線性角化症が挙げられる。方法は、通常、ボツリヌス毒素などの少なくとも１つの治療薬を含むナノエマルション（例えば、ナノ粒子組成物）の投与を包含する。いくつかの実施形態において、ナノエマルションは、例えば、高圧の微小流動化によって調製され、もっぱら１０ｎｍ〜３００ｎｍという粒子サイズ分布を含む。
【選択図】なし

Description

（関連する出願）
本出願は、米国特許法§１１９（ｅ）に基づき、米国仮特許出願第６０／０７６，０６５号（２００８年６月２６日出願）「’０６５出願」に対する優先権を主張する。この’０６５出願の全内容は、参照により本明細書に援用される。
（背景）
汗腺または皮脂腺に関連する状態または障害は、それに苦しむ人々にかなりの不幸感をもたらしたり、心理的に弱らせたりすることがあり、現在の処置法は、あまり成功しておらず、望ましくない副作用を伴うことが多い。例えば、研究によれば、ざ瘡は、自尊心を低下させることが多く、時折、うつまたは自殺にさえも導く（例えば、非特許文献１；非特許文献２を参照のこと；これらの両方が引用により本明細書中に組み込まれる）。同様の問題は、多汗症（発汗過多）、臭汗症（体臭）、色汗症（色のついた汗）、乾癬、真皮の感染症（例えば、単純ヘルペスウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、真菌感染症など）、抜け毛、光線性角化症、酒さおよび他の皮膚の悩みでも観察される。
Ｇｏｏｄｍａｎ，２００６，Ａｕｓｔ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ３５：５０３，２００６ Ｐｕｒｖｉｓら、２００６，Ｊ．Ｐａｅｄｉａｔｒ．Ｃｈｉｌｄ．Ｈｅａｌｔｈ ４２：７９３
（発明の要旨）
本発明は、真皮の構造（例えば、汗腺、皮脂腺、毛包など）に関連する状態または障害を処置する方法を提供する。詳細には、本発明は、ナノ粒子組成物（例えば、ナノエマルション）が活性薬剤を効率的かつ特異的に真皮に送達し得ることを証明する。例えば、本発明は、他の領域（例えば、皮下もしくは真皮外構造および／または真皮以外の組織）への送達に関連する著しい副作用を伴わない経皮送達を証明する。
それゆえ、本発明は、真皮構造に関連する状態または障害の処置に有用な治療薬を含むナノ粒子組成物（例えば、ナノエマルション）を含む組成物を皮膚表面に適用することによってその状態または障害を処置する方法を提供する。通常、ナノ粒子組成物は、その状態または障害を処置するのに十分な量の治療薬が真皮構造に送達されるように設計され、構築される。通常、ナノ粒子組成物は、真皮の内側および／または外側に望まれない臨床効果を誘導しないように設計され、構築される。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
皮膚の真皮レベルに関連する障害の少なくとも１つの症状を示す患者を同定する工程；および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも１つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ１０からおよそ３００ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも１つの治療薬を含む、方法。
（項目２）
ざ瘡の少なくとも１つの症状を示す患者を提供する工程；および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも１つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ１０からおよそ３００ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも１つの治療薬を含む、方法。
（項目３）
多汗症の少なくとも１つの症状を示す患者を同定する工程；および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも１つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ１０からおよそ３００ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも１つの治療薬を含む、方法。
（項目４）
前記ナノエマルションが、約５０％の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記ナノエマルションが、約６０％の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目３に記載の方法。
（項目６）
前記ナノエマルションが、約７０％の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目３に記載の方法。
（項目７）
前記ナノエマルションが、約７５％の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目３に記載の方法。
（項目８）
前記ナノエマルションが、約８０％の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目３に記載の方法。
（項目９）
前記ナノエマルションが、約８５％の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目３に記載の方法。
（項目１０）
前記ナノエマルションが、約９０％の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目３に記載の方法。
（項目１１）
前記ナノエマルションが、約９５％の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目３に記載の方法。
（項目１２）
前記ナノエマルションが、約９８％の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目３に記載の方法。
（項目１３）
前記ナノエマルションが、約９９％の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目３に記載の方法。
（項目１４）
前記ナノエマルションが、少なくとも５０％の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目３に記載の方法。
（項目１５）
前記ナノエマルションが、少なくとも６０％の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目３に記載の方法。
（項目１６）
前記ナノエマルションが、少なくとも７０％の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目３に記載の方法。
（項目１７）
前記ナノエマルションが、少なくとも７５％の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目３に記載の方法。
（項目１８）
前記ナノエマルションが、少なくとも８０％の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目３に記載の方法。
（項目１９）
前記ナノエマルションが、少なくとも８５％の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目３に記載の方法。
（項目２０）
前記ナノエマルションが、少なくとも９０％の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目３に記載の方法。
（項目２１）
前記ナノエマルションが、少なくとも９５％の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目３に記載の方法。
（項目２２）
前記ナノエマルションが、少なくとも９８％の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目３に記載の方法。
（項目２３）
前記ナノエマルションが、少なくとも９９％の汗の減少を達成するのに十分な量で投与される、項目３に記載の方法。
（項目２４）
臭汗症の少なくとも１つの症状を示す患者を提供する工程；および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも１つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ１０からおよそ３００ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも１つの治療薬を含む、方法。
（項目２５）
色汗症の少なくとも１つの症状を示す患者を同定する工程；および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも１つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ１０からおよそ３００ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも１つの治療薬を含む、方法。
（項目２６）
酒さの少なくとも１つの症状を示す患者を同定する工程；および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも１つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ１０からおよそ３００ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも１つの治療薬を含む、方法。
（項目２７）
抜け毛の少なくとも１つの症状を示す患者を同定する工程；および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも１つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ１０からおよそ３００ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも１つの治療薬を含む、方法。
（項目２８）
乾癬の少なくとも１つの症状を示す患者を同定する工程；および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも１つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ１０からおよそ３００ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも１つの治療薬を含む、方法。
（項目２９）
真皮の感染の少なくとも１つの症状を示す患者を同定する工程；および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも１つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ１０からおよそ３００ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも１つの治療薬を含む、方法。
（項目３０）
光線性角化症の少なくとも１つの症状を示す患者を同定する工程；および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも１つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ１０からおよそ３００ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも１つの治療薬を含む、方法。
（項目３１）
湿疹性皮膚炎の少なくとも１つの症状を示す患者を同定する工程；および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも１つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ１０からおよそ３００ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも１つの治療薬を含む、方法。
（項目３２）
皮脂過剰生成障害の少なくとも１つの症状を示す患者を同定する工程；および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも１つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ１０からおよそ３００ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも１つの治療薬を含む、方法。
（項目３３）
レイノー現象の少なくとも１つの症状を示す患者を同定する工程；および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも１つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ１０からおよそ３００ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも１つの治療薬を含む、方法。
（項目３４）
エリテマトーデスの少なくとも１つの症状を示す患者を同定する工程；および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも１つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ１０からおよそ３００ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも１つの治療薬を含む、方法。
（項目３５）
色素沈着過剰障害の少なくとも１つの症状を示す患者を同定する工程；および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも１つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ１０からおよそ３００ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも１つの治療薬を含む、方法。
（項目３６）
色素脱失障害の少なくとも１つの症状を示す患者を同定する工程；および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも１つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ１０からおよそ３００ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも１つの治療薬を含む、方法。
（項目３７）
皮膚癌の少なくとも１つの症状を示す患者を同定する工程；および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも１つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ１０からおよそ３００ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも１つの治療薬を含む、方法。
（項目３８）
真皮の感染症の少なくとも１つの症状を示す患者を同定する工程；および
該患者の皮膚にナノエマルションを投与して、該症状の少なくとも１つを減少させる工程を含む方法であって、ここで、該ナノエマルションは、粒子の集団を含み、該粒子の大部分は、およそ１０からおよそ３００ナノメートルの直径を有し、該ナノエマルションは、少なくとも１つの治療薬を含む、方法。
（項目３９）
前記ナノエマルションが、望まれない著しい副作用を伴わずに前記患者の皮膚に投与される、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
前記患者の皮膚への前記ナノエマルションの投与が、同じ治療薬の注射または経口投与と比べて、少なくとも１つの望まれない副作用を約５０％減少させる、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
前記患者の皮膚への前記ナノエマルションの投与が、同じ治療薬の注射または経口投与と比べて、少なくとも１つの望まれない副作用を約６０％減少させる、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
前記患者の皮膚への前記ナノエマルションの投与が、同じ治療薬の注射または経口投与と比べて、少なくとも１つの望まれない副作用を約７０％減少させる、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
前記患者の皮膚への前記ナノエマルションの投与が、同じ治療薬の注射または経口投与と比べて、少なくとも１つの望まれない副作用を約８０％減少させる、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４４）
前記患者の皮膚への前記ナノエマルションの投与が、同じ治療薬の注射または経口投与と比べて、少なくとも１つの望まれない副作用を約９０％減少させる、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
前記患者の皮膚への前記ナノエマルションの投与が、同じ治療薬の注射または経口投与と比べて、少なくとも１つの望まれない副作用を約９５％減少させる、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記望まれない副作用が、打撲傷、血腫、疼痛、斑状出血、望まれない全身作用、望ましくない血中濃度、ボツリヌス中毒、下層神経組織に対する損傷、神経麻痺、筋肉に対する望まれない作用、筋麻痺およびインフルエンザ様症状からなる群から選択される、項目４０〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記粒子の大部分が、およそ１０からおよそ２５０ナノメートルの範囲の直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記粒子の大部分が、およそ１０からおよそ２００ナノメートルの範囲の直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記粒子の大部分が、およそ１０からおよそ１５０ナノメートルの範囲の直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記粒子の大部分が、およそ１０からおよそ１２０ナノメートルの範囲の直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記粒子の大部分が、およそ１０からおよそ１００ナノメートルの範囲の直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
前記粒子の大部分が、およそ１０からおよそ５０ナノメートルの範囲の直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記粒子の集団が、３００ｎｍを超える直径を有する粒子を実質的に含まない、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５４）
前記粒子の５０％未満が、３００ｎｍを超える直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
前記粒子の２５％未満が、３００ｎｍを超える直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５６）
前記粒子の１０％未満が、３００ｎｍを超える直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５７）
前記粒子の５％未満が、３００ｎｍを超える直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５８）
前記粒子の１％未満が、３００ｎｍを超える直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５９）
前記粒子の集団が、２００ｎｍを超える直径を有する粒子を実質的に含まない、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６０）
前記粒子の５０％未満が、２００ｎｍを超える直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
前記粒子の２５％未満が、２００ｎｍを超える直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６２）
前記粒子の１０％未満が、２００ｎｍを超える直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６３）
前記粒子の５％未満が、２００ｎｍを超える直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６４）
前記粒子の１％未満が、２００ｎｍを超える直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６５）
前記粒子の集団が、１２０ｎｍを超える直径を有する粒子を実質的に含まない、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６６）
前記粒子の５０％未満が、１２０ｎｍを超える直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６７）
前記粒子の２５％未満が、１２０ｎｍを超える直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６８）
前記粒子の１０％未満が、１２０ｎｍを超える直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６９）
前記粒子の５％未満が、１２０ｎｍを超える直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目７０）
前記粒子の１％未満が、１２０ｎｍを超える直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目７１）
最小粒子直径と最大粒子直径との差が、およそ６００ｎｍを超えない、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目７２）
最小粒子直径と最大粒子直径との差が、およそ５００ｎｍを超えない、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目７３）
最小粒子直径と最大粒子直径との差が、およそ４００ｎｍを超えない、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目７４）
最小粒子直径と最大粒子直径との差が、およそ３００ｎｍを超えない、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目７５）
最小粒子直径と最大粒子直径との差が、およそ２００ｎｍを超えない、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目７６）
最小粒子直径と最大粒子直径との差が、およそ１００ｎｍを超えない、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目７７）
最小粒子直径と最大粒子直径との差が、およそ５０ｎｍを超えない、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目７８）
前記粒子が、３００ｎｍという平均直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目７９）
前記粒子が、２００ｎｍという平均直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目８０）
前記粒子が、１５０ｎｍという平均直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目８１）
前記粒子が、１００ｎｍという平均直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目８２）
前記粒子が、７５ｎｍという平均直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目８３）
前記粒子が、５０ｎｍという平均直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目８４）
前記粒子が、１００〜３００ｎｍに及ぶ平均直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目８５）
前記粒子が、５０〜２５０ｎｍに及ぶ平均直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目８６）
前記粒子が、６０〜２００ｎｍに及ぶ平均直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目８７）
前記粒子が、６５〜１５０ｎｍに及ぶ平均直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目８８）
前記粒子が、７０〜１３０ｎｍに及ぶ平均直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目８９）
前記粒子が、８０〜１１０ｎｍに及ぶ平均直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目９０）
前記粒子が、９０〜１００ｎｍに及ぶ平均直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目９１）
前記粒子が、１０〜１００ｎｍに及ぶ平均直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目９２）
前記粒子が、２５〜１００ｎｍに及ぶ平均直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目９３）
前記粒子が、５０〜１００ｎｍに及ぶ平均直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目９４）
前記粒子が、７５〜１００ｎｍに及ぶ平均直径を有する、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目９５）
前記ナノエマルションが、毒性溶媒を実質的に含まない、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目９６）
前記ナノエマルションが、５０％未満の毒性溶媒を含む、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目９７）
前記ナノエマルションが、２５％未満の毒性溶媒を含む、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目９８）
前記ナノエマルションが、１０％未満の毒性溶媒を含む、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目９９）
前記ナノエマルションが、５％未満の毒性溶媒を含む、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１００）
前記ナノエマルションが、１％未満の毒性溶媒を含む、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０１）
前記ナノエマルションが、安定である、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０２）
前記粒子の大部分が、少なくとも１日間安定である、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０３）
前記粒子の大部分が、少なくとも２週間安定である、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０４）
前記粒子の大部分が、少なくとも２ヶ月間安定である、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０５）
前記粒子の大部分が、少なくとも５ヶ月間安定である、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０６）
前記粒子の大部分が、少なくとも１２ヶ月間安定である、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０７）
前記粒子の大部分が、少なくとも２４ヶ月間安定である、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０８）
前記ナノエマルションが、高剪断力に曝露されることによって生成された、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０９）
前記ナノエマルションが、１０分未満にわたって高剪断力に曝露されることによって生成された、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１０）
前記ナノエマルションが、２分未満にわたって高剪断力に曝露されることによって生成された、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１１）
前記ナノエマルションが、１分未満にわたって高剪断力に曝露されることによって生成された、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１２）
前記ナノエマルションが、３０秒未満にわたって高剪断力に曝露されることによって生成された、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１３）
前記ナノエマルションが、３，０００ｐｓｉを超える圧力に曝露されることによって生成された、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１４）
前記ナノエマルションが、１０，０００ｐｓｉを超える圧力に曝露されることによって生成された、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１５）
前記ナノエマルションが、１８，０００ｐｓｉを超える圧力に曝露されることによって生成された、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１６）
前記ナノエマルションが、２４，０００ｐｓｉを超える圧力に曝露されることによって生成された、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１７）
前記ナノエマルションが、３０，０００ｐｓｉを超える圧力に曝露されることによって生成された、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１８）
前記ナノエマルションが、４０，０００ｐｓｉを超える圧力に曝露されることによって生成された、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１９）
前記ナノエマルションが、微小流動化によって生成された、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２０）
前記ナノエマルションが、３,０００ｐｓｉを超える圧力における微小流動化によって生
成された、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２１）
前記ナノエマルションが、１０,０００ｐｓｉを超える圧力における微小流動化によって
生成された、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２２）
前記ナノエマルションが、１８,０００ｐｓｉを超える圧力における微小流動化によって
生成された、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２３）
前記ナノエマルションが、２１，０００ｐｓｉを超える圧力における微小流動化によって生成された、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２４）
前記ナノエマルションが、２４，０００ｐｓｉを超える圧力における微小流動化によって生成された、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２５）
前記ナノエマルションが、３０，０００ｐｓｉを超える圧力における微小流動化によって生成された、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２６）
前記ナノエマルションが、４０，０００ｐｓｉを超える圧力における微小流動化によって生成された、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２７）
前記微小流動化が、シングルパス微小流動化によって生成された、項目１１９〜１２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２８）
前記ナノエマルションが、キャビテーションによって生成された、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２９）
前記ナノエマルションが、高圧均質化によって生成された、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３０）
前記治療薬が、ボツリヌス毒素である、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３１）
前記ボツリヌス毒素が、前記粒子内に被包されている、項目１３０に記載の方法。
（項目１３２）
前記ボツリヌス毒素が、前記粒子の表面上に吸着されている、項目１３０に記載の方法。
（項目１３３）
前記ボツリヌス毒素が、前記粒子の界面に会合されている、項目１３０に記載の方法。
（項目１３４）
前記ボツリヌス毒素が、Ａ型、Ｂ型、Ｃ１型、Ｃ２型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型およびＧ型を含む群から選択される項目１３０に記載の方法。
（項目１３５）
前記ボツリヌス毒素が、Ａ型ボツリヌス毒素である、項目１３０に記載の方法。
（項目１３６）
前記ボツリヌス毒素が、ボツリヌス毒素複合体である、項目１３０に記載の方法。
（項目１３７）
前記ボツリヌス毒素複合体が、非毒性の赤血球凝集素タンパク質または無毒性の非赤血球凝集素タンパク質を含む、項目１３６に記載の方法。
（項目１３８）
前記ボツリヌス毒素が、アルブミンマトリックス内に組み込まれている、項目１３０に記載の方法。
（項目１３９）
前記アルブミンが、ヒトアルブミンである、項目１３８に記載の方法。
（項目１４０）
前記ボツリヌス毒素が、アルブミンマトリックス内に組み込まれていない、項目１３０に記載の方法。
（項目１４１）
前記ボツリヌス毒素が、精製されたボツリヌス毒素タンパク質またはそのフラグメントである、項目１３０に記載の方法。
（項目１４２）
前記ボツリヌス毒素が、他のタンパク質から単離されているか、または実質的に単離されている、項目１３０に記載の方法。
（項目１４３）
前記ボツリヌス毒素が、非毒性のタンパク質から単離されているか、または実質的に単離されている、項目１３０に記載の方法。
（項目１４４）
前記ボツリヌス毒素が、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍから単離されている、項目１３０に記載の方法。
（項目１４５）
前記ボツリヌス毒素が、化学的に合成される、項目１３０に記載の方法。
（項目１４６）
前記ボツリヌス毒素が、組換え的に生成される、項目１３０に記載の方法。
（項目１４７）
前記ボツリヌス毒素が、野生型毒素と比べて、少なくとも１つの変異を含む、項目１３０に記載の方法。
（項目１４８）
前記ボツリヌス毒素が、野生型毒素のフラグメントである、項目１３０に記載の方法。
（項目１４９）
前記治療薬が、ポリペプチドである、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５０）
前記治療薬が、核酸である、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５１）
前記治療薬が、脂質である、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５２）
前記治療薬が、炭水化物である、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５３）
前記治療薬が、小分子である、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５４）
前記治療薬が、Ａ型ボツリヌス毒素、Ｂ型ボツリヌス毒素、Ｃ１型ボツリヌス毒素、Ｃ２型ボツリヌス毒素、Ｄ型ボツリヌス毒素、Ｅ型ボツリヌス毒素、Ｆ型ボツリヌス毒素、Ｇ型ボツリヌス毒素、局所用殺菌薬、過酸化ベンゾイル、トリクロサン、グルコン酸クロルヘキシジン、経口用抗生物質、局所用抗生物質、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、メトロニダゾール、マクロライド抗生物質、ペニシリン、ジクロキサシリン、セファレキシン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、ゲンタマイシン、スティーマイシン、ムピロシン、ホルモン、コルチゾン、局所用レチノイド、トレチノイン、アダパレン、タザロテン、レチノール、抗ざ瘡活性を有する天然物、アロエベラ、アルーナ、ウコン、パパイヤ、ティーツリー油、アゼライン酸、ニコチンアミド、制汗薬、塩化アルミニウム、アルミニウムクロロハイドレート、アルミニウム−ジルコニウム化合物、アルミニウムジルコニウムテトラクロロハイドレックスグリシン、アルミニウムジルコニウムトリクロロハイドレックスグリシン、アンモニウムミョウバン、経口イソトレチノイン、局所用スルファセタミド、局所硫黄、局所用カルシニューリンインヒビター、タクロリムス、ピメクロリムス、局所用ペルメトリン、植物起源のメチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）とシリマリンとの組み合わせ、アザ−ステロイド、フィナステリド、デュタステリド、ミノキシジル、抗アンドロゲン、ケトコナゾール、フルコナゾール、スピロノラクトン、ソーパルメット、カフェイン、銅ペプチド、窒素酸化物スピン標識ＴＥＭＰＯおよびＴＥＭＰＯＬ、不飽和脂肪酸、ガンマリノレン酸、ヘッジホッグアゴニスト、アゼライン酸と亜鉛との組み合わせ、ツルドクダミ、カボチャの種子、亜鉛、イラクサ、コールタール、ジトラノール、コルチコステロイド、デスオキシメタゾン、ビタミンＤ３アナログ、カルシポトリオール、アルガンオイル、長波長紫外線（ＵＶＡ）への曝露を伴う局所用ソラレン、マリアアザミ、メトトレキサート、シクロスポリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、スルファサラジン、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、タクロリムス、ピメクロリムス、アレファセプト、エタネルセプト、インフリキシマブ、リツキシマブ、エファリツマブ、アダリムマブ、ウステキヌマブ、バシトラシンとポリミキシンとの局所用混合物、局所用フシジン酸クリーム、抗ウイルス治療剤、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、トリクロロ酢酸、サリチル酸、ポドフィリン、ｃａｎｔｈａｃｕｒ、イミキモド、テルビナフィン、クロトリマゾール、エコナゾール、硫化セレンシャンプー、ケトコナゾールシャンプー、イトラコナゾール、５−フルオロウラシル、イミキモド、ジクロフェナク、クロコダイル油およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５５）
前記治療薬が、抗生物質である、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５６）
前記治療薬が、抗体である、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５７）
前記治療薬が、過酸化ベンゾイルである、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５８）
前記治療薬が、イソトレチノインである、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５９）
前記治療薬が、アゼライン酸（ａｚｅｌｉａｃ ａｃｉｄ）である、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６０）
前記ナノエマルションが、皮膚を変質または変化させずに該皮膚に浸透し得る、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６１）
前記ナノエマルションが、皮膚透過促進剤または表皮剥脱物質を使用せずに皮膚に浸透し得る、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６２）
前記ナノエマルションが、皮膚透過促進剤または表皮剥脱物質を使用せずに皮膚の最上層に浸透し得る、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６３）
前記皮膚の最上層が、角質層の表面である、項目１６２に記載の方法。
（項目１６４）
前記皮膚の最上層が、皮膚孔を含む、項目１６２に記載の方法。
（項目１６５）
前記皮膚の最上層が、皮膚腺を含む、項目１６２に記載の方法。
（項目１６６）
前記ナノエマルションが、化学的透過促進剤または表皮剥脱物質を使用せずに皮膚に浸透し得る、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６７）
前記ナノエマルションが、機械的透過促進剤または表皮剥脱物質を使用せずに皮膚に浸透し得る、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６８）
前記粒子が、皮膚を変質または変化させずに該皮膚に浸透し得る、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６９）
前記粒子が、皮膚透過促進剤または表皮剥脱物質を使用せずに皮膚に浸透し得る、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７０）
前記ボツリヌス毒素が、皮膚を変質または変化させずに該皮膚に浸透し得る、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７１）
前記ボツリヌス毒素が、皮膚透過促進剤または表皮剥脱物質を使用せずに皮膚に浸透し得る、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７２）
前記ナノエマルションが、油を含む、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７３）
前記油が、アーモンドオイル、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、ブラックカラントシードオイル、ルリヂサ油、カデ油、カモミールオイル、カノーラ油、カラウェー油、カルナバオイル、ひまし油、桂皮油、カカオバター、やし油、タラ肝油、コーヒーオイル、トウモロコシ油、綿実油、エミューオイル、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種油、ヘーゼルナッツオイル、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ油、マカダミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、落花生油、ケシ種子油、パンプキンシードオイル、菜種油、米糠油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ油、セイボリーオイル、クロウメモドキオイル、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチベル油、クルミ油、麦芽油および１３４９オイルならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１７２に記載の方法。
（項目１７４）
前記油が、ダイズ油である、項目１７２に記載の方法。
（項目１７５）
前記油が、中鎖トリグリセリドである、項目１７２に記載の方法。
（項目１７６）
前記油が、１３４９オイルである、項目１７２に記載の方法。
（項目１７７）
前記油が、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１７２に記載の方法。
（項目１７８）
前記ナノエマルションが、１つより多い油を有しない、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７９）
前記ナノエマルションが、界面活性物質を含む、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８０）
前記界面活性物質が、非イオン性洗浄剤である、項目１７９に記載の方法。
（項目１８１）
前記界面活性物質が、ホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；ジアシルグリセロールスクシネート；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサンデカノール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミチン酸またはオレイン酸などの表面活性脂肪酸；脂肪酸；脂肪酸モノグリセリド；脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸アミド；トリオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ８５）グリココレート；ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ２０）；ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；ポリソルベート６５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；ポリソルベート８５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；超精製ポリソルベート２０（ＳＲ ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；超精製ポリソルベート６０（ＳＲ ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；超精製ポリソルベート６５（ＳＲ ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；超精製ポリソルベート８０（ＳＲ ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；超精製ポリソルベート８５（ＳＲ ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；モノステアリン酸ポリオキシエチレン；スルファクチン；ポロキソマー；トリオレイン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル；レシチン；リゾレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（ケファリン）；カルジオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；ジセチルホスフェート；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシル−アミン；パルミチン酸アセチル；リシノール酸グリセリン；ステアリン酸ヘキサデシル；ミリスチン酸イソプロピル；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００−ホスファチジルエタノールアミン；ポリ（エチレングリコール）４００−モノステアレート；リン脂質；高い界面活性物質の特性を有する合成および／または天然の洗浄剤；デオキシコレート；シクロデキストリン；カオトロピック塩；イオン対形成剤；ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１７９に記載の方法。
（項目１８２）
前記界面活性物質が、Ｔｗｅｅｎ８０である、項目１７９に記載の方法。
（項目１８３）
前記ナノエマルションが、１つより多い界面活性物質を有しない、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８４）
前記ナノエマルションが、油および界面活性物質を含む、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８５）
前記油および界面活性物質が、０．５〜２．０に及ぶ比で存在する、項目１８４に記載の方法。
（項目１８６）
前記油および界面活性物質が、０．５〜１．５に及ぶ比で存在する、項目１８４に記載の方法。
（項目１８７）
前記油および界面活性物質が、０．５〜１．０に及ぶ比で存在する、項目１８４に記載の方法。
（項目１８８）
前記油および界面活性物質が、１．０〜２．０に及ぶ比で存在する、項目１８４に記載の方法。
（項目１８９）
前記油および界面活性物質が、１．５〜２．０に及ぶ比で存在する、項目１８４に記載の方法。
（項目１９０）
前記ナノエマルション中の油のパーセントが、１％〜３０％に及ぶ、項目１８４に記載の方法。
（項目１９１）
前記ナノエマルション中の油のパーセントが、１％〜２０％に及ぶ、項目１８４に記載の方法。
（項目１９２）
前記ナノエマルション中の油のパーセントが、１％〜１０％に及ぶ、項目１８４に記載の方法。
（項目１９３）
前記ナノエマルション中の油のパーセントが、およそ８％である、項目１８４に記載の方法。
（項目１９４）
前記ナノエマルション中の油のパーセントが、およそ５％である、項目１８４に記載の方法。
（項目１９５）
前記ナノエマルション中の界面活性物質のパーセントが、１％〜３０％に及ぶ、項目１８４に記載の方法。
（項目１９６）
前記ナノエマルション中の界面活性物質のパーセントが、１％〜２０％に及ぶ、項目１８４に記載の方法。
（項目１９７）
前記ナノエマルション中の界面活性物質のパーセントが、１％〜１０％に及ぶ、項目１８４に記載の方法。
（項目１９８）
前記ナノエマルション中の界面活性物質のパーセントが、およそ８％である、項目１８４に記載の方法。
（項目１９９）
前記ナノエマルション中の界面活性物質のパーセントが、およそ５％である、項目１８４に記載の方法。
（項目２００）
前記油が、アーモンドオイル、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、ブラックカラントシードオイル、ルリヂサ油、カデ油、カモミールオイル、カノーラ油、カラウェー油、カルナバオイル、ひまし油、桂皮油、カカオバター、やし油、タラ肝油、コーヒーオイル、トウモロコシ油、綿実油、エミューオイル、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種油、ヘーゼルナッツオイル、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ油、マカダミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、落花生油、ケシ種子油、パンプキンシードオイル、菜種油、米糠油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ油、セイボリーオイル、クロウメモドキオイル、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチベル油、クルミ油、麦芽油および１３４９オイルならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１８４に記載の方法。
（項目２０１）
前記油が、ダイズ油である、項目１８４に記載の方法。
（項目２０２）
前記油が、中鎖トリグリセリドである、項目１８４に記載の方法。
（項目２０３）
前記油が、１３４９オイルである、項目１８４に記載の方法。
（項目２０４）
前記油が、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１８４に記載の方法。
（項目２０５）
前記界面活性物質が、非イオン性洗浄剤である、項目１８４に記載の方法。
（項目２０６）
前記界面活性物質が、ホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；ジアシルグリセロールスクシネート；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサンデカノール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミチン酸またはオレイン酸などの表面活性脂肪酸；脂肪酸；脂肪酸モノグリセリド；脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸アミド；トリオレイン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）８５）グリココレート；ソルビタンモノラウレート（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）；ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；ポリソルベート６５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；ポリソルベート８５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；超精製ポリソルベート２０（ＳＲ ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；超精製ポリソルベート６０（ＳＲ ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；超精製ポリソルベート６５（ＳＲ ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；超精製ポリソルベート８０（ＳＲ ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；超精製ポリソルベート８５（ＳＲ ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；モノステアリン酸ポリオキシエチレン方法；スルファクチン；ポロキソマー；トリオレイン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル；レシチン；リゾレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（ケファリン）；カルジオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；ジセチルホスフェート；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシル−アミン；パルミチン酸アセチル；リシノール酸グリセリン；ステアリン酸ヘキサデシル；ミリスチン酸イソプロピル；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００−ホスファチジルエタノールアミン；ポリ（エチレングリコール）４００−モノステアレート；リン脂質；高い界面活性物質の特性を有する合成および／または天然の洗浄剤；デオキシコレート；シクロデキストリン；カオトロピック塩；イオン対形成剤；ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１８４に記載の方法。
