JP2013544774A

JP2013544774A - ２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンの製造方法

Info

Publication number: JP2013544774A
Application number: JP2013531836A
Authority: JP
Inventors: リチャードゴッテルオットー; ガイベルウォルフラム
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 2010-09-29
Filing date: 2011-09-29
Publication date: 2013-12-19
Anticipated expiration: 2031-09-29
Also published as: US20120130128A1; US8759589B2; MX2013003640A; EP2621885B1; JP5752256B2; CN103140465B; WO2012044758A1; EP2621885A1; CN103140465A; JP2015145375A

Abstract

水素化触媒の存在下で１−ベンジルアミノ−２−（メトキシメチル）−４−ニトロベンゼンを水素化する工程を含む、２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンの製造方法を開示する。

Description

本発明の主題は、２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミン及び生理学的適合性を有するその塩に関する。

２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミン（「ＭＢＢ」）及び生理学的適合性を有するその塩は、酸化型染毛剤における主要な中間体として有用である。ＭＢＢを合成するための現在のプロセスは、米国特許第４，９９７，４５１号（下記に詳述するプロセスの工程１及び２について述べている）及び米国特許第６，６４８，９２３号（下記に詳述するプロセスの工程３〜６について述べている）に述べられるようにして行うことができる。このプロセスは、以下の反応スキームによって示される。

反応スキームの工程２に詳しく示されるように、この方法に特有の点として、分子内にメトキシメチル側鎖を形成するために、中間生成物である６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシンを硫酸に曝露することがある。しかしながら、６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシンをこうした酸性条件に曝露すると、望ましくない副生成物である２−ヒドロキシメチル−１，４−ジアミノゼンゼン（「オキシトールＡ」）の前駆体である、２−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェノールも生成する。更なる再結晶化工程によって２−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェノールを除去することは、上記に詳しく示した反応スキームにおけるプロセスなどの他の公知のプロセスと比較して、ＭＢＢの全体の収率の低下及び製造コストの増加につながる。

米国特許第４，９９７，４５１号米国特許第６，６４８，９２３号

したがって、ＭＢＢの新たな製造方法に対する関心は依然として高い。

２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンの製造方法の一実施形態は、水素化触媒の存在下で４−ニトロ−２−メトキシメチル−１−ベンジルアミノベンゼンを水素化する工程を含む。

２−クロロベンジルクロリドから２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンを製造する方法の一実施形態は、２−クロロベンジルクロリドをニトロ化して４−ニトロ−２−クロロメチル−クロロベンゼンを得る工程と、４−ニトロ−２−クロロメチル−クロロベンゼンにメトキシメチル基を導入して、４−ニトロ−２−メトキシメチル−クロロベンゼンを得る工程と、４−ニトロ−２−メトキシメチル−クロロベンゼンにベンジルアミル基を導入して、４−ニトロ−２−メトキシメチル−１−ベンジルアミノベンゼンを得る工程と、水素化触媒の存在下で４−ニトロ−２−メトキシメチル−１−ベンジルアミノベンゼンを水素化して、２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンを得る工程と、を含む。

２−クロロベンジルクロリドからの２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンの製造方法の別の実施形態は、２−クロロベンジルクロリドをニトロ化して４−ニトロ−２−クロロメチル−クロロベンゼンを得る工程を含む。

式（Ｉ）：

に示される２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミン（「ＭＢＢ」）は、式（ＩＩ）：

に示される２−クロロベンジルクロリドから、簡単な方法で高い全体の収率で得られることが、期せずして判明した。

したがって、式（ＩＩ）に示される２−クロロベンジルクロリドからの式（Ｉ）に示されるＭＢＢの製造方法は、以下の反応スキームを含む。すなわち、

工程１：ニトロ化工程
本反応スキームの工程１は、式（ＩＩ）に示される２−クロロベンジルクロリドをニトロ化して、式（ＩＩＩ）に示される４−ニトロ−２−クロロメチル−クロロベンゼン中間生成物を得ることを含む。このようなニトロ化工程は、１９８９年７月１３日出願のドイツ特許公開公報第３７３１２０２号の開示に述べられており、その全容を本明細書に完全に援用するものである。

