BR112021001452A2

BR112021001452A2 - composições compreendendo ácido azelaico, piritionato de zinco e clindamicina; ácido azelaico, niacinamida e piritionato de zinco; tretinoína, ácido azelaico e clindamicina; ou tretinoína, piritionato de zinco e clindamicina

Info

Publication number: BR112021001452A2
Application number: BR112021001452-7A
Authority: BR
Inventors: David Lortscher
Original assignee: Curology, Inc.
Priority date: 2018-07-30
Filing date: 2019-07-30
Publication date: 2021-04-27
Also published as: MX2021001018A; EP3829530A4; WO2020028410A1; AU2019312562A1; US20210228611A1; EP3829530A1; CA3106323A1

Abstract

São descritas composições farmacêuticas compreendendo um primeiro composto antiacne, um segundo composto antiacne e um composto antifotoenvelhecimento. Também são descritos métodos para o tratamento de acne e fotoenvelhecimento usando as composições.

Description

COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO ÁCIDO AZELAICO, PIRITIONATO DE ZINCO E CLINDAMICINA; ÁCIDO AZELAICO, NIACINAMIDA E PIRITIONATO DE ZINCO; TRETINOÍNA, ÁCIDO AZELAICO E CLINDAMICINA; OU TRETINOÍNA, PIRITIONATO DE ZINCO E CLINDAMICINA PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório de Patente dos EUA N.º 62/711,948, depositado em 30 de julho de 2018, incorporado aqui a título de referência na sua totalidade.

CAMPO TÉCNICO

[0002] A presente invenção se relaciona genericamente com o campo da dermatologia e mais especificamente com composições e métodos para o tratamento de acne e fotoenvelhecimento.

ANTECEDENTES

[0003] A acne ocorre em mais de 90% da população em algum momento de suas vidas. Apesar de ser maioritariamente considerada um distúrbio dos anos da juventude, muitas pessoas (e especialmente mulheres) sofrem de acne durante a idade adulta. A acne (também conhecida como acne vulgar) é uma afecção cutânea de longa duração que é causada por: 1) obstrução de folículos pilosos por células anormalmente queratinizadas, 2) colonização microbiana do folículo, 3) inflamação e 4) produção aumentada de óleo associada a hormônios em circulação.

[0004] O fotoenvelhecimento ocorre naturalmente à medida que a nossa pele é exposta aos raios ultravioleta do sol, e os primeiros sinais de fotoenvelhecimento (incluindo rugas finas e hiperpigmentação) surgem tipicamente entre os 20 e 35 anos de idade. Não obstante a proteção do sol ser um fator-chave para minimizar o fotoenvelhecimento, também há vários tratamentos tópicos que demonstraram ser eficazes para tratar e prevenir o fotoenvelhecimento.

[0005] O desejo de tratar acne coexiste habitualmente com o desejo de tratar e/ou prevenir o fotoenvelhecimento. Apesar de a aplicação de múltiplos produtos dermatológicos ser uma opção correntemente empregue por muitos pacientes, a existência de uma única composição eficaz e estável oferecerá benefícios de conveniência e adesão.

[0006] Há numerosas dificuldades na formulação de uma única composição eficaz e estável para tratar ou prevenir a acne e o fotoenvelhecimento.

[0007] Por exemplo, o tratamento bem-sucedido somente de acne envolve tipicamente usar dois agentes diferentes com mecanismos de ação complementares. As categorias comuns são comedolíticos (que auxiliam a queratinização e assim previnem poros obstruídos) e antimicrobianos (que geralmente visam a bactéria causadora de acne Propionibacterium acnes ou P. acnes). Assim, o tratamento bem-sucedido de acne e fotoenvelhecimento em conjunto irá tipicamente requerer três ou mais ingredientes ativos, que podem requerer veículos diferentes, diferentes frequências de aplicação e diferentes métodos de aplicação.

[0008] Outra dificuldade inerente à criação de uma formulação combinada é o fato de muitos ingredientes antiacne inativarem outros ingredientes antiacne. Por exemplo, o peróxido de benzoíla inativa a tretinoína, eritromicina e hidroquinona; a tretinoína inativa a eritromicina; e o peróxido de benzoíla pode conduzir à oxidação de piritiona zinco. É provável que haja muitas mais interações similares que ainda não estão descritas na literatura da dermatologia.

[0009] Quando é desejado usar ingredientes antifotoenvelhecimento para além de ingredientes antiacne, surgem interações adicionais. Quando um paciente está usando peróxido de benzoíla (para acne), deve evitar usá-lo ao mesmo tempo de hidroquinona (usada para tratamento de curta duração do fotoenvelhecimento), uma vez que a combinação pode conduzir à formação de manchas na pele. Como outro exemplo, niacinamida (um derivado da vitamina B3 que pode ser usado como ingrediente antiacne e como ingrediente antifotoenvelhecimento) não deve ser usada com ácido ascórbico (a forma de ocorrência natural da vitamina C), pois o primeiro ingrediente pode inativar o último. Além disso, muitos tratamentos para o fotoenvelhecimento não podem ser usados durante um período prolongado porque contêm esteroides ou um agente descolorante (hidroquinona) com potenciais efeitos secundários indesejáveis.

[0010] Assim, para pacientes recebendo tratamento para a acne e o fotoenvelhecimento, os seus tratamentos tipicamente não são incluídos na mesma formulação, e adicionalmente, os pacientes são muitas vezes instruídos a usar as suas formulações individuais em diferentes momentos do dia, decrescendo significativamente a conveniência do tratamento.

[0011] Uma dificuldade adicional na formulação de uma composição uma vez ao dia para o tratamento de acne e fotoenvelhecimento é o fato de a maioria dos ingredientes para cada um destes propósitos ser tipicamente aplicada na pele duas vezes ao dia. Estes ingredientes que são tipicamente aplicados duas vezes ao dia incluem clindamicina, ácido azelaico, dapsona, adapaleno, peróxido de benzoíla, eritromicina, hidroquinona, niacinamida, ácido ascórbico, ascorbilfosfato de magnésio, piritiona zinco e outros. Mesmo para o tratamento somente de acne, os tratamentos uma vez ao dia ainda não são a norma porque a inativação potencial de um composto antiacne por outro composto antiacne e o uso de dois agentes diferentes com diferentes mecanismos de ação muitas vezes requerem formulações diferentes.

[0012] Além disso, um método para tratar acne e fotoenvelhecimento irá requerer um conjunto de ingredientes ativos que sejam estáveis e eficazes no mesmo veículo. Na formulação de um veículo de ingredientes inativos para uso conjuntamente com ingrediente(s) ativo(s), deve ser tomada em consideração a textura, cor, odor, método de aplicação, pH, solubilidade em água, solubilidade em álcool, estabilidade dos ingredientes ativos e a presença ou ausência de interações entre o(s) ingrediente(s) ativo(s) e os ingredientes inativos. Assim, o tratamento de acne e fotoenvelhecimento com um único tratamento é um avanço significativo relativamente à maior parte das metodologias correntes. Uma composição e método de tratamento uma vez ao dia será desejável porque uma composição uma vez ao dia aumenta a adesão do paciente e diminui o custo.

DESCRIÇÃO BREVE DAS FIGURAS

[0013] Os objetivos anteriores e outros da presente revelação, as suas variadas características, bem como a própria revelação podem ser mais completamente entendidos a partir da descrição seguinte, quando lida em conjunto com as figuras adjuntas, nas quais:

[0014] A FIG. 1 mostra composições farmacêuticas exemplificativas, Composições B-Q.

[0015] A FIG. 2 mostra composições farmacêuticas exemplificativas agrupadas com base na suavidade da formulação, uso para acne, e uso para antienvelhecimento.

[0016] A FIG. 3 mostra modalidades de composições farmacêuticas exemplificativas agrupadas com base na suavidade da formulação, uso para acne, e uso para antienvelhecimento.

SUMÁRIO

[0017] A revelação proporciona, em um aspecto, uma composição compreendendo cerca de 10% p/p de ácido azelaico, cerca de 0,25% p/p de piritiona zinco e cerca de 1% p/p de clindamicina.

[0018] Em uma modalidade, a composição compreende cerca de 8% p/p de ácido azelaico, cerca de 4% p/p de niacinamida e cerca de 0,25% p/p de piritiona zinco.

[0019] Em outro aspecto, a revelação proporciona uma composição compreendendo cerca de 0,12% p/p de tretinoína, cerca de 5% p/p de ácido azelaico e cerca de 1% p/p de clindamicina.

[0020] Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 0,02% p/p de tretinoína, cerca de 0,25% p/p de piritiona zinco e cerca de 1% p/p de clindamicina.

[0021] Em algumas modalidades, o ácido azelaico, a piritiona zinco, a niacinamida, a tretinoína ou a clindamicina compreende um seu derivado ou sal.

[0022] Em algumas modalidades, a composição de acordo com a revelação é administrada topicamente. Em algumas modalidades, a composição compreende adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição compreende adicionalmente pelo menos um de um emulsificador, um conservante, um poliol, um excipiente, um óleo ou aloe vera. Em algumas modalidades, a composição compreende adicionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, pelo menos um emulsificador, pelo menos um excipiente, pelo menos um óleo, pelo menos um poliol e pelo menos um conservante.

[0023] Em algumas modalidades, a composição é usada para o tratamento de acne. Em algumas modalidades, a composição é usada para o tratamento de fotoenvelhecimento. Em algumas modalidades, a composição é usada para o tratamento de pigmentação irregular.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0024] As revelações destas patentes, pedidos de patentes e publicações na sua totalidade são deste modo incorporadas a título de referência neste pedido para descrever de modo mais completo o estado da técnica conhecido dos peritos nesse assunto à data da invenção descrita e reivindicada aqui. A presente revelação governará no caso de haver qualquer inconsistência entre as patentes, pedidos de patentes e publicações e esta revelação.

[0025] A revelação proporciona uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios cutâneos. De acordo com algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma composição administrada topicamente. De acordo com algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende três ingredientes farmacêuticos distintos. De acordo com algumas modalidades, cada um dos três ingredientes farmacêuticos distintos é fornecido em uma única composição farmacêutica tópica. De acordo com algumas modalidades, a composição farmacêutica tópica única é administrada na pele de um sujeito necessitado uma vez ao dia.

[0026] A revelação também proporciona métodos de administração de uma composição farmacêutica com três ingredientes farmacêuticos distintos fornecidos em uma única composição farmacêutica tópica a um sujeito necessitado. De acordo com algumas modalidades, o sujeito está sofrendo de uma patologia da pele. De acordo com algumas modalidades, a patologia da pele é selecionada de acne, rugas, fotoenvelhecimento e pigmentação irregular. De acordo com algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica tópica na pele de um sujeito resulta na redução de linhas finas e rugas, redução de acne, redução do aparecimento de linhas finas e rugas, firmeza da pele, melhoria da textura da pele, melhoria da elasticidade da pele, melhoria da luminosidade da pele, redução de pigmentação irregular, hidratação da pele, prevenção da secura da pele, redução da desidratação da pele e melhoria da tonalidade regular da pele.