（項目２０７）
前記界面活性物質が、ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０である、項目１８４に記載の方法。
（項目２０８）
前記ナノエマルションが、水性分散媒内に分散されている油性粒子を含む、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０９）
前記水性分散媒が、水、食塩溶液、リン酸緩衝食塩水、短鎖アルコール、５％デキストロース、リンガー溶液、乳酸化リンガー注射液、乳酸化リンガー＋５％デキストロース注射液、アシル化リンガー注射液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍ、Ｉｓｏｌｙｔｅ Ｅおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２０８に記載の方法。
（項目２１０）
前記水性分散媒が、水である、項目２０８に記載の方法。
（項目２１１）
前記油性粒子が、アーモンドオイル、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、ブラックカラントシードオイル、ルリヂサ油、カデ油、カモミールオイル、カノーラ油、カラウェー油、カルナバオイル、ひまし油、桂皮油、カカオバター、やし油、タラ肝油、コーヒーオイル、トウモロコシ油、綿実油、エミューオイル、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種油、ヘーゼルナッツオイル、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ油、マカダミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、落花生油、ケシ種子油、パンプキンシードオイル、菜種油、米糠油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ油、セイボリーオイル、クロウメモドキオイル、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチベル油、クルミ油、麦芽油および１３４９オイルならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される油を含む、項目２０８に記載の方法。
（項目２１２）
前記油性粒子が、ダイズ油を含む、項目２０８に記載の方法。
（項目２１３）
前記油性粒子が、中鎖トリグリセリドを含む、項目２０８に記載の方法。
（項目２１４）
前記油性粒子が、１３４９オイルを含む、項目２０８に記載の方法。
（項目２１５）
前記油性粒子が、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油およびそれらの組み合わせからなる群から選択される油を含む、項目２０８に記載の方法。
（項目２１６）
前記ナノエマルションが、油性分散媒内に分散されている水性粒子を含む、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１７）
前記水性粒子が、水、食塩溶液、リン酸緩衝食塩水、短鎖アルコール、５％デキストロース、リンガー溶液、乳酸化リンガー注射液、乳酸化リンガー＋５％デキストロース注射液、アシル化リンガー注射液またはＮｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍ、Ｉｓｏｌｙｔｅ Ｅからなる群から選択される水性物質を含む、項目２１６に記載の方法。
（項目２１８）
前記水性粒子が、水を含む、項目２１６に記載の方法。
（項目２１９）
前記油性分散媒が、アーモンドオイル、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、ブラックカラントシードオイル、ルリヂサ油、カデ油、カモミールオイル、カノーラ油、カラウェー油、カルナバオイル、ひまし油、桂皮油、カカオバター、やし油、タラ肝油、コーヒーオイル、トウモロコシ油、綿実油、エミューオイル、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種油、ヘーゼルナッツオイル、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ油、マカダミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、落花生油、ケシ種子油、パンプキンシードオイル、菜種油、米糠油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ油、セイボリーオイル、クロウメモドキオイル、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチベル油、クルミ油、麦芽油および１３４９オイルならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２１６に記載の方法。
（項目２２０）
前記油性分散媒が、ダイズ油である、項目２１６に記載の方法。
（項目２２１）
前記油性分散媒が、中鎖トリグリセリドである、項目２１６に記載の方法。
（項目２２２）
前記油性分散媒が、１３４９オイルである、項目２１６に記載の方法。
（項目２２３）
前記油が、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２１６に記載の方法。
（項目２２４）
前記ナノエマルションが、該ナノエマルションおよび少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物として提供される、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２５）
前記組成物が、クリーム、ローション、リニメント剤、ゲル、軟膏、スプレー、粉末、軟化薬、エアロゾルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２２４に記載の方法。
（項目２２６）
前記組成物が、クリームである、項目２２４に記載の方法。
（項目２２７）
前記組成物が、ローションである、項目２２４に記載の方法。
（項目２２８）
前記組成物が、リニメント剤である、項目２２４に記載の方法。
（項目２２９）
前記組成物が、粘着性パッチを用いて経皮的に投与される、項目２２４に記載の方法。
（項目２３０）
前記組成物が、スパーテルを用いて経皮的に投与される、項目２２４に記載の方法。
（項目２３１）
前記組成物が、スワブを用いて経皮的に投与される、項目２２４に記載の方法。
（項目２３２）
前記組成物が、針なし注射器を用いて経皮的に投与される、項目２２４に記載の方法。
（項目２３３）
前記組成物が、手袋をはめた指を用いて経皮的に投与される、項目２２４に記載の方法。
（項目２３４）
前記組成物が、保護されていない指を用いて経皮的に投与される、項目２２４に記載の方法。
（項目２３５）
前記組成物が、デオドラントスティックを用いて経皮的に投与される、項目２２４に記載の方法。
（項目２３６）
前記組成物が、皮膚の非標的部位に該組成物を適用することなく該皮膚上の標的部位への該組成物の適用を可能にするデバイスを用いて経皮的に投与される、項目２２４に記載の方法。
（項目２３７）
前記ボツリヌス毒素のすべてが、皮膚を透過する、項目２２４に記載の方法。
（項目２３８）
前記ボツリヌス毒素の少なくとも９９％が、皮膚を透過する、項目２２４に記載の方法。
（項目２３９）
前記ボツリヌス毒素の少なくとも９５％が、皮膚を透過する、項目２２４に記載の方法。
（項目２４０）
前記ボツリヌス毒素の少なくとも９０％が、皮膚を透過する、項目２２４に記載の方法。
（項目２４１）
前記ボツリヌス毒素の少なくとも７５％が、皮膚を透過する、項目２２４に記載の方法。
（項目２４２）
前記ボツリヌス毒素の少なくとも５０％が、皮膚を透過する、項目２２４に記載の方法。
（項目２４３）
前記ボツリヌス毒素の少なくとも２５％が、皮膚を透過する、項目２２４に記載の方法。
（項目２４４）
前記ボツリヌス毒素の少なくとも１０％が、皮膚を透過する、項目２２４に記載の方法。
（項目２４５）
前記ボツリヌス毒素の少なくとも１％が、皮膚を透過する、項目２２４に記載の方法。
例えば、いくつかの実施形態において、本発明は、臨床的に重大な副作用（例えば、全身性副作用、真皮の下層神経組織に対する損傷（例えば、神経麻痺（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｐａｒａｌｙｓｉｓ））、筋肉に対する望まれない作用（例えば、筋麻痺）、治療薬の望ましくない血中濃度など）を伴わない、治療薬を含むナノ粒子組成物の経皮投与を包含する方法を提供する。
ほんの一例を挙げれば、本発明は、ボツリヌス毒素を含むナノ粒子組成物（例えば、ナノエマルション）を利用して、皮膚腺に関連する状態を処置するための方法を提供する。さらに、本明細書中に提示されるデータは、そのようなナノ粒子組成物を用いて真皮（汗腺および皮脂腺を内包している）にボツリヌス毒素を有効かつ効率的に送達することを証明する。そのうえ、本明細書中に提示されるデータは、真皮へのボツリヌス毒素の送達が、そのような送達に関連する望まれない臨床効果（例えば、全身性副作用、下層神経組織に対する損傷［例えば、神経麻痺］、筋肉に対する望まれない作用［例えば、筋麻痺］、望ましくない血中濃度などのうちの１つ以上）を伴わずに達成され得ることを証明する。
それゆえ、本発明は、真皮に関連する他の障害および状態または真皮における欠陥の処置におけるそのようなボツリヌスナノ粒子組成物の有用性も証明する。例えば、下記の実施例５で述べられるように、本発明は、ざ瘡の処置においてボツリヌスナノ粒子組成物を使用する方法を提供する。例えば、下記の実施例６で述べられるように、本発明は、酒さの処置においてボツリヌスナノ粒子組成物を使用する方法を提供する。
本発明によれば、１つ以上の治療薬を含むナノ粒子組成物は、様々な美容的および医学的応用において有用である。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、ざ瘡を処置するために利用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、多汗症を処置するために利用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、臭汗症を処置するために利用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、色汗症を処置するために利用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、汗腺に関連する障害または状態を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、皮脂腺に関連する障害または状態（例えば、皮脂過剰生成（ｅｘｃｅｓｓ ｓｅｂｕｍ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ）障害（例えば、脂漏症、脂漏性皮膚炎など））を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、汗腺および皮脂腺とほぼ同じ深さレベルに存在する真皮の任意の構成要素に関連する障害または状態を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、酒さを処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、抜け毛を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、乾癬を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、真皮の感染症（例えば、単純ヘルペス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、真菌感染症など）を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、光線性角化症を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、湿疹性皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎など）を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、皮脂過剰生成障害（例えば、脂漏症、脂漏性皮膚炎など）を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、レイノー現象を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、エリテマトーデス（ｌｕｐｕｓ ｅｒｔｈｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、色素沈着過剰障害（例えば、黒皮症など）を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、色素脱失障害（例えば、白斑など）を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、皮膚癌（例えば、皮膚扁平上皮細胞癌、皮膚基底細胞癌など）を処置するために使用される。
本発明に従って製剤化および使用されるナノ粒子組成物は、治療薬の経皮送達を達成する。ゆえに、そのような組成物は、注射および経口送達系をはじめとした他の送達系に関連することの多い問題を回避する。例えば、ボツリヌス毒素は、最も一般的には注射によって送達される。実際に、注射は、現在、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＵＳＦＤＡ）によって承認されている唯一の送達方法である。不適当な注射方法は、組織を損傷し得、そして／または治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）を意図されない位置および／または望ましくない位置に送達させ得る。また、疼痛、血腫、斑状出血および打撲傷も生じ得る。ボツリヌス毒素用をはじめとした経皮送達系の開発が試みられている；しかしながら、これらの系は、概して、皮膚を化学的または機械的に破壊する１つ以上の薬剤を使用する。それに反して、本発明は、ある特定のナノ粒子組成物が、ボツリヌス毒素を含む治療薬を効率的かつ適切に皮膚の真皮層（例えば、皮脂腺領域および汗腺領域）に送達し得るという驚くべき知見を提供する。ゆえに、本発明は、驚いたことに、本発明のナノ粒子組成物が、汗腺または皮脂腺に関連する種々の障害または状態のうちのある特定のもの（例えば、より正確でない送達またはより効率的でない送達を容認し得るもの）だけでなく、そのような障害または状態の処置に有用であることを証明する。本発明は、治療的に活性な薬剤の真皮への有効かつ効率的な送達も証明し、ゆえに真皮の障害または状態（例えば、酒さ）の処置におけるナノ粒子組成物の有用性も例証する。
本発明者らは、ある特定のナノ粒子組成物が、皮膚の構造を変化または変質させずに治療薬の経皮送達を達成し得ることを発見した（例えば、２００６年１２月１日出願の“ＢＯＴＵＬＩＮＵＭ ＮＡＮＯＥＭＵＬＳＩＯＮＳ”と題された同時係属中の米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１１／６０７，４３６を参照のこと；引用により本明細書中に組み込まれる）。例えば、本発明によると、剥脱剤または皮膚の表層を侵食するかもしくは劣化させる薬剤は、ボツリヌス毒素の経皮送達を達成するために必要でない。したがって、多くの実施形態において、治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の経皮送達は、皮膚を著しく刺激することなく達成される。
いくつかの実施形態において、本発明に従って使用するためのナノ粒子組成物は、高剪断力に曝露されることによって調製される；いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、微小流動化（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ）によって調製される；いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、高圧均質化（ｈｉｇｈ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ）によって調製される。
本発明によれば、治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の経皮送達は、種々の形式のいずれかにおいて達成され得る。いくつかの実施形態において、１つ以上の治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）を含むナノ粒子組成物は、皮膚に適用することによってその治療薬が被験体に投与されるように、クリーム、ゲル、粉末またはローションの中に組み込まれる。いくつかの実施形態において、１つ以上の治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）を含むナノ粒子組成物は、皮膚に適用することによってその治療薬が被験体に投与されるように、軟膏および／またはリニメント剤の中に組み込まれる。いくつかの実施形態において、１つ以上の治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）を含むナノ粒子組成物は、皮膚に適用することによってその治療薬が被験体に投与されるように、懸濁液、マイクロエマルション、ナノエマルションおよび／またはリポソームの中に組み込まれる。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）がパッチから被験体に投与されるように、経皮パッチの中に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、最大直径および最小直径を有する粒子の集団を含むエマルションであり、ここで、その最大直径と最小直径との差は、約６００ナノメートル（ｎｍ）、約５５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約４５０ｎｍ、約４００ｎｍ、約３５０ｎｍ、約３００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約２００ｎｍ、約１５０ｎｍ、約１００ｎｍ、約９０ｎｍ、約８０ｎｍ、約７０ｎｍ、約６０ｎｍ、約５０ｎｍまたは約５０ｎｍ未満を超えない。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子（例えば、１つ以上の治療薬を含む粒子）は、約６００ｎｍ、約５５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約４５０ｎｍ、約４００ｎｍ、約３５０ｎｍ、約３００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約２００ｎｍ、約１５０ｎｍ、約１３０ｎｍ、約１２０ｎｍ、約１１５ｎｍ、約１１０ｎｍ、約１００ｎｍ、約９０ｎｍ、約８０ｎｍ、約７０ｎｍ、約６０ｎｍ、約５０ｎｍ、約４０ｎｍ、約３０ｎｍ、約２０ｎｍまたは約２０ｎｍ未満より小さい直径を有する。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子（例えば、１つ以上の治療薬を含む粒子）は、約１０〜約６００ｎｍの範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子は、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１１５ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍまたは約１０ｎｍ〜約９０ｎｍの範囲内の直径を有する。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子（例えば、１つ以上の治療薬を含む粒子）は、約３００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約２００ｎｍ、約１５０ｎｍ、約１３０ｎｍ、約１２０ｎｍ、約１１５ｎｍ、約１１０ｎｍ、約１００ｎｍまたは約９０ｎｍ未満の平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、平均粒径は、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍ、約５０ｎｍ〜約２５０ｎｍ、約６０ｎｍ〜約２００ｎｍ、約６５ｎｍ〜約１５０ｎｍ、約７０ｎｍ〜約１３０ｎｍの範囲内である。いくつかの実施形態において、平均粒径は、約８０ｎｍおよび約１１０ｎｍ、約７０ｎｍおよび約９０ｎｍ、約６０ｎｍおよび約８０ｎｍ、約５０ｎｍおよび約７０ｎｍ、約１０ｎｍおよび約５０ｎｍである。いくつかの実施形態において、平均粒径は、約９０ｎｍおよび約１００ｎｍである。
いくつかの実施形態において、本発明に記載の組成物内の粒子（例えば、１つ以上の治療薬を含む粒子）の大部分は、特定のサイズより小さい直径または特定の範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態において、その大部分は、組成物内の粒子の５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％またはそれ以上より多い。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、約１２０ｎｍを超える直径を有する粒子（例えば、１つ以上の治療薬を含む粒子）を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子（例えば、１つ以上の治療薬を含む粒子）は、約３０ｎｍ〜約１１５ｎｍの範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態において、組成物内の粒子のほとんどは、この範囲内の直径を有する；いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約１１５ｎｍより大きい直径を有する粒子を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子は、約３０ｎｍ〜約７０ｎｍまたは４０ｎｍ〜９０ｎｍの範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態において、そのような組成物内の粒子のほとんどは、この範囲内の直径を有する；いくつかの実施形態において、組成物は、約７０ｎｍより大きい直径を有する粒子を実質的に含まない。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、少なくとも２つの異なる粒子の集団を有する。例えば、いくつかのそのような実施形態において、ナノ粒子組成物中の粒子の大部分は、約３０ｎｍ〜約７０ｎｍの範囲内の直径を有し、第２の粒子の集団は、約７０ｎｍ〜約１２０ｎｍの範囲内の直径を有する。いくつかのそのような実施形態において、組成物は、１２０ｎｍを超える直径の粒子で汚染されていない。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）は、ナノ粒子組成物中のナノ粒子内に部分的または全体的に存在する；いくつかの実施形態において、少なくとも１つの治療薬は、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の表面上に吸着されている；いくつかの実施形態において、少なくとも１つの治療薬は、ナノ粒子と分散媒との界面と会合されている。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの治療薬は、ナノ粒子組成物内のこれらの位置の２つ以上において見られる。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子内に組み込まれるおよび／または会合される治療薬は、真皮レベルにおいて皮膚障害を処置するために有用である任意の薬剤（例えば、ざ瘡、多汗症、臭汗症、色汗症、酒さ、抜け毛、乾癬、光線性角化症、湿疹性皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎など）、皮脂過剰生成障害（例えば、脂漏症、脂漏性皮膚炎など）、レイノー現象、エリテマトーデス、色素沈着過剰障害（例えば、黒皮症など）、色素脱失障害（例えば、白斑など）、皮膚癌（例えば、皮膚扁平上皮細胞癌、皮膚基底細胞癌など）および／または真皮の感染症（例えば、真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症など）を処置するために有用な任意の薬剤）である。
いくつかの実施形態において、治療薬は、ボツリヌス毒素である。いくつかの実施形態において、治療薬は、抗生物質である。いくつかの実施形態において、治療薬は、抗体である。いくつかの実施形態において、治療薬は、過酸化ベンゾイルである。いくつかの実施形態において、治療薬は、イソトレチノインである。いくつかの実施形態において、治療薬は、アゼライン酸である。
いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、Ａ型、Ｂ型、Ｃ１型、Ｃ２型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型およびＧ型からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、単離されたタンパク質として存在する；いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、タンパク質複合体の一部として存在する。
本願は、様々な特許公報について言及し、そのすべてが引用により本明細書中に組み込まれる。
定義
剥脱：用語「剥脱」とは、本明細書中で使用されるとき、皮膚の最上層を変質させるか、破壊するか、除去するか、または壊す任意の手段のことを指す。いくつかの実施形態において、剥脱とは、皮膚の最上層を変質させるか、破壊するか、除去するか、または壊す機械的手段のことを指す。いくつかの実施形態において、剥脱とは、皮膚の最上層を変質させるか、破壊するか、除去するか、または壊す化学的手段のことを指す。ほんの数例を挙げれば、薬剤（例えば、皮膚摩擦物質、微粒子（例えば、マグネシウムまたはアルミニウムの粒子）、酸（例えば、アルファ−ヒドロキシ酸またはベータ−ヒドロキシ酸）および／またはアルコール）が、剥脱を引き起こし得る。一般に、例えば、Ｄｏｎｏｖａｎ（例えば、米国特許出願公開第２００４／００９１８０号および同第２００５／１７５６３６号；ならびにＰＣＴ公開ＷＯ０４／０６９５４を参照のこと；これらのすべてが引用により本明細書中に組み込まれる）およびＧｒａｈａｍ（例えば、米国特許第６，９３９，８５２号および米国特許出願公開第２００６／０９３６２４号を参照のこと；これらの両方が引用により本明細書中に組み込まれる）などによって説明されているものなどの透過促進剤が、剥脱を引き起こすと予想される。当然のことながら、特定の薬剤が、１つの濃度で存在するときまたは１つ以上の他の薬剤と共同して、剥脱を引き起こし得るが、異なる状況下では剥脱を引き起こさないことがあることを、当業者は認識するだろう。したがって、特定の材料が「剥脱剤」であるか否かは、状況次第である。剥脱は、例えば、皮膚の発赤もしくは刺激の観察、および／または角質層の変質、破壊、除去もしくは侵食を示す皮膚の組織学的検査によって、当業者によって容易に評価され得る。
投与：用語「投与」とは、本明細書中で使用されるとき、被験体へのナノ粒子組成物の送達のことを指し、任意の特定の経路に限定されるのではなく、医学界によって適切であると認められる任意の経路のことを指す。例えば、本発明は、経皮投与を含むがこれに限定されない、送達経路または投与経路を企図する。
アミノ酸：本明細書中で使用されるとき、用語「アミノ酸」とは、その最も広い意味において、ポリペプチド鎖に組み込まれ得る任意の化合物および／または物質のことを指す。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｈ）（Ｒ）−ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、合成アミノ酸である；いくつかの実施形態において、アミノ酸は、Ｄ−アミノ酸である；いくつかの実施形態において、アミノ酸は、Ｌ−アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、天然に存在するペプチドに通常見られる２０種の標準的なＬ−アミノ酸のうちのいずれかのことを指す。「標準的でないアミノ酸」とは、合成的に調製されるか天然の供給源から得られるかに関係なく、標準的なアミノ酸以外の任意のアミノ酸のことを指す。ペプチドにおけるカルボキシ末端および／またはアミノ末端のアミノ酸をはじめとしたアミノ酸は、メチル化、アミド化、アセチル化、および／または活性に悪影響を及ぼすことなくペプチドの循環半減期を変更し得る他の化学基による置換によって改変され得る。アミノ酸は、ジスルフィド結合に関与し得る。用語「アミノ酸」は、「アミノ酸残基」と交換可能に使用され、遊離アミノ酸および／またはペプチドのアミノ酸残基のことを指すことがある。この用語が、遊離アミノ酸のことを指すかペプチドの残基のことを指すかは、この用語が使用される文脈から明らかになるだろう。
動物：本明細書中で使用されるとき、用語「動物」とは、動物界の任意のメンバーのことを指す。いくつかの実施形態において、「動物」とは、任意の発生段階におけるヒトのことを指す。いくつかの実施形態において、「動物」とは、任意の発生段階における非ヒト動物のことを指す。ある特定の実施形態において、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類および／またはブタ）である。いくつかの実施形態において、動物としては、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、魚類および／または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子操作された動物および／またはクローンであり得る。
およそ：本明細書中で使用されるとき、用語「およそ」または「約」は、数値に対する言及において、別段述べられていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、その数値のいずれかの方向（より大きいまたはより小さい）における５％、１０％、１５％または２０％の範囲内に入る数値を含むと通常受け取られる（そのような数値が、起こりうる値の０％未満または１００％超であり得る場合を除く）。
生物学的に活性な薬剤：本明細書中で使用されるとき、句「生物学的に活性な薬剤」とは、生体系および／または生物において活性を有する任意の物質のことを指す。例えば、生物に投与されたときにその生物に対して生物学的作用を有する物質が、生物学的に活性であると考えられる。特定の実施形態において、あるポリペプチド（例えば、ボツリヌス毒素）が、生物学的に活性である場合、そのポリペプチド全体の少なくとも１つの生物学的活性を共有するそのポリペプチドの一部は、概して、「生物学的に活性な」一部と称される。
ボツリヌスナノ粒子組成物：用語「ボツリヌスナノ粒子組成物」とは、本明細書中で使用されるとき、少なくとも１つのナノ粒子がボツリヌス毒素を含む任意のナノ粒子組成物のことを指す。ボツリヌス毒素は、ナノ粒子の中、ナノ粒子の表面上および／またはナノ粒子を規定するミセル膜の中に存在し得る。
ボツリヌス毒素：用語「ボツリヌス毒素」とは、本明細書中で使用されるとき、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍによって産生される任意の神経毒のことを指す。別段示されるときを除いて、この用語は、適切な活性（例えば、筋弛緩剤活性）を保持するそのような神経毒のフラグメントまたは一部（例えば、軽鎖および／または重鎖）を包含する。句「ボツリヌス毒素」は、本明細書中で使用されるとき、ボツリヌス毒素の血清型のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ；それらの変異体；それらのバリアント；それらのフラグメント；それらの特徴的な一部；ならびに／またはそれらの融合物を包含する。ボツリヌス毒素は、本明細書中で使用されるとき、ボツリヌス毒素複合体（すなわち、例えば、３００、６００および９００ｋＤの複合体）と、精製された（すなわち、例えば、単離された）ボツリヌス毒素（すなわち、例えば、約１５０ｋＤ）との両方も包含する。「精製されたボツリヌス毒素」は、ボツリヌス毒素複合体を形成するタンパク質を含む他のタンパク質から単離されているか、または実質的に単離されている、ボツリヌス毒素と定義される。精製された毒素は、８０％超純粋、８５％超純粋、９０％超純粋、９５％超純粋、９８％超純粋および／または９９％超純粋であり得る。本発明が、任意の特定の供給源のボツリヌス毒素に限定されないことを当業者は認識するだろう。例えば、本発明に従って使用するためのボツリヌス毒素は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍから単離されてもよいし、化学的に合成されてもよいし、組換え的に生成されてもよい（すなわち、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ以外の宿主細胞または生物において）など。
美容用製剤：用語「美容用製剤」は、美容的特性を有する１つ以上の薬剤を含む局所的に適用される組成物を指すために本明細書中で使用される。ほんの数例を挙げれば、美容用製剤は、皮膚軟化剤、栄養ローションタイプエマルション、クレンジングローション、クレンジングクリーム、乳液、軟化ローション、マッサージクリーム、軟化クリーム、化粧下地、リップスティック、フェイシャルパックもしくはフェイシャルジェル、洗浄製剤（例えば、シャンプー、リンス、ボディクレンザー、ヘアトニックまたは石鹸）、および／または皮膚科学的組成物（例えば、ローション、軟膏、ゲル、クリーム、パッチ、脱臭剤および／またはスプレー）であり得る。
クリーム：用語「クリーム」とは、塗り広げることのできる組成物、概して、皮膚に適用するために製剤化された塗り広げることのできる組成物のことを指す。クリームは、概して、油および／または脂肪酸ベースの基質を含む。本発明に従って製剤化されるクリームは、ナノ粒子を含み得、局所投与されたときに皮膚を通って（例えば、そのようなナノ粒子が）実質的に完全に浸透することができ得る。そのようなクリームは、組み込まれる材料（例えば、例としては、１つ以上の治療薬）のためのキャリアとしても作用し得る。
分散媒：用語「分散媒」とは、本明細書中で使用されるとき、粒子（例えば、ナノ粒子）が分散される液体媒質のことを指す。一般に、分散物は、少なくとも２つの不混和性材料が混合されたときに形成される。「水中油型」分散物は、油性粒子が水性分散媒内に分散されているものである。「油中水型」分散物は、水性粒子が油性分散媒内に分散されているものである。分散物が、任意の２つの不混和性媒質から形成され得、水性媒質と油性媒質との組み合わせに厳密に限定されないことを当業者は認識するだろう。それゆえ、用語「分散媒」は、「水性」および「油性」カテゴリーのことを指すことが通常であるにもかかわらず、任意の分散媒に対して広く適用される。
被包された：用語「被包された」は（「被包する（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅ）」または「被包する（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ）」も）、被包される実体が、別の材料によって完全に囲まれていることを意味するために本明細書中で使用される。ほんの一例を挙げれば、生物学的に活性な薬剤（例えば、ボツリヌス毒素）は、本発明に記載のエマルション中のナノ粒子内に被包され得る。そのような被包は、例えば、ナノ粒子組成物（例えば、ナノエマルション）の形成中、例えば、微小流動化中に、達成され得る。
〜とともに：本明細書中で使用されるとき、句「〜とともに送達される」とは、２つ以上の物質または薬剤の同時送達のことを指す。特に、本発明によれば、この句は、本発明に記載のナノ粒子および／またはナノ粒子組成物とともに生物学的に活性な薬剤を送達することに関して本明細書中で使用される。ある物質または薬剤が、ナノ粒子および／もしくはナノ粒子組成物と混合されているとき；ナノ粒子によって被包されているか、もしくは完全に囲まれているとき；ナノ粒子のミセル膜内に包埋されているとき；および／またはナノ粒子のミセル膜の外面と会合されているときに、その物質または薬剤は、ナノ粒子とともに送達される。ナノ粒子および／またはナノ粒子組成物とともに送達される物質または薬剤は、そのナノ粒子および／またはナノ粒子組成物に共有結合されていてもよいし、そうでなくてもよい。ナノ粒子および／またはナノ粒子組成物とともに送達される物質または薬剤は、吸着力によってそのナノ粒子および／またはナノ粒子組成物に接着されていてもよいし、そうでなくてもよい。
単離された：本明細書中で使用されるとき、用語「単離された」とは、（１）当初生成されたときに（天然および／または実験上の設定に関係なく）、それが会合されていた成分のうちの少なくともいくつかから分離された物質および／もしくは実体、ならびに／または（２）人間の手によって生成された、調製された、および／もしくは製造された物質および／もしくは実体のことを指す。単離された物質および／または実体は、それらが当初会合されていた他の成分の少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％またはそれ以上から分離されていることがある。いくつかの実施形態において、単離された物質および／または実体は、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％超純粋である。
微小流動化された（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｄ）：本明細書中で使用されるとき、用語「微小流動化された」は、高剪断力に曝露されたことを意味する。いくつかの実施形態において、そのような高剪断力への曝露は、高圧への曝露によって達成される；いくつかの実施形態において、そのような高圧は、約１５，０００ｐｓｉ〜約２６，０００ｐｓｉの範囲内である。いくつかの実施形態において、そのような高剪断力への曝露は、キャビテーションによって達成される。いくつかの実施形態において、そのような高剪断力への曝露は、サンプルを装置（例えば、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ／ＭＦＩＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）または均一なナノ粒子組成物を作製する際に有用であり得る他の同様のデバイス）に通すことによって達成される。いくつかの実施形態において、サンプルは、約１０分未満にわたる高剪断力への曝露によって微小流動化される。いくつかの実施形態において、その時間は、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、約２または約１分未満である。いくつかの実施形態において、その時間は、約１〜約２分の範囲内である。いくつかの実施形態において、その時間は、約３０秒間である。いくつかの実施形態において、サンプルは、高剪断力への１回の曝露によって「微小流動化される」；そのような実施形態は、「シングルパス（ｓｉｎｇｌｅ ｐａｓｓ）」微小流動化と称される。
ナノエマルション：エマルションは、「通常、コロイドのサイズよりも大きい液滴として、乳化剤を用いてまたは用いずに、不混和性液体中に分散された液体からなる・・・系」と当該分野において従来より定義されている。Ｍｅｄｌｉｎｅ Ｐｌｕｓ Ｏｎｌｉｎｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，Ｍｅｒｒｉａｍ Ｗｅｂｓｔｅｒ（２００５）。用語「ナノエマルション」とは、本明細書中で使用されるとき、液滴（または粒子）の少なくともいくつかが、ナノメートルサイズの範囲の直径を有するエマルションのことを指す。当業者によって理解されるように、ナノエマルションは、マイクロエマルションの液滴または粒子よりも１０００倍小さい液滴または粒子を特徴とする。
ナノ粒子：本明細書中で使用されるとき、用語「ナノ粒子」とは、１０００ナノメートル（ｎｍ）未満という直径を有する任意の粒子のことを指す。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎによって定義されるように３００ｎｍ未満という直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈによって定義されるように１００ｎｍ未満という直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、ミセル膜によってバルク溶液から分離され、閉じ込められた区画を含むミセルである。「ミセル膜」は、凝集して、空間または区画を囲み、そして閉じ込める（例えば、内腔を規定する）両親媒性の実体を含む。
ナノ粒子組成物：本明細書中で使用されるとき、用語「ナノ粒子組成物」とは、少なくとも１つのナノ粒子を含む任意の物質のことを指す。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、ナノ粒子の均一な集合物である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、分散物またはエマルションである。一般に、分散物またはエマルションは、少なくとも２つの不混和性材料が混合されるときに形成される。「水中油型」分散物は、油性粒子（または疎水性もしくは無極性）が水性分散媒内に分散されているものである。「油中水型」分散物は、水性（または親水性もしくは極性）粒子が油性分散媒内に分散されているものである。分散物が、任意の２つの不混和性媒質から形成され得、水性媒質と油性媒質との組み合わせに厳密に限定されないことを当業者は認識するだろう。ゆえに、用語「分散媒」は、「水性」および「油性」カテゴリーのことを指すことが通常であるにもかかわらず、任意の分散媒に対して広く適用される。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、ナノエマルションである。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、ミセルを含む。いくつかの特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、２００７年１１月３０日出願の“Ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ Ｅｎｔｉｔｙ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”と題された同時係属中のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０７／８６０１８（引用により本明細書中に組み込まれる）に記載されているような両親媒性の実体のナノ粒子を含む。いくつかの特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、２００６年１２月１日出願の“ＢＯＴＵＬＩＮＵＭ ＮＡＮＯＥＭＵＬＳＩＯＮＳ”と題された同時係属中の米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１１／６０７，４３６（引用により本明細書中に組み込まれる）に記載されているようなナノエマルションを含む。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、安定である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、そのナノ粒子とともに送達される１つ以上の生物学的に活性な薬剤を含む。
〜で汚染されていない：句「〜で汚染されていない」は、ナノ粒子組成物に関して言及するために本明細書中で使用されるとき、「実質的に含まない」と同義であり、列挙される材料のせいぜい約５０％を含むナノ粒子組成物のことを記載する。例えば、ナノ粒子組成物が、述べられる範囲から外れた直径を有する粒子を「実質的に含まない」といわれる場合、その組成物中のわずか約５０％の粒子が、その範囲から外れた直径を有する。いくつかの実施形態において、わずか２５％の粒子が、その範囲から外れる。いくつかの実施形態において、わずか２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％またはそれ未満の粒子が、述べられる範囲から外れた直径を有する。
核酸：本明細書中で使用されるとき、用語「核酸」は、その最も広い意味において、オリゴヌクレオチド鎖に組み込まれているか、または組み込まれ得る任意の化合物および／または物質のことを指す。いくつかの実施形態において、核酸は、ホスホジエステル結合を介してオリゴヌクレオチド鎖に組み込まれているか、または組み込まれ得る化合物および／または物質である。いくつかの実施形態において、「核酸」とは、個別の核酸残基（例えば、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオシド）のことを指す。いくつかの実施形態において、「核酸」とは、個別の核酸残基を含むオリゴヌクレオチド鎖のことを指す。本明細書中で使用されるとき、用語「オリゴヌクレオチド」および「ポリヌクレオチド」は、交換可能に使用され得る。いくつかの実施形態において、「核酸」は、ＲＮＡ、ならびに一本鎖および／または二本鎖のＤＮＡおよび／またはｃＤＮＡを包含する。さらに、用語「核酸」、「ＤＮＡ」、「ＲＮＡ」および／または類似の用語は、核酸アナログ、例えば、ホスホジエステル骨格以外を有するアナログを含む。例えば、当該分野で公知であり、骨格内のホスホジエステル結合の代わりにペプチド結合を有する、いわゆる「ペプチド核酸」は、本発明の範囲内であると考えられる。用語「アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列」は、互いに縮重バージョンであり、そして／または同じアミノ酸配列をコードする、すべてのヌクレオチド配列を含む。タンパク質および／またはＲＮＡをコードするヌクレオチド配列は、イントロンを含み得る。核酸は、天然の供給源から精製され得、組換え発現系を用いて生成され、そして必要に応じて精製され得、化学的に合成され得るなど。必要に応じて、例えば、化学的に合成される分子の場合、核酸は、化学的に修飾された塩基または糖、骨格修飾などを有するアナログなどのヌクレオシドアナログを含み得る。別段示されない限り、核酸配列は、５’から３’への方向で表示される。用語「核酸セグメント」は、より長い核酸配列の一部である核酸配列のことを指すために本明細書中で使用される。多くの実施形態において、核酸セグメントは、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の残基を含む。いくつかの実施形態において、核酸は、天然のヌクレオシド（例えば、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシンおよびデオキシシチジン）；ヌクレオシドアナログ（例えば、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、イノシン、ピロロ−ピリミジン、３−メチルアデノシン、５−メチルシチジン、Ｃ−５プロピニル−シチジン、Ｃ−５プロピニル−ウリジン、２−アミノアデノシン、Ｃ５−ブロモウリジン、Ｃ５−フルオロウリジン、Ｃ５−ヨードウリジン、Ｃ５−プロピニル−ウリジン、Ｃ５−プロピニル−シチジン、Ｃ５−メチルシチジン、２−アミノアデノシン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニンおよび２−チオシチジン）；化学的に修飾された塩基；生物学的に修飾された塩基（例えば、メチル化された塩基）；インターカレートされた塩基；修飾された糖（例えば、２’−フルオロリボース、リボース、２’−デオキシリボース、アラビノースおよびヘキソース）；および／または修飾されたリン酸基（例えば、ホスホロチオエートおよび５’−Ｎ−ホスホルアミダイト結合）であるか、またはそれらを含む。いくつかの実施形態において、本発明は、具体的には、送達（例えば、経皮送達）を容易にするためまたは達成するために化学的に修飾されていない核酸（例えば、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオシドを含む、ポリヌクレオチドおよび残基）を意味する「無修飾の核酸」に関する。
患者：本明細書中で使用されるとき、用語「患者」または「被験体」とは、例えば、実験、診断、予防、美容および／または治療の目的のために本発明に記載の組成物が投与され得る任意の生物のことを指す。代表的な患者としては、動物（例えば、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類およびヒト））が挙げられる。いくつかの実施形態において、患者は、ヒトである。
薬学的に許容可能：用語「薬学的に許容可能」とは、本明細書中で使用されるとき、信頼できる医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、または合理的な利益／リスク比に見合う他の問題もしくは合併症を伴わずに、人間および動物の組織と接触して使用することに適している薬剤のことを指す。
予混合物：本明細書中で使用されるとき、用語「予混合物」とは、本発明に従ってナノ粒子組成物を生成するためにその後に使用される構成要素の任意の組み合わせ物のことを指す。例えば、予混合物は、高剪断力に供されたときに、本発明に記載のナノ粒子を生成する成分の任意の集合物である。いくつかの実施形態において、予混合物は、２つ以上の不混和性溶媒を含む。いくつかの実施形態において、予混合物は、ナノ粒子に自己組織化する構成要素を含む。いくつかの実施形態において、予混合物は、ミセルに自己組織化する構成要素を含む。いくつかの実施形態において、予混合物は、２００７年１１月３０日出願の“Ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ Ｅｎｔｉｔｙ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”と題された同時係属中のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０７／８６０１８に記載されているような１つ以上の両親媒性の実体を含む。いくつかの実施形態において、予混合物は、１つ以上の治療薬を含む；いくつかの実施形態において、予混合物は、少なくとも１つの他の生物学的に活性な薬剤を含む。いくつかの実施形態において、予混合物は、かき混ぜられ、混合され、そして／または撹拌される；いくつかの実施形態において、予混合物は、かき混ぜられ、混合され、そして／または撹拌された後、高剪断力に供される。いくつかの実施形態において、予混合物は、少なくとも１つの可溶化された構成要素（すなわち、溶液中に存在する少なくとも１つの構成要素）を含む；いくつかのそのような実施形態において、その予混合物は、そのような可溶化が達成された後に高剪断力に供される。
純粋：本明細書中で使用されるとき、物質および／または実体が、他の構成要素を実質的に含まない場合に、それらは、「純粋」である。例えば、約９０％超の特定の物質および／または実体を含む調製物が、概して、純粋な調製物であると考えられる。いくつかの実施形態において、物質および／または実体は、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％純粋である。
不応性：用語「不応性」とは、本明細書中で使用されるとき、活動している医療関係者によって通常観察されるときに、生物学的に活性な薬剤または薬学的組成物を送達された後に、予想される臨床的有効性で応答しない任意の被験体のことを指す。
自己投与：用語「自己投与」とは、本明細書中で使用されるとき、被験体が医学的監督を必要とせずに組成物を自分自身に投与することができる状況のことを指す。いくつかの実施形態において、自己投与は、臨床現場の外で行われ得る。ほんの一例を挙げれば、いくつかの実施形態において、顔面用美容クリームが、被験体自身の家庭において被験体によって投与され得る。