工程２：メトキシメチル工程
本反応スキームの工程２では、式（ＩＩＩ）に示される４−ニトロ−２−クロロメチル−クロロベンゼン中間生成物にメトキシメチル基を導入することによって、求核置換反応により式（ＩＶ）に示される４−ニトロ−２−メトキシメチル−クロロベンゼン中間生成物を得ることを含む。アルカリメトキシド及び／又は水酸化アルカリのメタノール溶液によって、メトキシメチル基を与えることができる。適当なアルカリメトキシドの非限定的な例としては、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド及びカリウムメトキシドが挙げられる。適当な水酸化アルカリの非限定的な例としては、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが挙げられる。メタノール中のアルカリメトキシド及び／又は水酸化アルカリの濃度は、約１０％〜約３０％の範囲、より一般的には約２０％である。

工程２の実施形態では、４−ニトロ−２−クロロメチル−クロロベンゼンをアルカリメトキシド及び／又は水酸化アルカリ溶液と混合し、メタノール中で還流下加熱し、この温度で混合物を約３０分〜約２時間攪拌することができる。工程２の他の実施形態は、アルカリメトキシド及び／又は水酸化アルカリ溶液と混合する前に、４−ニトロ−２−クロロメチル−クロロベンゼンをメタノールに最初に溶解する更なるサブ工程を更に含む。

４−ニトロ−２−クロロメチル−クロロベンゼンへのメトキシメチル基のこのような導入は非加水分解条件下で起こるため、２−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェノール（すなわち、望ましくない副生成物である２−ヒドロキシメチル−１，４−ジアミノゼンゼンの前駆体）の生成が避けられる。したがって、公知の合成工程と比較して、ＭＢＢ合成のこの段階における更なる再結晶化工程は必要ではない。

工程３：ベンジルアミン工程
本反応スキームの工程３では、式（ＩＶ）に示される４−ニトロ−２−メトキシメチル−クロロベンゼン中間生成物にベンジルアミンを導入して、求核置換反応により式（Ｖ）に示される１−ベンジルアミノ−２−（メトキシメチル）−４−ニトロベンゼン中間生成物を得ることを含む。通常は芳香族性のフッ素原子のみが置換され得るが、本明細書に述べられる特定の置換パターンでは、塩素原子も置換されるだけの充分な活性を有する。また、塩素原子を、ベンジルアミンとの反応の際にインサイチュで、又はベンジルアミンによる処理の前の別の工程において、フッ素原子に交換することもできる（例えば、これらに限定されないが、フッ化カリウム及び１８−クラウン−６を用いて）。Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ，Ｈ．Ｂｅｒ．，１９１０，４３，１５２８を参照。当該文献の全開示の全体を本明細書に援用する。

工程３の実施形態では、４−ニトロ−２−メトキシメチル−クロロベンゼンを約１：２〜約１：５の範囲、より一般的には約１：３のモル比でベンジルアミンと混合することができる。反応は、一般的に約１００℃〜約１８０℃、より一般的には約１２０℃〜約１５０℃の範囲の温度で起こり、約３０分〜約４時間の時間で完了する。工程３の実施形態は、通常は溶媒を使用せずに行われるが、実施形態によっては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、又はジメチルスルホキシドなどの溶媒を用いることもできる。

更に、工程３の実施形態は、相間移動触媒の存在下又は非存在下で行うこともできる。相間移動触媒の存在下で行われる工程３の実施形態では、適当な相間移動触媒には、これらに限定されるものではないが、テトラペンチルアンモニウムブロミド、テトラオクチルアンモニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムブロミド、テトラヘキシルアンモニウムイオジド、テトラヘキシルアンモニウムクロリド、テトラヘキシルアンモニウムブロミド、テトラヘプチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラドデシルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラドデシルアンモニウムクロリド、テトラドデシルアンモニウムブロミド、テトラデシル−トリメチルアンモニウムクロリド、フェニルトリメチルアンモニウムブロミド、オクチルトリメチルアンモニウムブロミド、オクタデシルトリメチルアンモニウムクロリド、オクタデシルトリメチルアンモニウムブロミド、及びメチルトリオクチルアンモニウムイオジドなどのアンモニウム塩が含まれる。触媒は、通常、１−ベンジルアミノ−２−（メトキシメチル）−４−ニトロベンゼンと、約０．０１：１〜約１０：１、より一般的には約０．５：１〜約１．５：１の範囲、より一般的には約１：１のモル比で存在してよい。