[0027] De acordo com algumas modalidades, o método inclui avaliar a pele de um sujeito. De acordo com algumas modalidades, o método inclui a avaliação da pele de um sujeito usando telemedicina. De acordo com algumas modalidades, ao sujeito é administrada uma primeira composição farmacêutica tópica. De acordo com algumas modalidades, a pele do sujeito é reavaliada. De acordo com algumas modalidades, se a pele avaliada não tiver melhorado, é administrada uma segunda composição farmacêutica tópica. De acordo com algumas modalidades, a segunda composição farmacêutica tópica compreende ingredientes que causam irritação aumentada da pele em comparação com a primeira composição farmacêutica tópica.

[0028] A revelação também proporciona kits contendo as composições farmacêuticas descritas aqui para uso com os métodos de tratamento descritos aqui. A. Termos, Definições e Abreviaturas

[0029] A menos que definidos de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado que é habitualmente entendido pelo perito na técnica à qual pertence esta revelação. A definição inicial proporcionada aqui para um grupo ou termo se aplica a esse grupo ou termo ao longo do presente relatório descritivo individualmente ou como parte de outro grupo, a menos que indicado de outro modo.

[0030] Como usado aqui e a menos que seja expressamente notado de outro modo ou requerido de outro modo pelo contexto, todas as percentagens se referem a percentagens em peso (% p) da composição total (p/p).

[0031] Como usado aqui em conexão com uma quantidade medida, por exemplo, peso, “cerca de” se relaciona com aquela variação na quantidade medida esperada pelo perito na técnica exercendo um nível de cuidado proporcional ao objetivo da medição e ao equipamento usado, e inclui incertezas que podem ser introduzidas por erros de arredondamento matemático. Em certas modalidades, “cerca de” significa mais ou menos 5% da quantidade indicada.

[0032] Como usado aqui, um composto “antiacne” é um composto que trata acne, por exemplo, reduzindo a quantidade de acne. Compostos antiacne incluem, mas sem limitação, comedolíticos (que auxiliam a queratinização e, assim, previnem poros obstruídos), antibióticos (que geralmente visam a bactéria causadora de acne Propionibacterium acnes ou P. acnes) e compostos anti-inflamatórios (que exercem um efeito direto na inflamação independentemente de quaisquer efeitos comedolíticos ou antibióticos). Exemplos não limitadores de comedolíticos incluem alfa-hidroxiácidos (por exemplo, ácido glicólico, ácido láctico e ácido salicílico), retinoides (por exemplo, tretinoína e isotretinoína) e ácidos dicarboxílicos saturados (por exemplo, ácido subérico, ácido azelaico e ácido sebácico). Exemplos não limitadores de antibióticos incluem cefalosporinas (por exemplo, cefoxitina, ceftazidima e cefepima), lincosamidas (por exemplo, clindamicina e lincomicina), macrolídeos (por exemplo, eritromicina e azitromicina), pleuromutilinas (por exemplo, retapamulina), complexos metálicos (por exemplo, piritiona zinco, metoxazol zinco e sulfatiazol zinco), penicilinas (por exemplo, amoxicilina, ampicilina e carbenicilina), fluoroquinolonas (por exemplo, ciprofloxacina, clinafloxacina, ofloxacina e trovafloxacina), retinoides (por exemplo, tretinoína), ácidos dicarboxílicos saturados (por exemplo, ácido subérico, ácido azelaico e ácido sebácico), sulfonamidas (por exemplo, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfisoxazol), sulfonas (por exemplo, dapsona ou diaminodifenilsulfona) e tetraciclinas (por exemplo, doxiciclina e minociclina). Exemplos não limitadores de um composto anti-inflamatório incluem lincosamidas (por exemplo, clindamicina e lincomicina), niacinamida (também conhecida como nicotinamida e piridino-3-carboxamida), retinoides (por exemplo, tretinoína) e ácidos dicarboxílicos saturados (por exemplo, ácido subérico, ácido azelaico e ácido sebácico). Por exemplo, compostos antiacne incluem ácido azelaico, clindamicina, niacinamida, tretinoína e piritiona zinco, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0033] Ácidos dicarboxílicos saturados podem atuar como comedolíticos e como antibióticos. Apesar de o ácido azelaico ser um composto antiacne útil para uso naquelas modalidades da presente revelação nas quais é incluído um composto antiacne, outros ácidos dicarboxílicos saturados também podem ser usados, incluindo ácido subérico e ácido sebácico. O ácido azelaico (também conhecido como ácido nonanodioico) é um tratamento externo para, por exemplo, acne, rosácea, melasma e hiperpigmentação pós-inflamatória. O ácido azelaico também é usado como antifúngico.

[0034] Lincosamidas e macrolídeos são antibióticos que inibem a síntese de proteínas por ligação à subunidade 50S de ribossomos bacterianos e, assim, previnem a replicação de bactérias. Apesar de a clindamicina ser um composto antiacne útil para uso naquelas modalidades da presente revelação nas quais é incluído um composto antiacne, outras lincosamidas também podem ser usadas, incluindo lincomicina. A clindamicina também é conhecida como (2S,4R)-N-[2- cloro-1-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tri-hidroxi-6-metilsulfaniloxan-2-il]propil]-1- metil-4-propilpirrolidino-2-carboxamida. Em algumas modalidades, a clindamicina é usada com outro antibiótico. Uma combinação de antibióticos pode prevenir a resistência a antibióticos em um sujeito.

[0035] Os retinoides são bem conhecidos dos peritos na técnica da formulação de composições dermatológicas tópicas. Os retinoides exibem a atividade farmacológica do all-trans-retinol e partilham, como característica estrutural comum, um anel do tipo β-ionona (2,6,6-trimetilciclo-hen-1-eno) tendo uma cadeia lateral alquila multiplamente insaturada na posição 1 do anel.

A tretinoína é a forma de ácido carboxílico da vitamina A, de modo que a tretinoína (também conhecida como ácido all-trans-retinoico) é um derivado vitamínico. Apesar de a tretinoína ser um retinoide útil para uso naquelas modalidades da presente revelação nas quais é incluído um retinoide ou um composto antiacne, outros derivados retinoides também podem ser usados, incluindo adapaleno, isotretinoína ou tazaroteno.

[0036] Alguns complexos metálicos incluindo piritiona zinco têm efeitos antibióticos. Apesar de a piritiona zinco (também conhecida como 1,1’-dióxido de bis(2-piridiltio)zinco) ser um composto antiacne útil para uso naquelas modalidades da presente revelação nas quais é incluído um composto antiacne, outros complexos metálicos também podem ser usados, incluindo metoxazol zinco e sulfatiazol zinco. A piritiona zinco também é usada como antifúngico. A piritiona zinco é usada para tratar e prevenir lesões cutâneas induzidas por UV e também pode tratar hiperpigmentação como melasma.

[0037] O termo composto “anti-inflamatório” para os propósitos da presente revelação se relaciona com um composto que reduz certos sinais de inflamação e pode tratar acne inflamatória (por exemplo, pápulas, pústulas, nódulos e cistos) independentemente de quaisquer efeitos comedolíticos ou antimicrobianos. Por exemplo, compostos anti-inflamatórios incluem ácido azelaico, clindamicina, niacinamida e tretinoína.

[0038] Como usado aqui, um composto “antifotoenvelhecimento” é um composto que trata o fotoenvelhecimento, por exemplo, reduzindo a quantidade de rugas finas ou de hiperpigmentação. Compostos antifotoenvelhecimento incluem, mas sem limitação, antioxidantes (por exemplo, vitaminas ou derivados vitamínicos incluindo, mas sem limitação, niacinamida e ascorbilfosfato, ascorbil-6-palmitato, isoestearil-2-0-L- ascorbilfosfato e sulfato de ácido ascórbico) e inibidores de tirosinase (por exemplo, 4-n-butilresorcinol, ácido azelaico e ácido kójico). Por exemplo, compostos antifotoenvelhecimento incluem ácido azelaico, niacinamida e ascorbilfosfato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, ascorbilfosfato de magnésio e ascorbilfosfato de sódio).

[0039] O termo “antioxidante”, para os propósitos da presente revelação, se relaciona com uma substância química que é adicionada a uma composição farmacêutica para tratar ou para prevenir o fotoenvelhecimento, por exemplo, por inibição da oxidação de moléculas que estão presentes na pele ou na derme de um sujeito. Vitaminas e derivados vitamínicos são bem conhecidos dos peritos na técnica da formulação de composições dermatológicas tópicas. Certos derivados vitamínicos têm estabilidade aumentada relativamente à forma de ocorrência natural da vitamina. Por exemplo, alguns derivados da vitamina E, incluindo acetato de tocoferila, são mais estáveis do que o tocoferol de ocorrência natural (vitamina E), e alguns derivados da vitamina C, incluindo ascorbilfosfato, ascorbil-6-palmitato, isoestearil-2-O-L-ascorbilfosfato e sulfato do ácido ascórbico, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são mais estáveis do que o ácido L-ascórbico ou ascorbato (vitamina C) de ocorrência natural. A vitamina C é o antioxidante mais abundante na pele e é um cofator na produção de colágeno. Apesar de o ascorbilfosfato de magnésio ser um composto antifotoenvelhecimento útil para uso naquelas modalidades da presente revelação nas quais é incluído um composto antifotoenvelhecimento, outros derivados da vitamina C também podem ser usados, incluindo ascorbilfosfato e ascorbil-6-palmitato de sódio. A niacinamida é uma forma da vitamina B3 que combate a acne via propriedades anti-inflamatórias e tem efeitos antienvelhecimento.

[0040] O termo “inibidor de tirosinase”, para os propósitos da presente revelação, se relaciona com um composto químico que é adicionado a uma composição farmacêutica para tratar ou para prevenir o fotoenvelhecimento, por exemplo, reduzindo a produção de melanina por ligação a tirosinase presente na pele ou derme de um sujeito. Tirosinase é uma oxidase contendo cobre que catalisa os primeiros dois passos da produção de melanina. A sobreprodução de melanina pode conduzir a hiperpigmentação. Apesar de o ácido azelaico ser um composto antifotoenvelhecimento útil para uso naquelas modalidades da presente revelação nas quais é incluído um composto antifotoenvelhecimento, outros inibidores de tirosinase também podem ser usados, incluindo 4-n-butilresorcinol e ácido kójico.

