JP2014088421A - 血管透過性およびアポトーシスの阻害方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】FTY720などの化合物を、スフィンゴシンキナーゼ−2によってスフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニストとして作用するリン酸化形態にリン酸化することができる。血管内皮スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニストを、血管透過障害および望ましくない血管内皮細胞アポトーシスならびに新生血管の成長における哺乳動物の治療方法で使用する。スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニストを、血管透過障害および望ましくない血管内皮細胞アポトーシスならびに新生血管の成長の治療薬の製造のために使用することができる。
【選択図】なし
Description
新生血管の形成プロセスを血管形成という。血管形成時に、血管内皮細胞は、順番に、増殖、移動、および形態形成を受けて新規の毛細血管網を形成する。正常または非病的状態下で、虚血に応答した創傷治癒などの十分に定義された病態下ならびに胚および胎児の発達時に血管形成が生じる。しかし、持続的または制御できない血管形成によって種々の病状または病態を引き起こし、固形腫瘍の場合には、病状が持続する病態であり得る。
有効量の血管内皮スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニストを哺乳動物に投与する工程と、前記血管内皮スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニストがスフィンゴシン−1−リン酸ではない、血管透過障害の治療を可能とする哺乳動物の治療方法。
移植片拒絶に関連しないこととを含む、望ましくない血管内皮細胞アポトーシスの治療を必要とする哺乳動物の治療方法。
図面の簡単な説明
本明細書中で参考として援用される米国特許第6,486,209号;同第6,476,004号;同第6,471,980号;同第6,372,800号;同第6,274,629号;同第6,187,821号;同第6,004,565号;および同第5,948,820号に示されるように、FTY720は、臓器移植の動物モデルでの効果が示された強力な免疫調製薬である。この化合物の作用機構は、Tリンパ球中で5つのS1P受容体のうちの4つのアゴニストであるFTY720−Pへのリン酸化を含むことが最近示された。FTY720はリンパ球輸送の強力なモジュレーターであることが以前に示されているが、血管要素に対するFTY720の効果は以前には知られていなかった。
胞における接着結合アセンブリの誘導である。SIP、FTY720−P、および(R)−AFD刺激後にVE−カドヘリン転位置が誘導されることも示す。細胞−細胞接合部分子は、血管透過性を調節するメディエーターの重要な標的である。
;ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、HOOC−n−COOH(式中、nは0〜4である)などの有機酸から調製した塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩を、従来の化学的方法によって元の化合物(塩基性または酸性部分)から合成することができる。
直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。したがって、本明細書中で使用される、用語「C1〜C6アルキル」には、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基が含まれる。本明細書中で別の基と組み合わせてC0〜Cnアルキルを使用する場合(例えば、(フェニル)C0〜C4アルキル)、示した基(この場合、フェニル)は、単結合によって直接結合しているか(C0)、特定の炭素原子数(この場合、1〜約4個の炭素原子)を有するアルキル鎖を介して結合している。
塊である。血管腫は、拡張した血管からなる良性腫瘍である。
器不全を引き起こし得る。
[実施例]
試薬。無脂肪酸血清アルブミン(ffa−BSA)、4−デオキシピリドキシン、およびβ−グリセリンリン酸、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)−デキストラン(平均分子量2,000キロダルトン(kDa)および165kDa)を、シグマケミカル(Sigma Chemical)社から購入した。スフィンゴシン、N,N−ジメチルスフィンゴシン(DMS)およびS1Pを、バイオモルリサーチラボラトリズ(Biomol Research Laboratories)社(Plymouth Meeting,PA)から購入した。{γ−32P}ATP(比活性6,000Ci/mmol)および{メチル−3H}−チミジン(比活性86 Ci/mmol)をアマシャム(Amersham)社から入手した。FTY720、ホスホFTY720、(S)−AAL、(R)−AAL、およびホスホ−(R)−AALは、V.Brinkmann,Novartis博士から提供を受けた。ホスホ−Akt、Akt、ホスホ−ERKl/2、およびERK−1/2抗体を、セルシグナリングテック(Cell Signaling Tech.)社から入手し、VE−カドヘリン抗体を、サンタクルズバイオテック(Santa Cruz Biotech)社から入手した。