工程３の実施形態は、１−ベンジルアミノ−２−（メトキシメチル）−４−ニトロベンゼンを単離するサブ工程を更に含んでもよい。１−ベンジルアミノ−２−（メトキシメチル）−４−ニトロベンゼンの単離は、反応混合物をトルエン及び水に注いて２相系とした後、この２相系に酸を加えることによって酸性化することによって行うことができる。適当な酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、ホウ酸、及びアルカリジヒドロゲノホスフェートが挙げられる。いくつかの実施形態では、酸溶液を予め調製し、トルエンを上層に加えることによって２相系とし、この２相系に反応混合物を加える。酸は一般的に、約０．５〜約５のｐＨ、より一般的には約１〜約４のｐＨとするのに充分な濃度で加える。反応混合物を２相系に加えた後、１−ベンジルアミノ−２−（メトキシメチル）−４−ニトロベンゼンを有機層に浸透させる。水層から有機層を分離した後、水層を捨て、有機層を約４０℃にまで冷却すると１−ベンジルアミノ−２−（メトキシメチル）−４−ニトロベンゼンが晶出し、これを濾過によって単離することができる。

工程４：水素化工程
本反応スキームの工程４では、式（Ｖ）に示される１−ベンジルアミノ−２−（メトキシメチル）−４−ニトロベンゼン中間生成物を水素化触媒（例えば、パラジウム系又は白金系触媒）の存在下で水素化することによって、式（Ｉ）に示される２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンを得ることを含む。この反応工程では、ニトロ基の還元がベンジルアミノ基の切断よりも前に起こる。

工程４の実施形態では、１−ベンジルアミノ−２−（メトキシメチル）−４−ニトロベンゼンを水素化触媒及び溶媒と混合し（外部からの冷却によって制御することが可能な発熱反応を生じる）、反応混合物上に約２〜３ｂａｒの圧力の水素雰囲気を作用させ、水素雰囲気下、この温度で約３０分〜約４時間、混合物を攪拌することができる。更に、工程４の実施形態は、２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンを濾過、洗浄、及び乾燥するサブ工程を更に含んでもよい。また、反応混合物を水素雰囲気下で約２０℃〜約７８．４℃、より一般的には約６０℃〜約７８．４℃の範囲の温度に加熱してもよい。更に、工程４の実施形態は、２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンを濾過、洗浄、及び乾燥するサブ工程を更に含んでもよい。

工程４の触媒水素化反応は、これらに限定されるものではないが、酢酸エチル、トルエン、酢酸ブチル、エタノール、及びメタノールを含む群から選択される水素化溶媒中で行うことができる。更に、疎水性のベンジル基が式（Ｖ）の中間生成物に高い溶解度を与えることから、実施形態によっては、続く結晶化工程をこの触媒水素化工程に用いられるのと同じ溶媒（例えばトルエン）中で行うこともできる。したがって、水素化工程の後に必要に応じて結晶化工程を行う実施形態では、結晶化工程における溶媒の交換を行わなくともよい。

必要に応じて行われる工程５：酸沈殿工程
必要に応じて行われる本反応スキームの工程５では、式（Ｉ）に示される２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンを酸沈殿させることによって、特に望ましい塩を得ることを含む。工程５の実施形態では、２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンを、酸化を防止するための還元剤（例えば亜硫酸ナトリウム）を含んだ酸溶液に加え、同時に外部冷却を行って、反応を約０℃〜約４０℃、より一般的には約１０℃〜約３０℃の範囲の温度に、約３０分〜約３時間、溶液から塩が晶出するまで維持することができる。適当な酸溶液の非限定的な例としては、リンゴ酸、硫酸、塩酸、リン酸、及び酒石酸が挙げられる。更に、工程５の実施形態は、２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンの塩を濾過、洗浄、及び乾燥するサブ工程を含んでもよい。