[0041] Um “ingrediente inativo” é compatível com os outros ingredientes da formulação e não é prejudicial para o paciente ou para o sujeito. Exemplos não limitadores de ingredientes inativos incluem um conservante, um agente espessante, um veículo e um derivado vitamínico.

[0042] O termo “conservante”, para os propósitos da presente invenção, se relaciona com uma substância química que é adicionada a uma composição farmacêutica para proteger a composição farmacêutica de deterioração, decomposição ou degradação ou para reduzir ou desacelerar substancialmente o grau e/ou a velocidade de tal deterioração, decomposição ou degradação. Exemplos não limitadores de conservantes incluem benzoato, etil-hexilglicerina, benzoato de metila, metilparabeno, fenoxietanol, ácido propiônico, propilparabeno, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0043] O termo “veículo” se relaciona com uma substância que atua como transportador, quer seja diluente ou excipiente, para melhorar a eficiência da distribuição e a eficácia de uma composição farmacêutica. A frase “veículo farmaceuticamente aceitável” é reconhecida na técnica e inclui um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, adequado para administrar compostos da presente invenção a mamíferos. Os veículos incluem agente de enchimento, diluente, excipiente, solvente ou material encapsulante sólido ou líquido, envolvido na condução ou transporte do agente em questão de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo. Cada veículo deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não ser prejudicial para o paciente ou para o sujeito. Alguns exemplos de materiais que podem atuar como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: água; suco de folhas de aloe vera; emulsificadores ou agentes espessantes, como carbômero, álcool cetearílico, álcool cetílico, estearato de glicerila, ácido esteárico, goma xantana, e líquidos viscosos; açúcares, como lactose, glicose e sacarose; amidos, como amido de milho e amido de batata; celulose, e seus derivados, como carboximetilcelulose sódica, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, como manteiga de cacau, miristato de miristila, manteiga de Carité e ceras para supositórios; óleos, como óleo do fruto da palmeira açaí, óleo da flor de calêndula, óleo de milho, óleo de sementes de algodão, óleo de sementes de jojoba, azeite, óleo de sementes de maracujá, óleo de amendoim, óleo de farelo de arroz, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de soja e óleo de sementes de amêndoa doce; glicóis, como propilenoglicol; polióis, como glicerina, glicerina vegetal, sorbitol, manitol e polietilenoglicol (por exemplo, cetearet-20 e miristato de PEG-100); ésteres, como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento, como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água sem pirogênios; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico; soluções tampão de fosfato; e outras substâncias compatíveis não tóxicas empregues em formulações farmacêuticas.

[0044] Como usado aqui, o termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se relaciona com derivados dos compostos revelados em que o composto paterno é modificado convertendo uma fração de ácido ou base existente em sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem limitação, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos convencionais do composto paterno formados, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto paterno que contém uma fração básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Em geral, tais sais podem ser preparados fazendo reagir as formas de ácido ou base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente são úteis meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila. Listas de sais adequados se encontram em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada um dos quais é incorporado aqui a título de referência na sua totalidade. B. Modalidades

[0045] Em um aspecto, a presente revelação proporciona uma composição compreendendo: a) um primeiro composto antiacne; b) um segundo composto antiacne; e c) um composto antifotoenvelhecimento, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um do seu primeiro composto antiacne, segundo composto antiacne e composto antifotoenvelhecimento.

[0046] Em certas modalidades, cada um do primeiro e segundo compostos antiacne é selecionado do grupo consistindo em comedolíticos e antibióticos. Em algumas modalidades, o primeiro e segundo compostos antiacne são selecionados do grupo consistindo em cefalosporinas, lincosamidas, macrolídeos, pleuromutilinas, complexos metálicos, penicilinas, fluoroquinolonas, niacinamida, retinoides, ácidos dicarboxílicos saturados, sulfonamidas, sulfonas e tetraciclinas. Em outras modalidades, cada um do primeiro e segundo compostos antiacne é selecionado do grupo consistindo em ácido azelaico, clindamicina, niacinamida, tretinoína e piritiona zinco, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, um dos compostos antiacne é um antibiótico. Em outras modalidades, cada um do primeiro e segundo compostos antiacne consiste em antibiótico. Em modalidades adicionais, um dos compostos antiacne é um composto anti-inflamatório. Em certas modalidades, o composto anti-inflamatório é selecionado do grupo consistindo em lincosamidas, niacinamida, retinoides e ácidos dicarboxílicos saturados. Em outras modalidades, o composto anti-inflamatório é selecionado do grupo consistindo em ácido azelaico, clindamicina, niacinamida e tretinoína, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0047] Em certas modalidades, o composto antifotoenvelhecimento é selecionado do grupo consistindo em um antioxidante e um inibidor de tirosinase. Em outras modalidades, o composto antifotoenvelhecimento é selecionado do grupo consistindo em ácido azelaico, niacinamida e ascorbilfosfato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0048] Em uma modalidade, a composição compreende clindamicina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável de clindamicina é fosfato de clindamicina. Em outras modalidades, a clindamicina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode variar, por exemplo, desde cerca de 0,1% até cerca de 10% ou 0,4% até 2%

(por exemplo, 0,5% até 1,5%) da composição p/p. Por exemplo, fosfato de clindamicina pode perfazer entre 0,5% e 1,5% da composição p/p.

[0049] Em outra modalidade, a composição compreende niacinamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a niacinamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode variar, por exemplo, desde cerca de 0,1% até cerca de 15%, e mais habitualmente 2% até 8% (por exemplo, 2% até 6%) da composição p/p.

[0050] Em ainda outra modalidade, a composição compreende tretinoína, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a tretinoína, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode variar, por exemplo, desde cerca de 0,001% até cerca de 1%, e mais habitualmente 0,005% até 0,3% (por exemplo, entre 0,005% e 0,2%, 0,009% e 0,15%, 0,017% e 0,1%, 0,01% até 0,1% e 0,02% e 0,14%) da composição p/p.

[0051] Em outras modalidades, a composição compreende piritiona zinco, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a piritiona zinco, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode variar, por exemplo, desde cerca de 0,01% até cerca de 2%, e mais habitualmente 0,05% até 1% (por exemplo, 0,1% até 0,5%) da composição p/p.

[0052] Em ainda outra modalidade, a composição compreende ácido azelaico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o ácido azelaico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode variar, por exemplo, desde cerca de 0,1% até cerca de 25%, e mais habitualmente 3% até 20% (por exemplo, 4% até 20%, 5% até 15%, 5%-12% ou 5%-10%) da composição p/p.

[0053] Em uma modalidade adicional, a composição compreende um derivado da vitamina C, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável de um derivado da vitamina C é ascorbilfosfato de magnésio. Em algumas modalidades, o derivado da vitamina C, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode variar, por exemplo, desde cerca de 0,1% até cerca de 25%, e mais habitualmente 1% até 15% (por exemplo, 3% até 10% e 2% até 8%) da composição p/p.

[0054] Em algumas modalidades, o primeiro e segundo compostos antiacne são compostos antiacne diferentes. Em algumas modalidades, o primeiro e segundo compostos antiacne são selecionados do grupo consistindo em ácido azelaico e clindamicina; ácido azelaico e niacinamida; ácido azelaico e tretinoína; ácido azelaico e piritiona zinco; clindamicina e niacinamida; clindamicina e tretinoína; clindamicina e piritiona zinco; niacinamida e tretinoína; niacinamida e piritiona zinco; e tretinoína e piritiona zinco, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0055] Em algumas modalidades, o primeiro e segundo compostos antiacne são diferentes do composto antifotoenvelhecimento. Em outras modalidades, um primeiro composto antiacne, um segundo composto antiacne e um composto antifotoenvelhecimento são três compostos diferentes. Ainda em outras modalidades, se o primeiro ou segundo composto antiacne for ácido azelaico, então o composto antifotoenvelhecimento não é ácido azelaico. Em modalidades adicionais, se o primeiro ou segundo composto antiacne for niacinamida, então o composto antifotoenvelhecimento não é niacinamida. Em outra modalidade, se o composto antifotoenvelhecimento for ácido azelaico, então nem o primeiro nem o segundo compostos antiacne são ácido azelaico. Em ainda outra modalidade, se o composto antifotoenvelhecimento for niacinamida, então nem o primeiro nem o segundo compostos antiacne são niacinamida.

[0056] Em certas modalidades, cada um de um primeiro composto antiacne, um segundo composto antiacne e um composto antifotoenvelhecimento é selecionado do grupo consistindo em ácido azelaico, clindamicina e um derivado da vitamina C; ácido azelaico, clindamicina e ascorbilfosfato; ácido azelaico, niacinamida e um derivado da vitamina C; ácido azelaico, niacinamida e ascorbilfosfato; ácido azelaico, tretinoína e niacinamida; ácido azelaico, tretinoína e um derivado da vitamina C; ácido azelaico, tretinoína e ascorbilfosfato; ácido azelaico, piritiona zinco e um derivado da vitamina C; ácido azelaico, piritiona zinco e ascorbilfosfato; clindamicina, niacinamida e ácido azelaico; clindamicina, niacinamida e um derivado da vitamina C; clindamicina, niacinamida e ascorbilfosfato; clindamicina, tretinoína e ácido azelaico; clindamicina, tretinoína e niacinamida; clindamicina, tretinoína e um derivado da vitamina C; clindamicina, tretinoína e ascorbilfosfato; clindamicina, piritiona zinco e ácido azelaico; clindamicina, piritiona zinco e niacinamida; clindamicina, piritiona zinco e um derivado da vitamina C; clindamicina, piritiona zinco e ascorbilfosfato; niacinamida, tretinoína e ácido azelaico; niacinamida, tretinoína e um derivado da vitamina C; niacinamida, tretinoína e ascorbilfosfato; niacinamida, piritiona zinco e ácido azelaico; niacinamida, piritiona zinco e um derivado da vitamina C; niacinamida, piritiona zinco e ascorbilfosfato; tretinoína, piritiona zinco e ácido azelaico; tretinoína, piritiona zinco e niacinamida; tretinoína, piritiona zinco e um derivado da vitamina C; e tretinoína, piritiona zinco e ascorbilfosfato, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a composição compreende tretinoína, ascorbilfosfato e ácido azelaico.

