JP2013535414A - カルシウムチャネル遮断薬としてのテトラゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
第1の態様において、式(I)の化合物又はその塩が提供される:
Aは、
R1は、水素、メチル又はクロロであり;
R2は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり;
R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ、-S-CH3、-SO2-C1-3アルキル、又は-SF5であり;
R4は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり;
R5は、水素、メチル又はクロロであり;
式中、少なくとも一つのR1、R2、R3、R4又はR5は、水素以外の基であり;
Xは、-CH2-、-CH2-CH2-、又は-CH(CH3)-であり;
式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり;
式中、R2がクロロであるときにR4は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり、かつ、R4がクロロであるときにR2は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり;
R6は水素であり、かつ、R7はC1-5アルキル又はC3-6シクロアルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、Bは以下から選択され:
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、及び、
d)7〜11員スピロ環系、
該環系Bは、無置換であるか、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、及び-CO-C1-3アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル} 4-モルホリン、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、4-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(プロピルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(3,4-ジクロロフェニル-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン、4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペリジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(エチルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-2-メチルピペリジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペラジン、1-(4-クロロフェニル)-5-(1-ピロリジニルメチル)-1H-テトラゾール、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペラジン、又は1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ヘキサヒドロ-1H-アゼピン。
Aは、
R1は、水素、メチル又はクロロであり;
R2は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり;
R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ-、-S-CH3、-SO2-C1-3アルキル、又は-SF5であり;
R4は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり;
R5は、水素、メチル又はクロロであり;
式中、少なくとも一つのR1、R2、R3、R4又はR5は、水素以外の基であり;
Xは、-CH2-、-CH2-CH2-、又は-CH(CH3)-であり;
式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり;
式中、R2がクロロであるときにR4は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり、かつ、R4がクロロであるときにR2は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり;
R6は水素であり、かつ、R7はC1-5アルキル又はC3-6シクロアルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、及び、
d)7〜11員スピロ環系、
該環系Bは、無置換であるか、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、及び-CO-C1-3アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されている。
第1の態様において、式(I)の化合物又はその塩が提供される:
Aは
R1は、水素、メチル又はクロロであり;
R2は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり;
R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ、-S-CH3、-SO2-C1-3アルキル、又は-SF5であり;
R4は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり;
R5は、水素、メチル又はクロロであり;
式中、少なくとも一つのR1、R2、R3、R4又はR5は、水素以外の基であり;
Xは、-CH2-、-CH2-CH2-、又は-CH(CH3)-であり;
式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり;
式中、R2がクロロであるときにR4は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり、かつ、R4がクロロであるときにR2は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり;
R6は水素であり、かつ、R7はC1-5アルキル又はC3-6シクロアルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、及び、
d)7〜11員スピロ環系、
該環系Bは、無置換であるか、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、及び-CO-C1-3アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、4-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(プロピルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(3,4-ジクロロフェニル-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン、4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル-メチル}-4-メチルピペリジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(エチルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル-メチル}-2-メチルピペリジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペラジン、1-(4-クロロフェニル)-5-(1-ピロリジニルメチル)-1H-テトラゾール、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペラジン、又は1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ヘキサヒドロ-1H-アゼピン。
R1は、水素、メチル又はクロロであり;
R2は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり;
R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ、-S-CH3、-SO2-C1-3アルキル、又は-SF5であり;
R4は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり;
R5は、水素、メチル又はクロロであり;
式中、少なくとも一つのR1、R2、R3、R4又はR5は、水素以外の基であり;
Xは、-CH2-、-CH2-CH2-、又は-CH(CH3)-であり;
式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり;
式中、R2がクロロであるときにR4は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり、かつ、R4がクロロであるときにR2は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり;
R6は水素であり、かつ、R7はC1-5アルキル又はC3-6シクロアルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、及び、
d)7〜11員スピロ環系、
該環系Bは、無置換であるか、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、及び-CO-C1-3アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されている。
R1は、水素、メチル又はクロロであり;
R2は、水素又はトリフルオロメチルであり;
R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はクロロであり;
R4は、水素又はトリフルオロメチルであり;
R5は、水素、メチル又はクロロであり;
Xは、-CH2-、又は-CH2-CH2-であり;
式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり;
R6は水素であり、かつ、R7はC1-3アルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に5〜6員ヘテロシクリル環又は2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン基を形成し、そのいずれも無置換、又は独立にハロゲン、オキソ及びC1-3アルキルから選択される1個又は2個の置換基で置換されており;
但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩、又は4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン。
R2は、水素又はトリフルオロメチルであり;
R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はクロロであり;
R4は、水素又はトリフルオロメチルであり;
R5は、水素、メチル又はクロロであり;
Xは、-CH2-、又は-CH2-CH2-であり;
式中、R1がメチルであるときにR6は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり;
R6は水素であり、かつ、R7はC1-3アルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に5〜6員ヘテロシクリル環又は2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン基を形成し、そのいずれも無置換、又は独立にハロゲン、オキソ及びC1-3アルキルから選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、及び、
d)7〜11員スピロ環系、
該環系Bが、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:
4-{5-[(3,4-ジメチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩(dichydrochloride)、
4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル二塩酸塩、又は、
4-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩。
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、及び、