以下の実施例は上記の合成反応を説明するためのものであるが、本発明の広義の概念を限定するものではない。

（実施例１）
２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンの調製
工程１：ニトロ化工程
工程１では、４−ニトロ−２−クロロメチル−クロロベンゼンの調製について詳しく述べる。５０．０ｇ（０．３１ｍｏｌ）の２−クロロベンジルクロリドを１４１ｍＬの濃硫酸に溶解し、氷／メタノール浴中で−５℃の内部温度にまで冷却する。２０．６６ｇ（０．３２８ｍｏｌ）の発煙硝酸を、取り付けられた添加用漏斗に加える。硝酸は、内部温度が０℃未満に維持されるような速度で添加する。反応の終了近くに生成物を溶液より粉砕し、攪拌を停止する。薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）分析によれば、それにも関わらず反応が完了していることが示されている。反応混合物を、１Ｌの三角フラスコに入った７５０ｍＬの氷上に注ぐ。更なる氷を加えて、反応液を低温に維持する。低温の反応液を静置して固体を沈殿させる。上清を捨てる。固体を２５０ｍＬの水と共にもう一回粉砕する。最終的に得られた固体を４００ｍＬのジクロロメタンに溶かし、２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗う。次いでジクロロメタン相を乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過、及び蒸発させる。生成物である４−ニトロ−２−クロロメチル−クロロベンゼン（５６ｇ、０．２７２ｍｏｌ）が収率８８％で半固体として得られ、これを工程２で「そのまま」使用する。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４１（ｄ），１Ｈ；８．１７（ｄｄ）１Ｈ；７．５９４（ｄ），１Ｈ；４．７５６（ｓ），２Ｈ。

工程２：メトキシメチル工程
工程２では、４−ニトロ−２−メトキシメチル−クロロベンゼンの調製について詳しく述べる。

実施形態Ａ：アルカリメトキシドの使用
１５．０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）の４−ニトロ−２−クロロメチル−クロロベンゼンを５０ｍＬの無水メタノール中で攪拌する。室温で、１３．９ｇのナトリウムメトキシド溶液（３０％メタノール溶液）を加える。この添加の過程で塩化ナトリウムが沈殿し、無色〜暗紅色の懸濁液が得られる。３０分後にナトリウムメトキシド溶液の添加を終了しても、内部温度は約３０℃に上昇する。次いで反応混合物を還流下で３０分間加熱し、懸濁液を高温のまま濾過して透明な溶液を得る。冷却により、生成物である４−ニトロ−２−メトキシメチル−クロロベンゼンが晶出するので、これを濾過する。生成物の収量は、１１．０ｇの黄味がかった固体である。濾液をおおよそ半分の体積となるまで濃縮し、氷浴中で冷却して更に３．８ｇの生成物を得る。生成物の全体の収量は１４．８ｇである。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．２７（ｄ），１Ｈ；８．１８（ｄｄ），１Ｈ；７．７７（ｄ），１Ｈ；４．５８（ｓ），２Ｈ；３．４４ｐｐｍ（ｓ），３Ｈ。

実施形態Ｂ：水酸化アルカリの使用
１８０．０ｇの４−ニトロ−２−クロロメチル−クロロベンゼンを４５０ｍＬの無水メタノール中で攪拌する。加熱還流後、４１．９ｇの水酸化ナトリウムを２７０ｍＬのメタノールに加えて調製した溶液を１時間かけて加えた。反応を完了させるため、混合物を還流下で更に１時間攪拌する。この添加の過程で塩化ナトリウムが沈殿し、黄味がかった懸濁液が得られる。反応の完了後、懸濁液を氷浴中で冷却する。１０℃未満で冷却を継続しながら、５４０ｍＬの水に９０ｍＬの酢酸を加えた溶液を１５分以内に加える。この添加の後、懸濁液を氷浴中で更に３０分間攪拌する。最後に、反応生成物である４−ニトロ−２−メトキシメチル−クロロベンゼンを濾過し、水とメタノールの混合物（９：１）で洗う。生成物を４０℃で乾燥する。生成物の収量は１６５．４ｇである。

工程３：ベンジルアミン工程
工程３では、１−ベンジルアミノ−２−（メトキシメチル）−４−ニトロベンゼンの調製について詳しく述べる。５０．０ｇの４−ニトロ−２−メトキシメチル−クロロベンゼン及び５２．１２ｇのテトラエチルアンモニウムブロミドを７９．７２ｇのベンジルアミン中で攪拌する。約１２５℃に加熱した後、反応液を５時間攪拌する。この反応の過程で、赤色の懸濁液が赤色の溶液に変化する。反応の完了後、溶液をわずかに冷却する。２００ｍＬのトルエンを加えてから、３５ｍＬの塩酸溶液（１５０ｍＬの水に加えた２５％水溶液）を加えると、黄色のエマルションが生成される。室温に冷却した後、形成された相を分離する。水層を、５０ｍＬのトルエンを各洗浄に用いて２回洗う。１−ベンジルアミノ−２−（メトキシメチル）−４−ニトロベンゼンを含んだ合わせた有機層を、５ｇの塩化ナトリウムを含んだ５０ｍＬの水を各洗浄に用いて２回洗う。洗浄後、有機層を真空下で乾燥状態にまで減らす。残渣を加熱下で３００ｍＬのエタノールに溶解すると、赤色の溶液が生成される。次いで、溶液を室温にまで冷却する。約２５℃で、少量の生成物が徐々に晶出する。晶出が開始した時点で、１５０ｍＬの水を３０分間かけて加えて沈殿を完了させる。室温で３０分攪拌した後、１−ベンジルアミノ−２−（メトキシメチル）−４−ニトロベンゼンを含んだ生成物を濾過し、水とエタノールの混合物（６：４）で洗う。生成物を４０℃で乾燥する。生成物の収量は５７．５ｇである。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：８．１５（ｄ），１Ｈ；７．９４（ｄｄ），１Ｈ；７．３１（ｍ），４Ｈ；７．２２（ｍ），１Ｈ；７．１４（ｔ），１Ｈ；６．５５（ｄ），１Ｈ；４．５２（ｔ），２Ｈ；４．４６（ｓ），２Ｈ；３．３６ｐｐｍ（ｓ），３Ｈ。