[0057] Em certas modalidades, o composto antifotoenvelhecimento é selecionado do grupo consistindo em um antioxidante e um inibidor de tirosinase. Em algumas modalidades, o composto antifotoenvelhecimento não é um esteroide ou um agente descolorante (por exemplo, hidroquinona). Em outras modalidades, o composto antifotoenvelhecimento é selecionado do grupo consistindo em ácido azelaico, niacinamida e ascorbilfosfato, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0058] Em algumas modalidades, a composição compreende um primeiro e um segundo compostos antiacne selecionados do grupo consistindo em 0,5% até 1,5% de clindamicina, 2% até 6% de niacinamida, 0,005% até 0,3% de tretinoína e 0,1% até 0,5% de piritiona zinco, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e um composto antifotoenvelhecimento selecionado do grupo consistindo em 4% até 20% de ácido azelaico; 2% até 6% de niacinamida e 3% até 10% de um derivado da vitamina C, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição compreende 2% até 6% de niacinamida, 0,005% até 0,3% de tretinoína e 3% até 10% de um derivado da vitamina C da composição p/p. Por exemplo, a composição pode compreender cerca de 4% de niacinamida, 0,005% até 0,3% de tretinoína e cerca de 5% de um derivado da vitamina C; cerca de 4% de niacinamida, 0,005% até 0,3% de tretinoína e cerca de 5% de ascorbilfosfato de magnésio, da composição p/p.

[0059] Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 10% p/p de ácido azelaico, cerca de 0,25% p/p de piritiona zinco e cerca de 1% p/p de clindamicina.

[0060] Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 8% p/p de ácido azelaico, cerca de 4% p/p de niacinamida e cerca de 0,25% p/p de piritiona zinco.

[0061] Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 0,12% p/p de tretinoína, cerca de 5% p/p de ácido azelaico e cerca de 1% p/p de clindamicina.

[0062] Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 0,02% p/p de tretinoína, cerca de 0,25% p/p de piritiona zinco e cerca de 1% p/p de clindamicina.

[0063] Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 0,25% p/p de piritiona zinco, cerca de 4% p/p de niacinamida e cerca de 4% p/p de ácido azelaico.

[0064] Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 4% p/p de ácido azelaico, cerca de 1% p/p de clindamicina e cerca de 4% p/p de niacinamida.

[0065] Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 0,009% p/p de tretinoína, cerca de 9% p/p de ácido azelaico e cerca de 1% p/p de clindamicina. Em outras modalidades, a composição compreende cerca de 0,018% p/p de tretinoína, cerca de 8% p/p de ácido azelaico e cerca de 1% p/p de clindamicina. Em outras modalidades, a composição compreende cerca de 0,04% p/p de tretinoína, cerca de 7% p/p de ácido azelaico e cerca de 1% p/p de clindamicina. Em outras modalidades, a composição compreende cerca de 0,06% p/p de tretinoína, cerca de 6% p/p de ácido azelaico e cerca de 1% p/p de clindamicina. Em outras modalidades, a composição compreende cerca de 0,09% p/p de tretinoína, cerca de 5% p/p de ácido azelaico e cerca de 1% p/p de clindamicina.

[0066] Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 0,05% p/p de tretinoína, cerca de 1% p/p de clindamicina e cerca de 4% p/p de niacinamida.

[0067] Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 0,017% p/p de tretinoína, cerca de 4% p/p de ácido azelaico e cerca de 0,25% p/p de piritiona zinco. Em outras modalidades, a composição compreende cerca de 0,05% p/p de tretinoína, cerca de 4% p/p de ácido azelaico e cerca de 0,25% p/p de piritiona zinco.

[0068] Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 0,05% p/p de tretinoína, cerca de 5% p/p de ácido azelaico e cerca de 4% p/p de niacinamida.

[0069] Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 0,012% p/p de tretinoína, cerca de 5% p/p de ascorbilfosfato de magnésio e cerca de 4% p/p de niacinamida. Em outras modalidades, a composição compreende cerca de 0,035% p/p de tretinoína, cerca de 5% p/p de ascorbilfosfato de magnésio e cerca de 4% p/p de niacinamida. Em outras modalidades, a composição compreende cerca de 0,07% p/p de tretinoína, cerca de 5% p/p de ascorbilfosfato de magnésio e cerca de 4% p/p de niacinamida. Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 0,014% p/p de tretinoína, cerca de 5% p/p de ascorbilfosfato de magnésio e cerca de 4% p/p de niacinamida.

[0070] Outras composições de acordo com a revelação compreendem 10% p/p de ácido azelaico, 0,25% p/p de piritiona zinco e 1% p/p de clindamicina.

[0071] Em algumas modalidades, a composição compreende 8% p/p de ácido azelaico, 4% p/p de niacinamida e 0,25% p/p de piritiona zinco.

[0072] Em algumas modalidades, a composição compreende 0,12% p/p de tretinoína, 5% p/p de ácido azelaico e 1% p/p de clindamicina.

[0073] Em algumas modalidades, a composição compreende 0,02% p/p de tretinoína, 0,25% p/p de piritiona zinco e 1% p/p de clindamicina.

[0074] Em algumas modalidades, a composição compreende 0,25% p/p de piritiona zinco, 4% p/p de niacinamida e 4% p/p de ácido azelaico.

[0075] Em algumas modalidades, a composição compreende 4% p/p de ácido azelaico, 1% p/p de clindamicina e 4% p/p de niacinamida.

[0076] Em algumas modalidades, a composição compreende 0,009% p/p de tretinoína, 9% p/p de ácido azelaico e 1% p/p de clindamicina. Em outras modalidades, a composição compreende 0,018% p/p de tretinoína, 8% p/p de ácido azelaico e 1% p/p de clindamicina. Em outras modalidades, a composição compreende 0,04% p/p de tretinoína, 7% p/p de ácido azelaico e 1% p/p de clindamicina. Em outras modalidades, a composição compreende 0,06% p/p de tretinoína, 6% p/p de ácido azelaico e 1% p/p de clindamicina. Em outras modalidades, a composição compreende 0,09% p/p de tretinoína, 5% p/p de ácido azelaico e 1% p/p de clindamicina.

[0077] Em algumas modalidades, a composição compreende 0,05% p/p de tretinoína, 1% p/p de clindamicina e 4% p/p de niacinamida.

[0078] Em algumas modalidades, a composição compreende 0,017% p/p de tretinoína, 4% p/p de ácido azelaico e 0,25% p/p de piritiona zinco. Em outras modalidades, a composição compreende 0,05% p/p de tretinoína, 4% p/p de ácido azelaico e 0,25% p/p de piritiona zinco.

[0079] Em algumas modalidades, a composição compreende 0,05% p/p de tretinoína, 5% p/p de ácido azelaico e 4% p/p de niacinamida.

[0080] Em algumas modalidades, a composição compreende 0,012% p/p de tretinoína, 5% p/p de ascorbilfosfato de magnésio e 4% p/p de niacinamida. Em outras modalidades, a composição compreende 0,035% p/p de tretinoína, 5% p/p de ascorbilfosfato de magnésio e 4% p/p de niacinamida. Em outras modalidades, a composição compreende 0,07% p/p de tretinoína, 5% p/p de ascorbilfosfato de magnésio e 4% p/p de niacinamida. Em algumas modalidades, a composição compreende 0,014% p/p de tretinoína, 5% p/p de ascorbilfosfato de magnésio e 4% p/p de niacinamida.

[0081] Em certas modalidades, a composição compreende adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição compreende adicionalmente um ou mais ingredientes inativos. Em outras modalidades, pelo menos um ingrediente inativo é um veículo farmaceuticamente aceitável. Ainda em outras modalidades, pelo menos um ingrediente inativo é um conservante. Em algumas modalidades, a composição compreende adicionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, pelo menos um emulsificador, pelo menos um excipiente, pelo menos um óleo, pelo menos um poliol e pelo menos um conservante. Em certas modalidades, a composição compreende adicionalmente um ou mais dos seguintes ingredientes inativos: água, glicerina vegetal, ácido esteárico, miristato de miristila, álcool cetearílico, cetearet-20, estearato de glicerila, óleo de sementes de jojoba, óleo de soja, álcool cetílico, carbômero, manteiga de carité, óleo de flores de calêndula, óleo de sementes de maracujá, óleo de farelo de arroz, óleo de frutos de palmeira açaí, fenoxietanol, etil-hexilglicerina. Em uma modalidade, a composição compreende adicionalmente os seguintes ingredientes inativos: água, glicerina, suco de folhas de aloe vera, miristato de PEG-100, óleo de sementes de amêndoas doces, goma xantana, metilparabeno, propilparabeno e acetato de tocoferila.

[0082] Em certas modalidades, um primeiro composto antiacne, um segundo composto antiacne e um composto antifotoenvelhecimento são administrados simultaneamente. Em algumas modalidades, um primeiro composto antiacne, um segundo composto antiacne e um composto antifotoenvelhecimento são ativos ao mesmo pH ou na mesma gama de pH. Em outras modalidades, o pH da composição pode variar, por exemplo, desde cerca de 3,0 até cerca de 7,0, e mais habitualmente desde cerca de 3,5 até cerca de 6,0 (por exemplo, desde 4,0 até 5,0).

[0083] Em algumas modalidades, o tamanho do lote da composição pode variar, por exemplo, desde cerca de 5 g até cerca de 100 kg ou 100 g até 10 kg (por exemplo, 0,5 kg até 3 kg). Em certas modalidades, o lote da composição é dividido em alíquotas de 30 g. Em algumas modalidades, o tamanho do lote da composição pode variar, por exemplo, desde cerca de 5 mL até cerca de 100 L ou 100 mL até 10 L (por exemplo, 0,5 L até 3 L). Em certas modalidades, o lote da composição é dividido em alíquotas de 30 mL.

[0084] Em outro aspecto, a corrente revelação proporciona uma composição compreendendo um primeiro antibiótico, um segundo antibiótico e uma vitamina ou um derivado vitamínico, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0085] Em certas modalidades, o primeiro e segundo antibióticos são antibióticos distintos. Em algumas modalidades, cada um do primeiro e segundo antibióticos é selecionado do grupo consistindo em lincosamidas, complexos metálicos e ácidos dicarboxílicos saturados. Em certas modalidades, cada um do primeiro e segundo antibióticos é selecionado do grupo consistindo em ácido azelaico, clindamicina e piritiona zinco. Ainda em outras modalidades, a vitamina ou um derivado vitamínico, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, é selecionado do grupo consistindo em tretinoína, niacinamida e um derivado da vitamina C (por exemplo, ascorbilfosfato).