剪断力：本明細書中で使用されるとき、用語「剪断力」とは、材料の面に対して垂直である力とは対照的に、材料の面に対して平行または接線方向である力のことを指す。いくつかの実施形態において、均一なナノ粒子組成物を生成するために、組成物が、高剪断力に曝露される。当該分野で公知の任意の方法が、高剪断力を生成するために使用され得る。いくつかの実施形態において、キャビテーションが、高剪断力を生成するために使用される。いくつかの実施形態において、高圧均質化が、高剪断力を生成するために使用される。あるいはまたはさらに、高剪断力は、高圧、例えば、約１５，０００ｐｓｉへの曝露によって施され得る。いくつかの実施形態において、そのような高圧は、約１８，０００ｐｓｉ〜約２６，０００ｐｓｉの範囲内である；いくつかの実施形態において、それは、約２０，０００ｐｓｉ〜約２５，０００ｐｓｉの範囲内である。いくつかの実施形態において、ほんの一例を挙げれば、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ／ＭＦＩＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）または他の同様のデバイスが、高剪断力を生成するために使用される。Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒｓは、サイズをナノスケールの範囲に小さくするために、高速（概して、５０ｍ／ｓ〜３００ｍ／ｓの範囲）でマイクロチャネル（概して、およそ７５ミクロンの寸法を有する）を通って組成物を加速させることによって、高圧および結果として生じる高剪断速度を提供する。流体がそのマイクロチャネルを出るとき、その流体は、反対のマイクロチャネルからの噴流と衝突する噴流を発生する。それらのチャネルにおいて、その流体は、従来技術のものよりも大きい規模である高剪断（最大１０７ｌ／ｓ）を受ける。噴流が衝突する結果、ミクロン以下のレベルで混合される。それゆえ、そのようなデバイスにおいて、高剪断および／または衝撃は、粒径の減少および多相の混合を達成し得る。いくつかの実施形態において、サンプルは、約１０分未満にわたって高剪断力に曝露される。いくつかの実施形態において、その時間は、約９分、約８分、約７分、約６分、約５分、約４分、約３分、約２分または約１分未満である。いくつかの実施形態において、その時間は、約１分〜約２分の範囲内である；いくつかの実施形態において、その時間は、約１分未満である；いくつかの実施形態において、その時間は、約３０秒間である。いくつかの実施形態において、サンプルは、高剪断力に１回曝露することによって「微小流動化される」；そのような実施形態は、「シングルパス」微小流動化と本明細書中で称される。
小分子：一般に、「小分子」は、約５キロダルトン（ｋＤ）未満のサイズの分子である。いくつかの実施形態において、小分子は、約４ｋＤ、３ｋＤ、約２ｋＤまたは約１ｋＤ未満である。いくつかの実施形態において、小分子は、約８００ダルトン（Ｄ）、約６００Ｄ、約５００Ｄ、約４００Ｄ、約３００Ｄ、約２００Ｄまたは約１００Ｄ未満である。いくつかの実施形態において、小分子は、約２０００ｇ／ｍｏｌ未満、約１５００ｇ／ｍｏｌ未満、約１０００ｇ／ｍｏｌ未満、約８００ｇ／ｍｏｌ未満または約５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態において、小分子は、非重合体である。いくつかの実施形態において、本発明によれば、小分子は、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、多糖、糖タンパク質、プロテオグリカンなどではない。
安定：用語「安定」は、本明細書中でナノ粒子組成物に適用されるとき、組成物が、物理的構造（例えば、粒子のサイズ範囲および／または分布）の１つ以上の局面をある時間にわたって維持することを意味する。いくつかの実施形態において、安定なナノ粒子組成物は、平均粒径、最大粒径、粒径の範囲および／または粒径の分布（すなわち、指定のサイズより大きい粒子および／または指定のサイズ範囲外の粒子のパーセンテージ）が、ある時間にわたって維持される組成物である。いくつかの実施形態において、その時間は、少なくとも約１時間であり；いくつかの実施形態において、その時間は、約５時間、約１０時間、約１（１）日、約１（１）週間、約２（２）週間、約１（１）ヶ月、約２（２）ヶ月、約３（３）ヶ月、約４（４）ヶ月、約５（５）ヶ月、約６（６）ヶ月、約８（８）ヶ月、約１０（１０）ヶ月、約１２（１２）ヶ月、約２４（２４）ヶ月、約３６（３６）ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、その時間は、約１（１）日〜約２４（２４）ヶ月、約２（２）週間〜約１２（１２）ヶ月、約２（２）ヶ月〜約５（５）ヶ月などの範囲内である。例えば、ナノ粒子組成物が、長期の貯蔵、温度変化および／またはｐＨ変化に供され、組成物中のナノ粒子の大部分が、述べられる範囲内（例えば、およそ１０ｎｍ〜およそ１２０ｎｍ）の直径を維持する場合、そのナノ粒子組成物は、安定である。いくつかのそのような集団について、大部分は、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％またはそれ以上より大きい。いくつかの実施形態において、あるナノ粒子組成物が、少なくとも１つの生物学的に活性な薬剤を含む場合、その生物学的に活性な薬剤（例えば、ボツリヌス毒素）の濃度が、指定の条件セットの下において指定の時間にわたってその組成物中で維持される場合に、そのナノ粒子組成物は、安定であると考えられる。
実質的に：本明細書中で使用されるとき、用語「実質的に」とは、目的の特徴または特性の全部またはほぼ全部の範囲または程度を示す定性的な状態のことを指す。生物学分野の当業者は、生物学的現象および化学的現象が、完了するまで進むこと、および／あるいは完全に進行すること、または絶対的な結果を達成するかもしくは回避することは、あったとしても珍しいことを理解するだろう。それゆえ、用語「実質的に」は、多くの生物学的現象および化学的現象に固有の完全性が潜在的に欠けることを表現するために本明細書中で使用される。
実質的に含まない：ナノ粒子組成物は、その組成物中のわずか約５０％の粒子が述べられる範囲外の直径を有するとき、その範囲外の直径を有する粒子を「実質的に含まない」といわれる。いくつかの実施形態において、わずか２５％の粒子が、範囲外である。いくつかの実施形態において、わずか２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％またはそれ未満の粒子が、述べられる範囲外の直径を有する。
苦しんでいる：ある疾患、障害または状態（例えば、汗腺または皮脂腺に関連する状態、例えば、ざ瘡；多汗症；臭汗症；色汗症；抜け毛；乾癬；光線性角化症；真皮の感染症；湿疹性皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎など）；皮脂過剰生成障害；レイノー現象；エリテマトーデス；色素沈着過剰障害；色素脱失障害；皮膚癌；など）に「苦しんでいる」個体は、その疾患、障害または状態と診断されているか、またはそれらの症状を示している。
症状が減少する：本発明によれば、特定の疾患、障害または状態の１つ以上の症状の規模（例えば、強度）または頻度が低下するとき、「症状が減少する」。明確にする目的のために、特定症状の発症の遅延は、その症状の頻度が低下する１つの形態と考えられる。ほんの数例を挙げれば、対象の状態がざ瘡である場合、選択された領域における１つ以上のニキビのサイズおよび／または重症度が、低下するとき、および／またはニキビの総数が減少するとき（例えば、被験体の顔面、背中などにおいて）、その状態の症状は、減少する。対象の状態が多汗症である場合、被験体がより少ない汗を産生するとき、症状は減少する。本発明は、それらの症状が無くなる場合にだけ限定されると意図されない。本発明は、具体的には、たとえ完全に無くならなくても、１つ以上の症状が減少する（およびそれによって、被験体の状態が「改善される」）ような処置を企図する。
治療有効量：本明細書中で使用されるとき、用語「治療有効量」は、ある疾患、障害および／または状態に苦しんでいるかまたはそれらに罹患しやすい個体に投与されたときに、その疾患、障害および／または状態を処置するのに十分な量を意味する。用語「治療有効量」は、実際には、特定の個体においてその処置が成功することを必要としないことを当業者は認識するだろう。むしろ、治療有効量は、そのような処置を必要とする患者に投与または送達されたときに、かなりの数の被験体において特定の所望の薬理学的応答を提供する量であり得る。具体的には、特定の被験体が、実際には「治療有効量」に対して「不応性」であり得ることが理解される。ほんの一例を挙げれば、不応性の被験体は、臨床的有効性を得ることができない低バイオアベイラビリティを有し得る。いくつかの実施形態において、治療有効量に対する言及は、１つ以上の特定の組織において測定されるときの量に対する言及であり得る。
治療薬：本明細書中で使用されるとき、句「治療薬」とは、被験体に投与されたときに、治療効果を有し、そして／または所望の生物学的および／もしくは薬理学的作用を誘発する、任意の薬剤のことを指す。
毒性溶媒：本明細書中で使用されるとき、用語「毒性溶媒」とは、動物の組織を変質させ得るか、破壊し得るか、除去し得るか、または壊し得る任意の物質のことを指す。当業者によって理解され得るように、動物の組織は、生細胞、死細胞、細胞外マトリックス、細胞間結合（ｃｅｌｌｕｌａｒ ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ）、生物学的分子などを含み得る。ほんの数例を挙げれば、毒性溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ａｃｅｔｉｍｉｄｅ）、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、テトラメチルホルムアミド、アセトン、アセテートおよびアルカンが挙げられる。
処置：本明細書中で使用されるとき、用語「処置」（また、「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」）とは、特定の疾患、障害および／または状態を部分的または完全に、緩和する、回復する、軽減する（ｒｅｌｉｖｅｓ）、阻害する、その発症を遅延させる、その重症度を低下させる、および／またはその１つ以上の症状もしくは特徴の発生率を低下させる、生物学的に活性な薬剤の任意の投与のことを指す。そのような処置は、関連性のある疾患、障害および／もしくは状態の徴候を示さない被験体、ならびに／またはその疾患、障害および／もしくは状態の初期の徴候だけを示す被験体に関するものであり得る。あるいはまたはさらに、そのような処置は、関連性のある疾患、障害および／または状態の１つ以上の確立された徴候を示す被験体に関するものであり得る。
均一：用語「均一」とは、ナノ粒子組成物に関して本明細書中で使用されるとき、個別のナノ粒子が特定の範囲の粒子直径サイズを有するナノ粒子組成物のことを指す。例えば、いくつかの実施形態において、均一なナノ粒子組成物は、最小直径と最大直径との差が、約６００ｎｍ、約５５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約４５０ｎｍ、約４００ｎｍ、約３５０ｎｍ、約３００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約２００ｎｍ、約１５０ｎｍ、約１００ｎｍ、約９０ｎｍ、約８０ｎｍ、約７０ｎｍ、約６０ｎｍ、約５０ｎｍまたはそれより小さいｎｍを超えないものである。いくつかの実施形態において、本発明に記載の均一なナノ粒子組成物内の粒子（例えば、ボツリヌス毒素含有粒子）は、約６００ｎｍ、約５５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約４５０ｎｍ、約４００ｎｍ、約３５０ｎｍ、約３００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約２００ｎｍ、約１５０ｎｍ、約１３０ｎｍ、約１２０ｎｍ、約１１５ｎｍ、約１１０ｎｍ、約１００ｎｍ、約９０ｎｍ、約８０ｎｍまたはそれ未満より小さい直径を有する。いくつかの実施形態において、本発明に記載の均一なナノ粒子組成物内の粒子（例えば、１つ以上の治療薬を含む粒子）は、約１０ｎｍ〜約６００ｎｍの範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態において、本発明に記載の均一なナノ粒子組成物内の粒子は、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１１５ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍまたは約１０ｎｍ〜約９０ｎｍの範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態において、本発明に記載のナノ粒子組成物内の粒子は、約３００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約２００ｎｍ、約１５０ｎｍ、約１３０ｎｍ、約１２０ｎｍ、約１１５ｎｍ、約１１０ｎｍ、約１００ｎｍまたは約９０ｎｍ未満の平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、平均粒径は、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍ、約５０ｎｍ〜約２５０ｎｍ、約６０ｎｍ〜約２００ｎｍ、約６５ｎｍ〜約１５０ｎｍ、約７０ｎｍ〜約１３０ｎｍの範囲内である。いくつかの実施形態において、平均粒径は、約８０ｎｍ〜約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、平均粒径は、約９０ｎｍ〜約１００ｎｍである。いくつかの実施形態において、本発明に記載の均一なナノ粒子組成物内の粒子の大部分は、特定のサイズより小さい直径または特定の範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態において、その大部分は、その組成物中の５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％またはそれ以上より多い粒子である。いくつかの実施形態において、均一なナノ粒子組成物は、サンプルの微小流動化によって達成される。いくつかの実施形態において、均一なナノ粒子組成物は、高剪断力への曝露、例えば、微小流動化によって調製される。
望まれない副作用：本明細書中で使用されるとき、用語「望まれない副作用」とは、所望の作用および／または意図される作用でない、患者への治療薬の投与に関連する作用および／または症状のことを指す。例示的な望まれない副作用としては、疼痛；打撲傷；斑状出血；血腫；ボツリヌス中毒；望まれない全身作用；ある物質（例えば、治療薬、治療薬の代謝産物など）の望ましくない血中濃度；下層神経組織に対する損傷（例えば、神経麻痺）；筋肉に対する望まれない作用（例えば、筋麻痺）；インフルエンザ様症状；病的状態；死亡；体重の変化；酵素レベルの変化；顕微鏡レベル、肉眼レベルおよび／もしくは生理学的レベルで検出される病理学的変化；感染；出血；炎症；瘢痕；機能喪失；局部的な血流の変化；発熱；倦怠感；催奇形；肺高血圧症；脳卒中；心臓疾患；心臓発作；ニューロパシー；悪心；嘔吐；眩暈；下痢；頭痛；皮膚炎；口渇；嗜癖；流産（ｍｉｓｃａｒｒｉａｇｅ）；流産（ａｂｏｒｔｉｏｎ）；子宮出血；出生時欠損；出血；循環器疾患；聴覚消失；腎臓の損傷および／もしくは不全；肝臓の損傷および／もしくは不全；痴呆；うつ；糖尿病；勃起不全；緑内障；抜け毛；貧血；不眠；乳酸アシドーシス；黒皮症；血栓症；持続勃起症；横紋筋融解症；痙攣；傾眠；食欲増進；食欲減退；性欲増進；性欲減退；遅発性ジスキネジア；非腋窩発汗；注射部位痛および出血；咽頭炎；頸部痛；背痛；そう痒症；不安；毛包閉塞；ならびに／またはそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、治療薬の局所投与は、同じ治療薬の非局所投与（例えば、注射、経口投与など）に対して、望まれない副作用を約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、約９９％または約１００％減少させる。
図１は、微小流動化されたボツリヌス毒素ナノエマルションの粒子直径分布の１つの実施形態を示している。 図２は、均質化されたボツリヌス毒素マイクロエマルションの粒子直径分布の１つの実施形態を示している。 図３は、ボツリヌスナノ粒子組成物を含む組成物の局所投与の前（パネルＡ）および２週間後（パネルＢ）の、眉毛を最も上げようとしている患者を示している。 図４ａは、ボツリヌスナノエマルションで処置する前の被験体を図示している。黒ずんだ皮膚の領域および汗が、安静時におけるおびただしい発汗を証明している。 図４ｂは、ボツリヌスナノエマルションで処置した２週間後の被験体を図示しており、皮膚が黒ずんだ領域が小さいことによって証明されるように、安静時における発汗の著明な減少を証明している。
ある特定の好ましい実施形態の説明
本発明は、少なくとも１つの治療薬を含むナノエマルション組成物の経皮的適用による、皮膚の真皮層に関連するある特定の障害または状態（例えば、汗腺もしくは皮脂腺または毛包に関連する状態）の処置に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、ざ瘡に対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、多汗症、臭汗症および／または色汗症に対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、酒さに対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、抜け毛に対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、乾癬に対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、真皮の感染症（例えば、単純ヘルペスウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、真菌感染症など）に対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、光線性角化症に対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、湿疹性皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎など）に対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、皮脂過剰生成障害（例えば、脂漏症、脂漏性皮膚炎など）に対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、レイノー現象に対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、エリテマトーデスに対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、色素沈着過剰障害（例えば、黒皮症など）に対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、色素脱失障害（例えば、白斑など）に対する処置を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、皮膚癌（例えば、皮膚扁平上皮細胞癌、皮膚基底細胞癌など）に対する処置を提供する。
ナノ粒子組成物
本明細書中に記載されるように、本発明は、とりわけ、少なくとも１つの治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）を含む新規ナノ粒子組成物を提供する。本発明は、そのようなナノ粒子組成物に対する新規使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、皮膚の真皮層に関連する障害または状態（例えば、皮膚腺の障害（例えば、ざ瘡、多汗症、臭汗症および／または色汗症））を処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、酒さを処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、抜け毛を処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、乾癬を処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、真皮の感染症（例えば、単純ヘルペスウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症；真菌感染症など）を処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、光線性角化症を処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、湿疹性皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎など）を処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、皮脂過剰生成障害（例えば、脂漏症、脂漏性皮膚炎など）を処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、レイノー現象を処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、エリテマトーデスを処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、色素沈着過剰障害（例えば、黒皮症など）を処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、色素脱失障害（例えば、白斑など）を処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、皮膚癌（例えば、皮膚扁平上皮細胞癌、皮膚基底細胞癌など）を処置するためのナノ粒子組成物の使用法を提供する。
一般に、ナノ粒子組成物は、少なくとも１つのナノ粒子を含む任意の組成物である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、少なくとも１つの治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）を含む。治療薬は、１つ以上のナノ粒子によって被包され得るか、もしくは完全に囲まれ得；ナノ粒子界面と会合され得；そして／または１つ以上のナノ粒子の外面上に吸着され得る。治療薬は、ナノ粒子および／またはナノ粒子組成物に共有結合されてもよいし、されなくてもよく；治療薬は、吸着力によってナノ粒子および／またはナノ粒子組成物に接着されてもよいし、されなくてもよい。
いくつかの実施形態において、本発明に記載のナノ粒子組成物は、安定である。いくつかの実施形態において、本発明に記載のナノ粒子組成物は、均一である。例えば、いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の最小直径と最大直径との差は、およそ６００ｎｍ、およそ５５０ｎｍ、およそ５００ｎｍ、およそ４５０ｎｍ、およそ４００ｎｍ、およそ３５０ｎｍ、およそ３００ｎｍ、およそ２５０ｎｍ、およそ２００ｎｍ、およそ１５０ｎｍまたはおよそ１００ｎｍ、およそ９０ｎｍ、およそ８０ｎｍ、およそ７０ｎｍ、およそ６０ｎｍ、およそ５０ｎｍまたはそれより小さいｎｍを超えない。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子は、約１０００ｎｍ、約６００ｎｍ、約５５０ｎｍ、約５００ｎｍ、約４５０ｎｍ、約４００ｎｍ、約３５０ｎｍ、約３００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約２００ｎｍ、約１５０ｎｍ、約１３０ｎｍ、約１２０ｎｍ、約１１５ｎｍ、約１１０ｎｍ、約１００ｎｍ、約９０ｎｍ、約８０ｎｍ、約５０ｎｍまたはそれ未満より小さい直径を有する。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子は、約１０ｎｍ〜約６００ｎｍの範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子は、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約２００ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１３０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１２０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１１５ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１１０ｎｍ、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍまたは約１０ｎｍ〜約９０ｎｍの範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子は、１ｎｍ〜１０００ｎｍ、１ｎｍ〜６００ｎｍ、１ｎｍ〜５００ｎｍ、１ｎｍ〜４００ｎｍ、１ｎｍ〜３００ｎｍ、１ｎｍ〜２００ｎｍ、１ｎｍ〜１５０ｎｍ、１ｎｍ〜１２０ｎｍ、１ｎｍ〜１００ｎｍ、１ｎｍ〜７５ｎｍ、１ｎｍ〜５０ｎｍまたは１ｎｍ〜２５ｎｍの範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子は、１ｎｍ〜１５ｎｍ、１５ｎｍ〜２００ｎｍ、２５ｎｍ〜２００ｎｍ、５０ｎｍ〜２００ｎｍまたは７５ｎｍ〜２００ｎｍの直径を有する。
いくつかの実施形態において、粒子分布全体が、粒子直径サイズの特定の範囲内に含まれる。いくつかの実施形態において、粒子分布全体の５０％、２５％、１０％、５％または１％未満が、特定の範囲外の粒子直径サイズである。いくつかの実施形態において、粒子分布全体の１％未満が、特定の粒子直径サイズの範囲外である。ある特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、３００ｎｍ、２５０ｎｍ、２００ｎｍ、１５０ｎｍ、１２０ｎｍ、１００ｎｍ、７５ｎｍ、５０ｎｍまたは２５ｎｍより大きい直径を有する粒子を実質的に含まない。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子は、約３００ｎｍ、約２５０ｎｍ、約２００ｎｍ、約１５０ｎｍ、約１３０ｎｍ、約１２０ｎｍ、約１１５ｎｍ、約１１０ｎｍ、約１００ｎｍ、約９０ｎｍまたは約５０ｎｍ未満の平均粒径を有する。いくつかの実施形態において、平均粒径は、約１０ｎｍ〜約３００ｎｍ、約５０ｎｍ〜約２５０、約６０ｎｍ〜約２００ｎｍ、約６５ｎｍ〜約１５０ｎｍまたは約７０ｎｍ〜約１３０ｎｍの範囲内である。いくつかの実施形態において、平均粒径は、約８０ｎｍおよび約１１０ｎｍである。いくつかの実施形態において、平均粒径は、約９０ｎｍおよび約１００ｎｍである。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物内の粒子の大部分は、特定のサイズより小さい直径または特定の範囲内の直径を有する。いくつかの実施形態において、大部分は、組成物中の粒子の５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％またはそれ以上より多い。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、３００ｎｍを超える直径を有する粒子を実質的に含まない。詳細には、いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中の５０％未満のナノ粒子が、１２０ｎｍを超える直径を有する。いくつかの実施形態において、２５％未満の粒子が、１２０ｎｍを超える直径を有する。いくつかの実施形態において、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％またはそれ以下より少ない粒子が、１２０ｎｍを超える直径を有する。さらに、いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子は、１０ｎｍ〜３００ｎｍの範囲内の直径を有する。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、２００ｎｍを超える直径を有する粒子を実質的に含まない。詳細には、いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中の５０％未満のナノ粒子が、１２０ｎｍを超える直径を有する。いくつかの実施形態において、２５％未満の粒子が、１２０ｎｍを超える直径を有する。いくつかの実施形態において、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％またはそれ以下より少ない粒子が、１２０ｎｍを超える直径を有する。さらに、いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子は、１０ｎｍ〜２００ｎｍの範囲内の直径を有する。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、１２０ｎｍを超える直径を有する粒子を実質的に含まない。詳細には、いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中の５０％未満のナノ粒子が、１２０ｎｍを超える直径を有する。いくつかの実施形態において、２５％未満の粒子が、１２０ｎｍを超える直径を有する。いくつかの実施形態において、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％またはそれ以下より少ない粒子が、１２０ｎｍを超える直径を有する。さらに、いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子は、１０ｎｍ〜１２０ｎｍの範囲内の直径を有する。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大部分は、１０ｎｍ〜１２０ｎｍの直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大部分は、２０ｎｍ〜１２０ｎｍの直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大部分は、２０ｎｍ〜１１０ｎｍの直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大部分は、２０ｎｍ〜１００ｎｍの直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大部分は、２０ｎｍ〜９０ｎｍの直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大部分は、２０ｎｍ〜８０ｎｍの直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大部分は、２０ｎｍ〜７０ｎｍの直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大部分は、２０ｎｍ〜６０ｎｍの直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大部分は、２０ｎｍ〜５０ｎｍの直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大部分は、２０ｎｍ〜４０ｎｍの直径を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の大部分は、２０ｎｍ〜３０ｎｍの直径を有する。
ある特定の実施形態において、ナノ粒子組成物中の約５０％のナノ粒子は、１０ｎｍ〜４０ｎｍの直径を有する。ある特定の実施形態において、ナノ粒子組成物中の約９０％のナノ粒子は、１０ｎｍ〜８０ｎｍの直径を有する。ある特定の実施形態において、ナノ粒子組成物中の約９０％のナノ粒子は、１０ｎｍ〜９０ｎｍの直径を有する。ある特定の実施形態において、ナノ粒子組成物中の約９５％のナノ粒子は、１０ｎｍ〜１１０ｎｍの直径を有する。ある特定の実施形態において、ナノ粒子組成物中の約９５％のナノ粒子は、１０ｎｍ〜１２０ｎｍの直径を有する。
ある特定の実施形態において、ナノ粒子組成物中の全ナノ粒子の約５０％の凝集体積は、１０ｎｍ〜４０ｎｍの直径を有するナノ粒子を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態において、ナノ粒子組成物中の全ナノ粒子の約９０％の凝集体積は、１０ｎｍ〜８０ｎｍの直径を有するナノ粒子を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態において、ナノ粒子組成物中の全ナノ粒子の約９５％の凝集体積は、１０ｎｍ〜１１０ｎｍの直径を有するナノ粒子を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態において、ナノ粒子組成物中の全ナノ粒子の約９５％の凝集体積は、１０ｎｍ〜１２０ｎｍの直径を有するナノ粒子を含むか、またはそれらからなる。
ゼータ電位は、剪断面における電位の大きさである。剪断面は、固体表面（例えば、ナノ粒子表面）と液境界の薄層とを隔て、かつ正常な粘性挙動を示す残りの液体（例えば、液体分散媒）からの弾性挙動を示す、仮想表面である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、−８０ｍＶ〜＋８０ｍＶに及ぶゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、−５０ｍＶ〜＋５０ｍＶに及ぶゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、−２５ｍＶ〜＋２５ｍＶに及ぶゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、−１０ｍＶ〜＋１０ｍＶに及ぶゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−８０ｍＶ、約−７０ｍＶ、約−６０ｍＶ、約５０ｍＶ、約−４０ｍＶ、約−３０ｍＶ、約−２５ｍＶ、約−２０ｍＶ、約−１５ｍＶ、約−１０ｍＶまたは約−５ｍＶというゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約＋５０ｍＶ、約＋４０ｍＶ、約＋３０ｍＶ、約＋２５ｍＶ、約＋２０ｍＶ、約＋１５ｍＶ、約＋１０ｍＶまたは約＋５ｍＶのゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約０ｍＶであるゼータ電位を有する。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−５ｍＶ〜約−８０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−５ｍＶ〜約−７０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−５ｍＶ〜約−６０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−５ｍＶ〜約−５０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−５ｍＶ〜約−４０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−５ｍＶ〜約−３０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−５ｍＶ〜約−２０ｍＶであるゼータ電位を有する。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−１０ｍＶ〜約−１５ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−１０ｍＶ〜約−８０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−１０ｍＶ〜約−７０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−１０ｍＶ〜約−６０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−１０ｍＶ〜約−５０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−１０ｍＶ〜約−４０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−１０ｍＶ〜約−３０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−１０ｍＶ〜約−２０ｍＶであるゼータ電位を有する。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−８０ｍＶ〜約−７０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−７０ｍＶ〜約−６０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−６０ｍＶ〜約−５０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−５０ｍＶ〜約−４０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−４０ｍＶ〜約−３０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−３０ｍＶ〜約−２０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−２０ｍＶ〜約−１０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−１０ｍＶ〜約０ｍＶであるゼータ電位を有する。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−１５ｍＶ〜約−２０ｍＶであるゼータ電位を有する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約−５ｍＶ、約−６ｍＶ、約−７ｍＶ、約−８ｍＶ、約−９ｍＶ、−１０ｍＶ、約−１１ｍＶ、約−１２ｍＶ、約−１３ｍＶ、約−１４ｍＶ、約−１５ｍＶ、約１６ｍＶ、約−１７ｍＶ、約−１８ｍＶ、約−１９ｍＶまたは約−２０ｍＶであるゼータ電位を有する。
ナノ粒子組成物は、概してエマルションまたは分散物である。いくつかの実施形態において、その組成物は、「水中油型」分散物（すなわち、油性粒子が水性分散媒内に分散されている分散物）である；いくつかの実施形態において、その組成物は、「油中水型」分散物（すなわち、水性粒子が油性分散媒内に分散されている分散物）である。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、毒性溶媒を必要としない。対照的に、組成物中でナノ粒子の形成を誘導するための多くの従来のストラテジーは、毒性（概して、有機）溶媒を利用する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、ポリマーを必要としない。対照的に、ナノ粒子構造物を含む組成物を調製するための多くの従来のストラテジーは、ポリマーを必要とする。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、他のナノ粒子組成物よりも良好な組織吸収および／または良好な生体適合性を有する。例えば、いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、１つ以上の毒性（例えば、有機）溶媒を利用し、そして／または１つ以上のポリマーを利用する、均一でないナノ粒子組成物よりも、良好な組織吸収および／または良好な生体適合性を有する。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、安定である。いくつかの実施形態において、安定なナノ粒子組成物は、平均粒径、最大粒径、粒径の範囲および／または粒径の分布（すなわち、指定のサイズより大きい粒子および／または指定のサイズの範囲外の粒子のパーセンテージ）が、ある時間にわたって維持されている組成物である。いくつかの実施形態において、その時間は、少なくとも約１時間である；いくつかの実施形態において、その時間は、約５時間、約１０時間、約１（１）日間、約１（１）週間、約２（２）週間、約１（１）ヶ月、約２（２）ヶ月、約３（３）ヶ月、約４（４）ヶ月、約５（５）ヶ月、約６（６）ヶ月、約８（８）ヶ月、約１０（１０）ヶ月、約１２（１２）ヶ月、約２４（２４）ヶ月またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、その時間は、約１（１）日〜約２４（２４）ヶ月、約２（２）週間〜約１２（１２）ヶ月、約２（２）ヶ月〜約５（５）ヶ月などの範囲内である。例えば、ナノエマルション粒子の集団が、長期の貯蔵、温度変化および／またはｐＨ変化に供され、その集団中のナノ粒子の大部分が、述べられる範囲（すなわち、例えば、およそ１０ｎｍ〜約１２０ｎｍ）内の直径を維持する場合、そのナノ粒子組成物は、安定である。いくつかのそのような集団について、大部分は、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％または約９９．９％超より多くが純粋である。いくつかの実施形態において、あるナノ粒子組成物が、少なくとも１つの生物学的に活性な薬剤を含む場合、生物学的に活性な薬剤（例えば、ボツリヌス毒素）の濃度が、指定の条件セットの下において指定の時間にわたってその組成物中で維持される場合、そのナノ粒子組成物は、安定であると考えられる。
本明細書中に記載されるように、ナノ粒子組成物は、様々な美容的および／または医学的応用において有用である。そのような組成物は、経皮送達によって被験体に送達され得る。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、ボツリヌス毒素を含む。ボツリヌスナノ粒子組成物が、記載されている他のボツリヌス毒素含有組成物と容易に区別可能であることに注意するべきである。例えば、Ｄｏｎｏｖａｎは、ボツリヌス毒素が、経皮送達のために脂質ベシクルに組み込まれている調製物を記載している（米国特許出願公開第２００４／０００９１８０号；引用により本明細書中に組み込まれる）。そのようなベシクルは、皮膚を通過するボツリヌス毒素の吸収を促進するためにアルコールなどの増強剤（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の組み込みも必要とする。Ｄｏｎｏｖａｎは、脂質および膜軟化剤を含む変形可能なキャリアであるトランスファーソーム（ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ）に組み込まれた神経毒も記載している（Ｈｏｆｅｒら、２０００，Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｓｕｒｇ．，２４：１１８７；および米国特許第６，１６５，５００号；これらの両方が引用により本明細書中に組み込まれる）。Ｄｏｎｏｖａｎは、ボツリヌス毒素を組み込んでいるホスファチジルコリン＋コール酸ナトリウムリポソームの調製を具体的に記載している。
Ｓｕｖａｎｐｒａｋｏｒｎらもまた、リポソームに被包された材料（分散したマイクロビーズとなっている）の懸濁液を記載している；被包に対して修正可能であるといわれる文字通り数百の化合物のうちの１つは、「ＢＯＴＯＸ（登録商標）」（米国特許出願公開第２００４／０２２４０１２号；引用により本明細書中に組み込まれる）である。凍結乾燥／再水和および有機溶液の脱水／水性再水和は、これらの多重膜小胞リポソームを生成する企図される方法に包含される。リポソームを生成するこれらの従来の方法は、微小粒子サイズのベシクルを生成するためのものと予想され得る。
ナノ粒子組成物の作製方法
一般に、ナノ粒子組成物は、任意の利用可能な方法によって調製され得る。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、化学的手段によって調製される。しかしながら、化学的手段は、毒性（概して、有機）溶媒を必要とすることが多い；いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、そのような溶媒を利用せずに本発明に従って調製される。
高剪断力
いくつかの実施形態において、本発明に記載のナノ粒子組成物は、混合された構成要素の集合物から自己組織化する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、構成要素の組み合わせ物（すなわち、「予混合物」）を高剪断力に供することによって調製される。本明細書中で使用されるとき、用語「剪断力」とは、材料の面に対して垂直である力とは対照的に、材料の面に対して平行または接線方向である力のことを指す。いくつかの実施形態において、高剪断力は、高圧、キャビテーション、均質化および／または微小流動化によって適用される。いくつかの実施形態において、組み合わされたナノ粒子形成構成要素は、かき混ぜられるか、撹拌されるか、または別途混合される。いくつかのそのような実施形態において、それらの構成要素は、混合された後に高剪断力に供される。いくつかの特定の実施形態において、混合は、例えば、約１分、約３分、約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間または約１５時間の時間にわたって、行われ得る。いくつかの特定の実施形態において、混合は、例えば、１５分超、３０分超、４５分超、１時間超、２時間超、３時間超、４時間超、５時間超、６時間超、７時間超、８時間超、９時間超、１０時間超、１１時間超、１２時間超、１３時間超、１４時間超または１５時間超の時間にわたって行われ得る。いくつかの特定の実施形態において、混合は、例えば、１５分未満、３０分未満、４５分未満、１時間未満、２時間未満、３時間未満、４時間未満、５時間未満、６時間未満、７時間未満、８時間未満、９時間未満、１０時間未満、１１時間未満、１２時間未満、１３時間未満、１４時間未満または１５時間未満の時間にわたって行われ得る。いくつかの実施形態において、可溶化が達成される。
当該分野で公知の任意の方法を用いることにより、高剪断力が生成され得る。いくつかの実施形態において、キャビテーションを用いることにより、高剪断力が生成される。本発明によれば、力学的エネルギー（すなわち、高剪断力）を使用することにより、高価かつ／または毒性の化学溶媒を使用する任意の必要性が置き換えられ得るかまたは最小になり得；ナノ粒子が集合する速度が高まり得、構成要素の特定の混合物において生成されるナノ粒子の収量が増加し得、そして／またはナノエマルション組成物を調製するコスト全体が大きく減少し得る。さらに、生物学的に活性な薬剤（例えば、ボツリヌス毒素）などの薬剤がナノ粒子組成物中に組み込まれる実施形態において、高剪断力の使用は、ナノ粒子を形成する従来の方法と比べて、ナノ粒子の積載能力を高め得る。従来の方法では、ナノ粒子内またはナノ粒子の表面上における薬剤の積載は、概して、そのナノ粒子の内部および／または表面への薬剤の拡散に依存する。本発明によれば、高剪断力を使用することにより、より小さい粒子の製造（例えば、平均して）および／またはナノ粒子組成物におけるより狭い粒径分布が可能になり得る。
いくつかの実施形態において、高剪断力は、高圧への曝露、例えば、高圧、例えば、約１５，０００ｐｓｉの連続的な乱流によって達成される。いくつかの実施形態において、そのような高圧は、約１８，０００ｐｓｉ〜約２６，０００ｐｓｉの範囲内である；いくつかの実施形態において、それは、約２０，０００ｐｓｉ〜約２５，０００ｐｓｉの範囲内である；いくつかの実施形態において、それは、約２５，０００ｐｓｉ〜約３０，０００ｐｓｉの範囲内である；いくつかの実施形態において、それは、約３０，０００ｐｓｉ〜約３５，０００ｐｓｉの範囲内である；いくつかの実施形態において、それは、約３０，０００ｐｓｉ〜約４０，０００ｐｓｉの範囲内である；いくつかの実施形態において、それは、約４０，０００ｐｓｉ〜約５０，０００ｐｓｉの範囲内である。
いくつかの実施形態において、高剪断力または高圧は、キャビテーションまたは高圧均質化によって施され得る。
いくつかの実施形態において、高剪断力は、例えば、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ／ＭＦＩＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）または他の同様のデバイスなどの装置に通すことによって施され得る。Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒｓは、サイズをナノスケールの範囲に減少させるために、高速でマイクロチャネルを通って生成物を加速させることによって、高圧および結果として生じる高剪断速度を提供する。流体は、２つに分かれ、高速（５０ｍ／ｓ〜３００ｍ／ｓの範囲）で７５ミクロンという大きさの代表的な寸法を有するマイクロチャネルを通って押し出される。流体がそのマイクロチャネルを出るとき、その流体は、反対のマイクロチャネルからの噴流と衝突する噴流を発生する。それらのチャネルにおいて、その流体は、従来技術のものよりも大きい規模である高剪断（最大１０７ｌ／ｓ）を受ける。噴流が衝突する結果、ミクロン以下のレベルで混合される。それゆえ、高剪断および衝撃は、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）技術における粒径の減少および多相流体の混合を担っている。
より一般的には、微小流動化装置（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）は、単動式の増圧ポンプ（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｒ ｐｕｍｐ）に動力供給する任意のデバイスであり得る。その増圧ポンプは、水圧を選択されたレベルに増幅し、その圧力を生成流に与える。そのポンプは、その加圧行程（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｓｔｒｏｋｅ）を通過するとき、相互作用チャンバーを通って定圧で生成物を駆動する。特別に設計された固定形状のマイクロチャネルが、相互作用チャンバー内に存在し、そのマイクロチャネルを通って生成物流は、高速に加速し、高速の生成物流が、それ自体および耐摩耗表面に衝突するとき、均一なナノ粒子組成物（例えば、ナノエマルション）を生成し得る高剪断力および衝撃力を生み出す。
増圧ポンプが、その加圧行程を完了したら、その増圧ポンプは、方向を逆転させ、新たに生成物を吸い込む。吸込み行程の終わりに、その増圧ポンプは、再び方向を逆転させ、定圧で生成物を押し流し、それにより、そのプロセスが繰り返される。
その生成物は、相互作用チャンバーを出るとき、その生成物を所望の温度に制御する内蔵熱交換器の中を流れる。この時点において、その生成物は、さらなる処理のためのシステムを通って再循環し得るか、またはそのプロセスの次の工程のために外部に向かい得る（米国特許第４,５３３,２５４号；および同第４,９０８,１５４号；これらの両方が引用により本明細書中に組み込まれる）。
いくつかの実施形態において、サンプルは、約１０分未満にわたる高剪断力への曝露によって「微小流動化される」。いくつかの実施形態において、その時間は、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、約２または約１分未満である。いくつかの実施形態において、その時間は、約１〜約２分の範囲内またはそれ未満である；いくつかの実施形態において、その時間は、約３０秒間である。
いくつかの実施形態において、サンプルは、高剪断力への１回の曝露によって「微小流動化される」；そのような実施形態は、「シングルパス」微小流動化と本明細書中で称される。
予混合組成物
本発明は、予混合物を高剪断力に供することによって、ナノ粒子組成物が生成され得、特に、均一なナノ粒子組成物が生成され得るという認識を包含する。
一般に、高剪断力を適用することによってナノ粒子組成物が調製される予混合物は、少なくとも２つの不混和性材料を含むと予想され、その材料のうちの１つは、分散媒（すなわち、粒子（例えば、ナノ粒子）が最終的なナノ粒子組成物中に分散される液体媒質）を構成し得る。「水中油型」分散物は、油性粒子が水性分散媒内に分散されているものである。「油中水型」分散物は、水性粒子が、油性分散媒内に分散されているものである。分散物が、任意の２つの不混和性媒質から形成され得、水性媒質と油性媒質の組み合わせに厳密に限定されないことを当業者は認識するだろう。それゆえ、用語「分散媒」は、「水性」および「油性」カテゴリーのことを指すことが通常であるにもかかわらず、任意の分散媒に対して広く適用される。
したがって、いくつかの実施形態において、予混合物は、水性分散媒、およびその分散媒中においてナノ粒子の形態で分散されるようになる油性媒質を含み得る；いくつかの実施形態において、予混合物は、油性分散媒、およびその油性分散媒中においてナノ粒子の形態で分散されるようになる水性媒質を含む。
当業者は、分散媒または本発明に従って分散される媒質として使用され得る適当な水性媒質を十分承知しているだろう。代表的なそのような水性媒質としては、例えば、水、食塩溶液（リン酸緩衝食塩水を含む）、注射用水、短鎖アルコール、５％デキストロース、リンガー溶液（乳酸化リンガー注射液、乳酸化リンガー＋５％デキストロース注射液、アシル化リンガー注射液（ａｃｙｌａｔｅｄ Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ））、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍ、Ｉｓｏｌｙｔｅ Ｅなどおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
当業者は、分散媒または本発明に従って分散される媒質として使用され得る適当な油性媒質も十分承知しているだろう。いくつかの実施形態において、その油は、１つ以上の脂肪酸基またはそれらの塩を含み得る。いくつかの実施形態において、脂肪酸基は、消化できる長鎖（例えば、Ｃ８−Ｃ５０）で置換または非置換の炭化水素を含み得る。いくつかの実施形態において、脂肪酸基は、Ｃ１０−Ｃ２０脂肪酸またはその塩であり得る。いくつかの実施形態において、脂肪酸基は、Ｃ１５−Ｃ２０脂肪酸またはその塩であり得る。いくつかの実施形態において、脂肪酸基は、Ｃ１５−Ｃ２５脂肪酸またはその塩であり得る。いくつかの実施形態において、脂肪酸基は、中鎖トリグリセリドであり得る。いくつかの実施形態において、脂肪酸基は、不飽和であり得る。いくつかの実施形態において、脂肪酸基は、一不飽和であり得る。いくつかの実施形態において、脂肪酸基は、多価不飽和であり得る。いくつかの実施形態において、不飽和脂肪酸基の二重結合は、シス配座であり得る。いくつかの実施形態において、不飽和脂肪酸基の二重結合は、トランス配座であり得る。
いくつかの実施形態において、脂肪酸基は、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸またはリグノセリン酸のうちの１つ以上であり得る。いくつかの実施形態において、脂肪酸基は、パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、アルファ−リノレン酸、ガンマ−リノール酸、アラキドン酸、ガドレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸またはエルカ酸のうちの１つ以上であり得る。