CCA CTA CT)ならびに逆方向プライマーである配列番号3(GGC ACA
GAG TTA TGG TTC TTC)および配列番号4(AGG TCA GGC TTG TGG CTT TTG AC)をそれぞれ使用した逆転写PCRによってマウススフィンゴシンキナーゼ(SK1およびおSK2)のcDNAを増幅した。得られたPCR産物を、pcDNA3.1でクローン化する。Topoベクター(Invitrogen社製)およびDNA配列を確認した。次いで、SK1およびSK2のcDNAを、pcDNA3.1真核生物発現ベクター(Invitrogen社製)でクローン化し
た。
ー:百日咳毒素治療)の移動実験の結果を示す。実験では表示濃度のFTY720(FTY)、(R)−AAL、または(S)−AALとの3時間のインキュベーション後の内皮細胞由来の馴化培地を用いた。データ=3回繰り返した各実験由来の3連の値の平均±SE(N=3)。*賦形剤コントロールに対してp<0.01、#百日咳毒素を含まない細胞に対してp<0.01。
を抽出し、サンプルを50μlのクロロホルムに再懸濁した。脂質を、1−ブタノール/酢酸/水(60/20/20体積/体積)緩衝液を使用したシリカゲルG60でのTLCによって分離し、ホスホイメージャー(PhosphorImager)(Molecular Dynamics)で定量した。
乏によって誘導されたアポトーシスを防止することができるかどうかを試験した。この試験では、HUVEC細胞を、{メチル−3H}−チミジン(1μCi/ml)で16時間標識した。次いで、これらを洗浄し、異なる処理を含む0.1%ffa−BSA M199を添加した。8時間後、記載のように断片化DNAを可溶化し、定量した。
#p<0.01(VEGFのみに対する処理+VEGF)。
vivoでリン酸化されて(例えば、FTY720−P)血管内皮S1P受容体に結合できることが示された。血管内皮S1P受容体アゴニストを、血管透過性障害、過剰な血管内皮アポトーシスに関連する障害の治療および新生血管を成長させるために使用することができる。
SEQUENCE LISTING
<110> University of Connecticut Health Center
Hla, Timothy
Sanchez, Theresa
Paik, Ji-Hye
Claffey, Kevin
<120> Methods of Inhibiting Vascular Permeability and Apoptosis
<130> UCT-0051-F
<140> PCT/US2004/019420
<141> 2004-06-18
<150> US 60/482,234
<151> 2003-06-24
<160> 8
<170> Patentln version 3.3
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 1
agccccatgt ggtggtgttg t 21
<210> 2
<211> 23
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 2
attatggccc caccaccact act 23
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 3
ggcacagagt tatggttctt c 21
<210> 4
<211> 23
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 4
aggtcaggct tgtggctttt gac 23
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 5
tggagtatga atgcccctac 20
<210> 6
<211> 19
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 6
cgctaaccat caattcccc 19
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 7
gatcacccct gacctgctac 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 8
ggcatcttca cagcttcctc 20
Claims (21)
- 血管内皮スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニストがスフィンゴシン−1−リン酸ではない、血管透過障害の治療薬の製造のための血管内皮スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニスト、その薬学的に許容可能な形態物、またはそのリン酸化形態物の使用。
- 前記血管内皮スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニストが、式:
- R1が置換または非置換のフェニレンによって分断されている、請求項2に記載の使用。