[0086] Em certas modalidades, um primeiro antibiótico, um segundo antibiótico e uma vitamina ou um derivado vitamínico são selecionados do grupo consistindo em ácido azelaico, clindamicina e tretinoína; ácido azelaico, clindamicina e niacinamida; ácido azelaico, clindamicina e um derivado da vitamina C; ácido azelaico, piritiona zinco e tretinoína; ácido azelaico, piritiona zinco e niacinamida; ácido azelaico, piritiona zinco e um derivado da vitamina C; clindamicina, piritiona zinco e tretinoína; clindamicina, piritiona zinco e niacinamida; e clindamicina, piritiona zinco e um derivado da vitamina C, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0087] Em um aspecto adicional, a presente revelação proporciona uma composição compreendendo um primeiro anti-inflamatório, um segundo anti- inflamatório e um antifúngico e/ou um antioxidante, e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0088] Em algumas modalidades, cada um do primeiro e segundo compostos anti-inflamatórios é selecionado do grupo consistindo em lincosamidas, niacinamida, retinoides e ácidos dicarboxílicos saturados. Em outras modalidades, cada um do primeiro e segundo compostos anti- inflamatórios é selecionado do grupo consistindo em ácido azelaico, clindamicina, niacinamida e tretinoína, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0089] Em algumas modalidades, o antifúngico é selecionado do grupo consistindo em ácido azelaico, cetoconazol e piritiona zinco, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Ainda em outras modalidades, o antioxidante é selecionado do grupo consistindo em niacinamida e uma vitamina ou um derivado vitamínico, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em certas modalidades, o antioxidante é selecionado do grupo consistindo em niacinamida e um derivado da vitamina C (por exemplo, ascorbilfosfato).

[0090] Em algumas modalidades, a composição é administrada topicamente. As composições tópicas da presente revelação podem ser proporcionadas na forma de um creme (pomada), um gel ou loção. Cremes são particularmente úteis. O veículo farmaceuticamente aceitável é selecionado, de acordo com a forma final desejada da composição tópica (creme ou pomada, gel, loção e similares), dos tipos de veículos conhecidos na técnica para aplicação tópica de ingredientes ativos.

[0091] Em algumas modalidades, a frequência da aplicação das composições reveladas na pele de um sujeito pode ser uma, duas ou três vezes ao dia. Em certas modalidades, a frequência da aplicação é uma vez ao dia.

[0092] Em outro aspecto, a corrente revelação proporciona um método para o tratamento de acne e fotoenvelhecimento em um sujeito necessitado, compreendendo administrar na pele do sujeito uma composição compreendendo: a) um primeiro composto antiacne, e b) um segundo composto antiacne, em que cada um do primeiro e segundo compostos antiacne é selecionado do grupo consistindo em ácido azelaico, clindamicina, niacinamida, tretinoína e piritiona zinco, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; c) um composto antifotoenvelhecimento, selecionado do grupo consistindo em ácido azelaico, niacinamida e ascorbilfosfato, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e d) um veículo farmaceuticamente aceitável, em que o primeiro composto antiacne, o segundo composto antiacne e o composto antifotoenvelhecimento são três compostos diferentes.

[0093] Em ainda outro aspecto, a corrente revelação proporciona um método para o tratamento de acne e fotoenvelhecimento em um sujeito necessitado, compreendendo: a) administrar na pele do sujeito uma primeira composição, em que a primeira composição compreende menos de 0,025% de tretinoína e menos de 12% de ácido azelaico; b) avaliar a pele do sujeito após um primeiro intervalo; e c) administrar uma segunda composição compreendendo uma concentração mais elevada de tretinoína ou ácido azelaico, ou ambos, do que a da primeira composição se a acne ou o fotoenvelhecimento requerer melhoria adicional, tratando, desse modo, a acne e o fotoenvelhecimento no sujeito.

[0094] Em algumas modalidades, a primeira composição é selecionada do grupo consistindo em clindamicina, niacinamida e ácido azelaico; clindamicina, niacinamida e um derivado da vitamina C; clindamicina, niacinamida e ascorbilfosfato; clindamicina, tretinoína e ácido azelaico; clindamicina, tretinoína e niacinamida; clindamicina, tretinoína e um derivado da vitamina C; clindamicina, tretinoína e ascorbilfosfato; clindamicina, piritiona zinco e ácido azelaico; clindamicina, piritiona zinco e niacinamida; clindamicina, piritiona zinco e um derivado da vitamina C; clindamicina, piritiona zinco e ascorbilfosfato; niacinamida, tretinoína e ácido azelaico; niacinamida, tretinoína e um derivado da vitamina C; niacinamida, tretinoína e ascorbilfosfato; niacinamida, piritiona zinco e ácido azelaico; niacinamida, piritiona zinco e um derivado da vitamina C; niacinamida, piritiona zinco e ascorbilfosfato; tretinoína, piritiona zinco e ácido azelaico; tretinoína, piritiona zinco e niacinamida; tretinoína, piritiona zinco e um derivado da vitamina C; e tretinoína, piritiona zinco e ascorbilfosfato, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0095] Em outras modalidades, a primeira composição é uma formulação menos irritante, por exemplo, a primeira composição compreende pouco ou nenhum de tretinoína e ácido azelaico. Em modalidades adicionais, a primeira composição não inclui tretinoína ou ácido azelaico. Em certas modalidades, a primeira composição compreende menos de 0,025% de tretinoína e menos de 12% de ácido azelaico. Em algumas modalidades, a primeira composição compreende clindamicina, piritiona zinco e niacinamida. Em certas modalidades, a primeira composição compreende clindamicina, ácido azelaico e niacinamida.

[0096] Em algumas modalidades, avaliar a pele do sujeito inclui avaliar o brilho, descoloração, linhas finas, e rugas da pele. Em certas modalidades, avaliar a pele do sujeito inclui um ou mais dos seguintes: criação e uso de um portal (por exemplo, através da internet), que permite um exame seguro de fotografias de alta resolução; exame remoto de fotografias de alta resolução; e exame presencial por um avaliador qualificado. Em outras modalidades, avaliar a pele do sujeito é uma forma de telemedicina via carregamento seguro do historial médico do sujeito e fotografias digitais de alta resolução online ou através da internet. Ainda em outras modalidades, avaliar a pele do sujeito inclui avaliar a pele por perfilometria; avaliar a tonalidade da pele; avaliar a cor da pele; avaliar a firmeza da pele; avaliar a elasticidade da pele; avaliar a hidratação da pele; e avaliar o envelhecimento da pele por avaliações visuais. Em algumas modalidades, avaliar a pele do sujeito inclui um ou mais dos seguintes: análise perfilométrica; medições com um CUTOMETER® MPA 580; medições com um CHROMAMETER CR300®; medições com um CORNEOMETER® CM825; avaliações visuais por peritos; e avaliações visuais com Visia-CR® Capture.

[0097] Em algumas modalidades, efeitos incluindo, mas sem limitação, antirrugas, redução visível de linhas finas e rugas, redução do aparecimento de linhas finas e rugas, firmeza da pele, melhoria da textura da pele, melhoria da elasticidade da pele, melhoria da luminosidade da pele, redução de pigmentação irregular, hidratação, prevenção da secura, combate da desidratação da pele, e encorajamento de uma tonalidade regular da pele são avaliados após um intervalo de tempo.

[0098] Em outras modalidades, a melhoria de acne, por exemplo, menos acne, ou de fotoenvelhecimento, por exemplo, menos descoloração, linhas finas, e/ou rugas, é avaliada após um intervalo de tempo. O intervalo de tempo pode variar, por exemplo, desde cerca de 1 dia até cerca de um ano, e mais habitualmente 1 semana até 6 meses (por exemplo, 4 semanas, 8 semanas e 12 semanas). Em algumas modalidades, o primeiro intervalo consiste em quatro semanas. Em outras modalidades, avaliar a pele do sujeito ocorre em um ou mais intervalos de tempo ao longo do tratamento. Em algumas modalidades, o método de tratamento de acne e fotoenvelhecimento em um sujeito necessitado é aplicado ao longo de um período de tempo que pode variar, por exemplo, desde cerca de 1 dia até cerca de 50 anos, e mais habitualmente 1 semana até cerca de 25 anos (por exemplo, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 5 anos e 10 anos).

[0099] Em outras modalidades, a acne é causada por P. acnes. Em outras modalidades, o antimicrobiano pode visar um ou mais de P. acnes, Staphyilococcus aureus e Staphylococcus epidermis.

[0100] Em algumas modalidades, a acne é acne não inflamatória, também conhecida como comedões (por exemplo, pontos negros e pontos brancos). Em outras modalidades, a acne é acne inflamatória (por exemplo, pápulas, pústulas, nódulos e cistos). Ainda em outras modalidades, a acne é uma combinação de acne não inflamatória e acne inflamatória.

[0101] Em certas modalidades, a acne pode ser classificado pela sua gravidade. Quando um sujeito tem vários comedões, mas muito poucas pápulas e pústulas, então o sujeito tem acne ligeira. Se um sujeito tiver uma mistura de comedões e várias pápulas inflamadas e pústulas coexistentes, a acne é acne ligeira a moderada. Se um sujeito também tiver alguns nódulos juntamente com pápulas e pústulas, a acne é acne moderada. Cistos profundos ou qualquer tipo de acne que deixe marcas permanentes de cicatrizes picadas ou com formato de pires é classificado como acne grave. Em certas modalidades, avaliar a pele do sujeito inclui avaliar a gravidade da acne.

[0102] Um médico, clínico ou cientista tendo perícia comum na técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade eficaz da composição farmacêutica requerida. Por exemplo, o médico, clínico ou cientista pode começar com doses dos compostos da invenção empregues na composição farmacêutica a níveis menores do que os requeridos para alcançar o efeito terapêutico desejado e gradualmente aumentar a dosagem até o efeito desejado ser alcançado.

[0103] Em algumas modalidades, uma segunda composição é administrada na pele de um sujeito por avaliação da pele do sujeito após um primeiro intervalo de tempo. Em certas modalidades, a acne ou o fotoenvelhecimento não melhorou, de modo que uma segunda composição compreendendo uma concentração mais elevada de tretinoína ou ácido azelaico em comparação com a da primeira composição é administrada na pele de um sujeito. Em algumas modalidades, a segunda composição compreende uma concentração mais elevada de tretinoína do que a previamente administrada ao sujeito na primeira composição. Por exemplo, a concentração de tretinoína pode aumentar desde 0% até 0,009%, 0,012%, 0,017%, 0,018%, 0,02%, 0,035%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,09%, 0,1%, 0,14% ou 0,15% da composição p/p. Em certas modalidades, a segunda composição compreende clindamicina, niacinamida e ácido azelaico. Em outras modalidades, a segunda composição compreende clindamicina, tretinoína e ácido azelaico. Em modalidades adicionais, a segunda composição compreende tretinoína, piritiona zinco e ácido azelaico. Em outra modalidade, a segunda composição compreende tretinoína, ácido azelaico e um derivado da vitamina C.

[0104] Em outras modalidades, uma terceira composição é administrada na pele de um sujeito por avaliação da pele do sujeito após um segundo intervalo de tempo. Em certas modalidades, a acne ou o fotoenvelhecimento não melhorou, e, assim, uma terceira composição que refina o tratamento de acne ou melhora o tratamento de fotoenvelhecimento é administrada na pele de um sujeito. Em outras modalidades, a terceira composição compreende clindamicina, tretinoína e ácido azelaico. Em modalidades adicionais, a terceira composição compreende tretinoína, piritiona zinco e ácido azelaico. Em outra modalidade, a terceira composição compreende tretinoína, ácido azelaico e um derivado da vitamina C.