いくつかの実施形態において、油は、液体トリグリセリドである。いくつかの実施形態において、油は、中鎖トリグリセリドである。一般に、中鎖トリグリセリドは、６〜１２個の炭素原子を含む脂肪酸（例えば、カプリル酸、オクタン酸、カプリン酸、デカン酸、ラウリン酸など）であり、やし油またはパーム核油から得られ得る。いくつかの実施形態において、１３４９オイルは、本発明に従って利用され得る中鎖トリグリセリドである。
代表的なそのような油性媒質としては、例えば、飽和および不飽和の、アーモンドオイル、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、ブラックカラントシード（ｂｌａｃｋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｅｅｄ）オイル、ルリヂサ油、杜松油、カモミールオイル、カノーラ油、カラウェー油、カルナバオイル、ひまし油、桂皮油、カカオバター、やし油、タラ肝油、コーヒーオイル、トウモロコシ油、綿実油、エミューオイル、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール油、ヒョウタン（ｇｏｕｒｄ）油、ブドウ種油、ヘーゼルナッツオイル、ヒソップ油、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、リトシーキュービバ（ｌｉｔｓｅａ ｃｕｂｅｂａ）油、マカダミアナッツ油、ゼニアオイ（ｍａｌｌｏｗ）油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、落花生油、ケシ種子油、パンプキンシードオイル、菜種油、米糠油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ（ｓａｓｑｕａｎａ）油、セイボリーオイル、シーバックソーンオイル、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチベル油、クルミ油および麦芽油；ステアリン酸ブチル；カプリル酸トリグリセリド；カプリン酸トリグリセリド；シクロメチコン（ｃｙｃｌｏｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）；セバシン酸ジエチル；ジメチコーン３６０；ミリスチン酸イソプロピル；鉱油；オクチルドデカノール；オレイルアルコール；シリコーン油；中鎖トリグリセリドオイル；１３４９オイル；ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
本発明に記載の予混合物は、２つの不混和性媒質に加えて、例えば、１つ以上の界面活性物質または乳化剤を含み得る。適当なそのような界面活性物質または乳化剤としては、ホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；ジアシルグリセロールスクシネート；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサンデカノール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミチン酸またはオレイン酸などの表面活性脂肪酸；脂肪酸；脂肪酸モノグリセリド；脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸アミド；トリオレイン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）８５）グリココレート；ソルビタンモノラウレート（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）；ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；ポリソルベート６５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；ポリソルベート８５（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；超精製（ｓｕｐｅｒ−ｒｅｆｉｎｅｄ）ポリソルベート２０（ＳＲ ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）；超精製ポリソルベート６０（ＳＲ ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）；超精製ポリソルベート６５（ＳＲ ＴＷＥＥＮ（登録商標）６５）；超精製ポリソルベート８０（ＳＲ ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）；超精製ポリソルベート８５（ＳＲ ＴＷＥＥＮ（登録商標）８５）；モノステアリン酸ポリオキシエチレン；スルファクチン(Ｓｕｒｆａｃｔｉｎ)；ポロキソマー（ｐｏｌｏｘｏｍｅｒ）；トリオレイン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル；レシチン；リゾレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（ケファリン）；カルジオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；ジセチルホスフェート；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシル−アミン；パルミチン酸アセチル；リシノール酸グリセリン；ステアリン酸ヘキサデシル；ミリスチン酸イソプロピル；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００−ホスファチジルエタノールアミン；ポリ（エチレングリコール）４００−モノステアレート；リン脂質；高い界面活性物質の特性を有する合成お
よび／または天然の洗浄剤；デオキシコレート；シクロデキストリン；カオトロピック塩；イオン対形成剤（ｉｏｎ ｐａｉｒｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）；ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。界面活性物質の構成要素は、異なる界面活性物質の混合物であり得る。これらの界面活性物質は、天然の供給源から抽出され、精製されてもよく、または研究室において合成的に調製されてもよい。いくつかの実施形態において、それらの界面活性物質は、商業的に入手可能である。
いくつかの実施形態において、最終的なナノ粒子組成物に存在する構成要素のすべてが、予混合物に存在しており、高剪断力に供されることにより、ナノ粒子組成物が生成される。いくつかの実施形態において、最終的なナノ粒子組成物中に存在する構成要素の１つ以上が、予混合物から欠けているか、または最終的なナノ粒子組成物よりも少量で予混合物中に存在する。つまり、いくつかの実施形態において、予混合物が高剪断力に供された後に、１つ以上の材料が、ナノ粒子組成物に加えられる。
ある特定の実施形態において、予混合物は、溶液として調製された後、高剪断力が適用される。特に、少なくとも１つの治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）を含むナノ粒子組成物の場合、高剪断力が適用される前に予混合物に溶解されることが、治療薬のために望ましいことが多い。したがって、多くの実施形態において、治療薬は、媒質の少なくとも１つ（または、予混合物において利用される媒質の組み合わせ）に溶解性である。いくつかの実施形態において、そのような溶解は、加熱を必要とする；他の実施形態において、そのような溶解は、加熱を必要としない。
いくつかの実施形態において、予混合物の構成要素は、高剪断力が適用される前に粒子に集合し得る。そのような粒子の少なくともいくつかは、微小粒子またはナノ粒子であり得る。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、予混合物から調製され、ここで、その予混合物は、懸濁液またはマイクロエマルションを含む群から選択される。しかしながら、いくつかの実施形態において、粒子構造は、高剪断力が適用される前に予混合物中で形成されない。
ある特定の実施形態において、予混合物の構成要素の相対量が、選択されるかまたは調整されることにより、所望の特徴を有するナノ粒子が生成される。いくつかの実施形態において、予混合物は、油および界面活性物質を０．５〜１０に及ぶ比で含む。いくつかの実施形態において、油と界面活性物質との比は、およそ０．５：１、およそ１：１、およそ２：１、およそ３：１、およそ４：１、およそ５：１、およそ６：１、およそ７：１、およそ８：１、およそ９：１またはおよそ１０：１である。いくつかの実施形態において、界面活性物質と油との比は、およそ０．５：１、およそ１：１、およそ２：１、およそ３：１、およそ４：１、およそ５：１、およそ６：１、およそ７：１、およそ８：１、およそ９：１またはおよそ１０：１である。
いくつかの実施形態において、油および界面活性物質は、０．５〜２に及ぶ比で利用される。ある特定の実施形態において、油と界面活性物質との比は、およそ０．５：１、およそ１：１またはおよそ２：１である。ある特定の実施形態において、界面活性物質と油との比は、およそ０．５：１、およそ１：１またはおよそ２：１である。ある特定の実施形態において、油と界面活性物質との比は、およそ１：１である。
いくつかの実施形態において、水および界面活性物質は、０．５〜１０に及ぶ比で利用される。いくつかの実施形態において、水と界面活性物質との比は、およそ０．５：１、およそ１：１、およそ２：１、およそ３：１、およそ４：１、およそ５：１、およそ６：１、およそ７：１、およそ８：１、およそ９：１またはおよそ１０：１である。いくつかの実施形態において、界面活性物質と水との比は、およそ０．５：１、およそ１：１、およそ２：１、およそ３：１、およそ４：１、およそ５：１、およそ６：１、およそ７：１、およそ８：１、およそ９：１またはおよそ１０：１である。いくつかの実施形態において、水および界面活性物質は、０．５〜２に及ぶ比で利用される。ある特定の実施形態において、水と界面活性物質との比は、およそ０．５：１、およそ１：１またはおよそ２：１である。ある特定の実施形態において、界面活性物質と水との比は、およそ０．５：１、およそ１：１またはおよそ２：１である。ある特定の実施形態において、水と界面活性物質との比は、およそ１：１である。いくつかの実施形態において、そのような水と界面活性物質との比を利用する組成物は、油中水型エマルションを含む。
いくつかの実施形態において、予混合物中の油のパーセントは、０％〜３０％に及ぶ。いくつかの実施形態において、予混合物中の油のパーセントは、０％〜５％、５％〜１０％、１０％〜１５％、１５％〜２０％、２０％〜２５％または２５％〜３０％に及ぶ。いくつかの実施形態において、予混合物中の油のパーセントは、０％〜１０％、０％〜２０％または０％〜３０％に及ぶ。いくつかの実施形態において、予混合物中の油のパーセントは、１０％〜２０％または１０％〜３０％に及ぶ。いくつかの実施形態において、予混合物中の油のパーセントは、２０％〜３０％に及ぶ。
いくつかの実施形態において、予混合物中の油のパーセントは、およそ１％、およそ２％、およそ３％、およそ４％、およそ５％、およそ６％、およそ７％、およそ９％、およそ１０％、およそ１１％、およそ１２％、およそ１３％、およそ１４％、およそ１５％、およそ１６％、およそ１７％、およそ１８％、およそ１９％、およそ２０％、およそ２１％、およそ２２％、およそ２３％、およそ２４％、およそ２５％、およそ２６％、およそ２７％、およそ２８％、およそ２９％またはおよそ３０％である。いくつかの実施形態において、油のパーセントは、およそ１０％である。いくつかの実施形態において、油のパーセントは、およそ９％である。いくつかの実施形態において、油のパーセントは、およそ８％である。いくつかの実施形態において、油のパーセントは、およそ７％である。いくつかの実施形態において、油のパーセントは、およそ６％である。いくつかの実施形態において、油のパーセントは、およそ５％である。いくつかの実施形態において、油のパーセントは、およそ４％である。いくつかの実施形態において、油のパーセントは、およそ３％である。いくつかの実施形態において、油のパーセントは、およそ２％である。いくつかの実施形態において、油のパーセントは、およそ１％である。
予混合物中の水のパーセントは、０％〜９９％、１０％〜９９％、２５％〜９９％、５０％〜９９％または７５％〜９９％に及び得る。いくつかの実施形態において、予混合物中の水のパーセントは、０％〜７５％、０％〜５０％、０％〜２５％または０％〜１０％に及び得る。いくつかの実施形態において、予混合物中の水のパーセントは、０％〜３０％に及ぶ。いくつかの実施形態において、水のパーセントは、およそ１％、およそ２％、およそ３％、およそ４％、およそ５％、およそ６％、およそ７％、およそ９％、およそ１０％、およそ１１％、およそ１２％、およそ１３％、およそ１４％、およそ１５％、およそ１６％、およそ１７％、およそ１８％、およそ１９％、およそ２０％、およそ２１％、およそ２２％、およそ２３％、およそ２４％、およそ２５％、およそ２６％、およそ２７％、およそ２８％、およそ２９％、およそ３０％、およそ３５％、およそ４０％、およそ４５％、およそ５０％、およそ５５％、およそ６０％、およそ６５％、およそ７０％、およそ７１％、およそ７２％、およそ７３％、およそ７４％、およそ７５％、およそ７６％、およそ７７％、およそ７８％、およそ７９％、およそ８０％、およそ８１％、およそ８２％、およそ８３％、およそ８４％、およそ８５％、およそ８６％、およそ８７％、およそ８８％、およそ８９％、およそ９０％、およそ９１％、およそ９２％、およそ９３％、およそ９４％、およそ９５％、およそ９６％、およそ９７％、およそ９８％またはおよそ９９％である。いくつかの実施形態において、水のパーセントは、およそ８３％である。いくつかの実施形態において、水のパーセントは、およそ９％である。いくつかの実施形態において、水のパーセントは、およそ５％である。
いくつかの実施形態において、予混合物中の界面活性物質のパーセントは、０％〜３０％に及ぶ。いくつかの実施形態において、予混合物中の界面活性物質のパーセントは、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％または約３０％である。いくつかの実施形態において、界面活性物質のパーセントは、およそ１０％である。いくつかの実施形態において、界面活性物質のパーセントは、およそ９％である。いくつかの実施形態において、界面活性物質のパーセントは、およそ８％である。いくつかの実施形態において、界面活性物質のパーセントは、およそ７％である。いくつかの実施形態において、界面活性物質のパーセントは、およそ６％である。いくつかの実施形態において、界面活性物質のパーセントは、およそ５％である。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、１つより多い油を含まない。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、２つ以上の油を含み得る。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、１つより多い界面活性物質を含まない。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、２つ以上の界面活性物質を含み得る。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、本質的に、水、油、界面活性物質および治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）からなる。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、本質的に、水、油、界面活性物質、少なくとも１つの治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）、ならびにナノ粒子組成物を生成するためおよび／または保存するために使用される少なくとも１つの物質（例えば、タンパク質、塩など）からなる。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、水、油、界面活性物質および治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）からなる。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、水、油、界面活性物質、少なくとも１つの治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）、ならびにナノ粒子組成物を生成するためおよび／または保存するために使用される少なくとも１つの物質（例えば、タンパク質、塩など）からなる。
治療薬
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、１つ以上の治療薬を含み得る。いくつかの実施形態において、１つ以上の治療薬は、高剪断力に供されることによりナノ粒子組成物を生成する予混合物中に組み込まれ得る。いくつかの実施形態において、１つ以上の治療薬は、薬学的組成物を調製する際、ナノ粒子組成物と混合され得る。
ボツリヌス毒素
ボツリヌス毒素（ＢＴＸ）ＢＴＸは、自然界では、嫌気性でグラム陽性のバチルスであるＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍによって産生されるものであり、強力なポリペプチド神経毒である。最も著しいことには、ＢＴＸは、ボツリヌス中毒と称される、ヒトおよび動物において神経麻痺の疾病を引き起こす。ＢＴＸは、明らかに、腸の内側を通過することができ、末梢の運動ニューロンを攻撃することができる。ボツリヌス毒素の中毒の症状は、歩行困難、嚥下困難および発話困難から、呼吸器の筋肉の麻痺および死亡にまで進行し得る。
ＢＴＸ−Ａは、人間に対して知られている最も致死性の天然の生物学的薬剤である。商業的に入手可能なＢＴＸ−Ａに対する雌Ｓｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒマウス（１８ｇ〜２０ｇ）におけるＬＤ５０は、約５０ピコグラムであり；この量は、ＢＴＸ−Ａの１単位と定義される。モルベースでは、ＢＴＸ−Ａは、ジフテリアよりも約１８億倍高い致死性、シアン化ナトリウムよりも約６億倍高い致死性、コブラ毒よりも約３０００万倍高い致死性、およびコレラよりも約１２００万倍高い致死性である（Ｓｉｎｇｈらｅｄ．，“Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｏｘｉｎｓ”Ｎａｔｕｒａｌ Ｔｏｘｉｎｓ ＩＩ，ｐｐ．６３−８４，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６）。
様々な血清型のボツリヌス毒素は、それらが影響を及ぼす動物種、ならびにそれらが誘起する麻痺の重症度および持続時間が異なる。例えば、ＢＴＸ−Ａは、ラットにおいてもたらされる麻痺の速度によって測定されるとき、ＢＴＸ−Ｂよりも５００倍強力であることが確定している。そのうえ、ＢＴＸ−Ｂは、ＢＴＸ−Ａに対する霊長類ＬＤ５０の約１２倍である４８０Ｕ／ｋｇという用量において、霊長類では無毒性であると確定されている。さらに、Ｂ型ボツリヌス毒素は、筋肉内注射時に、同じ用量レベルのＢＴＸ−Ａよりも短い活性持続時間を有し、同じ用量レベルのＢＴＸ−Ａよりも弱いことが知られている。
ボツリヌス毒素は、明らかにコリン作動性運動ニューロンに高親和性で結合し、そのニューロンの中に移動し、そしてアセチルコリンならびに他の予め形成されていた媒介物質および伝達物質の放出を阻止する。例えば、運動ニューロン以外のニューロンに対して行われたインビトロ研究から、ボツリヌス毒素は、アセチルコリン放出を阻止するだけでなく、有機小分子および神経ペプチド（例えば、アドレナリン；ノルアドレナリン；ドーパミン；グルタメート；アスパルテート；グリシン；ＧＡＢＡ；アセチルコリンおよび／もしくはグルタメートなどの神経伝達物質とともに貯えられるＡＴＰ；サブスタンスＰ；ならびに／またはＣＧＲＰ）を含む他の神経伝達物質（例えば、ベシクル内に貯蔵された神経伝達物質）の遊離も妨害し得ることが明らかになった（Ｐｏｕｌａｉｎ，２００８，Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｊ．，１：１４；引用により本明細書中に組み込まれる）。
ボツリヌス毒素は、ある特定の神経筋障害の処置のために臨床現場において使用されてきた。特に、ＢＴＸ−Ａは、痙性斜頸に関連する異常な頭部位置および頸部痛の重症度を低下させるための成人における痙性斜頸の処置；局所用薬剤によって不適切に管理されている重篤な原発性腋窩多汗症の処置；１２歳以上の患者における良性の突発性眼瞼痙攣またはＶＩＩ神経障害をはじめとしたジストニーに関連する斜視および眼瞼痙攣の処置；ならびに６５歳以下の成人患者における皺筋および／または鼻根筋の活動に関連する中程度から重篤な眉間のしわの外観の一時的な改善のためにＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって承認されている。
末梢性の筋肉内ＢＴＸ−Ａの臨床効果は、通常、注射の１週間以内に見られる。ＢＴＸ−Ａの単回の筋肉内注射による症状軽減の代表的な持続時間は、平均して約３ヶ月である。
ボツリヌス毒素のすべての血清型が、神経筋接合部において神経伝達物質アセチルコリンの放出を明らかに阻害するが、それらは、異なる神経分泌タンパク質に影響を及ぼすことおよび／または異なる部位においてこれらのタンパク質を切断することによって、阻害する。例えば、Ａ型とＥ型の両方のボツリヌスは、２５キロダルトン（ｋＤ）のシナプトソーム関連タンパク質（ＳＮＡＰ−２５）を切断するが、それらは、このタンパク質内の異なるアミノ酸配列を標的にする。Ｂ、Ｄ、ＦおよびＧ型ボツリヌス毒素は、小胞結合膜タンパク質（ＶＡＭＰ、シナプトブレビンとも呼ばれる）に対して作用し、各血清型は、異なる部位においてそのタンパク質を切断する。最後に、Ｃ１型ボツリヌス毒素は、シンタキシンとＳＮＡＰ−２５の両方を切断すると示されている。これらの作用機序の差は、様々なボツリヌス毒素血清型の作用の相対的な力価および／または作用の持続時間に影響を及ぼし得る。膵島Ｂ細胞のサイトゾルは、少なくともＳＮＡＰ−２５（Ｇｏｎｅｌｌｅ−Ｇｉｓｐｅｒｔら、１９９９，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３３９（ｐｔ １）：１５９−６５；引用により本明細書中に組み込まれる）およびシナプトブレビン（１９９５，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．，１０：３７６；引用により本明細書中に組み込まれる）を含む。
７つすべての公知のボツリヌス毒素血清型について、ボツリヌス毒素タンパク質分子の分子量は、約１５０ｋＤである。ボツリヌス毒素は、関連の非毒性のタンパク質とともに１５０ｋＤのボツリヌス毒素タンパク質分子を含む複合体としてＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ菌によって放出される。したがって、ＢＴＸ−Ａ複合体は、９００ｋＤ、５００ｋＤおよび３６０ｋＤの形態としてＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ菌によって産生され得る。ＢおよびＣ１型のボツリヌス毒素は、明らかに５００ｋＤ複合体のみとして産生される。Ｄ型ボツリヌス毒素は、３００ｋＤと５００ｋＤの両方の複合体として産生される。最後に、ＥおよびＦ型のボツリヌス毒素は、およそ３００ｋＤ複合体のみとして産生される。
ＢＴＸ複合体（すなわち、約１５０ｋＤより大きい分子量を有する組成物）は、非毒性の赤血球凝集素タンパク質ならびに非毒素および無毒性の非赤血球凝集素タンパク質を含むと考えられる。これらの２つの非毒性のタンパク質（ボツリヌス毒素分子とともに、関連性のある神経毒複合体を含む）は、ボツリヌス毒素分子への変性に対する安定性および毒素が摂取された際の消化性の酸に対する保護を提供するように作用し得る。
ＢＴＸタンパク質またはＢＴＸ複合体は、本発明に従って利用され得る。実際に、適切な活性を保持するＢＴＸタンパク質または複合体の任意の一部またはフラグメントが、本明細書中に記載されるように利用され得ることが、当業者によって認識されるだろう。
インビトロ研究によって、ボツリヌス毒素が、脳幹組織の初代細胞培養物からの、アセチルコリンとノルエピネフリンの両方の、カリウム陽イオンによって誘導される放出を阻害することが示唆されている。さらに、ボツリヌス毒素が脊髄ニューロンの初代培養物においてグリシンとグルタメートの両方の誘発放出を阻害すること、ならびに脳シナプトソーム調製物において、ボツリヌス毒素が、神経伝達物質アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、ＣＧＲＰおよびグルタメートの各々の放出を阻害することが、報告されている。
上で述べたように、ボツリヌス毒素の供給源は、本発明にとって重大ではない。しかしながら、完全性の目的のために、本発明者らは、ある特定のボツリヌス毒素調製物に対する商業的供給源を含む種々の供給源が、容易に利用可能であることを記述する。
例えば、ＢＴＸまたはＢＴＸ複合体は、発酵槽においてＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍの培養物を確立して、生育し、次いで、公知の手順に従って、刺激された混合物を回収し、精製することによって得ることができる。ボツリヌス毒素のすべての血清型が、まず、神経刺激性になるためにプロテアーゼによって切断されなければならないか、またはニックが入れられなければならない、不活性な一本鎖タンパク質として合成される。血清型ＡおよびＧのボツリヌス毒素を産生する細菌株は、内因性プロテアーゼを有する。それゆえ、血清型ＡおよびＧは、主に活性な形態で細菌の培養物から回収され得る。対照的に、血清型Ｃ１、ＤおよびＥのボツリヌス毒素は、タンパク非分解性株によって合成されるので、培養物から回収されたとき、概して不活性型である。血清型ＢおよびＦは、タンパク分解性株とタンパク非分解性株の両方によって産生されるので、活性型または不活性型で回収され得る。しかしながら、例えば、ＢＴＸ−Ａ血清型を産生するタンパク分解性株であっても、概して、産生された毒素の一部だけを切断する。ニックの入った分子と入っていない分子との正確な割合は、インキュベートの長さおよび培養温度に左右され得る。それゆえ、例えば、ＢＴＸ−Ａの任意の調製物のある特定のパーセンテージが、不活性である可能性が高い。臨床上の調製物中の不活性なボツリヌス毒素分子の存在は、その調製物のタンパク質負荷全体に寄与し得、いくつかの商業的に入手可能なボツリヌス毒素調製物では、臨床的有効性に寄与せずに抗原性を高めることに関連する。
高品質の結晶性Ａ型ボツリヌス毒素は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍのＨａｌｌ Ａ株から産生され得、それは、≧３×１０７Ｕ／ｍｇ、０．６０未満のＡ２６０／Ａ２７８およびゲル電気泳動における別個のバンドパターンという特徴を有する。公知のＳｃｈａｎｔｚプロセスを用いることにより、Ａ型を含む結晶性ボツリヌス毒素を得ることができる（Ｓｈａｎｔｚら、１９９２，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．，５６：８０；引用により本明細書中に組み込まれる）。
一般に、ボツリヌス毒素複合体は、適当な培地中でＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ（例えば、Ａ型）を培養することによって嫌気的発酵物から単離され得、精製され得る。非毒性のタンパク質から分離する際、公知のプロセスを用いることにより、純粋なボツリヌス毒素、例えば：１〜２×１０８ＬＤ５０Ｕ／ｍｇ以上の特定の力価を有し、分子量がおよそ１５０ｋＤの精製されたＡ型ボツリヌス毒素；１〜２×１０８ＬＤ５０Ｕ／ｍｇ以上の特定の力価を有し、分子量がおよそ１５６ｋＤの精製されたＢ型ボツリヌス毒素、および；１〜２×１０７ＬＤ５０Ｕ／ｍｇ以上の特定の力価を有し、分子量がおよそ１５５ｋＤの精製されたＦ型ボツリヌス毒素を得ることができる。
あるいはまたはさらに、すでに調製され、精製されたボツリヌス毒素および毒素複合体は、例えば、Ｌｉｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｐｂｅｌｌ，ＣＡ；ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｐｏｒｔｏｎ Ｄｏｗｎ，Ｕ．Ｋ．；Ｗａｋｏ（Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）ならびにＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ｏｆ Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手することができる。
純粋なボツリヌス毒素は、自由溶液として投与されたとき、非常に不安定なので、一般に薬学的組成物を調製するために使用できない。さらに、Ａ型毒素複合体などのボツリヌス毒素複合体も、表面変性、熱およびアルカリ性条件に起因して変性しやすい。いくつかの場合、不活性化された毒素は、免疫原性であり得るトキソイドタンパク質を形成する。結果として生じる抗体は、患者を毒素の注射に対して不応性にし得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、現在投与されている自由溶液と比べて、ボツリヌス毒素の安定性が改善されたボツリヌス毒素ナノ粒子組成物（例えば、ナノエマルション）を提供する。つまり、いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物中に存在するボツリヌス毒素は、少なくとも１つの悪条件（例えば、熱、アルカリ性条件、酸性条件、分解性酵素、宿主生物の抗体など）から少なくとも部分的に保護される。あるいはまたはさらに、ナノ粒子組成物中に存在するボツリヌス毒素は、自由溶液としての別途匹敵するボツリヌス毒素の調製物よりも少ない表面変性を示し得る。表面変性とは、表面（例えば、タンパク質が保存されている容器の壁）または空気（例えば、ナノ粒子組成物と空気との界面）とタンパク質との相互作用に起因するタンパク質分解のことを指す。
実際に、本発明の１つの驚くべき局面は、ナノ粒子組成物中に組み込むことによって、ボツリヌス毒素が安定化され得るという認識を包含する。当業者は、本発明のこの局面に記載のナノ粒子組成物が、任意の利用可能な手段によって調製され得ることを容易に認識するだろう。いくつかの実施形態において、本発明は、ナノ粒子組成物中に組み込むことによって付与される付加的な安定性に少なくとも部分的に起因して、ボツリヌス毒素複合体ではなく単離されたボツリヌス毒素の使用を可能にする。
本発明は、現在投与されている自由溶液と比べて、ボツリヌス毒素の皮膚を透過する能力が改善された、ボツリヌス毒素ナノ粒子組成物（例えば、ナノエマルション）をさらに提供する。いくつかの実施形態において、投与と細胞内蓄積との間の時間が最小になることにより、有効性が改善され、副作用が減少した投与方法がもたらされる。
さらに、本明細書中で証明されるように、本発明は、皮膚構造の変質または破壊を必要とせずに、ボツリヌス毒素が皮膚を通過し得るボツリヌス毒素ナノ粒子組成物を提供する。例えば、生物学的に活性な薬剤を経皮投与するための商業的に入手可能な技術は、従来、少なくとも皮膚の外層の化学的、物理的、電気的または他の破壊を必要とする。そのような破壊は、刺激、望ましくない医学的な副作用および／または望まれない審美的結果を引き起こし得る。本発明は、皮膚に投与されたときに、著しくまたは顕著に皮膚を刺激せず、そして／または角質層を侵食しないが、ボツリヌス毒素がその生物学的作用を有するように皮膚を透過させる、ボツリヌス毒素ナノ粒子組成物を提供する。
ボツリヌス毒素（細胞内のペプチダーゼである）の生物学的活性は、通常、タンパク質と同様に、３次元立体配座の変化によって影響され得る。したがって、A型ボツリヌス毒
素は、熱、様々な化学物質、表面の伸びおよび表面の乾燥によって解毒され得る。さらに、公知の培養、発酵および精製によって得られる毒素複合体を、薬学的組成物の製剤化のために使用される相当に低い毒素濃度に希釈することは、適当な安定化剤が存在しない限り、その毒素を急速に解毒することが知られている。１ミリリットルあたりミリグラムの量からナノグラムを含む溶液に毒素を希釈すると特定の毒性が急速に失われるので、そのような大きな希釈は、大きな問題をもたらす。毒素を含む薬学的組成物が製剤化された数ヶ月後または数年後にその毒素が使用され得るので、その毒素の溶液調製物は、アルブミンなどの安定化剤とともに製剤化され得る。
上で述べたように、本発明は、ボツリヌス毒素の安定化された調製物を提供し得る。製剤化自体によって付与され得る付加的な安定性にもかかわらず、いくつかの実施形態において、追加の安定剤の使用が企図される。例えば、いくつかの実施形態において、少なくとも１つの追加タンパク質が、ボツリヌス毒素とともに使用される。いくつかの実施形態において、この追加タンパク質は、アルブミンを含む。いくつかの実施形態において、この追加タンパク質は、ボツリヌス毒素複合体において天然に見られるタンパク質の１つ以上を含む。実際に、いくつかの実施形態において、完全なボツリヌス毒素複合体が、使用される。いくつかのそのような実施形態において、アルブミンもまた利用される。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、アルブミンを含むボツリヌスナノエマルション（例えば、微小流動化されたナノエマルション）を提供する。
いくつかの実施形態において、利用されるボツリヌス毒素は、ＢＯＴＯＸ（登録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．）である。ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、無菌の真空乾燥された形状で包装される、精製されたＡ型ボツリヌス毒素複合体、アルブミンおよび塩化ナトリウムからなる。
ＢＯＴＯＸ（登録商標）中に存在するＡ型ボツリヌス毒素は、Ｎ−Ｚアミンおよび酵母抽出物を含む培地において生育されたＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍのＨａｌｌ株の培養物から作製される。そのＡ型ボツリヌス毒素複合体は、一連の酸性調製物によって培養液から、活性な高分子量毒素タンパク質および少なくとも１つの関連赤血球凝集素タンパク質からなる結晶性複合体に精製される（例えば、Ｓｈａｎｔｚら、１９９２，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．，５６：８０を参照のこと；引用により本明細書中に組み込まれる）。その結晶性複合体は、食塩水およびアルブミンを含む溶液に再溶解され、濾過滅菌（０．２ミクロン）された後、真空乾燥される。ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、保存剤が加えられていない（ｎｏｎ−ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ）無菌の食塩水で再構成された後、筋肉内注射され得る。ＢＯＴＯＸ（登録商標）の各バイアルは、約１００単位（Ｕ）の精製されたＡ型Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ毒素神経毒複合体、０．５ミリグラムのヒト血清アルブミンおよび０．９ミリグラムの塩化ナトリウムを、保存剤を含まない無菌の真空乾燥された形態で含む。
現在、ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、概して、注射による投与の場合、０．９％塩化ナトリウムで再構成される。ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、泡立ちまたは同様の激しい振動によって変性し得るという懸念があるので、希釈剤を静かにバイアルに注入することが推奨されている。ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、自由溶液として、再構成後４時間以内に投与されることが推奨されている。さらに、再構成と注射との間に、再構成されたＢＯＴＯＸ（登録商標）が、冷蔵庫内（すなわち、例えば、２℃〜８℃）で保存されることがさらに推奨されている。再構成されたＢＯＴＯＸ（登録商標）は、無色透明であり、粒子状の物体を含まない。
ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、以下のとおり臨床現場において使用されていると報告されている（概説のために、例えば、Ｐｏｕｌａｉｎ，２００８，Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｊ．，１：１４を参照のこと；引用により本明細書中に組み込まれる）：
（１）痙性斜頸を処置するために、１回の筋肉内注射（複数の筋肉）あたり約７５Ｕ〜１２５ＵのＢＯＴＯＸ（登録商標）；
（２）眉間のしわ（額のしわ（ｂｒｏｗ ｆｕｒｒｏｗｓ））を処置するために、１回の筋肉内注射あたり５Ｕ〜１０ＵのＢＯＴＯＸ（登録商標）（５単位を鼻根筋に筋肉内注射し、１０単位を各皺眉筋（ｃｏｒｒｕｇａｔｏｒ ｓｕｐｅｒｃｉｌｌｉ ｍｕｓｃｌｅ）に筋肉内注射する）；
（３）恥骨直腸筋の括約筋内注射によって便秘を処置するために、約３０Ｕ〜８０ＵのＢＯＴＯＸ（登録商標）；
（４）上眼瞼の外側瞼板前部の（ｌａｔｅｒａｌ ｐｒｅ−ｔａｒｓａｌ）眼輪筋および下眼瞼の外側瞼板前部の眼輪筋に注射することによって眼瞼痙攣を処置するために、筋肉内注射されるＢＯＴＯＸ（登録商標）の筋肉あたり約１Ｕ〜５Ｕ
（５）斜視を処置するために、約１Ｕ〜５ＵのＢＯＴＯＸ（登録商標）を外眼筋に筋肉内注射するが、これは、注射される筋肉のサイズと所望の筋麻痺の程度（すなわち、所望のジオプトリ補正の量）の両方に基づく様々な注射量である。
（６）以下のような５つの異なる上肢屈筋へのＢＯＴＯＸ（登録商標）の筋肉内注射によって脳卒中後の上肢痙縮を処置するため：
（ａ）深指屈筋：７．５Ｕ〜３０Ｕ
（ｂ）浅指屈筋（ｆｌｅｘｏｒ ｄｉｇｉｔｏｒｕｍ ｓｕｂｌｉｍｕｓ）：７．５Ｕ〜３０Ｕ
（ｃ）尺側手根屈筋１０Ｕ〜４０Ｕ（ｄ）橈側手根屈筋：１５Ｕ〜６０Ｕ
（ｅ）上腕二頭筋：５０Ｕ〜２００Ｕ
記載された５つの筋肉の各々が、同じ処置セッションにおいて注射されることにより、患者は、各処置セッションにおいて筋肉内注射によって９０Ｕ〜３６０Ｕの上肢屈筋ＢＯＴＯＸ（登録商標）を投与される。
（７）片頭痛を処置するために、２５ＵのＢＯＴＯＸ（登録商標）の頭蓋周囲注射（眉間、前頭筋および側頭筋への対称的な注射）が、片頭痛の頻度、最大重症度、付随する嘔吐、および２５Ｕの注射の後の３ヶ月間に及ぶ短期間の薬の使用の減少によって判定されるとき、ビヒクルと比べて片頭痛の予防療法として著しい利益を示した。
本発明は、ボツリヌスナノ粒子組成物が、その毒素の経皮送達のために皮膚に適用されるクリーム中に組み込まれているとき、ほぼ同じ量のＢＯＴＯＸ（登録商標）を含むボツリヌス毒素溶液の注射を用いたときに歴史的に観察されていた結果に相当する生物学的結果（すなわち、しわの減少）を達成することを証明する（例えば、実施例４および５を参照のこと）。
Ａ型ボツリヌス毒素の正の臨床上の応答は、他のボツリヌス毒素血清型に対して興味を持たせる。商業的に入手可能な２つのＡ型ボツリヌス調製物（ＢＯＴＯＸ（登録商標）およびＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標））ならびにＢ型およびＦ型ボツリヌス毒素の調製物（両方ともＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｊａｐａｎから入手される）に関する研究が、マウスにおける局部的な筋肉衰弱効能、安全性および抗原性の可能性を判定するために行われている。ボツリヌス毒素調製物を右腓腹筋の頭部に注射し（０．５〜２００．０Ｕ／ｋｇ）、マウスの指外転スコア（ｄｉｇｉｔ ａｂｄｕｃｔｉｏｎ ｓｃｏｒｉｎｇ）アッセイ（ＤＡＳ）を用いて筋力低下を評価した。ＥＤ５０値を用量反応曲線から計算した。
追加のマウスに筋肉内注射または腹膜注射することにより、ＬＤ５０量を決定した。ＬＤ５０／ＥＤ５０として治療指数を計算した。別個の群のマウスの後肢に、ＢＯＴＯＸ（登録商標）（５．０〜１０．０Ｕ／ｋｇ）またはＢ型ボツリヌス毒素（５０．０〜４００．０Ｕ／ｋｇ）を注射し、筋力低下および水分消費の増加について試験した（後者は、口渇に対する推定モデルである）。すべての血清型に対する筋力低下のピークおよび持続時間が、用量依存的だった。
ＤＡＳ ＥＤ５０値（Ｕ／ｋｇ）は、以下のとおりだった：ＢＯＴＯＸ（登録商標）：６．７、ＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標）：２４．７、Ｂ型ボツリヌス毒素：２７．０〜２４４．０、Ｆ型ボツリヌス毒素：４．３。ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、Ｂ型ボツリヌス毒素またはＦ型ボツリヌス毒素よりも長い作用持続時間を有した。治療指数値は、以下のとおりだった：ＢＯＴＯＸ（登録商標）：１０．５、ＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標）：６．３、Ｂ型ボツリヌス毒素：３．２。水分消費は、ＢＯＴＯＸ（登録商標）を注射されたマウスよりもＢ型ボツリヌス毒素を注射されたマウスのほうが多かったが、Ｂ型ボツリヌス毒素は、筋肉の衰弱においてあまり有効でなかった。ＤＡＳの結果は、Ａ型ボツリヌス毒素の相対的な力価ピークが、Ｆ型ボツリヌス毒素と等しく、Ｆ型ボツリヌス毒素は、Ｂ型ボツリヌス毒素よりも大きいことを示唆する。作用の持続時間に関しては、Ａ型ボツリヌス毒素が、Ｂ型ボツリヌス毒素よりも長く、Ｂ型ボツリヌス毒素の作用持続時間は、Ｆ型ボツリヌス毒素よりも長かった。治療指数値によって示されるとき、Ａ型ボツリヌス毒素の２つの商業的調製物（ＢＯＴＯＸ（登録商標）およびＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標））は、異なる。Ｂ型ボツリヌス毒素を後肢に注射した後に観察される水分消費挙動の増加は、この血清型の臨床的に有意な量が、マウスの体循環に入ったことを示唆する。これらの結果は、Ａ型ボツリヌス毒素に匹敵する有効性を達成するためには、調べられた他の血清型の用量を増加させることが必要であり得ることも示唆する。しかしながら、投薬量の増加は、安全性を損ない得る。
ウサギに毎月、筋肉内注射することによって抗原性の可能性を評価した（Ｂ型ボツリヌス毒素については１．５もしくは６．５ｎｇ／ｋｇまたはＢＯＴＯＸ（登録商標）については０．１５ｎｇ／ｋｇ）。注射の４ヶ月後、１．５ｎｇ／ｋｇで処置された４匹中２匹のウサギおよび６．５ｎｇ／ｋｇで処置された４匹中４匹の動物が、Ｂ型ボツリヌス毒素に対する抗体を産生した。別個の研究では、ＢＯＴＯＸ（登録商標）で処置された９匹中０匹のウサギが、Ａ型ボツリヌス毒素に対する抗体を示した。ゆえに、おそらく、有効量のＢ型ボツリヌス毒素を達成するために注射されたタンパク質負荷が多かったので、ウサギでは、Ｂ型ボツリヌス毒素が、ＢＯＴＯＸ（登録商標）よりも抗原性だった（Ａｏｋｉ，１９９９，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．，６：Ｓ３−Ｓ１０）。
本明細書中に示されるように、本発明は、任意の血清型のボツリヌス毒素の使用を企図する。当業者は、特定の用途に対する特定の血清型の妥当性を容易に評価することができ、本明細書中の教示に従って、そのようなボツリヌス毒素を含むナノ粒子組成物を調製することができる。したがって、本発明は、ボツリヌス毒素タンパク質のみを含む組成物および１つ以上の他のタンパク質を含む組成物をはじめとした、任意の血清型のボツリヌス毒素を含むナノ粒子組成物を提供する。いくつかの実施形態において、そのような他のタンパク質は、アルブミンを含むか、またはアルブミンからなり；いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素複合体が、使用される。
本発明に従って利用され得る商業的に入手可能なボツリヌス毒素供給源としては、ＢＯＴＯＸ（登録商標）、ＤＹＳＰＯＲＴ（登録商標）（ヒト血清アルブミンおよびラクトースとのＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ａ型毒素赤血球凝集素複合体；Ｉｓｐｅｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ Ｕ．Ｋ．）、Ｘｅｏｍｉｎ（登録商標）、ＰｕｒＴｏｘ（登録商標）、Ｍｅｄｙ−Ｔｏｘ、ＮＴ−２０１（Ｍｅｒｚ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）および／またはＭＹＯＢＬＯＣ（登録商標）（Ｂ型ボツリヌス毒素、ヒト血清アルブミン、コハク酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる注射可能な溶液，ｐＨ５．６，Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｂｌｉｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
ざ瘡の処置に有用な治療薬
いくつかの実施形態において、治療薬は、ざ瘡を処置するために有用である。本発明によれば、いくつかの実施形態において、ざ瘡を処置するために有用な治療薬は、ボツリヌス毒素である。いくつかの実施形態において、ざ瘡を処置するために有用な治療薬は、局所用殺菌薬、例えば、過酸化ベンゾイル、トリクロサンおよび／またはグルコン酸クロルヘキシジンである。過酸化ベンゾイルは、角質溶解薬（すなわち、毛穴を塞いでいるケラチンを溶解する物質）としての治療効果に加えて、Ｐ．ａｃｎｅｓを殺滅することによって、新しい病変を予防し得る。また、過酸化ベンゾイルは、遊離脂肪酸の存在を減少させるとも考えられており、その結果、炎症および毛包閉塞を減少させる。１つの研究において、１０％過酸化ベンゾイル溶液を使用した参加者のおおよそ７０％が、６週間後に、ざ瘡病変を減少させた（Ｄｏｇｒａら、１９９３，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．Ｌｅｐｒｏｌ．，５９：２４３−６；引用により本明細書中に組み込まれる）。過酸化ベンゾイルは、通常、乾燥、局部刺激および発赤を引き起こす。本発明に記載のナノエマルションは、これらの副作用の１つ以上の減少または回復を助け得る成分（例えば、油、界面活性物質、水性媒質、賦形剤など）を用いて調製され得る。いくつかの実施形態において、局所用殺菌薬は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％という濃度で予混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、局所用殺菌薬は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％という濃度でナノ粒子組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、局所用殺菌薬は、約０．１％〜約５０％、約０．１％〜約２５％、約０．１％〜約１０％または約０．１％〜約５％に及ぶ濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、局所用殺菌薬は、約０．１％〜約５０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％または約２５％〜約５０％に及ぶ濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在する。
いくつかの実施形態において、ざ瘡を処置するために有用な治療薬は、局所用抗生物質、例えば、エリスロマイシン、クリンダマイシン、スティーマイシン（Ｓｔｉｅｍｙｃｉｎ）、ドキシサイクリンおよび／またはテトラサイクリンである。局所用抗生物質は、概して、毛包の内部に含まれている細菌（例えば、Ｐ．ａｃｎｅｓ）を殺滅することを目標としている。抗生物質を局所的に使用することは、経口使用と等しく有効であることがあり得、局所投与は、胃の不調および薬物相互作用をはじめとした副作用を回避するだろう（例えば、経口避妊ピルの使用に影響しない）。いくつかの実施形態において、局所用抗生物質は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％という濃度で予混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、局所用抗生物質は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％という濃度でナノ粒子組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、局所用抗生物質は、約０．１％〜約５０％、約０．１％〜約２５％、約０．１％〜約１０％または約０．１％〜約５％に及ぶ濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、局所用抗生物質は、約０．１％〜約５０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％または約２５％〜約５０％に及ぶ濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在する。
いくつかの実施形態において、ざ瘡を処置するために有用な治療薬は、ホルモン、例えば、コルチゾンである。コルチゾンの注射は、面皰を平らにすることにより、その面皰を目立たなくする作用を有し、また、その治癒プロセスにも役立ち得る。注射の副作用としては、注射点の周りの皮膚の一時的な白化、小さい陥凹の形成および／または瘢痕が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、コルチゾンなどのホルモンは、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％という濃度で予混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、コルチゾンなどのホルモンは、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％という濃度でナノ粒子組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、コルチゾンなどのホルモンは、約０．１％〜約５０％、約０．１％〜約２５％、約０．１％〜約１０％または約０．１％〜約５％に及ぶ濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、コルチゾンなどのホルモンは、約０．１％〜約５０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％または約２５％〜約５０％に及ぶ濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在する。
いくつかの実施形態において、ざ瘡を処置するために有用な治療薬は、局所用レチノイド、例えば、トレチノイン（ＲＥＴＩＮ−Ａ（登録商標））、アダパレン（ＤＩＦＦＥＲＩＮ（登録商標））およびタザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）（ＴＡＺＯＲＡＣ（登録商標））、レチノールなどである。局所用レチノイドは、毛包の内側において細胞産生および細胞死に影響することによって機能し得、それにより、これらの細胞の過角化を防ぐ。局所用レチノイドは、皮膚に対する著しい刺激を引き起こし得、ざ瘡および顔面潮紅の初期の再発を引き起こすことが多い。いくつかの実施形態において、局所用レチノイドは、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％という濃度で予混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、局所用レチノイドは、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％という濃度でナノ粒子組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、局所用レチノイドは、約０．１％〜約５０％、約０．１％〜約２５％、約０．１％〜約１０％または約０．１％〜約５％に及ぶ濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、局所用レチノイドは、約０．１％〜約５０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％または約２５％〜約５０％に及ぶ濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在する。
いくつかの実施形態において、ざ瘡を処置するために有用な治療薬は、抗ざ瘡活性を有する天然物、例えば、アロエベラ、アルーナ（ａｒｕｎａ）、ウコン（すなわち、ターメリック）、パパイヤなどである（Ｍａｎｔｌｅら、２００１，Ａｄｖｅｒｓｅ Ｄｒｕｇ
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０：８９−１０３；引用により本明細書中に組み込まれる）。いくつかの実施形態において、抗ざ瘡活性を有する天然物は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％という濃度で予混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、抗ざ瘡活性を有する天然物は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％という濃度でナノ粒子組成物中に存在する。
いくつかの実施形態において、ざ瘡を処置するために有用な治療薬は、アゼライン酸（商品名ＡＺＥＬＥＸＴＭ、ＦＩＮＡＣＥＡ（登録商標）、ＦＩＮＥＶＩＮ（登録商標）、ＳＫＩＮＯＲＥＮなど）である。いくつかの実施形態において、アゼライン酸は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％という濃度で予混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、アゼライン酸は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％という濃度でナノ粒子組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、アゼライン酸は、約０．１％〜約５０％、約０．１％〜約２５％、約０．１％〜約１０％または約０．１％〜約５％に及ぶ濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、アゼライン酸は、約０．１％〜約５０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％または約２５％〜約５０％に及ぶ濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在する。