工程４：水素化工程
工程４では、２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンの遊離塩基としての調製について詳しく述べる。２０．０ｇの１−ベンジルアミノ−２−（メトキシメチル）−４−ニトロベンゼン、０．４ｇのパラジウム（約５０重量％の水を含む活性炭上に１０％を担持させたもの）、及び１５ｇの硫酸マグネシウムを６０ｍＬのトルエンに懸濁する。約６０〜８０℃に加熱した後、反応液を２〜３バール圧の水素雰囲気下で３０分間攪拌する。この反応の過程で、黄灰色の懸濁液が暗灰色の懸濁液に変わる。酸素に対する最終生成物の感受性のため、不活性ガス雰囲気下で以下の工程を行う。反応の完了後、高温の懸濁液を濾過する。濾過残渣を、２０ｍＬのトルエンを各洗浄に用いて２回洗う。濾過後、溶液を冷却し、０〜３℃で３０分間攪拌する。生成物である２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンを濾過し、１０ｍＬの冷たいトルエンを各洗浄に用いて３回洗う。生成物を真空下、６０℃で乾燥する。生成物の収量は８．５ｇである。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：６．４１（ｄ），１Ｈ；６．３７（ｄ），１Ｈ；６．３３（ｄｄ），１Ｈ；４．２４（ｓ），２Ｈ；４．２１（ｓ），２Ｈ；４．１１（ｓ），２Ｈ；３．２３ｐｐｍ（ｓ），３Ｈ。

（実施例２）
２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンの、リンゴ酸との付加物としての調製
工程５：酸沈殿工程
工程５では、２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンの、リンゴ酸との付加物としての更なる調製について詳しく述べる。実施例１の２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンを不活性ガス雰囲気下で洗浄液と合わせて、溶液とする。この溶液を、６６．７ｇ（０．４８３ｍｏｌ）のＤ，Ｌ−リンゴ酸及び０．４ｇの亜硫酸ナトリウムを３２０ｍＬのエタノールと４０ｍＬの水との混合物に溶解した第２の溶液に加える。この添加は、約３０分間にわたって行う。約５０％を加えた時点で、最終生成物が晶出し始める。添加の完了後、得られた黄味がかった懸濁液を攪拌しながら室温にまで冷却させる。これには更に３０分間を要する。この後、沈殿物を濾過し、６０ｍＬのエタノールを各洗浄に用いて４回洗浄する。生成物を真空下、６０℃で乾燥する。生成物の収量は１０９ｇである。

化学構造に基づいた核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）スペクトルは、リンゴ酸及び２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンの特徴的なシグナルパターンを示す。過塩素酸及び水酸化ナトリウムによる滴定により、２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンとリンゴ酸との化学量論的組成比が１：１であることが確認される。

元素分析（Ｃ₈Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ・Ｃ₄Ｈ₆Ｏ₅，２８６．２９）：

本明細書に詳述した合成反応について、２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミン及び生理学的適合性を有するその塩の製造方法の実施形態において上記に説明したが、本発明の趣旨からいっさい逸脱することなく様々な改変及び変更を行い得るものであるので、これらの合成反応は示される詳細に限定することを目的としたものではない。