[0105] Em certas modalidades, mais do que duas composições são administradas na pele do sujeito em um método para o tratamento de acne e fotoenvelhecimento em um sujeito necessitado. A pele do sujeito é avaliada após um intervalo de tempo e uma composição diferente é administrada ao sujeito. Cada composição administrada ao sujeito após a primeira composição ou após a segunda composição compreende tretinoína. Em algumas modalidades, a composição compreende uma concentração mais elevada de tretinoína do que a previamente administrada ao sujeito. Por exemplo, a concentração de tretinoína pode aumentar desde 0% até 0,009%, 0,012%, 0,017%, 0,018%, 0,02%, 0,035%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,09%, 0,1%, 0,14% ou 0,15% da composição p/p. No entanto, o aumento da concentração de tretinoína pode não ser estritamente sequencial, isto é, pode ser usada qualquer composição compreendendo uma concentração mais elevada de tretinoína do que a concentração de tretinoína previamente administrada ao sujeito (por exemplo, 0,09% até 0,018%; 0,012% até 0,035%; 0,017% até 0,35%; 0,04% até 0,1%; 0,05% até 0,1%; e 0,06% até 0,14% da composição p/p).

[0106] Será entendido pelos habitualmente peritos na técnica que o nível de dose e frequência de dosagem específicos para qualquer paciente ou sujeito particular podem ser variados e dependerão de uma diversidade de fatores, incluindo a atividade da composição específica empregue, a estabilidade metabólica e extensão da ação dessa composição, a idade, peso do corpo, estado geral de saúde, gênero, dieta e a gravidade da afecção dermatológica particular sendo tratada. Adicionalmente, o nível de dose e frequência de dosagem específicos para qualquer paciente particular também podem depender de fatores incluindo, mas sem limitação, a sensibilidade da pele, outras medicações, tipo de acne, alergias, e experiências anteriores com tratamentos dermatológicos. Por exemplo, alguns pacientes podem ser tratados usando métodos desta revelação ao longo de um período de anos se a acne ou o fotoenvelhecimento for uma afecção crônica.

[0107] Em modalidades adicionais são proporcionados kits farmacêuticos. O kit inclui um recipiente selado aprovado para o armazenamento de composições farmacêuticas, em que o recipiente contém uma das composições farmacêuticas acima descritas. Em algumas modalidades, o recipiente selado minimiza o contato de ar com os ingredientes, por exemplo, uma garrafa sem ar. Em outras modalidades, o recipiente selado é um tubo selado. Em certas modalidades, o recipiente selado não é um doseador. Uma instrução para uso da composição e a informação sobre a composição devem ser incluídas no kit.

[0108] Os seguintes exemplos são proporcionados para elucidar melhor as vantagens e características do presente pedido, mas não é pretendido que limitem o escopo do pedido. Os exemplos se destinam meramente a propósitos ilustrativos. Produtos de qualidade farmacêutica USP foram usados na preparação das formulações descritas abaixo. Exemplo 1. Preparação de uma Composição Farmacêutica

[0109] Composições farmacêuticas foram preparadas como descrito abaixo. Os seguintes produtos foram usados nas quantidades e concentrações especificadas, suficientes para preparar 500 g. Uma composição compreendendo um primeiro composto antiacne, um segundo composto antiacne e um composto antifotoenvelhecimento foi preparada de acordo com a seguinte formulação: Tabela 1. Composição Exemplificativa A Ingrediente % da Composição p/p Tretinoína 0,02 Niacinamida 4 Ascorbilfosfato de magnésio 5 Água

Glicerina Suco de folhas de aloe vera Miristato de PEG-100 Óleo de sementes de amêndoas doces Metilparabeno Propilparabeno Acetato de tocoferila

[0110] Na FIG. 1, os valores de percentagem correspondem à quantidade de tretinoína por % da composição p/p. O sombreado da FIG. 1 corresponde ao potencial da composição para causar irritação na pele do sujeito, com cinzentos mais escuros correspondendo a maior potencial para causar irritação. Na FIG. 1 e Tabela 2, as abreviaturas usadas são as seguintes: ácido azelaico (AzA); clindamicina (Clinda); niacinamida (Nia); tretinoína (Tret); ascorbilfosfato de magnésio (VitC); e piritiona zinco (Zinc).

[0111] Composições compreendendo um primeiro composto antiacne, um segundo composto antiacne e um composto antifotoenvelhecimento foram preparadas de acordo com as seguintes formulações: Tabela 2. Composições Farmacêuticas Exemplificativas, Composições R-W. Formulação Ingredientes Ativos da Formulação Composição R 1% Clinda, 4% AzA, 0,25% Zinc Composição S 1% Clinda, 4% Nia, 0,25% Zinc Composição T 1% Clinda, 4% Nia, 4% AzA Composição U 1% Clinda, 4% Nia, 0,25% Zinc Composição V 1% Clinda, 4% Nia, 4% AzA Composição W 0,02% Tretinoína, 4% Niacinamida

[0112] As composições também podem compreender os componentes listados na FIG. 1 ou na Tabela 2 acima e compreender adicionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, pelo menos um emulsificador, pelo menos um excipiente, pelo menos um óleo, pelo menos um poliol e pelo menos um conservante. Exemplo 2. Composições Farmacêuticas Exemplificativas

[0113] A FIG. 2 e FIG. 3 mostram composições farmacêuticas exemplificativas para antienvelhecimento e acne. As caixas estão agrupadas por efeito farmacêutico. As caixas mais à direita nas FIGS. 2 e 3 têm efeitos antienvelhecimento. As caixas à esquerda e embaixo das FIGS. 2 e 3 são formulações suaves para o tratamento de acne. Estas formulações são úteis para o tratamento inicial de acne porque não têm os ingredientes mais fortes que combatem a acne, como tretinoína, que inicialmente podem causar irritação e agravamento. Tretinoína e ácido azelaico são os dois ingredientes que mais provavelmente causam irritação da pele. As formulações são preparadas de modo a incluírem variações percentuais graduais de tretinoína e ácido azelaico, como mostrado nas colunas mais à direita das FIGS. 2 e 3. Para além dos componentes listados nas FIGS. 2 e 3, as composições também podem compreender pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, pelo menos um emulsificador, pelo menos um excipiente, pelo menos um óleo, pelo menos um poliol e pelo menos um conservante.

[0114] Nas FIGS. 2 e 3, as abreviaturas usadas são as seguintes: ácido azelaico (AzA); clindamicina (Clinda); niacinamida (Nia); tretinoína (Tret); ascorbilfosfato de magnésio (VitC); e piritiona zinco (Zinc). Nas FIGS. 2 e 3, os valores de percentagem correspondem à percentagem do componente na composição p/p. O sombreado das FIGS. 2 e 3 corresponde ao potencial da composição para causar irritação na pele do sujeito, com cinzentos mais escuros correspondendo a maior potencial para causar irritação. Exemplo 3. Dados de Estabilidade para Composições Farmacêuticas

[0115] As composições preparadas de acordo com as formulações descritas no Exemplo 1, Tabela 2 foram depois analisadas quanto à estabilidade das composições ao longo do tempo.

[0116] A Tabela 3 mostra a alteração percentual dos ingredientes ativos totais medida e calculada para várias composições exemplificativas da revelação. Tabela 3. Razão da Estabilidade de Ingredientes Ativos à Temp. Ambiente Descrição da Formulação T0 1 mês 3 meses 1% Clindamicina 0,00 0,952 0,868 1% Clinda, 2% Cetoconazol 0,00 0,981 0,952 1% Clinda, 4% AzA, 0,25% Zinc 0,00 1,028 1% Clinda, 4% Nia, 0,25% Zinc 0,00 0,931 1% Clinda, 4% Nia, 0,25% AzA 0,00 0,902 4% Niacinamida 0,00 0,9908 0,02% Tretinoína, 4% Niacinamida 0,00 0,991 1% Clinda, 4% Nia, 0,25% Zinc 0,00 1,078 1% Clinda, 4% Nia, 0,25% AzA 0,00 1,045 0,02% Tretinoína 0,00 1,048 0,02% Tretinoína, 4% Niacinamida 0,00 0,903 0,06% Tretinoína, 4% Nia, 5% VitC 0,00 0,981 0,948

[0117] Na Tabela 3, as abreviaturas usadas são as seguintes: ácido azelaico (AzA); clindamicina (Clinda); niacinamida (Nia); ascorbilfosfato de magnésio (VitC); e piritiona zinco (Zinc). A Tabela 3 mostra a alteração percentual dos ingredientes ativos totais medida e calculada para composições exemplificativas da invenção. Para obter os dados da Tabela 3, cada composição foi mantida à temperatura ambiente durante vários períodos de tempo (cerca de 1 e cerca de 3 meses) antes de medir a estabilidade dos ingredientes ativos de acordo com o método seguinte.

[0118] A estabilidade dos ingredientes ativos foi calculada com base em dados de HPLC usando a seguinte equação: (% Medida de Ingrediente ativo após um período de tempo) (% Medida Inicial de Ingrediente ativo)

[0119] As composições permaneceram estáveis ao longo de um intervalo de tempo de cerca de 100 dias. Os ingredientes ativos não se degradaram nem foram desativados. Exemplo 4. Avaliação da Pele por Perfilometria

[0120] A pele do sujeito foi avaliada com base em perfilometria. Os sujeitos foram posicionados de costas com a sua cabeça alinhada com a linha média do seu corpo. Foi-lhes pedido que fechassem os olhos e mantivessem uma expressão neutra. Os sítios de teste na pele do sujeito foram localizados usando anéis de localização de repetições, assegurando que cada anel permaneceu na horizontal sobre a pele. A pele não foi estirada ou puxada durante a colocação dos anéis. Cada anel foi colocado nas áreas periorbitais esquerda e direita da face, com a aba dirigida para a parte de trás da cabeça. As porções de espuma e papel de cada anel foram alinhadas. Foi pedido aos sujeitos que virassem a sua cabeça de modo que a parte lateral da cabeça a ser avaliada ficasse tão horizontal quanto possível. A película transparente foi então colocada sobre a face do sujeito. Anéis de localização completos, com centros, foram então colocados em cima da película exatamente sobre o sítio que havia sido selecionado. Pontos de referência foram então desenhados sobre a película usando uma caneta de marcação indelével. A película foi então removida da face e etiquetada para identificar o sujeito A película foi armazenada em um local fresco e seco até ao uso seguinte. Geração de Repetições

[0121] O sujeito foi posicionado de um modo idêntico ao descrito acima e pontos de referência sobre a película transparente foram alinhados com as características faciais do sujeito. Uma caneta de marcação de pele foi então usada para marcar pontos ao longo da película sobre a face do sujeito para permitir a localização exata dos sítios de teste. O anel foi então posicionado sobre a face, e as repetições foram geradas enchendo a cavidade no centro do anel com material SILFLO® (JS Davis, Hert). Depois de a repetição ter endurecido completamente (aproximadamente 5 minutos), foi removida da pele, deixada secar com o lado da pele virado para cima durante alguns minutos, e então colocada em uma bolsa de armazenamento. Análise Perfilométrica

[0122] O seguinte equipamento e software foram usados: PC: Pentium® III 500 MHz compatível com IBM® com 256 MB de memória operando com Windows® 2000 Professional. Vídeo: Câmera B&W de estado sólido Cohu®, lente de 50 mm/extensão de 30 mm, TCI Coreco®; dispositivo de captura de imagens Ultra. OPTIMAS® v6.5, Microsoft® EXCEL 2000, StatSoft® STATISTICA 6. Foi usada uma fonte de luz colimada dirigida em um ângulo de 25° desde o plano da repetição.