いくつかの実施形態において、ざ瘡を処置するために有用な治療薬は、ニコチンアミド（すなわち、ビタミンＢ３）である（Ｓｈａｌｉｔａら、１９９５，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，３４：４３４−７；引用により本明細書中に組み込まれる）。局所用ニコチンアミドは、抗炎症活性を有し、そして／またはコラーゲン、ケラチン、インボルクリンおよび／もしくはフィラグリン（ｆｌａｇｇｒｉｎ）の合成を増加させると考えられている。いくつかの実施形態において、ニコチンアミドは、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％という濃度で予混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンアミドは、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％という濃度でナノ粒子組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンアミドは、約０．１％〜約５０％、約０．１％〜約２５％、約０．１％〜約１０％または約０．１％〜約５％に及ぶ濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンアミドは、約０．１％〜約５０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％または約２５％〜約５０％に及ぶ濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在する。
いくつかの実施形態において、ざ瘡を処置するために有用な治療薬は、ティーツリー油（メラルーカオイル）である。ティーツリー油は、皮膚感染症において有効な抗炎症性であると示されている（Ｍａｎｔｌｅら、２００１，Ａｄｖｅｒｓｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０：８９−１０３；Ｋｏｈら、２００２，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１４７：１２１２−７；およびＫｈａｌｉｌら、２００４，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１２３：６８３−９０；これらのすべてが引用により本明細書中に組み込まれる）。いくつかの実施形態において、ティーツリー油は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％という濃度で予混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、ティーツリー油は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％という濃度でナノ粒子組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、ティーツリー油は、約０．１％〜約５０％、約０．１％〜約２５％、約０．１％〜約１０％または約０．１％〜約５％に及ぶ濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、ティーツリー油は、約０．１％〜約５０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％または約２５％〜約５０％に及ぶ濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在する。
いくつかの実施形態において、ざ瘡を処置するために有用な治療薬は、アミノレブリン酸、アジスロマイシン、アミノレブリン酸メチル（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｌｅｖｕｎｉｎａｔｅ）、ナジフロキサシン（ｎａｄｉｆｌｏｘａｃｉｎｅ）、ＰＲＫ１２４、タラロゾール（ｔａｌａｒｏｚｏｌｅ）、ジロートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）および／またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、そのような薬剤は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％という濃度で予混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、そのような薬剤は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％という濃度でナノ粒子組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、そのような薬剤は、約０．１％〜約５０％、約０．１％〜約２５％、約０．１％〜約１０％または約０．１％〜約５％に及ぶ濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、そのような薬剤は、約０．１％〜約５０％、約５％〜約５０％、約１０％〜約５０％または約２５％〜約５０％に及ぶ濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在する。
様々なざ瘡の処置法が、例えば、Ｋｒｏｗｃｈｕｋ（２０００，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，４７：８４１−８５７；引用により本明細書中に組み込まれる）；およびＪｏｈｎｓｏｎら（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，６２：１８２３−１８３０および１８３５−１８３６；引用により本明細書中に組み込まれる）に記載されている。
本明細書中に記載される任意の治療薬が、ざ瘡を処置するために使用されるナノ粒子組成物中に組み込まれ得る（例えば、上で特定された濃度のいずれかで予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在し得る）。ざ瘡の処置に有用な治療薬のいずれかが、互いに任意の組み合わせで利用され得る。そのような薬剤は、併用して使用されるとき、同じナノ粒子組成物中に存在してもよいし、異なるナノ粒子組成物中に存在してもよい。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、ざ瘡治療薬の１つ以上と併用して利用される。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載されるいずれのざ瘡治療剤とも併用して利用されない。併用療法についてさらに考慮すべきことは、下記の「ナノ粒子組成物の処置適用」と題される項においてさらに詳細に記載される。
汗腺障害の処置に有用な治療薬
いくつかの実施形態において、治療薬は、汗腺障害（例えば、多汗症（発汗過多）、臭汗症（体臭）および／または色汗症（色のついた汗））を処置するために有用である。本発明によれば、いくつかの実施形態において、汗腺障害を処置するために有用である治療薬は、ボツリヌス毒素である。いくつかの実施形態において、そのような治療薬は、制汗薬、例えば、塩化アルミニウム、アルミニウムクロロハイドレート、アルミニウム−ジルコニウム化合物、アルミニウムジルコニウムテトラクロロハイドレックスグリシン（ａｌｕｍｉｎｉｕｍ ｚｉｒｃｏｎｉｕｍ ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒｅｘ ｇｌｙ）、アルミニウムジルコニウムトリクロロハイドレックスグリシン（ａｌｕｍｉｎｉｕｍ ｚｉｒｃｏｎｉｕｍ ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒｅｘ ｇｌｙ）、アンモニウムミョウバンなどである。アルミニウムベースの複合体は、汗の中の電解質と反応することにより、汗腺の管においてゲル状の栓（ｇｅｌ ｐｌｕｇ）を形成する。栓は、腺が液体を排出するのを妨害し、そして皮膚の自然な脱落によってやがて除去される。多数の汗腺が封鎖されることにより、腋の下の汗の量が減少するが、これは、個体ごとに様々であり得る。いくつかの実施形態において、制汗薬は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％という濃度で予混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、制汗薬は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％という濃度でナノ粒子組成物中に存在する。
本明細書中に記載される任意の治療薬が、汗腺障害を処置するために使用されるナノ粒子組成物に組み込まれ得る（例えば、上で特定されたいずれかの濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在し得る）。汗腺障害の処置に有用な治療薬のいずれかが、互いに任意の組み合わせで利用され得る。そのような薬剤は、併用して使用されるとき、同じナノ粒子組成物中に存在してもよいし、異なるナノ粒子組成物中に存在してもよい。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載される汗腺障害治療剤の１つ以上と併用して利用される。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載される汗腺障害治療剤のいずれとも併用して利用されない。併用療法についてさらに考慮すべきことは、下記の「ナノ粒子組成物の処置適用」と題される項においてさらに詳細に記載される。
酒さを処置するために有用な治療薬
いくつかの実施形態において、治療薬は、酒さを処置するために有用である。本発明によれば、いくつかの実施形態において、酒さを処置するために有用な治療薬は、ボツリヌス毒素である。いくつかの実施形態において、そのような治療薬は、経口用抗生物質、例えば、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、メトロニダゾール、マクロライド抗生物質および／またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、経口イソトレチノインである。いくつかの実施形態において、そのような治療薬は、局所用抗生物質（例えば、メトロニダゾール、クリンダマイシン、エリスロマイシンなど）である。いくつかの実施形態において、そのような治療薬は、局所用アゼライン酸（例えば、ＦＩＮＡＣＥＡ、ＡＺＥＬＥＸＴＭ、ＦＩＮＥＶＩＮ（登録商標）、ＳＫＩＮＯＲＥＮなど）；局所用スルファセタミド；局所硫黄；局所用カルシニューリンインヒビター（例えば、タクロリムス、ピメクロリムスなど）；局所用過酸化ベンゾイル；局所用ペルメトリン；植物起源の（ｐｌａｎｔ−ｓｏｕｒｃｅｄ）メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）とシリマリンとの組み合わせ；および／またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、そのような治療薬は、ブリモニジン、ダプソン、ＩＤＰ−１１５、ＰＲＫ１２４、ＳＲ−０１、トレチノイン、硫酸亜鉛および／またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％という濃度で予混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％という濃度でナノ粒子組成物中に存在する。
本明細書中に記載される治療薬のいずれかが、酒さを処置するために使用されるナノ粒子組成物に組み込まれ得る（例えば、上で特定されたいずれかの濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在し得る）。酒さの処置に有用な治療薬のいずれかが、互いに任意の組み合わせで利用され得る。そのような薬剤は、併用して使用されるとき、同じナノ粒子組成物中に存在してもよいし、異なるナノ粒子組成物中に存在してもよい。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載される酒さ治療剤の１つ以上と併用して利用される。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載される酒さ治療剤のいずれとも併用して利用されない。併用療法についてさらに考慮すべきことは、下記の「ナノ粒子組成物の処置適用」と題される項においてさらに詳細に記載される。
抜け毛を処置するために有用な治療薬
いくつかの実施形態において、治療薬は、抜け毛を処置するために有用である。本発明によれば、いくつかの実施形態において、抜け毛を処置するために有用な治療薬は、ボツリヌス毒素である。いくつかの実施形態において、そのような治療薬は、アザ−ステロイド、例えば、フィナステリド（ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）；ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）；など）またはデュタステリド（ＡＶＯＤＡＲＴ（登録商標））である。いくつかの実施形態において、そのような治療薬は、局所的に適用されるミノキシジル（ＲＯＧＡＩＮＥ（登録商標）；血管拡張薬）である。いくつかの実施形態において、そのような治療剤は、抗アンドロゲン（例えば、ケトコナゾール、フルコナゾール、スピロノラクトンなど）；ソーパルメット（ｓａｗ ｐａｌｍｅｔｔｏ）；カフェイン；銅ペプチド；窒素酸化物スピン標識ＴＥＭＰＯおよびＴＥＭＰＯＬ；不飽和脂肪酸（例えば、ガンマリノレン酸）；ヘッジホッグアゴニスト；アゼライン酸と亜鉛との併用；ツルドクダミ；カボチャの種子；トレチノイン；亜鉛；イラクサ；Ｔｅｍｐｏｌアルコールベースのゲル（例えば、ＭＴＳ−０１など）；Ａｌｄａｒａ；アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）；ＡＳ１０１；ビマトプロスト；カプサイシン；エファリツマブ；ＦＫ５０６；ＧＰ１１０４６；ＧＰ１１５１１；ヒドロキシクロロキン；ラタノプロスト；ＭＫ０９０６；ロキシスロマイシン；Ｔａｒｇｒｅｔｉｎゲル１％；テトラペプチドアルデヒドプロテアソームインヒビター（例えば、ＮＥＯＳＨ１０１など）；および／またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％という濃度で予混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％という濃度でナノ粒子組成物中に存在する。
本明細書中に記載される治療薬のいずれかが、抜け毛を処置するために使用されるナノ粒子組成物に組み込まれ得る（例えば、上で特定されたいずれかの濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在し得る）。抜け毛の処置に有用な治療薬のいずれかが、互いに任意の組み合わせで利用され得る。そのような薬剤は、併用して使用されるとき、同じナノ粒子組成物中に存在してもよいし、異なるナノ粒子組成物中に存在してもよい。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載される抜け毛治療剤の１つ以上と併用して利用される。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載される抜け毛治療剤のいずれとも併用して利用されない。併用療法についてさらに考慮すべきことは、下記の「ナノ粒子組成物の処置適用」と題される項においてさらに詳細に記載される。
乾癬を処置するために有用な治療薬
いくつかの実施形態において、治療薬は、乾癬を処置するために有用である。本発明によれば、いくつかの実施形態において、乾癬を処置するために有用な治療薬は、ボツリヌス毒素である。いくつかの実施形態において、そのような治療薬は、コールタール；ジトラノール（ｄｉｔｈｒａｎｏｌ）（アントラリン）；デスオキシメタゾン（ＴＯＰＩＣＯＲＴ）などのコルチコステロイド；ビタミンＤ３アナログ（例えば、カルシポトリオール）；レチノイド；アルガンオイル；長波長紫外線（ＵＶＡ）への曝露を伴うソラレンの局所投与；マリアアザミ；メトトレキサート；シクロスポリンＡ；代謝拮抗物質チオグアニン；ヒドロキシ尿素；スルファサラジン；ミコフェノール酸モフェチル；アザチオプリン；タクロリムス、ピメクロリムスおよび類似薬物；および／または抗体ベースの治療剤（例えば、アレファセプト［ＡＭＥＶＩＥＶＥ（登録商標）］、エタネルセプト［ＥＭＢＲＥＬ（登録商標）］、インフリキシマブ［ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）］、リツキシマブ、エファリツマブ、アダリムマブ、ウステキヌマブなど）；４，４−ジメチル−ベンズイソ−２Ｈ−セレナジン；アバタセプト；ＡＢＴ−８７４；アシトレチン；ＡＣＴ−１２８８００；ＡＥＢ０７１；ＡＩＮ４５７；ＡＭＧ７１４；アミノペプチダーゼＮ；ＡＮ２７２８；アプレミラスト（ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ）；ＢＣＴ１９４；Ｂｉｃｉｌｌｉｎ Ｌ−Ａ；ビモシアモース（ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅ）；ＢＴＴ１０２３；Ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｅｎｅ；ＣＣ１０００４；ＣＤ２０２７；セルトリズマブペゴール；ＣＦ１０１；プロピオン酸クロベタゾール；ＣＮＴＯ１２７５；ＣＰ−６９０，５５０；ＣＲｘ−１９７；ＣＴＡ０１８；ＣＴＬＡ４Ｉｇ；ダクリズマブ；ジペプチジルペプチダーゼ；ドキセルカルシフェロール；Ｅ６２０１；フルダラビン；デカン酸フルフェナジン；ハロベタソール；ＩＬＶ−０９４；ＩＮＣＢ０１８４２４；ＬＥＯ２９１０２；ＭＭ−０９３；フロ酸モメタゾン；ノルトリプチリンＨＣｌ；ＮＹＣ０４６２；パクリタキセル；副甲状腺ホルモン；パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）；ピオグリタゾン；ＱＲＸ−１０１；ロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）；ＲＷＪ−４４５３８０；ＳＣＨ５２７１２３；タクロネックス（ｔａｃｌｏｎｅｘ）；タラロゾール（ｔａｌａｒｏｚｏｌｅ）；テトラチオモリブデート；Ｕ０２６７；ビタミンＢ１２；ボクロスポリン（ｖｏｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）；ジドブジン；および／またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．０１％、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％という濃度で予混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％という濃度でナノ粒子組成物中に存在する。
本明細書中に記載される治療薬のいずれかが、乾癬を処置するために使用されるナノ粒子組成物に組み込まれ得る（例えば、上で特定されたいずれかの濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在し得る）。乾癬の処置に有用な治療薬のいずれかが、互いに任意の組み合わせで利用され得る。そのような薬剤は、併用して使用されるとき、同じナノ粒子組成物中に存在してもよいし、異なるナノ粒子組成物中に存在してもよい。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載される乾癬治療剤の１つ以上と併用して利用される。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載される乾癬治療剤のいずれとも併用して利用されない。併用療法についてさらに考慮すべきことは、下記の「ナノ粒子組成物の処置適用」と題される項においてさらに詳細に記載される。
真皮の感染症を処置するために有用な治療薬
いくつかの実施形態において、治療薬は、真皮の感染症（例えば、細菌、ウイルスおよび／または真菌の感染症）を処置するために有用である。本発明によれば、いくつかの実施形態において、真皮の感染症を処置するために有用な治療薬は、ボツリヌス毒素である。いくつかの実施形態において、真皮の細菌感染症と関連する状態または障害を処置するために有用な治療薬としては、抗生物質（例えば、ペニシリン、ジクロキサシリン、セファレキシン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、ゲンタマイシンなど）、局所用抗生物質（例えば、クリンダマイシン、エリスロマイシン、ムピロシンなど）、バシトラシンとポリミキシンとの局所用混合物（例えば、ＮＥＯＳＰＯＲＩＮ（登録商標）、ＰＯＬＹＳＰＯＲＩＮ（登録商標））、局所用フシジン酸クリームおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、真皮のウイルス感染症と関連する状態または障害を処置するために有用な治療薬としては、抗ウイルス治療剤（例えば、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビルなど）、局所用処置剤（例えば、トリクロロ酢酸、サリチル酸、ポドフィリン、ｃａｎｔｈａｃｕｒ、イミキモドクリームなど）、シドフォビル；ホスカルネットナトリウム；トリフルリジン；亜鉛イオン（ｉｏｎｉｃ ｚｉｎｃ）；ＭＥ−６０９；グルタミン；ガンシクロビル；フィアルリジン（ｆｉａｌｕｒｉｄｉｎｅ）；ＡＳＰ２１５１；ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ｃａｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）；ペンシクロビル；および／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、真皮の真菌感染症と関連する状態または障害を処置するために有用な治療薬としては、局所用治療剤（例えば、テルビナフィン［ＬＡＭＩＳＩＬ］、クロトリマゾール［ＬＯＴＲＩＭＩＮ（登録商標）、ＭＹＣＥＬＥＸ（登録商標）］またはエコナゾール［ＳＰＥＣＴＡＺＯＬＥ（登録商標）］、硫化セレンシャンプー、ケトコナゾールシャンプーなど）、経口治療剤（例えば、イトラコナゾール［ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）］、テルビナフィンなど）、アンホテリシンＢ、アニデュラファンギン；カスポファンギン；フルコナゾール；イサブコナゾール（ｉｓａｖｕｃｏｎａｚｏｌｅ）；ミカファンギン；ポサコナゾール；ボリコナゾール；プラミコナゾール（ｐｒａｍｉｃｏｎａｚｏｌ）；ＡＮ２６９０；および／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．０１％、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％という濃度で予混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％という濃度でナノ粒子組成物中に存在する。
本明細書中に記載される治療薬のいずれかが、真皮の感染症を処置するために使用されるナノ粒子組成物に組み込まれ得る（例えば、上で特定されたいずれかの濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在し得る）。真皮の感染症の処置に有用な治療薬のいずれかが、互いに任意の組み合わせで利用され得る。そのような薬剤は、併用して使用されるとき、同じナノ粒子組成物中に存在してもよいし、異なるナノ粒子組成物中に存在してもよい。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載される真皮の感染症の治療剤の１つ以上と併用して利用される。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載される真皮の感染症の治療剤のいずれとも併用して利用されない。併用療法についてさらに考慮すべきことは、下記の「ナノ粒子組成物の処置適用」と題される項においてさらに詳細に記載される。
光線性角化症を処置するために有用な治療薬
いくつかの実施形態において、治療薬は、光線性角化症を処置するために有用である。本発明によれば、いくつかの実施形態において、光線性角化症を処置するために有用な治療薬は、ボツリヌス毒素である。いくつかの実施形態において、光線性角化症を処置するために有用な治療薬としては、５−フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｃｉｌ）、イミキモド、ジクロフェナク、クロコダイル油、インゲノールメブテート（ｉｎｇｅｎｏｌ
ｍｅｂｕｔａｔｅ）、オレオゲル（ｏｌｅｏｇｅｌ）−Ｓ−１０、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、Ｔ４Ｎ５、エフロルニチン、クネカテキン（ｋｕｎｅｃａｔｅｃｈｉｎｓ）および／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．０１％、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％という濃度で予混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％という濃度でナノ粒子組成物中に存在する。
本明細書中に記載される治療薬のいずれかが、光線性角化症を処置するために使用されるナノ粒子組成物に組み込まれ得る（例えば、上で特定されたいずれかの濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在し得る）。光線性角化症の処置に有用な治療薬のいずれかが、互いに任意の組み合わせで利用され得る。そのような薬剤は、併用して使用されるとき、同じナノ粒子組成物中に存在してもよいし、異なるナノ粒子組成物中に存在してもよい。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載される光線性角化症治療剤の１つ以上と併用して利用される。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載される光線性角化症治療剤のいずれとも併用して利用されない。併用療法についてさらに考慮すべきことは、下記の「ナノ粒子組成物の処置適用」と題される項においてさらに詳細に記載される。
湿疹性皮膚炎を処置するために有用な治療薬
いくつかの実施形態において、治療薬は、湿疹性皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎など）を処置するために有用である。湿疹性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎は、「湿疹」としても当該分野で知られている。本発明によれば、いくつかの実施形態において、湿疹性皮膚炎を処置するために有用な治療薬は、ボツリヌス毒素である。いくつかの実施形態において、湿疹性皮膚炎を処置するために有用な治療薬としては、副腎皮質ステロイド、コールタール、カルシニューリンインヒビター（例えば、タクロリムス、ピメクロリムスなど）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミンなど）、シクロスポリン、インターフェロン、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ、ミコフェノール酸モフェチル、ＡＭＧ１５７、ＪＮＪ−２６１１３１００、ＣＤ２０２７、ＳＵＮ１３８３４、Ｓ−７７７４６９、ＧＷ８４２４７０Ｘ、ＴＳ０２２、ロフルミラスト、カルシポトリオール、ピトラキンラ（ｐｉｔｒａｋｉｎｒａ）および／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．０１％、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％という濃度で予混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％という濃度でナノ粒子組成物中に存在する。
本明細書中に記載される治療薬のいずれかが、湿疹性皮膚炎を処置するために使用されるナノ粒子組成物に組み込まれ得る（例えば、アトピー性皮膚炎など）（例えば、上で特定されたいずれかの濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在し得る）。湿疹性皮膚炎の処置に有用な治療薬のいずれかが、互いに任意の組み合わせで利用され得る。そのような薬剤は、併用して使用されるとき、同じナノ粒子組成物中に存在してもよいし、異なるナノ粒子組成物中に存在してもよい。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載される湿疹性皮膚炎治療剤の１つ以上と併用して利用される。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載される湿疹性皮膚炎治療剤のいずれとも併用して利用されない。併用療法についてさらに考慮すべきことは、下記の「ナノ粒子組成物の処置適用」と題される項においてさらに詳細に記載される。
皮脂過剰生成障害を処置するために有用な治療薬
いくつかの実施形態において、治療薬は、皮脂過剰生成障害（例えば、脂漏症、脂漏性皮膚炎など）を処置するために有用である。本発明によれば、いくつかの実施形態において、皮脂過剰生成障害を処置するために有用な治療薬は、ボツリヌス毒素である。いくつかの実施形態において、皮脂過剰生成障害（例えば、脂漏症、脂漏性皮膚炎など）を処置するために有用な治療薬としては、サリチル酸、アゼライン酸、硫化セレン（ｓｅｌｎｉｕｍ ｓｕｌｆｉｄｅ）、イミダゾール（例えば、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、エコナゾール、ビホナゾール、クリマゾール（ｃｌｉｍａｚｏｌｅ）、シクロピロクス、シクロピロクスオラミンなど）、イトラコナゾール、テルビナフィン、亜鉛ピリチオン、過酸化ベンゾイル、コールタール、杜松タール、副腎皮質ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾンなど）、メトロニダゾール、リチウム、カルシニューリンインヒビター（例えば、タクロリムス、ピメクロリムスなど）、ビタミンＤ３、イソトレチノインおよび／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．０１％、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％という濃度で予混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％という濃度でナノ粒子組成物中に存在する。
本明細書中に記載される治療薬のいずれかが、皮脂過剰生成障害を処置するために使用されるナノ粒子組成物に組み込まれ得る（例えば、脂漏症、脂漏性皮膚炎など）（例えば、上で特定されたいずれかの濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在し得る）。皮脂過剰生成障害の処置に有用な治療薬のいずれかが、互いに任意の組み合わせで利用され得る。そのような薬剤は、併用して使用されるとき、同じナノ粒子組成物中に存在してもよいし、異なるナノ粒子組成物中に存在してもよい。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載される皮脂過剰生成障害治療剤の１つ以上と併用して利用される。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載される皮脂過剰生成障害治療剤のいずれとも併用して利用されない。併用療法についてさらに考慮すべきことは、下記の「ナノ粒子組成物の処置適用」と題される項においてさらに詳細に記載される。
色素過剰疾患を処置するために有用な治療薬
いくつかの実施形態において、治療薬は、色素過剰疾患（例えば、黒皮症など）を処置するために有用である。本発明によれば、いくつかの実施形態において、色素過剰疾患を処置するために有用な治療薬は、ボツリヌス毒素である。いくつかの実施形態において、色素過剰疾患を処置するために有用な治療薬としては、フェノール（例えば、ヒドロキシキノン、メキノールなど）、レチノイド（例えば、トレチノイン、イソトレチノインなど）、アルファ−ヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ ａｃｉｄ）、アゼライン酸）および／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．０１％、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％という濃度で予混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％という濃度でナノ粒子組成物中に存在する。
本明細書中に記載される治療薬のいずれかが、色素過剰疾患（例えば、黒皮症）を処置するために使用されるナノ粒子組成物に組み込まれ得る（例えば、上で特定されたいずれかの濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在し得る）。色素過剰疾患を処置するために有用な治療薬のいずれかが、互いに任意の組み合わせで利用され得る。そのような薬剤は、併用して使用されるとき、同じナノ粒子組成物中に存在してもよいし、異なるナノ粒子組成物中に存在してもよい。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載される色素過剰疾患治療剤の１つ以上と併用して利用される。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載される色素過剰疾患治療剤のいずれとも併用して利用されない。併用療法についてさらに考慮すべきことは、下記の「ナノ粒子組成物の処置適用」と題される項においてさらに詳細に記載される。
色素脱失疾患を処置するために有用な治療薬
いくつかの実施形態において、治療薬は、色素脱失疾患（例えば、白斑など）を処置するために有用である。本発明によれば、いくつかの実施形態において、色素脱失疾患を処置するために有用な治療薬は、ボツリヌス毒素である。いくつかの実施形態において、色素脱失疾患を処置するために有用な治療薬としては、コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｉｏｄｓ）、カルシニューリンインヒビター（例えば、タクロリムス、ピメクロリムスなど）、カルシポトリオール、ソラレンおよび／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．０１％、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％という濃度で予混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％という濃度でナノ粒子組成物中に存在する。
本明細書中に記載される治療薬のいずれかが、色素脱失疾患（例えば、白斑など）を処置するために使用されるナノ粒子組成物に組み込まれ得る（例えば、上で特定されたいずれかの濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在し得る）。色素脱失疾患を処置するために有用な治療薬のいずれかが、互いに任意の組み合わせで利用され得る。そのような薬剤は、併用して使用されるとき、同じナノ粒子組成物中に存在してもよいし、異なるナノ粒子組成物中に存在してもよい。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載される色素脱失疾患治療剤の１つ以上と併用して利用される。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載される色素脱失疾患治療剤のいずれとも併用して利用されない。併用療法についてさらに考慮すべきことは、下記の「ナノ粒子組成物の処置適用」と題される項においてさらに詳細に記載される。
皮膚癌を処置するために有用な治療薬
いくつかの実施形態において、治療薬は、皮膚癌（例えば、皮膚扁平上皮細胞癌、皮膚基底細胞癌など）を処置するために有用である。本発明によれば、いくつかの実施形態において、皮膚癌を処置するために有用な治療薬は、ボツリヌス毒素である。いくつかの実施形態において、皮膚扁平上皮細胞癌を処置するために有用な治療薬としては、５−アミノレブリン酸、５−フルオロウラシル、アシトレチン、アファメラノタイド（ａｆａｍｅｌａｎｏｔｉｄｅ）、ＡＰＩ３１５１０、ＡＰＩ３１５１０、セツキシマブ、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、エフロルニチン、エルロチニブ、ＧＤＣ−０４４９、ゲフィチニブ（ｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ＨＰＰＨ、イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｎｏｄ）、アミノレブリン酸メチル、ＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ａ、ＰＥＰ００５、シリコンフタロシアニン（ｓｉｌｉｃｏｎ ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ）４、タザロテン、トレチノイン、ベルテポルフィンおよび／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、皮膚基底細胞癌を処置するために有用な治療薬としては、５−アミノレブリン酸、５−フルオロウラシル、アシトレチン、アファメラノタイド、ＡＰＩ３１５１０、ＡＰＩ３１５１０、セツキシマブ、ダサチニブ、エフロルニチン、エルロチニブ、ＧＤＣ−０４４９、ゲフィチニブ、ＨＰＰＨ、イミキモド、アミノレブリン酸メチル、ＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ａ、ＰＥＰ００５、シリコンフタロシアニン４、タザロテン、トレチノイン、ベルテポルフィンおよび／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．０１％、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％という濃度で予混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％という濃度でナノ粒子組成物中に存在する。
本明細書中に記載される治療薬のいずれかが、皮膚癌（例えば、皮膚扁平上皮細胞癌、皮膚基底細胞癌など）を処置するために使用されるナノ粒子組成物に組み込まれ得る（例えば、上で特定されたいずれかの濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在し得る）。皮膚癌の処置に有用な治療薬のいずれかが、互いに任意の組み合わせで利用され得る。そのような薬剤は、併用して使用されるとき、同じナノ粒子組成物中に存在してもよいし、異なるナノ粒子組成物中に存在してもよい。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載される皮膚癌治療剤の１つ以上と併用して利用される。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載される皮膚癌治療剤のいずれとも併用して利用されない。併用療法についてさらに考慮すべきことは、下記の「ナノ粒子組成物の処置適用」と題される項においてさらに詳細に記載される。
エリテマトーデスを処置するために有用な治療薬
いくつかの実施形態において、治療薬は、エリテマトーデスを処置するために有用である。本発明によれば、いくつかの実施形態において、エリテマトーデスを処置するために有用な治療薬は、ボツリヌス毒素である。いくつかの実施形態において、エリテマトーデスを処置するために有用な治療薬としては、非ステロイド性（ｎｏｎｓｔｅｒｉｏｄａｌ）抗炎症薬（例えば、イブプロフェンなど）、アスピリン、抗マラリア薬（例えば、クロロキン、ヒドロキシクロロキンなど）、コルチコステロイド（例えば、ヒドロキシコルチゾンなど）、免疫抑制（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｒｒｅｓｉｖｅ）薬（例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、治療抗体など）および／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．０１％、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％という濃度で予混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％という濃度でナノ粒子組成物中に存在する。
本明細書中に記載される治療薬のいずれかが、エリテマトーデスを処置するために使用されるナノ粒子組成物に組み込まれ得る（例えば、上で特定されたいずれかの濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在し得る）。エリテマトーデスを処置するために有用な治療薬のいずれかが、互いに任意の組み合わせで利用され得る。そのような薬剤は、併用して使用されるとき、同じナノ粒子組成物中に存在してもよいし、異なるナノ粒子組成物中に存在してもよい。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載されるエリテマトーデス治療剤の１つ以上と併用して利用される。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載されるエリテマトーデス治療剤のいずれとも併用して利用されない。併用療法についてさらに考慮すべきことは、下記の「ナノ粒子組成物の処置適用」と題される項においてさらに詳細に記載される。
レイノー現象を処置するために有用な治療薬
いくつかの実施形態において、治療薬は、レイノー現象を処置するために有用である。本発明によれば、いくつかの実施形態において、レイノー現象を処置するために有用な治療薬は、ボツリヌス毒素である。いくつかの実施形態において、レイノー現象を処置するために有用な治療薬としては、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピンなど）、アルファ遮断薬（例えば、ヒドララジンなど）、ニトログリセリン、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト（例えば、ロサルタンなど）、選択的セロトニン再取り込みインヒビター（例えば、フルオキセチンなど）、トリニトログリセリン、タダラフィル、Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ抽出物、ＳＬｘ−２１０１、セント・ジョーンズ・ワート、ファスジル、シロスタゾール、イロプロスト、レラキシン、トレプロスチニルジエタノールアミン、シルデナフィル、アトルバスタチン、メシル酸イマチニブ、トレプロスチニルジエタノールアミンおよび／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．０１％、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％という濃度で予混合物中に存在する。いくつかの実施形態において、上に記載された治療薬の１つ以上は、約０．１％、約０．５％、約０．７５％、１％、約２％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１５％、約２０％または約２５％という濃度でナノ粒子組成物中に存在する。
本明細書中に記載される治療薬のいずれかが、レイノー現象を処置するために使用されるナノ粒子組成物に組み込まれ得る（例えば、上で特定されたいずれかの濃度で予混合物中および／またはナノ粒子組成物中に存在し得る）。レイノー現象の処置に有用な治療薬のいずれかが、互いに任意の組み合わせで利用され得る。そのような薬剤は、併用して使用されるとき、同じナノ粒子組成物中に存在してもよいし、異なるナノ粒子組成物中に存在してもよい。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載されるレイノー現象治療剤の１つ以上と併用して利用される。いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素は、本明細書中に記載されるレイノー現象治療剤のいずれとも併用して利用されない。併用療法についてさらに考慮すべきことは、下記の「ナノ粒子組成物の処置適用」と題される項においてさらに詳細に記載される。
投与
本発明は、様々な応用、例えば、美容的および／または医学的応用にむけた、ナノ粒子組成物の送達方法を提供する。そのようなナノ粒子組成物は、１つ以上の生物学的に活性な薬剤を含み得る。ある特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、ボツリヌス毒素を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、ナノ粒子組成物を送達する方法を企図し、その方法としては、経皮的、局所的または皮内投与経路が挙げられるがこれらに限定されない。これらの投与経路は、局在性の作用を有することが意図される製剤（例えば、特定の治療薬を含むある特定のナノ粒子組成物）に対して、特に好ましい。しかしながら、その製剤の成分のその後の組織吸収は、必ずしも予測可能とは限らない。
いくつかの実施形態において、本発明に記載のナノ粒子組成物は、例えば、細胞内への進入を促進する、例えば、脂質ベースのキャリアを用いて、被包され得る。しかしながら、脂質ベースのキャリアの有効性は；ｉ）脂質組成（すなわち、例えば、分子サイズおよび電荷）；ｉｉ）組成物に含まれる任意の生物学的に活性な薬剤または他の実体の構造（例えば、分子サイズおよびｐＨイオン化）；およびｉｉｉ）被験体の全般的な健康状態に依存し得る。本発明は、脂質ベースのキャリアを含むことによって薬用化粧品のバイオアベイラビリティを改善する均一なナノエマルション（例えば、微小流動化されたナノエマルション）に関する組成物および方法を企図する。
本発明は、詳細には、皮膚の真皮レベルに関連する障害または状態（例えば、ざ瘡、多汗症、臭汗症、色汗症、酒さ、抜け毛、乾癬、光線性角化症、湿疹性皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎など）、皮脂過剰生成障害（例えば、脂漏症、脂漏性皮膚炎など）、レイノー現象、エリテマトーデス、色素沈着過剰障害（例えば、黒皮症など）、色素脱失障害（例えば、白斑など）、皮膚癌（例えば、皮膚扁平上皮細胞癌、皮膚基底細胞癌など）および／または真皮の感染症（例えば、真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症など））を処置するために、治療薬を投与する方法、特に、治療薬を含むナノ粒子組成物を投与する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、そのような治療薬は、ボツリヌス毒素である。ボツリヌス毒素の局所的に適用される経皮投与の臨床効果は、注射によって投与されるボツリヌス毒素と同様に、１週間以内に見られ得る。Ａ型ボツリヌス毒素の単回の筋肉内注射による症状の軽減（すなわち、例えば、弛緩性筋麻痺）の代表的な持続時間は、最大４ヶ月またはそれ以上であり得る；本発明に記載のボツリヌス毒素の経皮投与後の臨床効果の持続時間は、個別の被験体の特徴および／またはボツリヌスナノ粒子調製物の特定の製剤に応じて、最大４ヶ月またはそれ以上であり得る。
現在、ボツリヌス毒素は、ほぼ例外なく注射によって、特に、通常、凍結乾燥された調製物から再構成された液体の食塩溶液の注射によって投与されていることを、当業者は認識するだろう。
すでに記述したように、ＢＯＴＯＸ（登録商標）（無菌の真空乾燥された形状で包装された、精製されたＡ型Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ毒素複合体、ヒト血清アルブミンおよび塩化ナトリウム）は、現在、注射の場合、保存剤を含まない無菌の通常の食塩水（０．９％塩化ナトリウム、注射グレード）を用いて、再構成される。詳細には、標準的な注射プロトコルは、適切なサイズの注射器における適切な量の希釈剤の調製を含む。ＢＯＴＯＸ（登録商標）は、泡立ちまたは同様の激しい振動によって変性するので、希釈剤を、指定量の凍結乾燥ＢＯＴＯＸ（登録商標）が入ったバイアルに静かに注入する。標準的な注射プロトコルは、再構成後４時間以内のＢＯＴＯＸ（登録商標）水溶液の投与を含む。
利用可能なボツリヌス毒素調製物についての問題（安定性の課題、無菌性の課題などを含む）が、周知であるにもかかわらず、改善された製剤は、少ししか開発されていない。さらに、注射は、一般に、患者の不安などの侵襲性手法に関する望ましくないことが存在するにもかかわらず、相変わらずボツリヌス毒素を送達するための標準的なアプローチである。
本発明は、１つ以上の治療薬（ボツリヌス毒素を含むがこれに限定されない）を含むナノ粒子組成物の局所投与を利用して、ざ瘡、多汗症、臭汗症、色汗症および／または酒さを処置するための方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本発明は、治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）を経皮的に投与する方法を提供する。ヒトの皮膚は、真皮および表皮を含む。表皮は、いくつかの組織の層、すなわち、角質層、透明層、顆粒層、有棘層および基底層（皮膚の外面から内部の順で特定される）を有する。
角質層は、医薬の経皮送達において最も著しい障害物をもたらす。角質層は、概して約１０μｍ〜１５μｍの厚さであり、数層で配置される扁平な角質化した（ｋｅｒａｔｉｓｅｄ）細胞（角質細胞）を含む。角質細胞間の細胞間隙は、脂質構造物で満たされており、皮膚を通過する物質の浸透において役割を果たし得る（Ｂａｕｅｒｏｖａら、２００１，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，２６：８５；引用により本明細書中に組み込まれる）。
角質層より下の残りの表皮は、およそ１５０μｍの厚さである。真皮は、約１ｍｍ〜２ｍｍの厚さであり、表皮より下に位置する。真皮は、様々な毛細管ならびにニューロンの突起によって支持されている。
薬の経皮投与は、一般に、注射および経口送達に関連する望ましくない結果を伴わない、代替の医薬投与経路を提供する試みにおける研究対象である。例えば、針は、局部的な疼痛、出血および打撲傷を引き起こすことが多く、潜在的に患者を伝染性疾患に曝す。経口投与は、患者の胃の極度の酸性環境に起因する、医薬の不良なバイオアベイラビリティに悩まされることが多い。
非侵襲性投与を提供することによってこれらの欠点を克服する目的で、ある特定の薬に対する経皮投与法を開発する努力がなされている。患者の皮膚への損傷を減少させる経皮投与を用いることが、一般に望ましい。したがって、医薬の経皮投与は、注射に関連する疼痛を減少させ得るか、もしくは無くならせ得、そして／または感染の可能性を低下させ得る。
従来、医薬の経皮投与における試みは、角質層の透過性を高めることに焦点が当てられてきた。いくつかの試みは、皮膚を通過する分子の透過性を高める化学的な浸透促進剤の使用を含む。いくつかの試みは、角質層の一部にバイパスを形成するか、または剥離する機械的な装置の使用を含む。さらに、ある試みは、皮膚を通過する薬の透過を容易にする超音波またはイオン導入の使用を含む。ほとんどの場合において、その目標は、薬剤が真皮内の毛細管床を通過し得るように、医薬品、概して、小分子を、皮膚を通過して送達することであり、ここで、その薬剤は、全身的に被験体に取り込まれることにより、治療効果を達成し得る。
小分子が、経皮投与法の主要な焦点であったにもかかわらず、ポリペプチドなどの大分子およびタンパク質複合体も経皮投与に耐えられるとみられることに注意することが重要である。約４８ｋＤであるエリトロポイエチンの経皮投与もまた、超音波の補助の下、成功した（Ｍｉｔｒａｇｏｔｒｉら、１９９５、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６９：８５０；および米国特許第５，８１４，５９９号および同第６，００２，９６１号；これらのすべてが引用により本明細書中に組み込まれる）。
本発明は、とりわけ、剥脱剤または他の破壊剤（化学的、機械的、電気的、磁性などに関係なく）の使用を必要としない治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の局所適用を利用して、ざ瘡、多汗症、臭汗症、色汗症および／または酒さを処置する方法を提供する。本発明者らは、驚いたことに、角質層を透過処理または破壊するさらなる工程なしに、ナノ粒子組成物に組み込まれた治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）が、経皮的に効率的に送達されることを見出した。ナノ粒子組成物を用いるそのような薬剤または工程の使用は、すべての実施形態において、必ずしも除外されないが、必要ともされない。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、表皮層を通過する吸収のために皮膚に直接適用される。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、化学的もしくは機械的な皮膚透過促進剤（ｓｋｉｎ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）または剥脱を引き起こす他の薬剤を使用することなく、角質層、皮膚孔（ｄｅｒｍａｌ ｐｏｒｅｓ）および／または皮膚腺を含む皮膚の最上層に浸透し得る。
局所投与用の組成物が、美容用製剤（例えば、皮膚軟化剤、栄養ローションタイプエマルション、クレンジングローション、クレンジングクリーム、乳液、軟化ローション、マッサージクリーム、軟化クリーム、化粧下地、リップスティック、フェイシャルパックもしくはフェイシャルジェル）、洗浄製剤（例えば、シャンプー、リンス、ボディクレンザー、ヘアトニックまたは石鹸）、または皮膚科学的組成物（例えば、ローション、軟膏、ゲル、クリーム、パッチ、脱臭剤またはスプレー）を有し得ることが、当業者によって認識されるだろう。