本明細書に開示した寸法及び値は、記載された正確な数値に厳密に限定されるものとして理解されるべきでない。むしろ、特に断らないかぎり、そのようなそれぞれの寸法は、記載された値及びその値周辺の機能的に同等の範囲の両方を意味するものとする。例えば、「４０ｍｍ」として開示される寸法は、「約４０ｍｍ」を意味するものとする。

相互参照されるか又は関連するすべての特許又は特許出願を含む、本願に引用されるすべての文書を、特に除外又は限定することを明言しないかぎりにおいて、その全容にわたって本願に援用するものである。いずれの文献の引用も、こうした文献が本願で開示又は特許請求されるすべての発明に対する先行技術であることを容認するものではなく、また、こうした文献が、単独で、あるいは他のすべての参照文献とのあらゆる組み合わせにおいて、こうした発明のいずれかを参照、教示、示唆又は開示していることを容認するものでもない。更に、本文書において、ある用語の任意の意味又は定義の範囲が、援用文献中の同じ用語の任意の意味又は定義と矛盾する場合には、本文書中で用語に与えられる意味又は定義が優先するものとする。

以上、本発明の特定の実施形態を例示、記載したが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び改変を行い得る点は、当業者には明らかであろう。したがって、本発明の範囲に含まれるそのようなすべての変更及び改変を添付の特許請求の範囲において網羅するものとする。

Claims

水素化触媒の存在下で１−ベンジルアミノ−２−（メトキシメチル）−４−ニトロベンゼンを水素化する工程を含み、好ましくは前記水素化触媒がパラジウム系又は白金系水素化触媒から選択される、２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンの製造方法。
前記水素化する工程が、酢酸エチル、トルエン、酢酸ブチル、エタノール及びメタノールを含む群から選択される水素化溶媒中で起こる、請求項１に記載の方法。
前記１−ベンジルアミノ−２−（メトキシメチル）−４−ニトロベンゼンが、４−ニトロ−２−メトキシメチル−クロロベンゼンにベンジルアミンを導入することによって得られる、請求項１又は２に記載の方法。
前記ベンジルアミンを導入する工程が、相間移動触媒、好ましくはテトラエチルアンモニウムブロミドの存在下で起こる、請求項３に記載の方法。
前記４−ニトロ−２−メトキシメチル−クロロベンゼンが、４−ニトロ−２−クロロメチル−クロロベンゼンにメトキシメチル基を導入することによって得られ、好ましくは前記メトキシメチル基を導入する工程が、求核置換反応によって起こる、請求項４に記載の方法。
前記４−ニトロ−２−クロロメチル−クロロベンゼンが、２−クロロベンジルクロリドをニトロ化することによって得られる、請求項５に記載の方法。
２−クロロベンジルクロリドからの２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンの製造方法であって、
ａ）前記２−クロロベンジルクロリドをニトロ化して４−ニトロ−２−クロロメチル−クロロベンゼンを得る工程と、
ｂ）前記４−ニトロ−２−クロロメチル−クロロベンゼンにメトキシメチル基を導入して、４−ニトロ−２−メトキシメチル−クロロベンゼンを得る工程と、
ｃ）前記４−ニトロ−２−メトキシメチル−クロロベンゼンにベンジルアミル基を導入して、１−ベンジルアミノ−２−（メトキシメチル）−４−ニトロベンゼンを得る工程と、
ｄ）前記１−ベンジルアミノ−２−（メトキシメチル）−４−ニトロベンゼンを水素化触媒の存在下で水素化して、前記２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンを得る工程と、を含む方法。
前記水素化触媒が、パラジウム系又は白金系である、請求項７に記載の方法。
前記水素化する工程が、酢酸エチル、トルエン、酢酸ブチル、エタノール及びメタノールを含む群から選択される水素化溶媒中で起こる、請求項７又は８に記載の方法。
前記ベンジルアミンを導入する工程が、相間移動触媒、好ましくはテトラエチルアンモニウムブロミドの存在下で起こる、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
前記４−ニトロ−２−クロロメチル−クロロベンゼンに前記メトキシメチル基を導入する工程が、求核置換反応によって起こる、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
２−クロロベンジルクロリドからの２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミンの製造方法であって、前記２−クロロベンジルクロリドをニトロ化して４−ニトロ−２−クロロメチル−クロロベンゼンを得る工程を含む、方法。
求核置換反応によって前記４−ニトロ−２−クロロメチル−クロロベンゼンにメトキシメチル基を導入して、４−ニトロ−２−メトキシメチル−クロロベンゼンを得る工程を更に含む、請求項１２に記載の方法。