[0123] A repetição foi colocada em um suporte que fixou a direção da posição da aba da repetição de modo que a repetição pudesse ser rodada para alinhar a direção da aba normal ou paralela à direção da luz incidente. As repetições foram retiradas da área dos pés de galinha adjacente a cada olho com a direção da aba apontando para a orelha. A orientação de amostragem NORMAL proporciona medições da textura sensíveis às PRINCIPAIS linhas induzidas pela expressão (pés de galinha). A orientação de amostragem PARALELA proporciona medições da textura sensíveis às linhas finas SECUNDÁRIAS. O gradiente de intensidade da luz de fundo geral foi ajustado aplicando uma correção de 1ª ordem na direção da propagação da luz. A textura de sombra produzida pela iluminação oblíqua da repetição negativa foi analisada por dois tipos de métodos de ensaio: Método A

[0124] Medição da luminância ao longo de um conjunto de 10 linhas paralelas (passagens) de igual comprimento atravessando a repetição paralelamente à direção da iluminação. As variações da luminância foram tratadas como indicação da rugosidade e analisadas por estatística tradicional da rugosidade de superfície:

[0125] Rz - a diferença máxima média do valor da luminância para cinco segmentos de igual comprimento em cada uma das 10 linhas que atravessam a amostra.

[0126] Ra - o desvio médio da curva de luminância em redor da luminância média para as mesmas 10 linhas.

[0127] Os parâmetros “R” são relatados nas unidades de brilho (Níveis de Cinzento) variando desde 0 até 255.

[0128] FSpace - distância entre marcadores colocados nas linhas a alterações da luminância indicadoras de linhas finas.

[0129] FNum - número de marcadores por mm colocados nas linhas a alterações da luminância indicadoras de linhas finas. Método B

[0130] A área da imagem da repetição foi então dividida em 10 bandas ou subáreas de igual largura. As características tipo sombra foram detectadas em cada uma destas bandas de acordo com os seus valores de luminância sendo menores do que o limite de detecção. Foram determinados quatro parâmetros a partir das características detectadas.

[0131] Espaçamento - a distância média em milímetros entre características detectadas adjacentes (isto é, espaçamento entre os pontos médios de características sombreadas adjacentes).

[0132] Amplitude - a amplitude média em milímetros das características detectadas em milímetros. Este parâmetro é proporcional à profundidade da ruga que produz a sombra.

[0133] Sombras - percentagem da área da repetição submetida a amostragem com valores da luminância menores do que o limite de detecção. Esta é a área relativa de sombras projetadas pelas rugas e linhas finas na repetição.

[0134] NumWr - o número total de características detectadas nas 10 bandas ou subáreas usadas para calcular o espaçamento e amplitude. Exemplo 5. Avaliação da Firmeza e Elasticidade da Pele

[0135] A pele do sujeito foi avaliada com base em medições para estudar quaisquer alterações das propriedades viscoelásticas da pele pelas composições da revelação, que foram realizadas usando o CUTOMETER® MPA 580 (Courage e Khazaka, Alemanha). O princípio da medição é baseado no método de sucção. Pressão negativa é criada no dispositivo, e a pele é sugada para a abertura da sonda. Dentro da sonda, a profundidade da penetração é determinada por um sistema de medição óptico sem contato. Este sistema de medição ótico consiste em uma fonte de luz e um receptor de luz, bem como dois prismas, um de frente para o outro, que projetam a luz do transmissor para o receptor. A intensidade da luz varia devido à profundidade de penetração da pele. A resistência da pele a ser sugada pela pressão negativa (firmeza) e a sua capacidade para regressar à sua posição original (elasticidade) são exibidas como curvas no final de cada medição usando software à base de MICROSOFT WINDOWS®. Exemplo 6. Avaliação da Tonalidade e Cor da Pele

[0136] A pele do sujeito foi avaliada com base em medições instrumentais da tonalidade e cor da pele que foram efetuadas usando pessoalmente um CHROMAMETER CR300® (Courage e Khazaka, Alemanha). A cabeça de medição do CR-300 usa iluminação difusa/0° de geometria de visualização. Uma lâmpada de arco de xenônio pulsado (PXA) dentro de uma câmara de mistura proporciona iluminação uniforme e difusa ao longo da área do espécime com 8 mm diâmetro. Apenas a luz refletida perpendicular à superfície do espécime é recolhida pelo cabo de fibra óptica para análise da cor. Este instrumento mede a quantidade de luz refletida da pele e quantifica-a em um valor numérico usando a escala de cor L*a*b*, em que L*(100) é igual a branco total e L*(0) é igual a negro total. Em consequência, o valor L* é inversamente proporcional à escala visual de Fitzpatrick da tonalidade da pele. O instrumento foi deixado aquecer durante 30 minutos antes do uso. Exemplo 7. Avaliação da Hidratação da Pele

[0137] A pele do sujeito foi avaliada com base em medições de hidratação para estudar as propriedades umectantes das composições da revelação, realizadas usando o CORNEOMETER® CM825 (Courage e Khazaka, Alemanha). Este instrumento se baseia na constante dielétrica, uma propriedade física da água, que é relativamente elevada e, como tal, irá afetar a capacitância de um condensador. Qualquer alteração da constante dielétrica devido a variações da hidratação da pele irá alterar a capacitância do condensador de precisão no instrumento. Estas variações são detectadas eletronicamente e são convertidas em um valor pelo CORNEOMETER®. Foi permitido um período de aquecimento de 15 minutos antes do uso do CORNEOMETER®.

[0138] Foram efetuadas três medições usando a fixação de sonda do

CORNEOMETER® em cada um dos sítios de teste na pele do sujeito, entre cada avaliação, a fixação de sonda do CORNEOMETER® foi comprimida sobre um tecido seco. A avaliação seguinte não foi realizada até um valor de 5 ou menos ter sido exibido pelo instrumento. Foi necessário que os sujeitos tivessem estado no ambiente controlado (a uma temperatura de 22 ºC ± 2 ºC e a uma umidade relativa de 45% ± 5%) durante pelo menos 30 minutos antes de terem sido efetuadas quaisquer avaliações. Exemplo 8. Avaliação da Pele por Avaliação Visual de um Perito

[0139] A pele do sujeito foi avaliada pelo mesmo avaliador qualificado em cada momento durante o estudo de acordo com a escala de Classificação de Glogau do Envelhecimento (ver a Tabela 4). A iluminação dos sítios de teste na pele do sujeito foi efetuada com uma lâmpada fosca de 60 Watt colocada aproximadamente a 30 cm do sítio de teste na pele do sujeito. Tabela 4. A Escala de Classificação de Glogau do Envelhecimento Idade Grupo Classificação Descrição Características da Pele Típica Fotoenvelhecimento Precoce: alterações ligeiras de pigmentos, sem I Ligeira 28-35 Sem rugas queratose, rugas mínimas, maquilhagem mínima ou nula Fotoenvelhecimento Precoce a Moderado: Manchas marrons precoces Rugas II Moderada 35-50 visíveis, queratose palpável, mas não progredindo visível, linhas de sorriso paralelas começam a aparecer, usa alguma base Rugas se Fotoenvelhecimento Avançado: III Avançada 50-65 mantendo Descolorações óbvias, capilares visíveis

(telangiectasias), queratose visível, usa sempre base mais forte Fotoenvelhecimento Grave: Cor da pele amarela-cinzenta, malignidades Somente cutâneas prévias, rugas por todo o lado IV Grave 60-75 rugas – sem pele normal, não pode usar maquilhagem porque se aglomera e parte Exemplo 9. Avaliação da pele por Avaliação Visual com Captura por Visia- CR®

[0140] A pele do sujeito foi fotografada e pôde ser avaliada pelo mesmo avaliador qualificado em cada momento durante o estudo de acordo com a escala de Classificação de Glogau do Envelhecimento (ver a Tabela 4). O Visia- CR® captura múltiplas modalidades de iluminação em uma sequência controlada computacionalmente. Os sujeitos podem ser fotografados usando luz padrão, UV, técnicas de polarização cruzada e polarização paralela. O Visia-CR® foi usado para capturar uma face completa, e duas imagens laterais (uma do lado esquerdo e uma do lado direito), imagem digital de alta resolução de cada sujeito com seus olhos fechados. Os sujeitos foram instruídos para permanecerem em um estado relaxado enquanto fotos eram capturadas usando o equipamento Visia-CR®. Exemplo 10. Estudo Clínico com uma Composição

[0141] A composição preparada como descrito no Exemplo 1, Tabela 1 foi então avaliada quanto a efeitos para o tratamento de acne e fotoenvelhecimento. Uma composição de teste compreendeu 0,02% de tretinoína, 4% de niacinamida e 5% de ascorbilfosfato de magnésio da composição p/p. A composição de teste foi avaliada em um estudo de sítio facial bilateral cego simples em sujeitos com pelo menos 35 anos de idade com pele envelhecida em comparação com um sítio não tratado. Foram 29 sujeitos recrutados para o estudo, e 23 sujeitos saudáveis, que completaram o estudo. O uso foi avaliado ao longo de um intervalo de tempo de 12 semanas. Pele envelhecida incluiu hiperpigmentação moderada ou fotoenvelhecimento na face, mãos ou áreas de esfoliação (mínimo de Grau II na escala de classificação de Glogau, ver a Tabela 4).