- 前記血管内皮スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニストが、2−アミノ−2−[2−(4−オクタフェニル)エチル]プロパン−1,3ジオール、2−アミノ−2−メチル−4−[4−ヘプトキシ−フェニル]ブタン−l−オール、2−アミノ−3−ホスフェート−2−[2−(4−オクタフェニル)エチル]プロパン−1−オール、2−アミノ−2−メチル−4−[4−ヘプトキシ−フェニル]1−二リン酸、または1つ若しくは複数の前記アゴニストを含む組み合わせである、請求項3に記載の使用。
- 前記血管内皮スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニストがスフィンゴシンキナーゼ−2によってリン酸化される、請求項1に記載の使用。
- 前記血管内皮スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニストがAktタンパク質キナーゼ、ERKタンパク質キナーゼ、または1つ若しくは複数の前記キナーゼを含む組み合わせのリン酸化を刺激する、請求項1に記載の使用。
- 前記血管内皮スフィンゴシン−1−リン酸受容体が、S1P1、S1P2、S1P3、S1P4、S1P5、または1つ若しくは複数の前記受容体を含む組み合わせである、請求項1に記載の使用。
- 前記血管内皮スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニストが接着結合アセンブリを誘導する、請求項7に記載の使用。
- 前記血管透過障害が、内皮損傷、血小板減少症、アテローム性動脈硬化症、虚血性心血管疾患、虚血性末梢血管疾患、糖尿病に関連する末梢血管障害、デング出血熱、成人(急性)呼吸窮迫症候群、血管漏出症候群、敗血症、自己免疫性脈管炎、または1つ若しくは複数の前記障害を含む組み合わせである、請求項1に記載の使用。
- 血管内皮スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニストがスフィンゴシン−1−リン酸
ではない、望ましくない血管内皮細胞アポトーシスが移植片拒絶に関連しない、望ましくない血管内皮細胞アポトーシスの治療薬の製造のための血管内皮スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニスト、その薬学的に許容可能な形態物、またはそのリン酸化形態物の使用。 - 前記血管内皮スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニストが、式:
- R1が置換または非置換のフェニレンによって分断されている、請求項11に記載の使用。
- 前記血管内皮スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニストが、2−アミノ−2−[2−(4−オクタフェニル)エチル]プロパン−1,3ジオール、2−アミノ−2−メチル−4−[4−ヘプトキシ−フェニル]ブタン−l−オール、2−アミノ−3−ホスフェート−2−[2−(4−オクタフェニル)エチル]プロパン−1−オール、2−アミノ−2−メチル−4−[4−ヘプトキシ−フェニル]1−二リン酸、または1つ若しくは複数の前記アゴニストを含む組み合わせである、請求項12に記載の使用。
- 前記血管内皮スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニストがスフィンゴシンキナーゼ−2によってリン酸化される、請求項12に記載の使用。
- 前記血管内皮スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニストがAktタンパク質キナーゼ、ERKタンパク質キナーゼ、または1つ若しくは複数の前記キナーゼを含む組み合わせのリン酸化を刺激する、請求項12に記載の使用。
- 前記血管内皮スフィンゴシン−1−リン酸受容体が、S1P1、S1P2、S1P3、S1P4、S1P5、または1つ若しくは複数の前記受容体を含む組み合わせである、請求項10に記載の使用。
- 前記望ましくない血管内皮細胞アポトーシスがアポトーシス関連障害に関連する、請求項10に記載の使用。
- 前記アポトーシス関連障害が、特発性心筋症、薬物によって誘導される心筋症 、慢性アルコール中毒によって誘導される心筋症、家族性心筋症、ウイルス性心筋炎、ウイルス性心筋症、心筋梗塞、狭心症、末梢性血栓症、鬱血性心不全、不整脈、脳卒中、くも膜下出血、脳硬塞、脳血栓症、または1つ若しくは複数の前記障害を含む組み合わせである、請求項17に記載の使用。
- 前記望ましくない血管内皮細胞アポトーシスが放射線療法に関連する、請求項10に記
載の使用。 - 血管内皮スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニストがスフィンゴシン−1−リン酸ではない、哺乳動物における新生血管形成の刺激薬の製造のための血管内皮スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニスト、その薬学的に許容可能な形態物、またはそのリン酸化形態物の使用。
- 前記血管内皮スフィンゴシン−1−リン酸受容体アゴニストが、式:
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