本発明に記載の局所投与用の組成物は、約１０−３Ｕ／ｋｇ〜１０Ｕ／ｋｇの量の治療薬が患者の皮膚を通過する（すなわち、真皮層に到達する）ように、製剤化され得、そして／または投与され得る。いくつかの実施形態において、約１０−２Ｕ／ｋｇ〜約１Ｕ／ｋｇが患者の皮膚を通過するように、組成物が、製剤化され、そして／または投与される。いくつかの実施形態において、約１０−１Ｕ／ｋｇ〜約１Ｕ／ｋｇが患者の皮膚を通過するように、組成物が、製剤化され、そして／または投与される。いくつかの実施形態において、約１Ｕ／ｋｇ〜約３Ｕ／ｋｇが患者の皮膚を通過するように、組成物が、製剤化され、そして／または投与される。いくつかの実施形態において、約３Ｕ／ｋｇ〜約５Ｕ／ｋｇが患者の皮膚を通過するように、組成物が、製剤化され、そして／または投与される。いくつかの実施形態において、約５Ｕ／ｋｇ〜約１０Ｕ／ｋｇが患者の皮膚を通過するように、組成物が、製剤化され、そして／または投与される。いくつかの実施形態において、約１０Ｕ／ｋｇ〜約５０Ｕ／ｋｇが患者の皮膚を通過するように、組成物が、製剤化され、そして／または投与される。いくつかの実施形態において、約０．１単位〜約５単位が患者の皮膚を通過するように、組成物が、製剤化され、そして／または投与される。いくつかの実施形態において、約１Ｕ／ｎｇ、１０Ｕ／ｎｇ、１００Ｕ／ｎｇ、約２５０Ｕ／ｎｇ、約５００Ｕ／ｎｇ、約７５０Ｕ／ｎｇ、約０．１Ｕ／ｐｇ、約０．２５Ｕ／ｐｇ、約０．５Ｕ／ｐｇ、約１．０Ｕ／ｐｇ、約１０Ｕ／ｐｇまたは約１００Ｕ／ｐｇで、組成物が製剤化され、そして／または投与される。いくつかの実施形態において、約１Ｕ〜約５００Ｕ、約５Ｕ〜約４００Ｕ、約１０Ｕ〜約３００Ｕ、約５０Ｕ〜約２００Ｕまたは約１００Ｕ〜約１５０Ｕのボツリヌス毒素が、患者の処置領域に投与され得る。いくつかの実施形態において、約１Ｕ、約２Ｕ、約３Ｕ、約４Ｕ、約５Ｕ、約６Ｕ、約７Ｕ、約８Ｕ、約９Ｕ、約１０Ｕ、約１１Ｕ、約１２Ｕ、約１３Ｕ、約１４Ｕ、約１５Ｕ、約１６Ｕ、約１７Ｕ、約１８Ｕ、約１９Ｕ、約２０Ｕ、約３０Ｕ、約４０Ｕ、約５０Ｕ、約７５Ｕ、約１００Ｕ、約２００Ｕ、約３００Ｕ、約４００Ｕまたは約５００Ｕのボツリヌス毒素が、患者の処置領域に投与され得る。
本明細書中の単位が、任意の所与の治療薬の商業的製造者によって規定される単位と生物学的に等価か、または生物活性的に等価な単位に関することを当業者は認識するだろう。
本発明に従って投与される治療薬の治療効果は、注射される溶液の作用を発揮する限り、持続し得る。ほんの一例を挙げれば、そのような注射されるボツリヌス毒素溶液の作用は、最大約４ヶ月、約６ヶ月、約９ヶ月、約１２ヶ月またはそれ以上持続し得る。さらに、治療薬がゆっくり放出されるようにその治療薬を保持し得る合成ポリマーキャリアを使用することにより、その作用が約５年まで伸び得る（米国特許第６，３１２，７０８号；引用により本明細書中に組み込まれる）。
ある特定の実施形態において、本発明は、潜在的な合併症を回避する治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の局所用製剤に対する新規使用法を提供する。ほんの数例を挙げれば、そのような合併症しては、全身性毒性またはボツリヌス中毒が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、治療薬（例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧ型を含むボツリヌス毒素）の投薬量は、有害な副作用のリスクを最小にしつつ、約１単位という低さから、約２０，０００単位という高さまでに及び得る。特定の投薬量は、処置される状態および利用される治療レジメンに応じて変動し得る。例えば、治療薬がボツリヌス毒素である場合、皮下の活動亢進の筋肉の処置には、多い経皮的投薬量（例えば、１０単位〜２０，０００単位）のボツリヌス毒素が必要とされ得る。比較として、神経性炎症または機能亢進汗腺の処置には、比較的少ない経皮的投薬量（例えば、約１単位〜約１，０００単位）のボツリヌス毒素が必要とされ得る。
必要とされる正確な量は、被験体の種、齢および全般的な状態、状態の重症度、特定の組成物、投与様式、活性様式などに応じて、被験体ごとに様々であり得る。本発明に記載の組成物は、概して、投与を容易にするためおよび投薬量を均一にするために、投薬単位の形態で製剤化される。しかしながら、本発明に記載の組成物の総１日量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定され得ることが理解されるだろう。任意の特定の患者または生物に対する特定の治療的に有効な用量レベルは、種々の因子に依存し得、それらとしては、処置される障害およびその障害の重症度；使用される特定の組成物の活性；患者の齢、体重、全般的な健康状態、性別および食餌；特定の組成物の投与時間、投与経路およびクリアランス速度；処置の持続時間；使用される特定の組成物と組み合わせてまたは同時に使用される、治療薬および／または手技；ならびに医学分野において周知の同様の因子が挙げられる。
ある特定の実施形態において、本発明に記載の組成物は、所望の治療効果を得るために、１日１回以上、約０．００１ｎｇ／ｋｇ〜約１００ｎｇ／ｋｇ、約０．０１ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｎｇ／ｋｇ、約０．１ｎｇ／ｋｇ〜約４０ｎｇ／ｋｇ、約０．５ｎｇ／ｋｇ〜約３０ｎｇ／ｋｇ、約０．０１ｎｇ／ｋｇ〜約１０ｎｇ／ｋｇ、約０．１ｎｇ／ｋｇ〜約１０ｎｇ／ｋｇまたは約１ｎｇ／ｋｇ〜約２５ｎｇ／ｋｇまたは約２５ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｎｇ／ｋｇ被験体体重／日を送達するのに十分な投薬量レベルで投与され得る。ある特定の実施形態において、本発明に記載の組成物は、所望の治療効果を得るために、１日１回以上、約０．０１Ｕ／ｋｇ〜約１００Ｕ／ｋｇ、約０．１Ｕ／ｋｇ〜約５０Ｕ／ｋｇ、約０．２Ｕ／ｋｇ〜約２０Ｕ／ｋｇ、約０．５Ｕ／ｋｇ〜約１５Ｕ／ｋｇ、約０．１Ｕ／ｋｇ〜約１０Ｕ／ｋｇまたは約０．５Ｕ／ｋｇ〜約５Ｕ／ｋｇ被験体体重／日を送達するのに十分な投薬量レベルで投与され得る。
所望の投薬量は、１日に３回、１日に２回、１日に１回、１日おき、３日ごと、毎週、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、６週間ごと、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、６ヶ月ごと、９ヶ月ごと、１年に１回またはそれ以上で送達され得る。ある特定の実施形態において、所望の投薬量は、複数回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回またはそれ以上の投与）を用いて送達され得る。
薬学的組成物
いくつかの実施形態において、本発明は、ヒト患者に経皮送達するための少なくとも１つの治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）を含む薬学的組成物を提供する。組成物は、約１単位〜約２０，０００単位の治療薬を含み得、組成物は、１ヶ月〜５年間持続する治療効果を達成するために十分な量の治療薬を含み得る。
本発明は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに１つ以上のナノ粒子組成物を含む薬学的組成物をさらに提供する。いくつかの実施形態によれば、ナノ粒子組成物を含む薬学的組成物をその必要のある被験体に投与する方法が提供される。いくつかの実施形態において、組成物は、ヒトに投与される。本開示の目的のために、句「活性成分」とは、通常、本明細書中に記載されるようなナノ粒子組成物のことを指す。
いくつかの実施形態において、本発明は、相当量が血管まで透過せずに治療薬が被験体の皮膚を透過するのを可能にする、治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の局所用製剤を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、局所的および／または経皮的調製物を適用したとき、薬学的組成物中に存在する治療薬の約２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、１０％未満または約５％未満が、血管まで透過する。
いくつかの実施形態において、本発明は、相当量が皮下レベルまで透過せずに治療薬が皮膚の真皮レベルまで透過するのを可能にする、治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の局所用製剤を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、局所的および／または経皮的調製物を適用したとき、薬学的組成物中に存在する治療薬の約３５％未満、約２５％、２０％未満、１５％未満、１０％未満、１０％未満、５％未満または約１％未満が、皮膚の皮下レベルまで透過する。
本明細書中に記載される薬学的組成物の製剤は、薬理学の分野において既知または今後開発される任意の方法によって調製され得る。一般に、そのような調製方法は、活性成分を賦形剤および／または１つ以上の他の副成分と混合し、次いで、必要であればおよび／または望ましくは、所望の単回もしくは複数回用量の単位に生成物を成形および／または包装する工程を包含する。
本発明に記載の薬学的組成物は、バルクで、単一単位用量および／または複数の単一単位用量として、調製され得、包装され得、そして／または販売され得る。本明細書中で使用されるとき、「単一用量」は、所定量の活性成分を含む薬学的組成物の別々の量である。活性成分の量は、一般に、被験体に投与され得る活性成分の投薬量、および／またはそのような投薬量の便利な分割量、例えば、そのような投薬量の２分の１もしくは３分の１と等しい。
本発明に記載の薬学的組成物における活性成分、薬学的に許容可能な賦形剤および／または任意の追加成分の相対量は、処置される被験体の独自性、サイズおよび／または状態に応じて、さらに、組成物が投与される経路に応じて、変動し得る。例としては、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
薬学的製剤は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含み得、それらは、本明細書中で使用されるとき、所望の特定の剤形に適するような、任意およびすべての溶媒、分散媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散補助剤または懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む。ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＴｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２００５；引用により本明細書中に組み込まれる）では、薬学的組成物を製剤化する際に使用される様々な賦形剤およびその調製のための公知の手法が開示されている。任意の望ましくない生物学的作用をもたらすか、または別途、その薬学的組成物の他の任意の構成要素と有害な様式で相互作用することなどによって、任意の従来の賦形剤媒質が、ある物質またはその誘導体と不適合である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると企図される。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％純粋である。いくつかの実施形態において、賦形剤は、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって承認されている。いくつかの実施形態において、賦形剤は、薬学的グレードである。いくつかの実施形態において、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方および／または他の国際薬局方の規格を満たす。
薬学的組成物の製造において使用される薬学的に許容可能な賦形剤としては、不活性な希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、滑沢剤および／または油が挙げられるが、これらに限定されない。そのような賦形剤は、必要に応じて薬学的製剤に含められ得る。賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐剤用ろう、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤ならびに／または芳香剤）は、処方者の判断に従って組成物中に存在してもよい。
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉末砂糖などおよび／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な造粒剤および／または分散剤としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、アルギン酸、グアーゴム、柑橘類果肉、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木製品、天然海綿、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（スターチ１５００）、微結晶性デンプン、非水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ＶＥＥＧＵＭ（登録商標））など、ならびに／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な界面活性剤および／または乳化剤としては、天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ろうおよびレシチン）、コロイドクレイ（例えば、ベントナイト［ケイ酸アルミニウム］およびＶＥＥＧＵＭ（登録商標）［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリルおよびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマーおよびカルボキシビニルポリマー）、カラギナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート［ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０］、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン［ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０］、モノパルミチン酸ソルビタン［ＳＰＡＮ（登録商標）４０］、ソルビタンモノステアレート［ＳＰＡＮ（登録商標）６０］、トリステアリン酸ソルビタン［ＳＰＡＮ（登録商標）６５］、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン［ＳＰＡＮ（登録商標）８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン［ＭＹＲＪ（登録商標）４５］、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリエトキシ化ひまし油、ポリオキシメチレンステアレートおよびＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［ＢＲＩＪ（登録商標）３０］）、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウムなど、ならびに／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチおよびデンプンペースト）；ゼラチン；糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）；天然および合成のゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュ・モス（Ｉｒｉｓｈ ｍｏｓｓ）の抽出物、パンワールゴム（ｐａｎｗａｒ ｇｕｍ）、ガッチゴム、イサポール・ハスク（ｉｓａｐｏｌ ｈｕｓｋｓ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ＶＥＥＧＵＭ（登録商標））およびカラマツアラビノガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）；アルギネート；ポリエチレンオキシド；ポリエチレングリコール；無機カルシウム塩；ケイ酸；ポリメタクリレート；ろう；水；アルコール；など；およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な保存剤としては、酸化防止剤、キレート剤、抗菌保存剤、抗真菌保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤および／または他の保存剤が挙げられ得るが、これらに限定されない。例示的な酸化防止剤としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび／または亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸および／またはエデト酸三ナトリウムが挙げられる。例示的な抗菌保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコールおよび／またはチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗真菌保存剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよび／またはソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコール保存剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエートおよび／またはフェニルエチルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な酸性保存剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸および／またはフィチン酸が挙げられるが、これらに限定されない。他の保存剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロキシムメシレート（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅｄ）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ナトリウムラウリルエーテルスルフェート（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ＧＬＹＤＡＮＴ ＰＬＵＳ（登録商標）、ＰＨＥＮＯＮＩＰ（登録商標）、メチルパラベン、ＧＥＲＭＡＬＬ（登録商標）１１５、ＧＥＲＭＡＢＥＮ（登録商標）ＩＩ、ＮＥＯＬＯＮＥＴＭ、ＫＡＴＨＯＮＴＭおよび／またはＥＵＸＹＬ（登録商標）が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、リン酸水素カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコールなど、および／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な油としては、アーモンドオイル、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、ブラックカラントシードオイル、ルリヂサ油、杜松油、カモミールオイル、カノーラ油、カラウェー油、カルナバオイル、ひまし油、桂皮油、カカオバター、やし油、タラ肝油、コーヒーオイル、トウモロコシ油、綿実油、エミューオイル、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種油、ヘーゼルナッツオイル、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、リトシーキュービバ油、マカダミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、落花生油、ケシ種子油、パンプキンシードオイル、菜種油、米糠油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ油、セイボリーオイル、シーバックソーンオイル、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチベル油、クルミ油および麦芽油が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な油としては、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、中鎖トリグリセリド（例えば、１３４９オイル）および／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
組成物の局所投与用および／または経皮投与用の剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、脱臭剤および／またはパッチが挙げられ得る。一般に、活性成分は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、および／または必要とされる任意の保存剤、および／または必要であり得るとき緩衝剤と混合される（例えば、無菌条件下で）。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、その経皮パッチは、身体への化合物の送達が調節されるという追加の利点を有することが多い。そのような剤形は、例えば、適切な媒質に化合物を溶解し、そして／または調剤することによって、調製され得る。あるいはまたはさらに、その速度は、律速膜を提供すること、ならびに／または化合物をポリマーマトリックスおよび／もしくはゲルに分散することによって、調節され得る。
治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の経皮投与を達成する本発明に記載の組成物が、例えば、パッチなどのデバイスに組み込まれ得ることを当業者は認識するだろう。種々の経皮パッチ構造物が、当該分野で公知であり；ナノ粒子組成物が、種々のそのような構造物のいずれかに容易に組み込まれ得ることを当業者は認識するだろう。いくつかの実施形態において、経皮パッチは、皮膚に適用されるパッチの片側から伸びる複数の針をさらに備え得、ここで、針は、そのパッチから伸びて皮膚の角質層まで突出している。いくつかの実施形態において、針は、血管を破らない。
いくつかの実施形態において、経皮パッチは、接着剤を含む。粘着性パッチのいくつかの例が周知である（例えば、米国意匠特許第２９６，００６号；ならびに米国特許第６，０１０，７１５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，００８，１１０号；同第５，６８３，７１２号；同第５，９４８，４３３号；および同第５，９６５，１５４号を参照のこと；これらのすべてが引用により本明細書中に組み込まれる）。粘着性パッチは、一般に、接着剤の層（患者の皮膚に適用される層）、医薬品を保持するためのデポーまたはレザバー、およびそのデポーからの薬の漏出を防ぐ外面を有すると特徴づけられる。パッチの外面は、概して、接着性でない。
本発明によれば、治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）は、それが長時間にわたって安定なままであるようにパッチに組み込まれる。例えば、治療薬は、ナノ粒子組成物中に存在し得る。あるいはまたはさらに、治療薬は、その薬剤を安定化し、その薬剤がマトリックスおよびパッチから拡散するのを可能にする、ポリマーマトリックスに組み込まれ得る。また、パッチが皮膚に適用されると、薬剤が皮膚を通って拡散し得るように、治療薬は、パッチの接着剤の層に組み込まれ得る。いくつかの実施形態において、接着剤の層は、加熱によって活性化され得、約３７℃の温度によって接着剤がゆっくり液化し、薬剤が皮膚を通って拡散する。その接着剤は、３７℃未満で保管されているとき、粘着性のままであり得、その接着剤は、いったん皮膚に適用されると、液化するにつれて粘着性を失う。パッチが皮膚に接着しなくなると、治療薬の投与は、完了する。
いくつかの実施形態において、治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）は、パッチに加えられる圧力によって治療薬がパッチから（必要に応じて針を通じて）角質層に向かうようになる、パッチにおけるデポーとして提供され得る。
本明細書中に記載される皮内用薬学的組成物を送達する際の使用に適したデバイスとしては、米国特許第４，８８６，４９９号；同第５，１９０，５２１号；同第５，３２８，４８３号；同第５，５２７，２８８号；同第４，２７０，５３７号；同第５，０１５，２３５号；同第５，１４１，４９６号；および同第５，４１７，６６２号に記載されているデバイスなどの短い針のデバイスが挙げられる。皮内用組成物は、皮膚を穿通する針の有効な長さを制限するデバイス（例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ９９／３４８５０およびその機能的等価物に記載されているデバイス）によって投与され得る。液体ジェット式注射器を介してならびに／または角質層を貫通し、真皮に達する噴流をもたらす針を介して真皮に液体ワクチンを送達するジェット式注射デバイスが、好適である。ジェット式注射デバイスは、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号；同第５，５９９，３０２号；同第５，３３４，１４４号；同第５，９９３，４１２号；同第５，６４９，９１２号；同第５，５６９，１８９号；同第５，７０４，９１１号；同第５，３８３，８５１号；同第５，８９３，３９７号；同第５，４６６，２２０号；同第５，３３９，１６３号；同第５，３１２，３３５号；同第５，５０３，６２７号；同第５，０６４，４１３号；同第５，５２０，６３９号；同第４，５９６，５５６号；同第４，７９０，８２４号；同第４，９４１，８８０号；同第４，９４０，４６０号；ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９７／３７７０５およびＷＯ９７／１３５３７に記載されている。圧縮ガスを使用することにより粉末形態のワクチンを皮膚の外層から真皮まで加速する弾道的（Ｂａｌｌｉｓｔｉｃ）粉末／粒子送達デバイスが、好適である。あるいはまたはさらに、従来の注射器が、皮内投与の従来のマントー（ｍａｎｔｏｕｘ）法において使用され得る。
局所投与に適した製剤としては、液体および／または半液体の調製物（例えば、リニメント剤、ローション、水中油型および／もしくは油中水型のエマルション（例えば、クリーム、軟膏および／またはペースト）ならびに／または溶液および／もしくは懸濁液）が挙げられるが、これらに限定されない。局所的に投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は、その溶媒における活性成分の溶解性の限界ほど高いことがある。局所投与用の製剤は、さらに、本明細書中に記載される追加の成分の１つ以上を含み得る。
当業者は、経皮パッチがナノ粒子組成物を投与し得るデバイスの一例にすぎないことを認識するだろう。他のほんの数例を挙げれば、指に望ましくない麻痺をもたらし得る組成物を最初に指に適用することなくその組成物を適用できるデバイスが、使用され得る。適当なデバイスとしては、手袋、スパーテル、スワブ、針なし注射器および粘着性パッチが挙げられる。スパーテル、スワブなどの使用は、組成物が入った容器にそのデバイスを挿入することを必要とし得る。注射器の使用は、その注射器を組成物で満たすことによって達成され得る。そして、組成物は、スパーテルまたはスワブによって局所的に広げられ得るか、または注射器から患者の皮膚上に放出され得る。
多くの実施形態において、治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の送達を意図された送達領域だけに限定することが望ましいことがある。いくつかの実施形態において、そのような限定された送達は、皮膚の非標的部位領域に組成物を適用することなく、皮膚上の標的部位への組成物の適用を可能にする適用デバイスにおいて、ナノ粒子組成物を利用することによって達成され得る。明らかなことには、経皮パッチが、この目的のために利用され得る。あるいはまたはさらに、治療薬が、選択された領域だけに局所的に適用される場合、他の領域は、覆われ得るか、または前処置され得るか、または別途曝露から保護され得る。
医薬品の製剤化および／または製造における全般的な考慮点は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ
２１ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５（引用により本明細書中に組み込まれる）に見られ得る。
ナノ粒子組成物の処置適用
本明細書中に記載されるように、本発明は、ナノ粒子組成物の状態における１つ以上の治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）を被験体に経皮投与することによる、皮膚の真皮レベルに関連する状態または障害（ざ瘡、多汗症、臭汗症、色汗症、酒さ、抜け毛、乾癬、光線性角化症、湿疹性皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎など）、皮脂過剰生成障害（例えば、脂漏症、脂漏性皮膚炎など）、レイノー現象、エリテマトーデス、色素沈着過剰障害（例えば、黒皮症など）、色素脱失障害（例えば、白斑など）、皮膚癌（例えば、皮膚扁平上皮細胞癌、皮膚基底細胞癌など）および／または真皮の感染症（例えば、真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、真菌感染症など）を含むがこれらに限定されない）の処置法を提供する。そのような送達は、特にある特定の美容的および医学的応用を含む種々の状況において有用である。ある特定のそのような応用は、以下でさらに詳細に考察される。
真皮
いくつかの実施形態において、本発明は、「真皮」と呼ばれる皮膚の層が関与する状態、疾患および／または障害を処置する方法を提供する。一般に、真皮は、結合組織を含み、身体を応力およびひずみから護る、表皮の下の皮膚の層である。真皮は、基底膜によって表皮にしっかりと結合されており、触覚および熱の感覚をもたらす神経終末を内部に有している。真皮は、毛包、汗腺、皮脂腺、アポクリン腺、リンパ管および血管を含む。真皮における血管は、それ自体の細胞ならびに表皮の基底層に対して栄養分を供給し、廃棄物を除去する。
真皮は、構造的に２つの領域：乳頭領域と呼ばれる表皮に隣接した表層領域および網状領域として知られるより厚く深い領域に分けられる。乳頭領域は、ゆるい疎性の結合組織を含む。乳頭領域は、表皮に向かって伸びる指状の突出（乳頭と呼ばれる）に由来する名称である。乳頭は、真皮に対して、表皮と互いに組み合わせる「でこぼこの多い」表面をもたらし、それにより、皮膚のその２層間の結合が強化される。また、毛根、皮脂腺、汗腺、レセプター、爪および血管が、網状領域内に位置する。
真皮は、脂質および死んだ脂肪生成細胞の残屑を含む、皮脂と呼ばれる油性物質を分泌する皮脂腺を含む。皮脂は、概して、約２５％のワックスモノエステル、約４１％のトリグリセリド、約１６％の遊離脂肪酸および約１２％のスクアレンを含む。皮脂腺において、皮脂は、特殊化された細胞において生成され、これらの細胞の破裂として放出される；したがって、皮脂腺は、ホロクリン腺として分類される。皮脂は、毛および皮膚を保護するようにおよび水が入らないように作用し、それらが乾燥し、脆くなり、ひび割れるのを回避する。皮脂は、皮膚上における微生物の成長も阻害し得る。皮脂自体は、無臭であるが、その細菌の分解物が、においを発し得る。皮脂は、毛または皮膚を数日間洗わない場合に一部の人が「脂っこい」毛または皮膚を経験する一因になる。皮脂は、耳垢にも見られる。
真皮は、２つの異なるタイプの汗腺：アポクリン汗腺およびメロクリン汗腺を含む。両方の腺のタイプが、腺細胞とその下にある基底膜との間に位置する特殊化した上皮細胞である筋上皮細胞を含む。筋上皮細胞の収縮によって、腺が絞り出され、任意の蓄積された分泌物が排出される。腺細胞の分泌活性および筋上皮細胞の収縮は、自律神経系と循環ホルモンの両方によって調節される。
アポクリン汗腺は、１３〜１５歳の範囲内の初期から中期の思春期の年齢の間に発達し、およそ１ヶ月間、通常よりも多い汗を放出し、ある特定の時間の後、通常量の汗を制御し、放出する。この腺は、有機分子（脂質およびタンパク質）およびフェロモンを含む汗を生成する。主に顔面上、腋下内および生殖器領域周辺に存在するので、それらの活性は、汗の中の有機化合物を分解する細菌に起因する汗の匂いの主因である。
アポクリン汗腺という名称は、初期の名称である；この腺は、細胞の先端部がはがれて分泌産物が内側に落ちるというアポクリン機構によって生成物を分泌するとはもはや考えられていない。むしろ、アポクリン汗腺は、メロクリン様式で分泌する：膜に結合したベシクルが、分泌細胞の原形質膜に結合し、原形質膜を少しも失わずにエキソサイトーシスによって生成物を放出する。この腺は、メロクリン（エクリン）汗腺と区別するために、未だにアポクリン汗腺と呼ばれている。
メロクリン汗腺（エクリン汗腺）は、アポクリン汗腺よりもはるかに多く、広く分布しており、メロクリン汗腺である。成人の外皮は、およそ３００万個のメロクリン腺を含む。メロクリン汗腺は、アポクリン汗腺よりも小さく、真皮にそれほど深く伸びない。手掌および足底に存在する数が、最も多く；手掌は、１平方センチメートルあたり約５００個の腺（１平方インチあたり３０００個の腺）を有すると推定されている。メロクリン汗腺は、分泌物を皮膚の表面上に直接押し流すコイル状で管状の腺である。
真皮は、皮脂腺に付属した毛包を含む。小さな筋繊維の束（「立毛筋」）もまた、毛包に付属しており、それは、毛包（ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｌｉｓｓｉｓ）が皮膚表面に対してより垂直になるようにすること、および毛包が周囲の皮膚よりもわずかに上に突出する（立毛）ようにして鳥肌をもたらすことに関与する。
毛包は、古い細胞を共に包むことによって毛の成長を支える構造である。主に結合組織および毛細管ループで構成されている、乳頭と呼ばれる大きな構造が、毛包の底部に存在する。メラノサイトとともに散在することが多い上皮細胞の集合体である毛母基は、乳頭の周囲に存在する。毛母基における細胞分裂は、毛髪繊維および内毛根鞘の主要な構造を形成する細胞に関与する。乳頭は、通常、卵形または西洋ナシ形であり、そのマトリックスは、毛細管にアクセスできるようにする周囲の結合組織に対する短い柄のような連結部を除いて、乳頭に完全に包まれている。毛根鞘は、外毛根鞘（「ヘンレ層」）、中間層（「ハックスレー層」）、および毛髪繊維の最外側の層と連続的な内部小皮（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｃｕｔｉｃｌｅ）で構成されている。毛髪繊維は、毛根鞘と連続的な小皮、中間部の毛皮質（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｃｏｒｔｅｘ）および中心部の毛髄質（ｉｎｎｅｒ ｍｅｄｕｌｌａ）で構成される。
毛は、様々な周期の段階：成長期（成長段階）、退行期（退縮段階または退行段階）および休止期（静止段階）で成長する。各段階は、形態学的および組織学的に区別可能ないくつかの下位段階（ｓｕｂ−ｐｈａｓｅ）を有する。毛包の形態形成の段階は、周期が回り始める前であり、毛が毛包を出る脱落段階「離脱期（ｅｘｏｇｅｎ）」）も存在する。概して最大９０％の毛包が、成長期にあり、１０〜１４％が、休止期にあり、１〜２％が、退行期にある。周期の長さは、身体の異なる部分によって様々である。例えば、眉に対する周期は、およそ４ヶ月であり、頭皮に対する周期は、完了するまで３〜４年費やす。成長周期は、上皮成長因子のような化学シグナルによって調節される。
ボツリヌス毒素Ａ（ＢＴＸＡ）は、美容的皮膚科学において広く使用される薬物になった。美容的使用によって観察されるＢＴＸＡの有害作用は、患者の健康状態および外観に対して重大な影響をもたらし得、患者が使用することおよび／または繰り返して使用することを止めさせ得る。ＢＴＸＡは、訓練された人員を必要とする注射によって投与されることと、ＢＴＸＡの有害作用を予防するための主要なツールが知識およびスキルであることの両方が理由で、現在、ＢＴＸＡは、医療関係者によってかつ臨床現場において投与されている。最も望まれない作用が、間違った手法によって引き起こされるので、正しい注射法を用いることが、必須である。医師が最適な用量、時間および手法を選択するために、ヒトの解剖学的構造（すなわち、例えば、顔面および顔面外の筋肉、腺の位置および深さなど）に関する知識が重要である。
ＢＴＸＡを投与するための現在の手技に関する最も一般的な有害作用は、疼痛および血腫である。ＢＴＸＡ溶液が、眼周囲領域への注射によって投与されるときは、眼瞼および眉毛の下垂が、一般的な有害作用である。顔面上部および下部ならびに顔面外の部位においても、有害作用（例えば、疼痛、血腫、斑状出血および打撲傷）が生じ得る。起こりうる他の有害作用としては、頭痛、および併用医薬との起こりうる相互作用が挙げられるが、これらに限定されない。希釈、貯蔵および注射の適切な手法、ならびに任意の禁忌症を有する患者の慎重な除外を実行することによって、最も望まれない有害作用が回避されると示唆されている。ＢＴＸＡ注射の前および後に皮膚を冷却することによって、疼痛、血腫、斑状出血および打撲傷が予防され得る。上眼瞼の下垂は、アプラクロニジンまたはフェニレフリンの点眼剤を用いることにより部分的に矯正され得る（Ｗｏｌｌｉｎａら、２００５，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，６：１４１；引用により本明細書中に組み込まれる）。しかしながら、現在のストラテジーでは重大な有害作用が残されたままである。
対照的に、本発明は、有害な副作用を最小にする様式でボツリヌス毒素などの治療薬を安全かつ効率的に投与するための方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、治療薬の局所投与は、同じ治療薬の非局所投与（例えば、注射、経口投与など）と比べて、望まれない副作用を約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、約９９％または約１００％減少させる。例えば、いくつかの実施形態において、治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の局所投与は、同じ治療薬の注射と比べて、疼痛、打撲傷、斑状出血および／または血腫を約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、約９９％または約１００％減少させる。
いくつかの実施形態において、治療薬の局所投与は、同じ治療薬の非局所投与（例えば、注射、経口投与など）と比べて、望まれない全身作用を約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、約９９％または約１００％減少させる。いくつかの実施形態において、治療薬の局所投与は、同じ治療薬の非局所投与（例えば、注射、経口投与など）と比べて、望ましくない血中濃度を約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、約９９％または約１００％減少させる。例えば、特定の実施形態において、ボツリヌス毒素の局所投与は、ボツリヌス毒素の注射と比べて、ボツリヌス中毒の発生率および／または重症度を約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、約９９％または約１００％低下させる。特定の実施形態において、ボツリヌス毒素の局所投与は、ボツリヌス毒素の注射と比べて、血流への治療薬の送達を約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、約９９％または約１００％減少させる。
いくつかの実施形態において、治療薬の局所投与は、同じ治療薬の非局所投与（例えば、注射、経口投与など）と比べて、下層神経組織に対する損傷（例えば、神経麻痺）を約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、約９９％または約１００％減少させる。いくつかの実施形態において、治療薬の局所投与は、同じ治療薬の非局所投与（例えば、注射、経口投与など）と比べて、筋肉に対する望まれない作用（例えば、筋麻痺）を約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、約９９％または約１００％減少させる。
いくつかの実施形態において、本発明は、治療薬を真皮構造に特異的に送達するための方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、治療薬は、皮下構造に著しく送達されることなく、真皮構造に特異的に送達される。いくつかの実施形態において、被験体の皮膚に投与される治療薬の約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、約９６％超、約９７％超、約９８％超、約９９％超、約９９．５％超または約１００％が、真皮に特異的に送達される。いくつかの実施形態において、被験体の皮膚に投与される治療薬の約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満または約０．１％未満が、皮下構造に送達される。
いくつかの実施形態において、真皮構造への特異的な送達は、皮下構造への送達を達成するために使用される１領域あたりの用量より少ない用量の治療的に活性な薬剤を適用することによって達成される。例えば、いくつかの実施形態において、ある体積のナノ粒子組成物が、より広い表面積に適用される；いくつかの実施形態において、組成物の単位体積あたり少ない量の治療薬を含むナノ粒子組成物が、利用される；いくつかの実施形態において、治療薬および／またはナノ粒子組成物の皮膚への浸透が、減少する（例えば、浸透インヒビターとの併用および／またはナノ粒子組成物の特徴（例えば、粒径、構成比率、構成要素の独自性など）の調整ならびにそれらの組み合わせによって）。いくつかの実施形態において、より少ない用量は、皮下構造への送達を達成するために使用される１領域あたりの用量よりも、少なくとも約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍または約１００倍超、少ない。
いくつかの実施形態において、本発明は、ナノエマルション（例えば、微小流動化された ナノエマルション）などのナノ粒子組成物を含む、局所的および／または局部的に送達される組成物として治療薬を投与する方法を企図する。いくつかの実施形態において、組成物は、クリーム、軟膏、オイル、泡沫物、スプレー、ローション、液体、粉末、濃厚ローションまたはゲルとして製剤化される。ナノ粒子組成物を含む製剤は、水および任意の美容的に許容可能な溶媒、特に、モノアルコール（例えば、１〜８個の炭素原子を有するアルカノール（エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコールおよびフェニルエチルアルコールのような）、アルキレングリコールなどの多価アルコール（グリセリン、エチレングリコールおよびプロピレングリコールのような）およびグリコールエーテル（例えば、モノ−、ジ−およびトリ−エチレングリコールモノアルキルエーテル、例えば、単独でまたは混合物中で使用される、エチレングリコールモノメチルエーテルおよびジエチレングリコールモノメチルエーテル）を含み得る。そのような構成要素は、例えば、組成物全体の重量に対して最大７０重量％もの割合で存在し得る。
ナノ粒子組成物を含む製剤は、例えば、無光沢の生成物（脂ぎった皮膚を有する個体に対して特に望ましいことがある）を得るために、少なくとも１つの充填剤を含み得る。用語「充填剤」は、組成物の様々な成分が、室温より高い温度、特に、軟化点または融点になったときでさえも、これらの成分と化学的に反応せず、これらの成分に不溶性である、室温および気圧において固体であり、単独または併用で使用される、任意の粒子を意味する。そのような不活性な充填剤は、概して、少なくとも１７０℃より高い、１８０℃より高い、１９０℃より高いまたは２００℃より高い融点を有する。
充填剤は、吸収性であっても非吸収性であってもよく、すなわち、特に、組成物の油および皮膚によって分泌される生物学的物質も吸収することができ得る。いくつかの実施形態において、充填剤は、粒状であり、０．０１μｍ〜１５０μｍ、０．５μｍ〜１２０μｍまたは１μｍ〜８０μｍに及ぶ見かけの直径を有する。見かけの直径は、基本粒子がその最小の寸法に内接する円の直径（ラメラに対する厚さ）に対応する。
薬学的組成物は、「薬学的組成物」と題される項においてさらに詳細に記載される。
尋常性ざ瘡
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、毛包脂腺単位（すなわち、毛包およびその関連皮脂腺を含む皮膚構造）の変化によって引き起こされる皮膚疾患である尋常性ざ瘡（一般に「ざ瘡」と称される）を処置するために有用な少なくとも１つの治療薬を含み得る。いくつかの実施形態において、ざ瘡は、炎症性である。いくつかの実施形態において、ざ瘡は、非炎症性である。尋常性ざ瘡は、生命を危うくするものではないが、罹患した個体にとって重大な問題を引き起こし得る。不応性ざ瘡は、その重症度および他の因子に応じて、心理的に消耗性であり得、それに悩んでいる人に対して大きな金銭的および感情的代価を課し得る。最近、ざ瘡治療がいくつか成功しているにもかかわらず、特に成人女性では、まだ処置の失敗が普通である。多くの成人がこの疾患を「脱する」が、医学の進歩が続いているにもかかわらず、成人期の多くにおいて悩み続ける人がいる。残念なことに、現在使用されている最も強力なざ瘡医薬は、多くの女性にとって重要な問題である催奇形の処置を介して全身的に投与される。より局部的かつ有効で副作用が最小であるざ瘡処置法が、未だ満たされないまま必要とされている。
一般に、ざ瘡は、毛包封鎖の結果として、発症する。その病態は、皮脂腺、毛包（すなわち、毛穴）およびうぶ毛を含む毛包脂腺単位に集中する。ざ瘡に導く最初の事象は、過角化ならびにケラチンおよび皮脂の栓の形成（「マイクロコメド」）であり、それにより、毛包の上部領域が遮られる。皮脂腺の拡大および皮脂産生の増加は、副腎皮質徴候発現におけるアンドロゲン産生の増加とともに生じる。マイクロコメドは、大きくなって、開放コメド（「黒色面皰」）または閉鎖コメド（「白色面皰」）を形成し得る。これらの状態では、天然に存在する多くは共生（ｃｏｍｍｅｎｓｕａｌ）細菌であるＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓが、マイクロコメドまたはコメドの周囲の真皮において炎症病変（丘疹、感染性膿疱または小結節）に導く炎症を引き起こし得、その結果、発赤が生じ、瘢痕または色素過剰が生じ得る。
青年期は、循環アンドロゲン、特に、硫酸デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡＳ）のレベルの上昇が特徴的である。高いアンドロゲンレベルは、皮脂腺の拡大を引き起こし、皮脂産生を増加させると考えられる。ほとんどのざ瘡患者が、正常なホルモンレベルを有するが、皮脂産生の増加がざ瘡に関与すると結論づける理由が存在する。例えば、皮脂産生の速度とざ瘡の重症度とに相関が存在し得る。さらに、ざ瘡患者は、概して、異常な角化および毛包閉塞の潜在的な原因である、リノール酸が欠乏した皮脂を産生する。
比較的成長が遅く、概して耐気性嫌気性グラム陽性の類ジフテリア菌であるＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓは、高い皮脂レベルに応答して、皮脂腺性の毛包にコロニー形成することが多い。Ｐ．ａｃｎｅｓは、好中球に対する化学誘引物質として作用することによってざ瘡を悪化させる。好中球は、Ｐ．ａｃｎｅｓを取り込み、そのとき、毛包壁を損傷する様々な加水分解性酵素を放出する。そして毛包の内容物が放出されると、真皮が浸潤され、炎症反応が引き起こされ、膿疱、紅斑性の丘疹または小結節が現れる。異なる経路では、Ｐ．ａｃｎｅｓは、トリグリセリドを遊離脂肪酸に加水分解し得、それによってもまた、炎症および毛包閉塞が増加する。Ｐ．ａｃｎｅｓは、免疫系の補体成分も活性化し得、それによってもまた、毛包閉塞がもたらされ得る。
毛包は、皮膚表面と連続している細胞の層である扁平上皮によって裏打ちされている。ざ瘡を起こしやすい個体では、細胞の保持を促進する高レベルの細胞間接着におそらく起因して、この裏打ちからの細胞の脱落が妨害されることが多い。保持された細胞は、毛包を遮ることがあり、コメドをもたらす。そのような脱落の阻害は、上皮分化の異常および／または異常な皮脂組成（例えば、リノール酸の欠乏）に関係し得る。高い皮脂レベルが、ケラチノサイトを刺激することにより、インターロイキン−１の放出を引き起こし得、そして毛包の過角化を引き起こし得ることも証明されている。一般に、ざ瘡を引き起こすこれらの経路の各々は、相互排他的でなく、毛包閉塞に関連する。
いくつかの因子が、ざ瘡に関連づけられると知られており、それらとしては、家族歴および／もしくは遺伝歴（例えば、Ｂａｌｌａｎｇｅｒら、２００６，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２１２：１４５−１４９を参照のこと；引用により本明細書中に組み込まれる）；ホルモンの活性（例えば、月経周期、思春期など）；ストレス（例えば、副腎からのホルモンの排出量の増加によるもの）；機能亢進の皮脂腺；死んだ皮膚細胞の蓄積；毛穴内の細菌（例えば、Ｐ．ａｃｎｅｓ）；皮膚刺激もしくはひっかき行動；アナボリックステロイドの使用；ハロゲン（例えば、ヨウ化物、塩化物、臭化物）、リチウム、バルビツレートもしくはアンドロゲンを含む医薬の使用；ある特定の化合物（例えば、塩素化ダイオキシンなどのダイオキシン）への曝露；テストステロン、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、硫酸デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡＳ）および／もしくはインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−Ｉ）への曝露；乳および／または高レベルの炭水化物を含む食餌；低レベルのビタミンＡおよび／もしくはＥ；不衛生；またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態において、ざ瘡の処置は、以下の機構：（１）毛穴への脱落を正常化することにより、封鎖を予防すること；（２）Ｐ．ａｃｎｅｓを殺滅すること；（３）抗炎症性（ａｎｔｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）活性を有すること；および／または（４）ホルモンレベルを操作することのうちの１つ以上を介して作用する。
本発明は、ざ瘡を処置する方法を提供し、その方法は、ざ瘡に苦しんでいるか、罹患しやすいか、および／またはその症状を示している被験体への、少なくとも１つの治療薬を含むナノ粒子組成物の局所投与を包含する。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、罹患部位（例えば、顔面、頸部、背部、腕、胸部など）に局部的に投与される。いくつかの実施形態において、ざ瘡を処置するためのナノ粒子組成物は、クリーム、ローション、ゲル、日焼け止め剤などに製剤化される。製剤化および投与についてさらに考慮すべきことは、「薬学的組成物」および「投与」と題される項においてさらに詳細に記載される。
いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素（例えば、ナノ粒子組成物の状態で投与される）は、ざ瘡を処置するために利用され得る。注射ボツリヌス毒素は、ざ瘡の外観を緩和すると報告されている。例えば、米国特許第７，２２６，６０５号（引用により本明細書中に組み込まれる）を参照のこと。しかしながら、本明細書中で考察されるように、ボツリヌス毒素注射に関連する数多くの負の副作用が存在する。本発明は、ざ瘡の症状を示している患者への、ボツリヌス毒素ナノエマルション（例えば、微小流動化されたボツリヌス毒素ナノエマルション）などのボツリヌスナノ粒子組成物の投与を企図する。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、「治療薬」と題される項に列挙されているざ瘡のための治療薬のすべてを含む、ざ瘡の処置に有用である任意の治療薬を含み得る。いくつかの実施形態において、そのような薬剤としては、「治療薬」と題される項においてさらに詳細に記載されるような、クレンザーまたは石鹸；局所用殺菌薬（例えば、過酸化ベンゾイル、トリクロサン、グルコン酸クロルヘキシジンなど）；局所用抗生物質（例えば、外部適用されるエリスロマイシン、クリンダマイシン、テトラサイクリンなど）；経口抗生物質（例えば、エリスロマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、リメサイクリン、トリメトプリムなど）；ホルモン処置（例えば、エストロゲン／プロゲストーゲン経口避妊薬、低用量スピロノラクトン、コルチゾンなど）；局所用レチノイド（例えば、トレチノイン［ＲＥＴＩＮ−Ａ（登録商標）］、アダパレン［ＤＩＦＦＥＲＩＮ（登録商標）］、タザロテン［ＴＡＺＯＲＡＣ（登録商標）］、レチノール、イソトレチノインなど）；経口レチノイド（例えば、イソトレチノイン［ＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標）、ＡＭＮＥＳＴＥＥＭＴＭ、ＳＯＴＲＥＴＴＭ、ＣＬＡＲＡＶＩＳＴＭ］）；ハーブ（例えば、アロエベラ；アルーナ、ウコン［ターメリック］、パパイヤなど）；アゼライン酸；抗炎症剤（例えば、ナプロキセン、イブプロフェン、ロフェコキシブ［Ｔｅｈｒａｎｉ ａｎｄ Ｄｈａｒｍａｌｉｎｇａｍ，２００４，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．Ｌｅｐｒｏｌ．，７０：３４５−３４８；引用により本明細書中に組み込まれる］など）；ニコチンアミド［ビタミンＢ３］；ティーツリー油［メラルーカオイル］；ロフェコキシブ；亜鉛（Ｄｒｅｎｏら、１９８９，Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．，６９：５４１−３；およびＤｒｅｎｏら、２００１，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２０３：１３５−４０；この両方が引用により本明細書中に組み込まれる）；および／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に記載のナノ粒子組成物が、併用療法において使用され得ることが認識されるだろう。いくつかの実施形態において、本発明は、ナノ粒子組成物を含む「治療剤カクテル」を包含する。併用レジメンにおいて使用する治療（治療剤または手技）の特定の組み合わせは、所望の治療剤および／または手技と、達成される所望の治療効果との適合性を考慮に入れる。いくつかの実施形態において、１つ以上のナノ粒子組成物を含む薬学的組成物は、１つ以上の他の所望の医薬品および／または手技と同時的、その前またはその後に、投与され得る。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物自体が、本明細書中に記載されるような１つ以上のさらなる治療薬を含み得る。