[0142] Os critérios de exclusão incluíram um ou mais dos seguintes: gravidez ou lactação; contracepção inadequada ou inexistente (só mulheres em idade fértil); uma doença de pele corrente de qualquer tipo para além de acne facial ligeiro (por exemplo, eczema, psoríase); grande consumo de álcool (isto é, mais do que 14 unidades por semana ou 4 unidades ao dia); uso corrente ou historial de uso repetido de drogas duras; uma enfermidade febril se prolongando por mais de 24 horas nos seis dias antes do início do estudo; historial médico passado significativo de doença hepática, renal, cardíaca, pulmonar, digestiva, hematológica, neurológica, locomotora ou psiquiátrica; historial de asma só se requerer medicação regular ou febre dos fenos que requereu prescrição de tratamento em dois ou mais dos três anos anteriores; um historial de hipersensibilidade a múltiplos fármacos; medicação concorrente provavelmente afetando a resposta aos artigos de teste ou confundindo os resultados do estudo; sensibilidade conhecida aos artigos de teste ou seus constituintes incluindo materiais de empacotamento; tratamento corrente por um médico para alergia a menos que o médico tenha sido consultado e a participação aprovada; participação em um estudo de aclaramento ou antienvelhecimento da pele no mês antes da data do estado do estudo; imunização recente (menos de 10 dias antes do início do teste); um historial médico indicando atopia (tendência para desenvolver doenças alérgicas incluindo eczema); nenhum tratamento de microdermoabrasão ou esfoliação química superficial/ligeira em qualquer sítio de estudo em 30 dias antes do período do estudo; e nenhum uso de cremes para a pele por prescrição contendo tretinoína ou uso de cremes para a pele sem prescrição contendo retinol.

[0143] Proibições e restrições durante o estudo incluíram nenhum uso de leitos solares ou lâmpadas solares durante o estudo; nenhuma imunização desde dez dias antes da primeira avaliação e uso de produtos até à conclusão do estudo; nenhum uso de produtos/tratamentos antienvelhecimento durante o estudo nas áreas avaliadas que não as escolhidas/alocadas; e descontinuação do uso de quaisquer produtos contendo hidroquinona, ácido glicólico, alfa- hidroxiácidos, ácido salicílico, retinol, peptídeos e ácido ascórbico (vitamina C, incluindo derivados) durante o estudo. Tabela 5. Alguma Informação Demográfica sobre os Sujeitos Gama de Idades N.º de Mulheres N.º de Homens 36-40 5 0 41-45 5 0 46-50 3 0 51-55 4 0 56-60 0 2 61+ 7 1

[0144] As avaliações da perfilometria foram efetuadas de acordo com os métodos descritos no Exemplo 4. As avaliações da perfilometria do aparecimento visível de linhas finas e rugas mostram uma melhoria estatisticamente altamente significativa em todos os momentos do estudo, com uma redução do aparecimento de linhas finas e rugas de 4,35% (semana 4), 6,47% (semana 8) e 8,55% (semana 12) (Tabela 6). O sítio de controle não tratado não mostrou nenhuma redução estatisticamente significativa do aparecimento de linhas finas e rugas em nenhum momento do estudo em comparação com medições de referência (Tabela 7). Tabela 6. Dados de Perfilometria para Áreas Tratadas da Pele dos Sujeitos Tratados Referência Semana 4 Semana 8 Semana 12 Média 94,04 89,96 87,95 86,00 % Diferença para a referência -4,35% -6,47% -8,55% % Diferença para anterior -4,35% -2,23% -2,22% Valor p contra a Referência 9,17E-14 1,93E-11 9,91E-12 Tabela 7. Dados de Perfilometria para Áreas Não Tratadas da Pele dos Sujeitos Não tratado Referência Semana 4 Semana 8 Semana 12 Média 93,09 93,00 93,14 92,61 % Diferença para a referência -0,09% 0,05% -0,51% % Diferença para anterior -0,09% 0,15% -0,57% Valor p contra a Referência 8,06E-01 7,54E-01 1,26E-01

[0145] As avaliações com CUTOMETER® foram realizadas de acordo com os métodos descritos no Exemplo 4. As avaliações com CUTOMETER® da firmeza e elasticidade da pele mostram uma melhoria estatisticamente altamente significativa da firmeza da pele e elasticidade da pele, como mostrado na tabela abaixo para o sítio tratado (Tabela 8). Após 12 semanas de uso foi observada uma melhoria de 60,34% no sítio tratado. O sítio de controle não tratado não exibiu nenhuma alteração significativa da firmeza ou elasticidade da pele em nenhum momento durante a validação dos dados do ensaio (Tabela 9). Tabela 8. Dados de CUTOMETER® para Áreas Tratadas da Pele dos Sujeitos Tratados

Referência Semana 4 Semana 8 Semana 12 Média 0,53 0,64 0,73 0,85 % Diferença para a referência 20,71% 37,74% 60,34% % Diferença para anterior 20,71% 14,11% 16,41% Valor p contra a Referência 2,42E-11 9,25E-16 2,07E-19 Tabela 9. Dados de CUTOMETER® para Áreas Não Tratadas da Pele dos Sujeitos Não tratado Referência Semana 4 Semana 8 Semana 12 Média 0,53 0,53 0,53 0,53 % Diferença para a referência 0,16% -0,02% 0,31% % Diferença para anterior 0,16% -0,19% 0,33% Valor p contra a Referência 3,96E-05 1,15E-06 7,97E-05

[0146] As avaliações com CHROMAMETER CR300® foram realizadas de acordo com os métodos descritos no Exemplo 6. As avaliações com CHROMAMETER CR300® da tonalidade e coloração da pele não mostraram nenhum aclaramento significativo da área em redor da área tratada em nenhuns momentos. Nenhuma melhoria estatisticamente positiva foi observada em nenhum momento, como mostrado nas tabelas de resumo abaixo (Tabelas 10 e 11). Na semana 12, o sítio não tratado exibiu um escurecimento minimamente estatístico do sítio de teste em comparação com valores de referência. Tabela 10. Dados de CHROMAMETER CR300® para Áreas Tratadas da Pele dos Sujeitos Tratados Referência Semana 4 Semana 8 Semana 12 Média 60,48 90,97 60,06 59,14

% Diferença para a referência -0,81% 0,69% 2,16% % Diferença para anterior -0,81% 1,49% 1,48% Valor p contra a Referência 2,15E-01 4,31E-01 5,13E-02 Tabela 11. Dados de CHROMAMETER CR300® para Áreas Não Tratadas da Pele dos Sujeitos Não tratado Referência Semana 4 Semana 8 Semana 12 Média 60,66 60,71 60,42 59,55 % Diferença para a referência -0,07% 0,40% 1,84% % Diferença para anterior -0,07% 0,47% 1,45% Valor p contra a Referência 8,83E-01 5,23E-01 1,25E-02

[0147] As avaliações com CORNEOMETER® CM825 foram realizadas de acordo com os métodos descritos no Exemplo 6. Os valores por CORNEOMETER® CM825 da prevenção da secura da pele no sítio de teste e no sítio não tratado não mostram nenhuma hidratação estatisticamente significativa em medições da propriedade umectante (Tabelas 12 e 13). Foi observado um aumento médio do teor de umidade da pele, no entanto, uma vez que tal foi observado para os sítios tratado e de controle não tratado, nenhum efeito de eficácia do artigo pode ser considerado válido. Tabela 12. Dados de CORNEOMETER® CM825 para Áreas Tratadas da Pele dos Sujeitos Tratados Referência Semana 4 Semana 8 Semana 12 Média 36,24 43,66 39,63 43,35 % Diferença para a referência 20,49% 9,36% 19,63% % Diferença para anterior 20,49% -9,24% 9,39%

Valor p contra a Referência 9,17E-02 2,29E-01 1,02E-01 Tabela 13. Dados de CORNEOMETER® CM825 para Áreas Não Tratadas da Pele dos Sujeitos Não tratado Referência Semana 4 Semana 8 Semana 12 Média 34,51 39,75 38,33 44,68 % Diferença para a referência 15,15% 11,04% 29,46% % Diferença para anterior 15,15% -3,57% 16,59% Valor p contra a Referência 2,17E-01 1,39E-01 5,08E-04

[0148] As avaliações visuais foram efetuadas de acordo com os métodos descritos no Exemplo 8. As avaliações visuais de acordo com a escala de Glogau de envelhecimento visível (Tabela 5) mostraram uma redução de 34,51% da pontuação de envelhecimento visível observada para o sítio tratado após 12 semanas de uso (Tabela 14). O sítio não tratado não exibiu nenhuma redução observável do envelhecimento visível após 12 semanas de uso (Tabela 14). Tabela 14. Dados de Avaliação Visual para Áreas Tratadas e Não Tratadas da Pele dos Sujeitos Tratado Não tratado Semana Semana Referência Semana 8 Semana 12 Referência 8 12 Média 3,09 2,09 2,02 3,09 3,09 3,15 % Diferença para a 32,27% 34,51% -0,13% -2,11% referência % Diferença para 32,27% 3,31% -0,13% -1,98% anterior Sumário

[0149] A composição de teste do Exemplo 1, Tabela 1 exibiu excelentes resultados na redução de rugas, aumento da firmeza da pele, e aumento da elasticidade da pele. A composição de teste do Exemplo 1, Tabela 1 tratou o fotoenvelhecimento com base na avaliação da pele do sujeito e foram observados os seguintes efeitos: antirrugas; redução visível de linhas finas e rugas; redução do aparecimento de linhas finas e rugas por cerca de 9% em 12 semanas; firmeza da pele; melhoria da textura da pele; melhoria da elasticidade da pele por cerca de 60% em 12 semanas; firmeza da pele por cerca de 38% em 8 semanas.

[0150] Apesar de a invenção ter sido descrita com referência aos exemplos acima, será entendido que modificações e variações estão abrangidas no espírito e escopo da invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 10% p/p de ácido azelaico, cerca de 0,25% p/p de piritionato de zinco e cerca de 1% p/p de clindamicina.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ácido azelaico, o piritionato de zinco ou a clindamicina compreende um derivado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 8% p/p de ácido azelaico, cerca de 4% p/p de niacinamida e cerca de 0,25% p/p de piritionato de zinco.

4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o ácido azelaico, a niacinamida ou o piritionato de zinco compreende um derivado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,12% p/p de tretinoína, cerca de 5% p/p de ácido azelaico e cerca de 1% p/p de clindamicina.

6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a tretinoína, o ácido azelaico ou a clindamicina compreende um derivado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,02% p/p de tretinoína, cerca de 0,25% p/p de piritionato de zinco e cerca de 1% p/p de clindamicina.

8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a tretinoína, o piritionato de zinco ou a clindamicina compreende um derivado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de ser administrada topicamente.

10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, um veículo farmaceuticamente aceitável.

11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, um emulsificador.

12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, um conservante.

13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, um poliol.

14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, um excipiente.

15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, um óleo.

16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, aloe vera.

17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, pelo menos um emulsificador, pelo menos um excipiente, pelo menos um óleo, pelo menos um poliol e pelo menos um conservante.

18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de acne.

19. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de fotoenvelhecimento.

20. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de pigmentação irregular.