併用レジメンにおいて使用される治療の特定の組み合わせは、通常、所望の治療剤および／または手技と、達成される所望の治療効果との適合性を考慮に入れる。使用される治療が、同じ障害に対して所望の作用を達成してもよい（例えば、あるナノ粒子組成物を、皮膚の真皮レベルに関連する障害を処置するために有用な別の薬剤と同時的に投与してもよいなど）し、異なる作用を達成してもよい（例えば、あるナノ粒子組成物を、そのナノ粒子組成物の任意の有害な副作用を緩和するために有用な別の薬剤と同時的に投与してもよい）ことが認識されるだろう。いくつかの実施形態において、本発明に記載の組成物は、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）によって承認されている第２の治療薬とともに投与される。
「併用して」とは、薬剤が、同時に投与されなければならないことおよび／または共に送達するために製剤化されなければならないことを暗示すると意図されないが、これらの送達方法は、本発明の範囲内である。いくつかの実施形態において、併用して利用される治療薬は、単一の組成物において共に投与される。いくつかの実施形態において、併用して利用される治療薬は、異なる組成物において別々に投与される。組成物は、１つ以上の他の所望の治療剤または医学的手技と同時的、その前またはその後に、投与され得る。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定されたある用量および／またはあるタイムスケジュールで投与され得る。さらに、本発明は、そのバイオアベイラビリティを改善し得、代謝を低下させ得、そして／もしくは代謝を改変し得、排出を阻害し得、ならびに／または体内の分布を改変し得る、薬剤と併用される、ナノ粒子組成物の送達を包含する。
一般に、併用して利用される薬剤は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されると予想される。いくつかの実施形態において、併用して利用されるレベルは、個別に利用されるレベルよりも低い。
本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／または上に記載された薬剤などのざ瘡の症状および／もしくは原因を処置するために使用される他の薬剤との併用で、投与され得る。本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／またはざ瘡の症状および／もしくは原因を処置するために使用される手技との併用で、投与され得る。いくつかの実施形態において、そのような手技としては、光線療法（例えば、交互の青色光および赤色光）；光線力学的療法（例えば、強力な青色／紫色光）；レーザー処置（例えば、毛が成長する毛嚢（ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｓａｃ）を焼灼するため；油を産生する皮脂腺を焼灼するため；および／または細菌の酸素形成を誘導して、細菌を殺滅するため）；局部加熱；および／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、ざ瘡を処置するために有用な治療薬を含むナノ粒子組成物は、ざ瘡を処置するための光線療法と併用して被験体に投与され得る。ざ瘡の短期間の改善が、太陽光を用いて達成され得ることは、当該分野で公知であるが、長期間に及ぶ太陽光は、ざ瘡を悪化させると研究によって示されている。より最近、可視光線、特に、専用の蛍光照明、ダイクロイックバルブ、ＬＥＤおよび／またはレーザーによって生成される強い紫色光（４０５ｎｍ〜４２０ｎｍ）が、ざ瘡を処置するために首尾良く使用されている（すなわち、「光線療法」）。これは、１週間に２回使用すると、ざ瘡病変の数を約６４％減少させると示されており（Ｋａｗａｄａら、２００２，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｃｉ．，３０：１２９−３５；引用により本明細書中に組み込まれる）、毎日適用すると、より有効である。いずれか１つの理論に拘束するつもりはないが、Ｐ．ａｃｎｅｓ内で産生されるポルフィリン（ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）（コプロプロフィリンＩＩＩ）は、４２０ｎｍおよびそれよりも短い波長の光を照射されるとき、フリーラジカルを発生する（Ｋｊｅｌｄｓｔａｄ，１９８４，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ［Ｃ］，３９：３００−２；引用により本明細書中に組み込まれる）。特に、数日間にわたって適用されるとき、これらのフリーラジカルは、最終的に細菌を殺滅する（Ａｓｈｋｅｎａｚｉら、２００３，ＦＥＭＳ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，３５：１７−２４；引用により本明細書中に組み込まれる）。ポルフィリンが、別途皮膚に存在せず、そして紫外線（ＵＶ）が使用されないので、ポルフィリンは、安全であるとみられ、米国ＦＤＡによって認可されている。この処置は、赤色可視光線（約６６０ｎｍ）を用いて使用する場合、明らかにさらに良く作用し、患者の８０％に対して３ヶ月間毎日処置した後、病変が７６％減少した（Ｐａｐａｇｅｏｒｇｉｏｕら、２０００，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１４２：９７３−８；引用により本明細書中に組み込まれる）。他の多くの処置とは異なり、負の副作用は、概してほとんど起こらず、この処置に対する細菌の耐性の発生は、かなりありそうにもないとみられる。処置後、クリアランスは、局所用または経口用抗生物質の処置による典型のクリアランスよりも長く続き得る（例えば、最大数ヶ月続き得る）。
いくつかの実施形態において、ざ瘡を処置するために有用な治療薬を含むナノ粒子組成物は、ざ瘡を処置するための光線力学的療法と併用して被験体に投与され得る。特に、Ｐ．ａｃｎｅｓが、ポルフィリンの生成を増加させるデルタ−アミノレブリン酸（ＡＬＡ）で前処置されるとき、強い青色光／紫色光（４０５ｎｍ〜４２５ｎｍ）が、４週間の治療において炎症性ざ瘡病変の数を６０％〜７０％減少させ得るといういくつかのエビデンスが存在する。
いくつかの実施形態において、ざ瘡を処置するために有用な治療薬を含むナノ粒子組成物は、ざ瘡を処置するためのレーザー処置と併用して被験体に投与され得る。レーザー手術は、ざ瘡の後に残された瘢痕を減少させるためにしばらくの間使用されてきたが、ざ瘡の形成自体を予防するためのレーザーについての研究が行われている。一般に、レーザーは、毛が成長する毛嚢を焼灼するため、油を産生する皮脂腺を焼灼するため、および／または細菌において酸素形成を誘導することにより細菌を殺滅するために、使用される。
いくつかの実施形態において、ざ瘡を処置するために有用な治療薬を含むナノ粒子組成物は、ざ瘡を処置するための局部加熱と併用して被験体に投与され得る。いくつかの場合において、局部加熱は、成長中の面皰内の細菌を殺滅し、それによって治癒を促すために使用され得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、ざ瘡の重症度および／または有病率の少なくとも約２５％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、ざ瘡の重症度および／または有病率の少なくとも約３０％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、ざ瘡の重症度および／または有病率の少なくとも約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％またはそれ以上の低下を達成するのに十分な量での、ナノ粒子組成物中の少なくとも１つの治療薬の投与を含む。
多汗症
多汗症は、人が過剰かつ予測不可能に発汗する病状である。多汗症を有する人々は、気温が低いときおよび安静時でさえも発汗し得る。発汗は、身体を冷涼なままにすることを助け、ごく自然なものである。人々は、暖かい気温において、運動時、または神経をとがらせらせる状況、怒らせる状況、困惑する状況もしくは恐い状況に応答して、より多く発汗する。制御できない発汗は、身体と感情の両方の著しい不快感をもたらし得る。
多汗症は、通常の発汗の引き金なしに生じるものであり、体温の制御に必要な発汗より過度な発汗を特徴とする状態のことを指す。多汗症を有する人は、汗腺機能亢進を有するとみられる。多汗症は、全身性化し得るか、または身体の特定の部分に局在化し得る。手、足、腋窩、額および鼠径部の領域は、汗腺が比較的高密度であることに起因して、最も発汗が活発な領域である；しかしながら、身体のいずれの部分も、影響され得る。手、足および腋下に影響し、他の特定できる原因を有しない発汗過多は、「原発性」または「局所性多汗症」と称される。原発性多汗症は、集団の２％〜３％が発症するが、この状態を有する４０％未満の患者しか、医師の忠告を求めない。原発性多汗症に関与する遺伝要素が存在し得る。１つの理論は、多汗症が、交感神経系の亢進から生じるというものである。原発性多汗症は、青年期またはそれ以前から生じることが見出されている。
発汗が、別の病状の結果として生じる場合、それは、二次性多汗症と呼ばれる。発汗は、身体全体に及び得るか、１つの領域に局在化し得る。二次性多汗症は、生存中の任意の時点から生じ得る。いくつかの場合、二次性多汗症は、予期せずに発生するとみられ得る。二次性多汗症を引き起こす状態としては、先端巨大症、甲状腺機能亢進症、グルコース調節障害（糖尿病を含む）、褐色細胞腫、カルチノイド症候群、癌、結核、感染症、閉経、脊髄損傷、脳卒中、甲状腺障害、脳下垂体障害、痛風、水銀中毒、パーキンソン病、心臓疾患、肺疾患、ある特定の医薬、物質乱用または不安状態が挙げられるがこれらに限定されない。
多汗症は、「手掌」（すなわち、手の発汗過多）、「腋窩」（すなわち、腋下の発汗過多）、「足底」（すなわち、足の発汗過多）、「顔面」（すなわち、顔面の発汗過多）、「頭側」（すなわち、頭部の発汗過多、特に、はえぎわの周りが著明）または「全身」（すなわち、全体的な発汗過多）としてカテゴリー化され得る。
本発明は、多汗症を処置する方法を提供し、その方法は、多汗症に苦しんでいるか、罹患しやすいか、および／またはその症状を示している被験体への、少なくとも１つの治療薬を含むナノ粒子組成物の局所投与を包含する。いくつかの実施形態において、そのようなナノ粒子組成物は、罹患部位（例えば、腋窩、手、足など）に局部的に投与される。いくつかの実施形態において、多汗症を処置するためのナノ粒子組成物は、クリーム、ローション、ゲル、日焼け止め剤などに製剤化される。いくつかの実施形態において、多汗症を処置するためのナノ粒子組成物は、脱臭剤および／または制汗薬に（例えば、ロールオン、固体スティック、ゲル、クリーム、エアロゾルなどとして）製剤化される。製剤化および投与についてさらに考慮すべきことは、「薬学的組成物」および「投与」と題される項においてさらに詳細に記載される。
いくつかの実施形態において、ボツリヌス毒素（例えば、ナノ粒子組成物の状態で投与される）は、多汗症を処置するために利用され得る。Ａ型ボツリヌス毒素（ＢＯＴＯＸ（登録商標））は、腋の下の重篤な発汗（すなわち、原発性腋窩多汗症）の処置のために２００４年にＦＤＡによって承認された。腋の下に注射される小用量の精製ボツリヌス毒素は、発汗を刺激する神経を一時的に遮断する。副作用としては、注射部位痛および出血、非腋窩発汗、感染症、咽頭炎、インフルエンザ症候群、頭痛、発熱、頸部痛または背痛、そう痒症および不安が挙げられる。手掌の発汗のために使用されるＢＯＴＯＸ（登録商標）は、軽度でほんの一時的な脱力および激しい疼痛を引き起こし得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、多汗症の症状を示している患者への、ボツリヌス毒素ナノエマルション（例えば、微小流動化されたボツリヌス毒素ナノエマルション）などのボツリヌスナノ粒子組成物の投与を企図する。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、「治療薬」と題される項に列挙されている多汗症のための治療薬のすべてを含む、多汗症の処置に有用な任意の治療薬を含み得る。いくつかの実施形態において、そのような薬剤としては、「治療薬」と題される項にさらに詳細に記載されるような、制汗薬（例えば、塩化アルミニウム、アルミニウムクロロハイドレート、アルミニウム−ジルコニウム化合物、アルミニウムジルコニウムテトラクロロハイドレックスグリシン、アルミニウムジルコニウムトリクロロハイドレックスグリシン、アンモニウムミョウバンなど）；経口医薬（例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、グリコピロレートなど）；抗コリン薬（例えば、オキシブチニン、グリコピロレート、臭化プロパンテリン、ベンズトロピンなど）；β遮断薬；抗うつ薬；抗不安薬；タルクおよび／もしくはベビーパウダー；ならびに／またはそれらの組み合わせ；が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に記載のナノ粒子組成物は、ざ瘡の処置について上に記載されたように、併用療法において使用され得ることが認識されるだろう。本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／または上に記載されたものなどの多汗症の症状および／もしくは原因を処置するために使用される他の薬剤との併用で、投与され得る。本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／または多汗症の症状および／もしくは原因を処置するために使用される手技との併用で、投与され得る。いくつかの実施形態において、そのような手技としては、手術（例えば、胸腔鏡下交感神経遮断術、腰部交感神経切除術、汗腺吸引法、経皮的交感神経切除術（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｓｙｍｐａｔｈｅｃｔｏｍｙ）など）；イオン導入；体重減少；リラクゼーションおよび／もしくは瞑想；催眠；靴の中敷きの使用；ならびに／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、治療薬を含むナノ粒子組成物は、多汗症を処置するための胸腔鏡下交感神経遮断術（ＥＴＳ）と併用して被験体に投与され得る。ＥＴＳ手技では、胸部の選択された交感神経または神経節を切除するか、切断するか、焼灼するか、またはクランプする。この手技は、約８５％〜９５％の患者において過剰な手の発汗を緩和する。しかしながら、約２０％〜８０％の患者において、代償的な発汗が見られる。ＥＴＳは、腋窩多汗症の処置に有益であり得るが、手掌多汗症患者が、より良好な結果を有することが多い。
いくつかの実施形態において、治療薬を含むナノ粒子組成物は、多汗症処置するための腰部交感神経切除術と併用して被験体に投与され得る。腰部交感神経切除術は、胸腔鏡下交感神経遮断術によって過剰な足底の発汗が軽減されなかった患者にとって有用であり得る。この手技では、重篤または過剰な足の発汗を軽減するために、腰部領域における交感神経鎖を、切り取るか、または分割する。成功率は、約９０％である。
いくつかの実施形態において、治療薬を含むナノ粒子組成物は、多汗症を処置するための汗腺吸引法と併用して被験体に投与され得る。汗腺吸引法は、脂肪吸引法から適合され、改変された手法である（Ｂｉｅｎｉｅｋら、２００５，Ａｃｔａ ｄｅｒｍａｔｏｖｅｎｅｒｏｌｏｇｉｃａ Ｃｒｏａｔｉｃａ：ＡＤＣ／Ｈｒｖａｔｓｋｏ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｓｋｏ ｄｒｕｓｔｖｏ，１３：２１２−８；引用により本明細書中に組み込まれる）。およそ３０％の汗腺が除去され、それに比例して汗が減少する。
いくつかの実施形態において、治療薬を含むナノ粒子組成物は、多汗症を処置するためのイオン導入と併用して被験体に投与され得る。そもそもイオン導入は、１９５０年代に報告され、その正確な作用様式は、現在のところ分かりにくいままである（Ｋｒｅｙｄｅｎ，２００４，Ｊ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，３：２１１−４；引用により本明細書中に組み込まれる）。それぞれ導体を備えた２つの水の入った円筒容器を有するデバイスを患部に置く。手または足が、正に帯電した円筒容器と負に帯電した円筒容器との間で導体のように作用する。弱電流がその領域に流れるとき、水中のミネラルが、汗腺を詰まらせ、汗の放出量が制限される。そのデバイスは、通常、手および足に対して用いられるが、腋窩領域および切断患者の断端領域に対して作製されたデバイスが存在している。
いくつかの実施形態において、治療薬を含むナノ粒子組成物は、多汗症を処置するための経皮的交感神経切除術と併用して被験体に投与され得る。経皮的交感神経切除術は、低侵襲手技であり、フェノールの注射によって神経が遮断される（Ｗａｎｇら、２００１，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，４９：６２８−３４；引用により本明細書中に組み込まれる）。
いくつかの実施形態において、治療薬を含むナノ粒子組成物は、多汗症を処置するための体重減少と併用して被験体に投与され得る。多汗症は、肥満症によって悪化し得るので、一部の患者に対しては体重減少が、多汗症症状の緩和を助け得る。
いくつかの実施形態において、治療薬を含むナノ粒子組成物は、多汗症を処置するためのリラクゼーション、瞑想および／または催眠と併用して被験体に投与され得る。催眠を用いることにより、多汗症を処置するための注射を投与するプロセスの改善がいくらか成功している（Ｍａｉｌｌａｒｄら、２００７，Ａｎｎａｌｅｓ ｄｅ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｅ ｅｔ ｄｅ ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｉｅ，１３４：６５３−４；引用により本明細書中に組み込まれる）。
いくつかの実施形態において、本発明は、汗の少なくとも約２５％減少を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、汗の少なくとも約３０％減少を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、汗の少なくとも約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％またはそれ以上の減少を達成するのに十分な量での、ナノ粒子組成物中の少なくとも１つの治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の投与を含む。
臭汗症
臭汗症（腋臭、わきが（ｏｚｏｃｈｒｏｔｉａ）、体臭およびＢ．Ｏ．とも呼ばれる）は、身体上で生育する細菌のにおいである。細菌は、汗の存在下において急速に繁殖するが、汗自体は、ほぼ完全に無臭である。体臭は、毛、足、鼠径部、肛門、皮膚全般、腋下、生殖器、陰毛および口に関連する。
アポクリン臭汗症は、最も広く行き渡った形態であり、エクリン臭汗症は、あまり一般的でない。いくつかの因子が、アポクリン臭汗症の病原に関与する。アポクリン分泌の細菌の腐敗によって、特徴的な強い匂いを有するアンモニアおよび短鎖脂肪酸が生成される。これらの酸のうち最も多いのは、（Ｅ）−３−メチル−２−ヘキサン酸（Ｅ−３Ｍ２Ｈ）であり、これは、２つのアポクリン分泌臭気結合タンパク質（ＡＳＯＢ１およびＡＳＯＢ２）が結合した皮膚表面をもたらす。これらの結合タンパク質の１つであるＡＳＯＢ２は、キャリアタンパク質のリポカリンファミリーの公知メンバーであるアポリポタンパク質Ｄ（ａｐｏＤ）として同定されている。
腋窩の細菌叢は、汗の中の悪臭を放たない前駆体を、より臭気のある揮発性酸に変換することによって、特有の腋窩臭を発生すると示されている。これらのうち最も一般的なものは、Ｅ−３Ｍ２Ｈおよび（ＲＳ）−３−ヒドロキシ−３−メチルヘキサン酸（ｍｅｔｈｌｙｈｅｘａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（ＨＭＨＡ）であり、これは、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ種由来の特異的な亜鉛依存性Ｎ−アルファ−アシル−グルタミンアミノアシラーゼ（Ｎ−ＡＧＡ）の作用によって放出される。このアミノアシラーゼは、個体の体臭の主成分であり得る、汗の中のグルタミン結合体由来の他の臭気のある酸も放出することが最近証明された。
ある特定の状況において、概して無臭であるエクリン分泌は、不快な香りと決め込まれ、エクリン臭汗症を引き起こす。エクリン汗が、ケラチンを柔らかくするとき、そのケラチンの細菌の分解によって、悪臭がもたらされる。ニンニク、タマネギ、カレー、アルコール、ある特定の薬物（例えば、ペニシリン、臭化物）および毒素をはじめとしたいくつかの食物の摂取は、エクリン臭汗症を引き起こし得る。エクリン臭汗症は、根底にひそむ代謝性または内因性の原因に起因することがある。
臭汗症の病原における過剰なエクリン分泌、すなわち多汗症の役割は、不明である。多汗症は、アポクリン汗の拡散を促進し得、そして細菌の異常増殖に十分な湿潤環境を作ることによって、さらに臭汗症に関与し得る。逆に、エクリン多汗症は、エクリン汗が、より臭気のあるアポクリン汗を洗い流すので、臭いを減少させ得る。
本発明は、臭汗症を処置する方法を提供し、その方法は、臭汗症に苦しんでいるか、罹患しやすいか、および／またはその症状を示している被験体へのナノ粒子組成物の局所投与を包含する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物の状態における治療薬は、罹患部位（例えば、腋窩など）に局部的に投与される。いくつかの実施形態において、臭汗症を処置するためのナノ粒子組成物は、クリーム、ローション、ゲル、日焼け止め剤、脱臭剤などに製剤化される。製剤化および投与についてさらに考慮すべきことは、「薬学的組成物」および「投与」と題される項においてさらに詳細に記載される。
本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／または「治療薬」と題される項に列挙されている臭汗症に対する治療薬のすべてを含む、臭汗症の処置について上に記載されたような、臭汗症の症状および／もしくは原因を処置するために使用される他の薬剤との併用で、投与され得る。いくつかの実施形態において、そのような薬剤としては、芳香剤；脱臭剤；制汗薬；および／またはそれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明は、匂いの少なくとも約２５％減少を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、匂いの少なくとも約３０％減少を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、匂いの少なくとも約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％またはそれ以上の減少を達成するのに十分な量での、ナノ粒子組成物中の少なくとも１つの治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の投与を含む。
色汗症
色汗症は、色のついた汗の分泌を特徴とする珍しい状態である。色汗症は、汗腺にリポフスチンが沈着することによって引き起こされる。この疾患を有しない人のおよそ１０％が、許容可能および正常範囲内と考えられる色のついた汗を有する。通常、色汗症は、主に顔面および腋の下におけるアポクリン腺に影響する。リポフスチン色素が、アポクリン腺において産生され、その様々な酸化状況が、アポクリン色汗症において観察される特徴的な黄色、緑色、青色または黒色の分泌物の理由である。エクリン腺の色汗症は、主にある特定の色素または薬物を摂取した後に起きる、珍しいものである。透明のエクリン汗が、外因性の色素、塗料または色素生産性細菌の結果として皮膚の表面上で着色するようになるとき、偽色汗症が生じる。
本発明は、色汗症を処置する方法を提供し、色汗症に苦しんでいるか、罹患しやすいか、および／またはその症状を示している被験体へのナノ粒子組成物の局所投与を包含する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物の状態における治療薬は、罹患部位（例えば、腋窩など）に局部的に投与される。いくつかの実施形態において、色汗症を処置するためのボツリヌスナノ粒子組成物は、クリーム、ローション、ゲル、日焼け止め剤、脱臭剤などに製剤化される。製剤化および投与についてさらに考慮すべきことは、「薬学的組成物」および「投与」と題される項においてさらに詳細に記載される。
本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／または「治療薬」と題される項に列挙されている色汗症に対する治療薬のすべてを含む、色汗症の処置について上に記載されたような、色汗症の症状および／もしくは原因を処置するために使用される他の薬剤との併用で、投与され得る。いくつかの実施形態において、そのような薬剤としては、芳香剤；脱臭剤；制汗薬；および／またはそれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明は、色のついた汗の程度および／または有病率の少なくとも約２５％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、色のついた汗の程度および／または有病率の少なくとも約３０％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、色のついた汗の程度および／または有病率の少なくとも約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％またはそれ以上の低下を達成するのに十分な量での、ナノ粒子組成物中の少なくとも１つの治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の投与を含む。
酒さ
酒さは、世界中で４５００万を超える人が発症していると推定されている状態である。酒さは、男女両方において発症するが、女性がおよそ３倍多く、発症のピークは、３０〜６０歳である。酒さは、顔面の中央における、ならびに頬、鼻および／または額を横切る紅斑（すなわち、潮紅および発赤）として始まるが、頻度は低いものの、頸部および胸部も冒し得る。酒さは、進行するにつれて、他の症状（例えば、半永久的な紅斑、毛細血管拡張（すなわち、顔面表層の血管の拡張）、赤いドーム形の丘疹および膿疱、砂の入った赤い眼、灼熱感および刺すような感覚および／または鼻瘤（すなわち、赤い分葉した鼻）の１つ以上）を発症し得る。
酒さには４つの主な亜型が存在する。「紅斑毛細管拡張性（Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃ）酒さ」は、容易に潮紅および発赤する傾向を有する持続性の発赤を特徴とする。皮膚表面近くの小血管が目に見えるようになること（すなわち、毛細血管拡張症）および／または灼熱感もしくはそう痒感を有することもよくある。「丘疹膿疱性酒さ」は、概して１〜４日間続く、丘疹および／または膿疱を伴ういくらかの持続性の発赤を特徴とする。この亜型は、一般に、ざ瘡と混同される。「瘤腫性（Ｐｈｙｍａｔｏｕｓ）酒さ」は、鼻の拡大である鼻瘤と最もよく関連する。症状としては、皮膚の肥厚、不規則な表面の結節（ｎｏｄｕｌａｒｉｔｉｅｓ）および拡大が挙げられる。瘤腫性酒さは、おとがい（下顎部腫瘤（ｇｎａｔｏｐｈｙｍａ））、額（前頭部腫瘤（ｍｅｔｏｐｈｙｍａ））、頬、眼瞼（眼瞼腫瘤（ｂｌｅｐｈａｒｏｐｈｙｍａ））および／または耳（耳腫瘤（ｏｔｏｐｈｙｍａ））にも影響し得る（例えば、Ｊａｎｓｅｎ ａｎｄ Ｐｌｅｗｉｇ，１９９８，Ｆａｃｉａｌ Ｐｌａｓｔ．Ｓｕｒｇ．，１４：２４１を参照のこと；引用により本明細書中に組み込まれる）。皮膚表面近くにある小血管が目に見えるようになること（すなわち、毛細血管拡張症）があり得る。「眼球の酒さ」は、赤い、乾燥した、チカチカ痛む、眼および／または眼瞼を特徴とする。他の症状としては、異物感、そう痒および／または灼熱感が挙げられ得る。
酒さは、種々の刺激によって引き起こされ得る。潮紅および発赤のエピソードを引き起こすトリガー（例えば、極端な温度への曝露、激しい運動、太陽光からの熱、重度の日焼け、ストレス、不安、冷風および／または寒い環境から暖かいもしくは暑い環境への移動）は、酒さの発症に関与する。いくつかの食物および飲み物（例えば、アルコール、カフェインを含む食物および飲料（例えば、熱い茶、コーヒー）、ヒスタミンの多い食物ならびに香辛料に富む食物）が、潮紅を引き起こし得る。ある特定の医薬および局所用刺激物は、急速に酒さを進行させ得る（例えば、ステロイド、過酸化ベンゾイル、イソトレチノイン）。
本発明は、酒さを処置する方法を提供し、その方法は、酒さに苦しんでいるか、罹患しやすいか、および／またはその症状を示している被験体への、少なくとも１つの治療薬を含むナノ粒子組成物の局所投与を包含する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物の状態における治療薬は、罹患部位（例えば、頬、鼻、額、耳、頸部、胸部など）に局部的に投与される。いくつかの実施形態において、酒さを処置するためのナノ粒子組成物は、クリーム、ローション、ゲル、日焼け止め剤などに製剤化される。製剤化および投与についてさらに考慮すべきことは、「薬学的組成物」および「投与」と題される項においてさらに詳細に記載される。
いくつかの実施形態において、酒さの様々な亜型は、酒さの他の亜型と異なって処置される（Ｃｏｈｅｎ ａｎｄ Ｔｉｅｍｓｔｒａ，２００２，Ｊ．Ａｍ．Ｂｏａｒｄ Ｆａｍ．Ｐｒａｃｔ．，１５：２１４；引用により本明細書中に組み込まれる）。いくつかの実施形態において、酒さの様々な亜型は、酒さの他の亜型と異なって処置されない。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、「治療薬」と題される項に列挙されている酒さのための治療薬のすべてを含む、酒さの処置に有用な任意の治療薬を含み得る。いくつかの実施形態において、そのような薬剤としては、経口抗生物質（例えば、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、メトロニダゾール、マクロライド 抗生物質など）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、経口抗生物質は、抗炎症性の用量（例えば、約４０ｍｇ／日）またはそれよりも高い用量で投与され得る。いくつかの実施形態において、併用療法用の薬剤としては、経口イソトレチノインが挙げられ得る。いくつかの実施形態において、併用療法用の薬剤としては、局所用抗生物質（例えば、メトロニダゾール、クリンダマイシン、エリスロマイシンなど）；局所用アゼライン酸（例えば、ＦＩＮＡＣＥＡＴＭ、ＡＺＥＬＥＸＴＭ、ＦＩＮＥＶＩＮ（登録商標）、ＳＫＩＮＯＲＥＮなど）；局所用スルファセタミド；局所硫黄；局所用カルシニューリンインヒビター（例えば、タクロリムス、ピメクロリムスなど）；局所用過酸化ベンゾイル；局所用ペルメトリン；植物起源のメチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）とシリマリンとの併用；および／またはそれらの組み合わせが挙げられ得る。前述のものの任意の組み合わせが利用され得、そのような治療薬は、「治療薬」と題される項においてさらに詳細に記載される。
本発明に記載のナノ粒子組成物は、ざ瘡の処置について上に記載されたように、併用療法において使用され得ることが認識されるだろう。本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／または上に記載されたものなどの酒さの症状および／もしくは原因を処置するために使用される他の薬剤との併用で、投与され得る。本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／または酒さの症状および／もしくは原因を処置するために使用される手技との併用で、投与され得る。いくつかの実施形態において、そのような手技としては、非刺激性クレンザーを用いて優しく皮膚を洗浄するレジメンの使用；衣類で皮膚を覆うことによって日光から皮膚を保護すること；露出した皮膚に日焼け止め剤を適用すること；皮膚科学的血管レーザー（単一波長）；インテンス・パルス・ライト（ｉｎｔｅｎｓｅ ｐｕｌｓｅｄ ｌｉｇｈｔ）（広域スペクトル）；二酸化炭素レーザー；低レベルの光療法；および／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
酒さは、皮膚科学的血管レーザー（単一波長）および／またはインテンス・パルス・ライト（広域スペクトル）によって処置され得る（Ａｎｇｅｒｍｅｉｅｒ，１９９９，Ｊ．Ｃｕｔａｎ．Ｌａｓｅｒ Ｔｈｅｒ．，１：９５；引用により本明細書中に組み込まれる）。これらの方法は、真皮における毛細管を標的にする、表皮を透過する光を使用する。光は、オキシ−ヘモグロビンによって吸収され、それにより、毛細管の壁を最大７０℃に加熱し、その壁を損傷して、それを身体の天然の防御機構によって吸収させる。これらの方法によって、発赤の一斉除去が成功し得るが、新しく形成された毛細管を除去するために、さらなる周期的な処置が必要であり得る。あるいはまたはさらに、５９５ｎｍの長いパルス持続時間のパルス色素レーザーは、酒さの処置に有用であり得る（Ｋｌｉｇｍａｎ
ａｎｄ Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，２００８，Ｌａｓｅｒｓ Ｓｕｒｇ．Ｍｅｄ．，４０：２３３；引用により本明細書中に組み込まれる）。
あるいはまたはさらに、二酸化炭素レーザーは、瘤腫性酒さによって引き起こされる過剰な組織を除去するために使用され得る。二酸化炭素レーザーは、皮膚によって直接吸収される波長を放射する。そのレーザービームは、細ビームに集中され得、そしてメスとして使用され得るか、または組織に蒸気療法を適用するために焦点をぼかされ、使用され得る。
いくつかの実施形態において、酒さは、低レベルの光療法を用いて処置され得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、酒さの１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約２５％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、酒さの１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３０％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、酒さの１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％またはそれ以上の低下を達成するのに十分な量での、ナノ粒子組成物中の少なくとも１つの治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の投与を含む。
抜け毛
禿頭症は、毛が失われた状態を含み、それは、特に頭において生じることが多い。禿頭症の最も一般的な形態は、成人男性および他の種の成体雄において生じる、男性ホルモン性脱毛症または「男性型禿頭症」と呼ばれる、髪が薄くなる進行性の状態である。禿頭症の量およびパターンは、大きく異なり得；それは、男性および女性「型脱毛症」（男性型脱毛症（ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｌｏｐｅｃｉａ）または男性型脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃａ）とも呼ばれる男性ホルモン性脱毛症）；頭部の毛の一部が失われる「円形脱毛症」；すべての頭髪が失われる「全脱毛症」；から、最も極端な形態である、頭部および身体からすべての毛が失われる「全身性脱毛症」にまで及ぶ。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、「治療薬」と題される項に列挙されている抜け毛のための治療薬のすべてを含む、抜け毛の処置に有用な任意の治療薬を含み得る。いくつかの実施形態において、そのような薬剤としては、アザ−ステロイド、例えば、フィナステリド（ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）；ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）；など）またはデュタステリド（ＡＶＯＤＡＲＴ（登録商標））；局所的に適用されるミノキシジル、血管拡張薬（ＲＯＧＡＩＮＥ（登録商標））；抗アンドロゲン（例えば、ケトコナゾール、フルコナゾール、スピロノラクトンなど）；ソーパルメット；カフェイン；銅ペプチド；窒素酸化物スピン標識ＴＥＭＰＯおよびＴＥＭＰＯＬ；不飽和脂肪酸（例えば、ガンマリノレン酸）；ヘッジホッグアゴニスト；アゼライン酸と亜鉛との併用；ツルドクダミ；カボチャの種子；スピロノラクトン；トレチノイン；亜鉛；イラクサ；ならびに／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。前述のものの任意の組み合わせが利用され得、そのような治療薬が、「治療薬」と題される項においてさらに詳細に記載される。
本発明に記載のナノ粒子組成物は、ざ瘡の処置について上に記載されたように、併用療法において使用され得ることが認識されるだろう。本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／または上に記載されたものなどの抜け毛の症状および／もしくは原因を処置するために使用される他の薬剤との併用で、投与され得る。本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／または抜け毛の症状および／もしくは原因を処置するために使用される手技との併用で、投与され得る。いくつかの実施形態において、そのような手技としては、植毛；健康的な食餌および運動；毛の培養（ｈａｉｒ ｍｕｌｔｉｐｌｉｃａｔｉｏｎ）；頭皮マッサージ；低レベルレーザー治療；ならびに／または電気的毛発生（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒｉｃｈｏｇｅｎｅｓｉｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明は、抜け毛の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約２５％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、抜け毛の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３０％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、抜け毛の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％またはそれ以上の低下を達成するのに十分な量での、ナノ粒子組成物中の少なくとも１つの治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の投与を含む。
乾癬
乾癬は、皮膚および関節に影響する障害である。乾癬は、一般に、皮膚上に現れるうろこ状の紅斑を引き起こす。「乾癬性斑（ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ｐｌａｑｕｅ）」と呼ばれる、乾癬によって引き起こされるうろこ状の斑は、炎症および過剰な皮膚産生の領域である。皮膚は、これらの部位に急速に蓄積し、銀白色を帯びる。斑は、肘および膝の皮膚上に頻繁に生じるが、頭皮および生殖器を含む任意の領域に影響し得る。乾癬は、免疫媒介性であるとの仮説が立てられており、伝染性ではない。
乾癬は、小さい局所的な斑から完全に全身を覆うまでの重症度が様々な慢性で反復性の状態である。手指の爪および足指の爪が、頻繁に影響される（「乾癬爪ジストロフィー（ｐｓｏｒｉａｔｉｃ ｎａｉｌ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）」）。乾癬は、関節の炎症も引き起こし得、それは、「乾癬性関節炎」として知られる。乾癬を有する１０〜１５パーセントの人が、乾癬性関節炎を有する。
乾癬の原因は、知られていないが、遺伝要素を有すると考えられている。ストレス、過剰なアルコール消費および喫煙をはじめとしたいくつかの因子が、乾癬を悪化させると考えられている。乾癬を有する個体は、うつおよび自尊心の喪失に苦しむことがある。また、生活の質が、この疾患の重症度を評価する際の重要な因子である。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物は、「治療薬」と題される項に列挙されている乾癬のための治療薬のすべてを含む、乾癬の処置に有用な任意の治療薬を含み得る。いくつかの実施形態において、そのような薬剤としては、コールタール；ジトラノール（アントラリン）；デスオキシメタゾン（ＴＯＰＩＣＯＲＴ（登録商標））などのコルチコステロイド；ビタミンＤ３アナログ（例えば、カルシポトリオール）；レチノイド；アルガンオイル；長波長紫外線（ＰＵＶＡ）への曝露を伴うソラレンの局所投与；マリアアザミ；メトトレキサート；シクロスポリン；代謝拮抗物質チオグアニン；ヒドロキシ尿素；スルファサラジン；ミコフェノール酸モフェチル；アザチオプリン；タクロリムス；および／または抗体ベースの治療剤（例えば、アレファセプト［ＡＭＥＶＩＥＶＥ（登録商標）］、エタネルセプト［ＥＭＢＲＥＬ（登録商標）］、インフリキシマブ［ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）］など）が挙げられるが、これらに限定されない。前述のものの任意の組み合わせが利用され得、追加のそのような治療薬が、「治療薬」と題される項においてさらに詳細に記載される。
本発明に記載のナノ粒子組成物は、ざ瘡の処置について上で記載されたように、併用療法において使用され得ることが認識されるだろう。本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／または上に記載されたものなどの乾癬の症状および／もしくは原因を処置するために使用される他の薬剤との併用で、投与され得る。本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／または乾癬の症状および／もしくは原因を処置するために使用される手技との併用で、投与され得る。いくつかの実施形態において、そのような手技としては、光線療法および／または光化学療法が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明は、乾癬の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約２５％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、乾癬の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３０％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、乾癬の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％またはそれ以上の低下を達成するのに十分な量での、ナノ粒子組成物中の少なくとも１つの治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の投与を含む。
真皮の感染症
いくつかの実施形態において、治療薬は、真皮の感染症（例えば、細菌、ウイルスおよび／または真菌の感染症）を処置するために有用である。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物の状態における１つ以上の治療薬は、真皮の細菌感染症に関連する状態または障害を処置するために使用され得、それらとしては、膿痂疹、毛包炎、フルンケル症、カルブンケル症、化膿性汗腺炎（すなわち、汗腺および／または毛包の細菌感染症）、皮膚膿瘍、ネコ引っ掻き病、蜂巣炎、丹毒、膿瘡、壊死性筋膜炎、紅色陰癬、陥凹性角質溶解、黄菌毛、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、急性爪周囲炎および／またはそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態において、真皮の細菌感染症に関連する状態または障害は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、ＢおよびＣ群連鎖球菌、嫌気性菌（例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種）、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ種（例えば、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｅｎｕｉｓなど）、Ｄｅｒｍａｔｏｐｈｉｌｕｓ ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｉｓならびに／またはそれらの組み合わせの１つ以上の感染によって引き起こされ得るか、またはそれと相互に関係し得る。
いくつかの実施形態において、真皮の細菌感染症に関連する状態または障害を処置するために有用な治療薬としては、抗生物質（例えば、ペニシリン、ジクロキサシリン、セファレキシン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、ゲンタマイシンなど）、局所用抗生物質（例えば、クリンダマイシン、エリスロマイシン、ムピロシンなど）、バシトラシンとポリミキシンとの局所用混合物（例えば、ＮＥＯＳＰＯＲＩＮ（登録商標）、ＰＯＬＹＳＰＯＲＩＮ（登録商標））、局所用フシジン酸クリームおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物の状態における１つ以上の治療薬は、真皮のウイルス感染症に関連する状態または障害を処置するために使用され得、その感染症としては、口唇ヘルペス、陰部ヘルペス、帯状ヘルペス、伝染性軟属腫、疣贅および／またはそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態において、真皮のウイルス感染症に関連する状態または障害は、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペス２型、水痘−帯状疱疹ウイルス、ヒトパピローマウイルス、ポックスウイルスおよび／またはそれらの組み合わせの１つ以上の感染によって引き起こされ得るか、またはそれと相関し得る。
真皮の感染症に関連する状態または障害を処置するために有用な治療薬は、「治療薬」と題される項に列挙されている真皮の感染症のためのすべての治療薬を含む。
いくつかの実施形態において、真皮のウイルス感染症に関連する状態または障害を処置するために有用な治療薬としては、抗ウイルス治療剤（例えば、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビルなど）、局所用処置剤（例えば、トリクロロ酢酸、サリチル酸、ポドフィリン、ｃａｎｔｈａｃｕｒ、イミキモドクリームなど）および／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物の状態における１つ以上の治療薬は、真皮の真菌感染症に関連する状態または障害を処置するために使用され得、その感染症としては、皮膚糸状菌症、足白癬（「汗疱状白癬」）、カンジダ性間擦疹、鵞口瘡、爪囲炎、口角炎、カンジダ性膣炎、亀頭炎、癜風、慢性爪囲炎および／またはそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態において、真皮の真菌感染症に関連する状態または障害は、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ種（例えば、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ）、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ種、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ種、Ｃａｎｄｉｄａ種（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）および／もしくはＰｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ ｏｖａｌｅならびに／またはそれらの組み合わせの１つ以上の感染によって引き起こされ得るか、またはそれに相関し得る。
いくつかの実施形態において、真皮の真菌感染症に関連する状態または障害を処置するために有用な治療薬としては、局所用治療剤（例えば、テルビナフィン［ＬＡＭＩＳＩＬ（登録商標）］、クロトリマゾール［ＬＯＴＲＩＭＩＮ（登録商標）、ＭＹＣＥＬＥＸ（登録商標）］またはエコナゾール［ＳＰＥＣＴＡＺＯＬＥ（登録商標）］、硫化セレンシャンプー、ケトコナゾールシャンプーなど）、経口治療剤（例えば、イトラコナゾール［ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）］、テルビナフィンなど）および／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
前述のものの任意の組み合わせが、利用され得、さらなるそのような治療薬は、「治療薬」と題される項においてさらに詳細に記載される。
本発明に記載のナノ粒子組成物は、ざ瘡の処置について上に記載されたように、併用療法において使用され得ることが認識されるだろう。本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／または上に記載されたものなどの真皮の感染症の症状および／もしくは原因を処置するために使用される他の薬剤との併用で、投与され得る。本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／または真皮の感染症の症状および／もしくは原因を処置するために使用される手技との併用で、投与され得る。いくつかの実施形態において、そのような手技としては、罹患した皮膚の外科的除去、切断術などが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明は、真皮の感染症の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約２５％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、真皮の感染症の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３０％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、真皮の感染症の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％またはそれ以上の低下を達成するのに十分な量での、ナノ粒子組成物中の少なくとも１つの治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の投与を含む。
光線性角化症
いくつかの実施形態において、治療薬は、光線性角化症を処置するために有用である。光線性角化症（「日光性角化症」すなわち「ＡＫ」とも呼ばれる）は、厚い、うろこ状、または表面の堅い、皮膚の斑の前悪性状態である。光線性角化症は、頻繁に日光に曝されている色白の人において最もよく生じる。皮膚が絶えず日光に曝露されると、厚い、うろこ状、または表面の堅い隆起が出現する。そのうろこ状または表面の堅い隆起の一部は、乾燥した粗面である。増殖は、扁平なうろこ状の領域として始まり、後に、丈夫な疣贅様の領域に成長する。
光線性角化症の部位は、通常、２ｍｍ〜６ｍｍのサイズであり、色が濃いかまたは薄く、黄褐色、桃色、赤色、これらすべての組み合わせであり得るか、または周囲の皮膚と同じ色素を有し得る。光線性角化症の部位は、日光に曝された任意の領域（例えば、顔面、耳、頸部、頭皮、胸部、手の甲、前腕または口唇）に現れ得る。
いくつかの実施形態において、光線性角化症に関連する状態または障害を処置するために有用な治療薬としては、５−フルオロウラシル、イミキモド、ジクロフェナク、クロコダイル油および／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。前述のものの任意の組み合わせが、利用され得、さらなるそのような治療薬は、「治療薬」と題される項においてさらに詳細に記載される。
本発明に記載のナノ粒子組成物は、光線性角化症の処置について上に記載されたように、併用療法において使用され得ることが認識されるだろう。本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／または上に記載されたものなどの光線性角化症の症状および／もしくは原因を処置するために使用される他の薬剤との併用で、投与され得る。本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／または光線性角化症の症状および／もしくは原因を処置するために使用される手技との併用で、投与され得る。いくつかの実施形態において、そのような手技としては、冷凍手術、光線力学的療法、レーザー処置、電気焼灼術、手術などが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明は、光線性角化症の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約２５％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、光線性角化症の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３０％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、光線性角化症の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％またはそれ以上の低下を達成するのに十分な量での、ナノ粒子組成物中の少なくとも１つの治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の投与を含む。
本発明は、臭汗症を処置する方法を提供し、その方法は、光線性角化症に苦しんでいるか、罹患しやすいか、および／またはその症状を示している被験体への、ナノ粒子組成物の局所投与を包含する。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物の状態における治療薬は、罹患部位（例えば、腋窩など）に局部的に投与される。いくつかの実施形態において、光線性角化症を処置するためのナノ粒子組成物は、クリーム、ローション、ゲル、日焼け止め剤、脱臭剤などに製剤化される。製剤化および投与についてさらに考慮すべきことは、「薬学的組成物」および「投与」と題される項においてさらに詳細に記載される。
湿疹性皮膚炎
湿疹性皮膚炎は、不明瞭な周縁部を有する、紅斑性の局部的な炎症性反応を特徴とする皮膚状態である。急性期では、病変は、浮腫、小胞形成、滲出およびいくつかの場合において水疱を示し得る。ほとんどの慢性病変は、乾燥していてうろこ状であり、二次性の苔癬化を示し得る。これらの病変は、頻繁に二次性の細菌感染症を生じ、これは、痂皮形成も引き起こし得る。これらの病変は、そう痒性であることが多い。時折、この状態は、アレルゲンへの曝露に続発し得る。
アトピー性皮膚炎は、概して、皮膚の多くの領域および激しいそう痒症（ｐｒｕｒｉｔｉｔｉｓ）が関与する湿疹性皮膚炎（ｅｃｚｅｍａｔｏｕｓ ｄｅｒｍａｔａｔｉｔｉｓ）のより全身性の形態である。この状態は、喘息、枯草熱または他のアレルギーの個人歴または家族歴に関連することが多い。病変は、しばしば、肘前および膝窩のくぼみならびに手首および頸部に分布する。湿疹性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎は、「湿疹」としても当該分野で公知である。
本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／または湿疹性皮膚炎の処置について上に記載されたような、湿疹性皮膚炎の症状および／もしくは原因を処置するために使用される他の薬剤との併用で、投与され得る。いくつかの実施形態において、そのような薬剤としては、ボツリヌス毒素、副腎皮質ステロイド、コールタール、カルシニューリンインヒビター（例えば、タクロリムス、ピメクロリムスなど）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミンなど）、シクロスポリン、インターフェロン、オマリズマブ、リツキシマブ、ミコフェノール酸モフェチル、ＡＭＧ１５７、ＪＮＪ−２６１１３１００、ＣＤ２０２７、ＳＵＮ１３８３４、Ｓ−７７７４６９、ＧＷ８４２４７０Ｘ、ＴＳ０２２、ロフルミラスト、カルシポトリオール、ピトラキンラおよび／またはそれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明は、湿疹性皮膚炎の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約２５％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、湿疹性皮膚炎の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３０％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、湿疹性皮膚炎の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％またはそれ以上の低下を達成するのに十分な量での、ナノ粒子組成物中の少なくとも１つの治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の投与を含む。
皮脂過剰生成障害
皮脂過剰生成障害（例えば、脂漏症、脂漏性皮膚炎など）は、概して頭皮、顔面および／または体幹を含む、皮脂腺に富む皮膚の領域を冒す障害である。これらの状態を有する患者は、概して、うろこ状で薄片状の紅斑性であり、しばしばそう痒性の皮膚を有する。頭皮が関与することにより、抜け毛が起き得る。いくつかの場合では、皮膚は、脂性でもある。
本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／または皮脂過剰生成障害の処置について上に記載されたような、皮脂過剰生成障害の症状および／もしくは原因を処置するために使用される他の薬剤との併用で、投与され得る。いくつかの実施形態において、そのような薬剤としては、ボツリヌス毒素、サリチル酸、アゼライン酸、硫化セレン、イミダゾール（例えば、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、エコナゾール、ビホナゾール、クリマゾール、シクロピロクス、シクロピロクスオラミンなど）、イトラコナゾール、テルビナフィン、亜鉛ピリチオン、過酸化ベンゾイル、コールタール、杜松タール、副腎皮質ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾンなど）、メトロニダゾール、リチウム、カルシニューリンインヒビター（例えば、タクロリムス、ピメクロリムスなど）、ビタミンＤ３、イソトレチノインおよび／またはそれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明は、過剰な皮脂産生の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約２５％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、過剰な皮脂産生の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３０％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、過剰な皮脂産生の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％またはそれ以上の低下を達成するのに十分な量での、ナノ粒子組成物中の少なくとも１つの治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の投与を含む。
レイノー現象
レイノー現象は、手指および足指の血管攣縮性状態である。概して、低温または情動ストレスに応答して、手指の皮膚が、変色し（白色、青色および／または赤色、この順序であることが多い）、有痛性になる。重篤なレイノー現象は、皮膚、最終的には手指および／または足指が壊死し得、「自己切断（ａｕｔｏ−ａｍｐｕｔａｔｉｏｎ）」をもたらす。レイノー現象の患者の爪は、脆くなることがある。この状態は、強皮症および／または関節リウマチなどの結合組織疾患に関連することが多い。
本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／またはレイノー現象の処置について上に記載されたような、レイノー現象の症状および／もしくは原因を処置するために使用される他の薬剤との併用で、投与され得る。いくつかの実施形態において、そのような薬剤としては、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピンなど）、アルファ遮断薬（例えば、ヒドララジンなど）、ニトログリセリン、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト（例えば、ロサルタンなど）、選択的セロトニン再取り込みインヒビター（例えば、フルオキセチンなど）、トリニトログリセリン、タダラフィル、Ｇｉｎｋｇｏ
ｂｉｌｏｂａ抽出物、ＳＬｘ−２１０１、セント・ジョーンズ・ワート、ファスジル、シロスタゾール、イロプロスト、レラキシン、トレプロスチニルジエタノールアミン、シルデナフィル、アトルバスタチン、メシル酸イマチニブ、トレプロスチニルジエタノールアミンおよび／またはそれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明は、レイノー現象の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約２５％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、レイノー現象の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３０％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、レイノー現象の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％またはそれ以上の低下を達成するのに十分な量での、ナノ粒子組成物中の少なくとも１つの治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の投与を含む。
エリテマトーデス
エリテマトーデスは、皮膚、そして脳および神経系、腎臓、肝臓ならびに／または血管を含む複数の器官系の疾患が関与し得る自己免疫性の状態である。ループス紅斑（ｌｕｐｕｓ ｒａｓｈ）は、顔面の頬の領域が関与することが多く、「蝶形紅斑（ｂｕｔｔｅｒｆｌｙ ｒａｓｈ）」と記載される。一部の患者は、円板状狼瘡と称される皮膚の厚く赤いうろこ状の斑を示す。抜け毛も、この疾患の所見であり得る。口、鼻および膣の潰瘍もまた、起こり得る。
本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／またはエリテマトーデスの処置について上に記載されたような、エリテマトーデスの症状および／もしくは原因を処置するために使用される他の薬剤との併用で、投与され得る。いくつかの実施形態において、そのような薬剤としては、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェンなど）、アスピリン、抗マラリア薬（例えば、クロロキン、ヒドロキシクロロキンなど）、コルチコステロイド（例えば、ヒドロキシコルチゾンなど）、免疫抑制薬（例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、治療抗体など）および／またはそれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明は、エリテマトーデスの１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約２５％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、エリテマトーデスの１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３０％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、エリテマトーデスの１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％またはそれ以上の低下を達成するのに十分な量での、ナノ粒子組成物中の少なくとも１つの治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の投与を含む。
色素沈着過剰障害
色素沈着過剰障害（例えば、黒皮症など）は、局所性または全身性の異常な皮膚の黒化（ｄａｒｋｅｎｉｎｇ）をもたらす障害である。色素過剰は、日光曝露、医薬および／または炎症（尋常性ざ瘡に起因する炎症を含む）に起因する皮膚の損傷に起因することが多い。黒皮症は、上頬、鼻、口唇、上唇および／または額に最もよく見られる皮膚の黒い不揃いな斑の状態である。黒皮症は、妊娠に関連することが多い。
本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／または色素沈着過剰障害の処置について上に記載されたような、色素沈着過剰障害の症状および／もしくは原因を処置するために使用される他の薬剤との併用で、投与され得る。いくつかの実施形態において、そのような薬剤としては、ボツリヌス毒素、フェノール（例えば、ヒドロキシキノン、メキノールなど）、レチノイド（例えば、トレチノイン、イソトレチノインなど）、アルファ−ヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸、サリチル酸、アゼライン酸など）および／またはそれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明は、色素沈着過剰障害の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約２５％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、色素沈着過剰障害の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３０％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、色素沈着過剰障害の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％またはそれ以上の低下を達成するのに十分な量での、ナノ粒子組成物中の少なくとも１つの治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の投与を含む。
色素脱失障害
色素脱失障害（例えば、白斑など）は、皮膚の局所性および／または全身性の異常な薄色化（ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）を特徴とする。白斑は、皮膚色素の慢性で局所性の喪失、ゆえに皮膚の薄色化を特徴とする。皮膚病変が生じるとき、それらは、顔面、手および手首において最も著明である。色素脱失は、身体開口部（例えば、口、眼、鼻孔、生殖器および／または臍）の周辺において特に顕著である。
本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／または色素脱失障害の処置について上に記載されたような、色素脱失障害の症状および／もしくは原因を処置するために使用される他の薬剤との併用で、投与され得る。いくつかの実施形態において、そのような薬剤としては、ボツリヌス毒素、コルチコステロイド、カルシニューリンインヒビター（例えば、タクロリムス、ピメクロリムスなど）、カルシポトリオール、ソラレンおよび／またはそれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明は、色素脱失障害の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約２５％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、色素脱失障害の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３０％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、色素脱失障害の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％またはそれ以上の低下を達成するのに十分な量での、ナノ粒子組成物中の少なくとも１つの治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の投与を含む。
皮膚癌
皮膚癌（例えば、皮膚扁平上皮細胞癌、皮膚基底細胞癌など）は、皮膚組織の悪性増殖であり、可視の腫瘍をもたらすことが多い。皮膚癌は、皮膚の成長、治癒しない皮膚の変化、皮膚の潰瘍化、皮膚の変色および／または既存の母斑に対する変化（例えば、母斑に対する不揃いな縁の出現および／またはまたは母斑の拡大）を示し得る。基底細胞癌は、通常、頭部、頸部および／または肩の日光に曝された皮膚における、ふくらんだ滑らかな真珠光沢の隆起のように見える。時折、小血管が、これらの腫瘍内に見られることがある。これらの腫瘍の中央において痂皮形成および出血が頻繁に示される。扁平上皮癌は、通常、日光に曝された皮膚における赤いうろこ模様の肥厚した斑である。潰瘍化および出血を示すことがあり、この形態の皮膚癌は、処置されないと、大きい腫瘤に成長し得る。
本発明に記載の薬学的組成物は、単独で、ならびに／または皮膚癌の処置について上に記載されたような、皮膚癌の症状および／もしくは原因を処置するために使用される他の薬剤との併用で、投与され得る。いくつかの実施形態において、皮膚扁平上皮細胞癌の処置に有用なそのような薬剤としては、ボツリヌス毒素、５−アミノレブリン酸、５−フルオロウラシル、アシトレチン、アファメラノタイド、ＡＰＩ３１５１０、ＡＰＩ３１５１０、セツキシマブ、ダサチニブ、エフロルニチン、エルロチニブ、ＧＤＣ−０４４９、ゲフィチニブ、ＨＰＰＨ、イミキモド、アミノレブリン酸メチル、ＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ａ、ＰＥＰ００５、シリコンフタロシアニン４、タザロテン、トレチノイン、ベルテポルフィンおよび／またはそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、皮膚基底細胞癌の処置に有用なそのような薬剤としては、ボツリヌス毒素、５−アミノレブリン酸、５−フルオロウラシル、アシトレチン、アファメラノタイド、ＡＰＩ３１５１０、ＡＰＩ３１５１０、セツキシマブ、ダサチニブ、エフロルニチン、エルロチニブ、ＧＤＣ−０４４９、ゲフィチニブ、ＨＰＰＨ、イミキモド、アミノレブリン酸メチル、ＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ａ、ＰＥＰ００５、シリコンフタロシアニン４、タザロテン、トレチノイン、ベルテポルフィンおよび／またはそれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明は、皮膚癌の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約２５％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、皮膚癌の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３０％低下を達成するのに十分な量；いくつかの実施形態において、皮膚癌の１つ以上の症状の程度および／または有病率の少なくとも約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％またはそれ以上の低下を達成するのに十分な量での、ナノ粒子組成物中の少なくとも１つの治療薬（例えば、ボツリヌス毒素）の投与を含む。
キット
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明に記載のナノ粒子組成物抗原を含む薬学的パックまたはキットを提供する。ある特定の実施形態において、薬学的パックまたはキットは、本発明に記載の薬学的組成物の必要に応じて１つ以上の追加成分で満たされた１つ以上の容器内にナノ粒子組成物を含む、調製物または薬学的組成物を備える。ある特定の実施形態において、薬学的パックまたはキットは、併用療法において使用するための追加の承認治療薬（例えば、ざ瘡を処置するための過酸化ベンゾイル；多汗症を処置するためのアルミニウム化合物；など）を備える。医薬製品の製造、使用または販売を規制している行政機関によって定められた形式の警告が、必要に応じてそのような容器に添付され得、その警告は、製造、使用または販売に関する機関による、ヒトへの投与に対する承認を反映するものである。
治療用試薬を含むキットが提供される。非限定的なほんの一例として、ナノ粒子組成物は、局所用製剤として提供され得、治療として投与され得る。皮膚の真皮レベルに関連する状態または障害に苦しんでいるかまたはそのリスクのある個体に投与するための薬学的用量またはそれについての指示書が、キットの中に提供され得、その状態または障害としては、ざ瘡、多汗症、臭汗症、色汗症、酒さ、抜け毛、光線性角化症、乾癬、湿疹性皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎など）、皮脂過剰生成障害（例えば、脂漏症、脂漏性皮膚炎など）、レイノー現象、エリテマトーデス、色素沈着過剰障害（例えば、黒皮症など）、色素脱失障害（例えば、白斑など）、皮膚癌（例えば、皮膚扁平上皮細胞癌、皮膚基底細胞癌など）および／または真皮の感染症（例えば、真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症など）が挙げられるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態において、キットは、（ｉ）ナノ粒子組成物；および（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤；および必要に応じて（ｉｉｉ）皮膚に投与するための少なくとも１つの注射器、スパーテル、スワブ；ならびに（ｉｖ）使用するための指示書を備え得る。
以下の代表的な例は、本発明の説明を助けるために意図されたものであり、本発明の範囲を限定すると意図されないし、そのように解釈されるべきでない。実際に、本明細書中に示され、記載されるものに加えて、本発明の様々な改変および多くのさらなるその実施形態が、以下の実施例、ならびに本明細書中で引用される科学文献および特許文献の参照を含むこの文書の全内容から当業者に対して明らかになるだろう。以下の実施例は、情報、例証および指導を含み、様々な実施形態およびその等価物において本発明の実施に適合され得る。
例証
以下の実施例は、本発明によって企図される特定の実施形態の説明を提供すると意図されるだけである。これらの実施例は、限定すると決して意図されない。
実施例１：ボツリヌスナノエマルション製剤
この実施例は、ボツリヌス毒素（すなわち、例えば、Ａ型ボツリヌス毒素、複合体化されているか単離されているかは関係ない）を含む、微小流動化によって調製されるナノエマルションの１つの実施形態を述べる。
微小流動化用の調製物を、以下のとおり作製した：
１．５ｇのダイズ油および５ｇのＴｗｅｅｎ８０を混合し、必要に応じて加熱することにより（一般的には必要ない）、混合物を乳化した。
２．１００単位のＡ型ボツリヌス毒素を１００ｍＬの脱イオン水／蒸留水に加え、均一に混合されるまで撹拌した。
３．工程１の調製物を工程２の調製物に加え、均一に混合されるまで撹拌した。４．調製物を１分間均質化した（表１および図１中の、得られた粒子の分布を参照のこと）。
５．Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒを用いて、２１，０００ｐｓｉにおけるシングルパス微小流動化手順を行った。
得られたナノエマルションを、約０．６ｎｍ〜６，０００ｎｍの粒子のサイズを測定することができるＭａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ Ｓ粒径測定器を用いて粒径について評価した。このボツリヌスナノエマルション調製物は、約９５ｎｍという平均粒径を有する２つの粒径ピークを有した（表２および図２）。
Figure 2014129426
Figure 2014129426
 実施例２：経皮用ボツリヌス毒素ナノエマルションの筋弛緩作用
この実施例は、経皮的に適用されたボツリヌスナノエマルション（すなわち、例えば、Ａ型ボツリヌス毒素を含むナノエマルション）の治療有効性を証明する。
実施例１と同様の（例えば、２００６年１２月１日出願の“ＢＯＴＵＬＩＮＵＭ ＮＡＮＯＥＭＵＬＳＩＯＮＳ”と題された同時係属中の米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１１／６０７，４３６に記載されているような；引用により本明細書中に組み込まれる）方法に従って調製された、ボツリヌスナノエマルション（９．９Ｕ／１００μｌ）を１０（１０）匹のＳｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒ雌マウスの後肢の腓腹筋に局所投与した。１０（１０）匹のＳｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒ雌マウスのコントロール群には、ボツリヌス毒素が取り除かれたこと以外は同じく調製されたナノエマルションを投与した。処置後の１１日間において、Ｄｉｇｉｔａｌ Ａｂｄｕｃｔｉｏｎ Ｓｃｏｒｅ（ＤＡＳ）アッセイを用いることにより、局部的な筋肉衰弱の有効性を判定した（Ａｏｋｉ，１９９９）。ＤＡＳ値を以下のとおり割り当てた：（０）コントロールの脚と同じく、扁平足で指が広がっている；（１）扁平足で、コントロールの脚と比べて指の外転の幅が異なるか、または２本の指が触れ合っており、残りの指は完全に広がっている；（２）扁平足で、すべての指の先端がわずかに開いて空間があるか、または３本の指が触れ合っている；（３）扁平足である場合は５本の指が触れ合っていて；足が湾曲している場合は４本の指がくっついている；（４）湾曲した足で、５本すべての指が触れ合っている。１〜２のＤＡＳスコアは、ボツリヌス毒素ナノエマルション処置群について観察されたが、コントロール群では観察されず、すなわち、コントロールは、０というＤＡＳスコアを有した。皮膚の悪化（例えば、刺激、発赤など）は、処置後のいずれの時点においても観察されなかった。このデータは、ボツリヌス毒素ナノエマルションが、従来法で投与されるボツリヌス毒素注射と同様の様式で経皮投与されるときに生物学的に活性であることを示している。
実施例３：しわを軽減するための、ヒト被験体へのボツリヌスナノ粒子組成物の投与
局所用ボツリヌスナノエマルションを、実施例１と同様の方法に従って調製し、著しい額のしわを有する人に適用することにより、それが、しわをもたらした額における筋肉を弛緩する（それらの筋肉へのボツリヌスの注射から予想され得るのとほとんど同じ様式で）際に有効であり得るかを判定した。
方法
ボツリヌスナノエマルションを、実施例１と同様の工程を用いて作製した（例えば、２００６年１２月１日出願の“ＢＯＴＵＬＩＮＵＭ ＮＡＮＯＥＭＵＬＳＩＯＮＳ”と題された同時係属中の米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１１／６０７，４３６に記載されている工程を参照のこと；引用により本明細書中に組み込まれる）。
そのナノエマルションを等体積の皮膚クリーム（Ｂａｓｅ ＰＣＣＡ Ｖａｎｉｓｈｉｎｇ Ｃｒｅａｍ Ｌｉｇｈｔ）に加え、均一なクリームになるまでボルテックスした。
前頭筋の活動亢進を示し、額に水平方向の著しいしわを有する患者を処置のために選択した。この患者は、ボツリヌス製品または皮膚充填剤（ｄｅｒｍａｌ ｆｉｌｌｅｒ）製品で処置されたことがなかった。有資格の形成外科医による処置の前に、４点しわスケール（「１」というスコアは「しわがない」に等しく、「４」というスコアは著しいしわに等しい）を用いてこの患者を評価した。顔面の「安静時」、および前頭筋を収縮させることによって最大限のしわを作る（これは眉を最大限に上げるように試みることによって達成される）ように試みたとき（「最大眉上昇（Ｍａｘｉｍａｌ Ｂｒｏｗ Ｅｌｅｖａｔｉｏｎ」」）に、上記スケールを用いてこの患者を評価した。
この患者は、安静時に４および最大眉上昇時に４というスコアを有した。この患者は、前頭筋を収縮させることができる優れた可動性を示した。安静時と最大眉上昇を行うように求められたときの両方において、デジタルＳＬＲカメラならびにデジタルビデオを用いて、この患者を撮影した（図３Ａ、処置前の最大眉上昇）。
この患者には、診療室に来る前にＩｖｏｒｙ Ｓｏａｐを用いて洗顔すること以外、処置日にいかなる顔面の化粧または日焼け止め剤も使用しないように求めた。診療室において、形成外科医が、０．６ｃｃのナノエマルションクリーム（実施例１において調製されたような）を、患者の額の前頭筋の分布領域上に適用した。そのクリームをピペットによって患者の額の皮膚に適用し、外科医の指（プラスチック手袋をはめた指）を用いて、そのクリームが外科医に見えなくなるまで皮膚に擦り込んだ。その医師の診療室において３時間、その患者を観察した。患者には、１２時間額に触れないように求め、そしてＩｖｏｒｙ Ｓｏａｐおよび水を用いて額を洗浄するように求めた。次いで、その患者を１日後ならびに１、２、４、８および１２週間後の追跡時に観察した。追跡期間における来院時に、安静時および最大眉上昇時の患者のしわをその医師が評価した。同様に、その医師は、標準化されたデジタルスチール写真およびビデオを繰り返した。
結果
処置後１週目までに、患者は、最大眉上昇を要求されたときに眉を上げることができないことに証明されるように、額の筋肉を収縮させることができなくなった（図３Ｂ）。この患者のしわスコアは、安静時において２および最大眉上昇時において２だった。医師の臨床的評価は、この処置が、他の患者に対して同様の処置領域においてボツリヌス毒素の注射を用いて行ってきた処置と等価である、処置筋肉の完全な麻痺を誘導したということだった。この患者は、８週目までに眉の可動性をわずかに回復したが、１２週目の観察において、眉の可動性が著しく低下し続けていた。
この患者は、処置されていない皮膚領域における他の顔面の筋肉を動かすことができ、皮膚に対する変化を含む副作用は、処置の直後またはいずれの追跡時の来院の際も形成外科医によって観察されなかった。同様に、この患者は、皮膚に対する任意の変化（例えば、刺激、発赤など）を含む副作用を処置後のどの時点においても報告しなかった。
結論
要するに、この実験は、局所用のボツリヌスナノエマルション調製物が、この患者に対するボツリヌス注射（単純な食塩溶液中の）の標準的な処置の後に予想され得るものに対する臨床的有効性と同程度であると形成外科医によって評価された、著しい生物学的効果および臨床効果を送達したことを強く示唆している。
実施例４：多汗症を処置するためのボツリヌスナノ粒子組成物
すでに本明細書中で考察されたように、Ａ型ボツリヌス毒素（ＢＯＴＯＸ（登録商標））は、腋の下の重篤な発汗（すなわち、原発性腋窩多汗症）の処置用に２００４年にＦＤＡによって承認された。腋の下に注射される小用量の精製ボツリヌス毒素は、発汗を刺激する神経を一時的に遮断する。副作用としては、注射部位痛およびインフルエンザ様症状が挙げられる。手掌の発汗のために使用されるＢＯＴＯＸ（登録商標）は、注射中および注射後に、軽度でほんの一時的な脱力および強い疼痛を引き起こし得る。
本発明は、とりわけ、多汗症を処置するための、改善されたボツリヌス毒素治療を提供する。さらに、そのような送達に関連する望まれない臨床効果（例えば、全身性副作用、下層神経組織に対する損傷［例えば、神経麻痺］、筋肉に対する望まれない作用［例えば、筋麻痺］、望ましくない血中濃度、インフルエンザ様症状などの１つ以上）を伴わない、多汗症を処置するためのボツリヌス毒素の有効かつ効率的な経皮送達を証明する際、本発明は、本明細書中および／または米国特許出願番号１１／６０７，４３６（２００６年１２月１日出願の“ＢＯＴＵＬＩＮＵＭ ＮＡＮＯＥＭＵＬＳＩＯＮＳ”と題されるもの）に記載されているようなボツリヌス毒素ナノ粒子組成物を用いて、汗腺または皮脂腺（例えば、ざ瘡、臭汗症、色汗症など）に関連する他の障害または状態を処置する妥当性を証明する（例えば、実施例５を参照のこと）。さらに、本明細書中に提示されるデータは、真皮（汗腺および皮脂腺を内包する）へのボツリヌス毒素の有効かつ効率的な送達を証明する。ゆえに、本発明は、真皮に関連する他の障害および状態または真皮における欠陥を処置する際の、本明細書中および／または米国特許出願番号１１／６０７，４３６に記載されているようなボツリヌスナノ粒子組成物の有用性も証明する。例えば、酒さの処置におけるボツリヌスナノ粒子組成物の使用を記載している下記の実施例６で述べられるようなもの。
材料および方法
ボツリヌス毒素ナノ粒子組成物
実施例１または２００６年１２月１日出願の“ＢＯＴＵＬＩＮＵＭ ＮＡＮＯＥＭＵＬＳＩＯＮＳ”と題された同時係属中の米国特許出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１１／６０７，４３６に記載されているように調製されたＡ型ボツリヌス毒素を含むナノエマルションを、この実施例に記載されるように、多汗症を処置する際に使用した。
被験体の選択
選択規準としては、以下：ａ）原発性腋窩多汗症の診断；ｂ）３または４という多汗症の疾患重症度スコア（「ＨＤＳＳ」）；およびｃ）重量によって測定されるときの５分間における１腋窩あたり５０ｍｇの汗産生が挙げられる。
実験計画
先の実施例と同様のナノ粒子組成物として製剤化された８０単位の承認ボツリヌス薬を含む局所用処置物を３人の被験体に投与した。
処置の手順
臨床調査者が、被験体の各腋窩をアルコールワイプで拭き、次いで、綿ガーゼで乾拭きした。その調査者が、ラテックス手袋をはめた指を用いて、腋窩の汗腺分布領域における腋窩の皮膚に局所用処置物をすり込んだ。皮膚表面上の局所用処置物が見えなくなったとき、この手順を終了させた。右および左の腋窩領域に対して、この手順を用いた。
研究期間
その薬物処置を受けた被験体を、処置前（０週目）および処置後の２週目に評価した。
研究のための来院
最初の来院時および２週目の追跡期間の来院時に、多汗症の疾患重症度スケール質問票（「ＨＤＳＳ質問票」）を被験体に対して行った。この質問票は、４点スケールであり、１というスコアは、最も重症度の低い発汗であり、４は、最も重症度の高い発汗である。被験体を比較的一定の温度および湿度である部屋に入れ、ａ）腋窩を完全に露出させ、腕を頭の上に楽においた状態で、半分横たわった位置で座らせ；ｂ）四角の綿ガーゼを用いて腋窩を穏やかに乾燥させ；ｃ）鉗子を用いて、１枚の濾紙（直径９０ｍｍ）を０．０１ｍｇ感度の天秤の上に置き、その重量を記録し；ｄ）再度、鉗子を用いて、測定した濾紙を腋窩の上に置き、それをプラスチックバッグで覆い、そのバッグの縁を、低アレルギー性テープを用いて被験体の皮膚に対して留め、そのバッグの周囲を密封し；そしてｅ）５分後、被験体の腋窩からテープおよびプラスチックバッグをやさしく取り除き、次いで、鉗子を用いてすぐに濾紙を腋窩から取り、それを秤の上に置いて、その重量を再度記録することによる、汗重量測定試験（Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ｓｗｅａｔ Ｔｅｓｔ）を用いて、各被験体の各腋窩に対する汗産生を測定した。
最後に、腋窩を完全に露出させ、腕を頭の上に楽においた状態で、半分横たわった位置で被験体を維持し、ａ）綿ガーゼで腋窩を乾燥させ；（ｂ）スワブを用いてポビドン（ｐｏｖｉｄｉｎｅ）溶液を腋窩に適用して薄い被膜を作り、それを乾燥させ；（ｃ）ポビドンでコーティングされた領域にデンプン末を振りかけ；（ｄ）この体位で１０分間被験体を安静にさせ；そして（ｅ）フレーム内の背景が最小になるように足約１つ分離れたところから腋窩を撮影することによって、デンプン−ヨウ素試験（「デンプン−ヨウ素試験」）を、被験体に対して行った。
結果
汗重量測定試験
ベースライン汗産生レベル
以下に記載される結果を有する３人の被験体では、５分間に及ぶ平均ベースライン重量測定汗産生が、３６８ｍｇだった（参加判定基準は、５０ｍｇ以上だった）。
Figure 2014129426
 ＨＤＳＳ評価
Figure 2014129426
 Ｍｉｎｏｒのデンプンヨウ素試験
一般に、Ｍｉｎｏｒのデンプンヨウ素試験において反映されるように、被験体は、「破綻的な」発汗が存在した点状の領域（黒ずんだ点）を除いて、腋窩領域における汗産生の減少を示した。図４ａは、処置前の被験体を表しており、黒ずんだ皮膚領域および汗が、安静時における大量の発汗を示している；図４ｂは、処置の２週間後の被験体を表しており、皮膚が黒化している面積が小さくなっていることによって証明されるように、安静時における発汗の著明な減少を証明している。
考察
３人の被験体を研究した本研究の暫定的な結果は、ボツリヌスナノ粒子組成物が、多汗症を処置する際に、いかなる望まれない副作用も伴わずに有効であることを示唆する。特に、この結果は、汗の重量測定値、ＨＤＳＳの評価およびＭｉｎｏｒのデンプンヨウ素試験によって評価されるとき、有効性を示している。この３人の研究では、８０単位／腋窩の処置による、汗の重量測定値の最大減少の平均は、２週間後において７０％だった。比較として、ボツリヌス毒素の注射（５０単位／腋窩）は、大規模なプラセボ対照試験において８３％という平均反応率を達成した（Ｎａｕｍａｎｎ，２００１）。また、比較として、公開されているコントロール研究におけるプラセボの割合は、１５％〜２５％減少という平均を有する。本明細書中で観察された初期反応は、予想されるプラセボの割合をはるかに超えたので、真の処置反応を証明した。臨床所見および被験体に対する質問によって、被験体は、筋力低下およびインフルエンザ様症状をはじめとしたいかなる副作用も有しなかった。
この汗重量測定試験が、汗産生の客観的なかなりの減少を証明したが、一部の被験体は、Ｍｉｎｏｒのデンプンヨウ素試験に反映されたような「破綻的な」発汗を有したいくつかの局所性の汗腺分布領域を有した。ちなみに、この同じ現象は、標準的なボツリヌス注射処置において観察され；しばしば、初回の処置によって、すべての汗腺が適切に処置されず、２回目のより局所性の処置が必要になる。ＨＤＳＳによって判断されるような、変動する主観的な反応は、おそらく、個別の被験体における破綻的な汗腺の現象の程度によって調節されている。発汗が全体的にかなり減少しているにも関わらず、いくつかの最適以下で処置された汗腺は、個別の被験体の主観的印象に影響し得る。
本実施例では、患者に１腋窩あたりの１回用量あたり８０Ｕのボツリヌス毒素を投与し、この用量を含むナノ粒子組成物を、およそ３０ｃｍ２〜４０ｃｍ２（例えば、眼窩周囲のしわ［「目じりのしわ」］を引き起こす皮下の筋肉構造の処置のためのおよそ４ｃｍ２という表面積と対比される）であると推定される表面積に適用した。
要するに、本研究の結果は、独立して考えられるときおよび注射可能な処置物またはプラセボと比較されるときに、この局所用ボツリヌス処置物に対する反応率が有望であることを示唆した。
さらに、本研究の結果は、本発明のナノ粒子組成物を用いたときの、皮脂腺を含む皮膚領域へのボツリヌス毒素の有効かつ効率的な送達を証明する。望まれない副作用を伴わずに発汗の著しい減少をもたらす驚くべき能力は、この技術が腺に基づく他の障害および状態に対して適用することができることを証明する程度の成功を示す。例えば、これらの結果は、障害または状態（例えば、ざ瘡、臭汗症および／または色汗症）を処置する際の、本発明に記載のボツリヌス毒素ナノ粒子組成物の有用性を十分に説明し得る。さらに、これらの結果は、ナノ粒子組成物を用いたときの真皮へのボツリヌス毒素の有効な経皮送達を証明し、ゆえに、酒さなどの真皮の障害および状態を処置する際のそのような組成物の有用性を証明する。
実施例５：ざ瘡を処置するためのボツリヌスナノ粒子組成物
材料および方法
被験体の選択
選択規準としては、ざ瘡の診断が挙げられる。
実験計画
所定の数の被験体（例えば、２、４、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０人またはそれ以上）に、先の実施例と同様の調製物中にボツリヌス薬を含む局所用処置物を投与する。開始用量の処置物（例えば、２０、３０、４０、５０、６０、７５、８０または１００単位）を用いるときに重大な有害事象が所定のエンドポイント（例えば、処置の４、６、８、１０または１２週間後）において観察されない場合、第１群と同様のサイズの第２群の異なる被験体に、より高い用量（例えば、３０、４０、５０、６０、７５、８０、１００、１２０、１２５、１５０、１６０、１７５、２００、２４０、２５０、３００、３５０、４００、５００、６００、８００または１，０００単位）のボツリヌス薬を先の実施例と同様の調製物中に含む局所用処置物を投与する。重大な有害事象が、第２群の被験体において観察されない場合、先の実施例と同様の調製物中のボツリヌス薬を用いて、第２群の被験体よりも高い用量（例えば、４０、５０、６０、７５、８０、１００、１２０、１２５、１５０、１６０、１７５、２００、２４０、２５０、３００、３５０、４００、５００、６００、８００または１，０００単位）で、同様のサイズの第３群の被験体を処置する。
処置の手順
臨床調査者が、ざ瘡によって冒された領域をアルコールワイプで拭き、次いで、綿ガーゼで乾拭きする。その調査者が、ラテックス手袋をはめた指を用いて、上記局所用処置物を皮膚にすり込む。皮膚表面上の局所用処置物が見えなくなったら、この手順を終了させる。
研究期間
被験体を、処置前（０週目）ならびに処置の２、４、８、１２および１６週間後に評価する。
研究のための来院
最初の来院および追跡期間の来院において、その研究調査者は、開放面皰（ｏｐｅｎ ｃｏｍｅｄｏｍｅｓ）、閉鎖面皰（ｃｌｏｓｅｄ ｃｏｍｅｄｏｍｅｓ）、隆起病変、丘疹、膿疱、紅斑を伴う病変および嚢腫の数について処置領域を評価する。
結果
この研究は、研究のために選択された用量レベルの少なくとも１つによる処置について、追跡期間における来院時の観察の少なくとも１回において、開放面皰、閉鎖面皰、隆起病変、丘疹、膿疱、紅斑を伴う病変および嚢腫の少なくともいくつかの数に対する処置前のレベルと比べて、処置領域が著しく改善されることを示す。
これらの結果に基づいて、この調査者は、本発明に記載の局所用ボツリヌス処置物が、ざ瘡の処置において有効であると結論づける。
実施例６：酒さを処置するためのボツリヌスナノ粒子組成物
材料および方法
被験体の選択
選択規準としては、酒さの診断が挙げられる。
実験計画
所定の数の被験体（例えば、２、４、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０人またはそれ以上）に、先の実施例と同様の調製物中にボツリヌス薬を含む局所用処置物を投与する。開始用量の処置物（例えば、２０、３０、４０、５０、６０、７５、８０または１００単位）を用いたときに重大な有害事象が所定のエンドポイント（例えば、処置の４、６、８、１０または１２週間後）において観察されない場合、第１群と同様のサイズの第２群の異なる被験体に、より高い用量（例えば、３０、４０、５０、６０、７５、８０、１００、１２０、１２５、１５０、１６０、１７５、２００、２４０、２５０、３００、３５０、４００、５００、６００、８００または１，０００単位）のボツリヌス薬を先の実施例と同様の調製物中に含む局所用処置物を投与する。重大な有害事象が、第２群の被験体において観察されない場合、先の実施例と同様の調製物中のボツリヌス薬を用いて、第２群の被験体よりも高い用量（例えば、４０、５０、６０、７５、８０、１００、１２０、１２５、１５０、１６０、１７５、２００、２４０、２５０、３００、３５０、４００、５００、６００、８００または１，０００単位）で、同様のサイズの第３群の被験体を処置する。
処置の手順
臨床調査者が、冒された皮膚領域の表面をアルコールワイプで拭き、次いで、綿ガーゼで乾拭きする。その調査者が、ラテックス手袋をはめた指を用いて、上記局所用処置物を皮膚にすり込む。皮膚表面上の局所用処置物が見えなくなったら、この手順を終了させる。
研究期間
被験体を、処置前（０週目）ならびに処置の２、４、８、１２および１６週間後に評価する。
研究のための来院
最初の来院および４週間の追跡期間の来院において、その研究調査者は、調査者の総合評価（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（例えば、７点スケール（０＝クリア、１＝最小、２＝軽度から中程度、４＝中程度、５＝中程度から重度および６＝重度）を用いる）；被験体自身による総合評価（Ｓｕｂｊｅｃｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｓｅｌｆ−Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（例えば、変化なしに対する１００％不良から１００％改善への２５％ずつ増加して判断される９点スケールを用いる）；ならびに紅斑の強度および毛細血管拡張（ｔｅｌｅａｎｇｉｅｃｔａｓｉｓ）の強度（各々、例えば、１＝なし、２＝軽度、３＝中程度および４＝重度の４点スケールを用いる）に関して処置領域を評価する。
結果
この研究は、適用されるボツリヌスの強さの１つ以上による処置について、追跡期間における来院時の観察の少なくとも１回において、調査者の総合評価、被験体自身による総合評価、紅斑の強度または毛細血管拡張の強度の少なくともいくつかの数値に対する処置前のレベルと比べて、処置領域が著しく改善されることを示す。
これらの結果に基づいて、この調査者は、本発明の局所用ボツリヌス処置物が、酒さの処置において有効であったと結論づける。
実施例７：ざ瘡を処置するためのクリンダマイシンナノ粒子組成物
材料および方法
被験体の選択
選択規準としては、ざ瘡の診断が挙げられる。
実験計画
所定の数の被験体、例えば、２、４、８、１０、１２、１４、１６、１８または２０人に、先の実施例と同様の調製物中にクリンダマイシン薬を含む局所用処置物を投与する。開始用量、例えば、０．０５％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％または１．０％の処置物（所定の様式で、１日あたり１回、２回または３回適用される）を用いたときに重大な有害事象が所定のエンドポイント（例えば、処置の４、６、８、１０または１２週間後）において観察されない場合、第１群と同様のサイズの第２群の異なる被験体に、より高い用量、例えば、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％または５％のクリンダマイシン薬を、第１群と同じ１日あたりの頻度で適用される先の実施例と同様の調製物中に含む局所用処置物を投与する。重大な有害事象が、第２群の被験体において観察されない場合、第１群と同じ１日あたりの頻度で適用される先の実施例と同様の調製物中のクリンダマイシン薬を用いて、第２群の被験体よりも高い用量（例えば、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、５％）で、同様のサイズの第３群の被験体を処置する。
処置の手順
ざ瘡に冒された領域を石鹸および水でふき取り、次いで乾燥させた後、被験体は、１日あたり１回、２回または３回という所定の頻度で局所用処置物を皮膚にすり込む。皮膚表面上の局所用処置物が見えなくなったら、この手順を終了させる。
研究期間
被験体を、処置前（０週目）ならびに処置の２、４、８、１２および１６週間後に評価する。
研究のための来院
最初の来院および追跡時の来院において、その研究調査者が、開放面皰、閉鎖面皰、隆起病変、丘疹、膿疱、紅斑を伴う病変および嚢腫の数について処置領域を評価する。
結果
この研究は、この調製物の選択された用量レベルの１つによる処置の後の、追跡期間における検査来院の少なくとも１回において、開放面皰、閉鎖面皰、隆起病変、丘疹、膿疱、紅斑を伴う病変および嚢腫の少なくともいくつかの数に対する処置前のレベルと比べて、処置領域が著しく改善されることを示す。
これらの結果に基づいて、この調査者は、本発明の局所用クリンダマイシン処置物が、ざ瘡の処置において有効であったと結論づける。
実施例８：酒さを処置するためのアゼライン酸ナノ粒子組成物
材料および方法
被験体の選択
選択規準としては、酒さの診断が挙げられる。
実験計画
所定の数の被験体、例えば、２、４、８、１０、１２、１４、１６、１８または２０人に、先の実施例と同様の調製物中にアゼライン酸薬を含む局所用処置物を投与する。開始用量、例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％または１０％の処置物（所定の様式で、１日あたり１回、２回または３回適用される）を用いたときに重大な有害事象が所定のエンドポイント（例えば、処置の４、６、８、１０または１２週間後）において観察されない場合、第１群と同様のサイズの第２群の異なる被験体に、より高い用量、例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％１４％、１５％、２０％、２５％のアゼライン酸薬を、第１群と同じ１日あたりの頻度で適用される先の実施例と同様の調製物中に含む局所用処置物を投与する。重大な有害事象が、第２群の被験体において観察されない場合、第１群と同じ１日あたりの頻度で適用される先の実施例と同様の調製物中のアゼライン酸薬を用いて、第２群の被験体よりも高い用量（例えば、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、５％）で、同様のサイズの第３群の被験体を処置する。
処置の手順
処置領域を石鹸および水で洗浄し、次いで乾燥させた後、被験体は、１日あたり１回、２回または３回という所定の頻度で局所用処置物を皮膚にすり込む。皮膚表面上の局所用処置物が見えなくなったら、この手順を終了させる。
研究期間
被験体を、処置前（０週目）ならびに処置の２、４、８、１２および１６週間後に評価する。
研究のための来院
最初の来院および追跡期間の来院において、その研究調査者は、調査者総合評価（例えば、７点スケール（０＝クリア、１＝最小、２＝軽度から中程度、４＝中程度、５＝中程度から重度、および６＝重度）を用いる）；被験体自身の総合評価（例えば、変化なしに対する１００％不良から１００％改善への２５％ずつ増加して判断される９点スケールを用いる）；ならびに紅斑の強度および毛細血管拡張の強度（各々、例えば、１＝なし、２＝軽度、３＝中程度および４＝重度の４点スケールを用いる）に関して鼻の処置領域を評価する。
結果
この研究は、選択された用量レベルの１つ以上（ｏｎｅ ｍｏｒｅ）による処置の後の、追跡期間における検査来院の少なくとも１回において、調査者の総合評価、被験体自身による総合評価、紅斑の強度または毛細血管拡張の強度の少なくともいくつかの数値に対する処置前のレベルと比べて、処置領域が著しく改善されることを示す。
これらの結果に基づいて、この調査者は、本発明の局所用アゼライン酸処置物が、酒さの処置において有効であると結論づける。
等価物および範囲
前述したことは、本発明に記載のある特定の非限定的な実施形態の説明である。当業者は、単なる通例の実験法を用いることにより、本明細書中に記載された特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するだろうし、確かめることができるだろう。この説明に対する様々な変更および改変が、以下の請求項に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく行われ得ることを当業者は認識するだろう。
請求項において、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの冠詞は、反対のことが示されないか、または別段文脈から明らかでない限り、１つまたは１つより多いを意味し得る。ある群の１つ以上のメンバーの間に「または」を含む請求項または説明は、反対のことが示されないか、または別段文脈から明らかでない限り、１つ、１つより多いまたはすべてのその群のメンバーが、所与の生成物またはプロセスの中に存在するか、それに使用されているか、または別途関連性があることを満たしていると考えられる。本発明は、その群の正確に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスの中に存在するか、それに使用されているか、または別途関連性がある、実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべてのその群のメンバーが、所与の生成物またはプロセスの中に存在するか、それに使用されているか、または別途関連性がある、実施形態も含む。さらに、本発明が、１つ以上の請求項からの、または関連性がある説明の一部からの、１つ以上の限定、エレメント、節、説明的な用語などが、別の請求項に導入される、すべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含することが理解される。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する他の任意の請求項に見られる１つ以上の限定を含むように改変され得る。さらに、請求項が、組成物を述べている場合、別段示されていないか、または矛盾もしくは不一致が生じうることが当業者にとって明らかでない限り、本明細書中に開示される目的のいずれかのためにその組成物を使用する方法、および本明細書中に開示される任意の方法または当該分野で公知の他の方法に従ってその組成物を作製する方法が含まれると理解される。さらに、本発明は、本明細書中に開示される組成物を調製するためのいずれかの方法に従って作製された組成物を包含する。
エレメントが、リストとして、例えば、マーカッシュ群の形式で提示される場合、それらのエレメントの各サブグループもまた開示されること、および任意のエレメントがその群から除かれ得ることが理解される。用語「含む」は、オープン（ｏｐｅｎ）であると意図され、追加のエレメントまたは工程を包含することを許容することにも注意される。一般に、本発明、すなわち本発明の局面が、特定のエレメント、特徴、工程などを含むと言及される場合、ある特定の実施形態または局面は、そのようなエレメント、特徴、工程などからなるか、またはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的のために、それらの実施形態は、本明細書中においてこの通りの言葉で具体的に説明されていない。したがって、１つ以上のエレメント、特徴、工程などを含む各実施形態について、本発明は、それらのエレメント、特徴、工程などからなるか、またはそれらから本質的になる実施形態も提供する。
範囲が与えられる場合、終点は含められる。さらに、別段示されないか、または文脈および／もしくは当業者の理解から別段明らかでない限り、範囲として表現されている値は、様々な実施形態において、文脈が別段明らかに規定していない限りその範囲の下限の単位の１０分の１までの、述べられた範囲内の任意の特定値と仮定され得ると理解される。別段示されないか、または文脈および／もしくは当業者の理解から別段明らかでない限り、範囲として表現されている値は、所与の範囲内の任意の部分範囲（ここで、その部分範囲の終点は、その範囲の下限の単位の１０分の１と等しい正確さの程度まで表現される）を仮定し得るとも理解される。
さらに、特定の任意の実施形態が、請求項のいずれか１項以上から明示的に除外され得ることが理解される。組成物および／または方法の任意の実施形態、エレメント、特徴、適用または局面（例えば、任意の皮膚腺障害、任意のボツリヌス毒素、任意の油、任意の界面活性物質、任意の分散媒、任意のナノ粒子または任意のナノ粒子を含む組成物、ナノ粒子を製造する任意の方法、任意の投与経路または投与位置、組成物が投与される任意の目的など）は、いずれか１項以上の請求項から除外され得る。簡潔さの目的のために、１つ以上のエレメント、特徴、目的または局面が除外される実施形態のすべてが、本明細書中で明示的に示されるわけではない。

Claims (1)

  1. 本願明細書に記載された発明。
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