d)7〜11員スピロ環系、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC1-3アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、及び、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されている。
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、及び、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:
4-{5-[(3,4-ジメチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩、
4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル二塩酸塩、又は、
4-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩。
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、及び、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
但し、R3がシアノであり、かつ、R6及び R7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC1-3アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、
-チオモルホリン環、
-ピペラジン環、及び、
-アゼチジン環、
b)以下のものから選択される5〜10員縮合二環式環系
-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン基、
-ヘキサヒドロ-2H-イソチアゾロ[2,3-a]ピラジン基、及び、
-オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン基、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されている。
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、
-チオモルホリン環、
-ピペラジン環、及び、
-アゼチジン環、
b)以下のものから選択される5〜10員縮合二環式環系
-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン基、
-ヘキサヒドロ-2H-イソチアゾロ[2,3-a]ピラジン基、及び、
-オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン基、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており、
但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:
4-{5-[(3,4-ジメチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩、
4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル二塩酸塩、又は、
4-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩。
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、
-チオモルホリン環、
-ピペラジン環、及び、
-アゼチジン環、
b)以下のものから選択される5〜10員縮合二環式環系
-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン基、
-ヘキサヒドロ-2H-イソチアゾロ[2,3-a]ピラジン基、及び、
-オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン基、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており、
但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC1-3アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、及び、
-ピペラジン環、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されている。
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、及び、
-ピペラジン環、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており、
但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:
4-{5-[(3,4-ジメチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩、
4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル二塩酸塩、又は、
4-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩。
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、及び、
-ピペラジン環、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC1-3アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、及び、
-ピペラジン環、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立にフルオロ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、-SO2-CH3、-SO2-(CH2)CH3、-SO2-(CH2)2CH3及びトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されている。
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、及び、
-ピペラジン環、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立にフルオロ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、-SO2-CH3、-SO2-(CH2)CH3、-SO2-(CH2)2CH3及びトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:
4-{5-[(3,4-ジメチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩、
4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル二塩酸塩、又は、
4-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩。
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、及び、
-ピペラジン環、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立にフルオロ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、-SO2-CH3、-SO2-(CH2)CH3、-SO2-(CH2)2CH3及びトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC1-3アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、及び、
d)7〜11員スピロ環系、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換され;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又はR3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、-CH2-である。
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、及び、
d)7〜11員スピロ環系、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、
R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;
Xは、-CH2-であり;
但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:
4-{5-[(3,4-ジメチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩、
4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル二塩酸塩、又は、
4-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩。
又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、及び、
d)7〜11員スピロ環系、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;、
R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又はR3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;
Xは、-CH2-であり;
但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC1-3アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、及び、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、-CH2-である。
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、及び、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、-CH2-であり;
但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:
4-{5-[(3,4-ジメチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩、
4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル二塩酸塩、又は、
4-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩。
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、及び、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、-CH2-であり;
但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC1-3アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、
-チオモルホリン環、
-ピペラジン環、及び、
-アゼチジン環、
b)以下のものから選択される5〜10員縮合二環系環系
-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン基、
-ヘキサヒドロ-2H-イソチアゾロ[2,3-a]ピラジン基、及び、
-オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン基、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又はR3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、-CH2-である。
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、
-チオモルホリン環、
-ピペラジン環、及び、
-アゼチジン環、
b)以下のものから選択される5〜10員縮合二環系環系
-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン基、
-ヘキサヒドロ-2H-イソチアゾロ[2,3-a]ピラジン基、及び、
-オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン基、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、-CH2-であり;
但し、該化合物は以下のものではないことを条件とする:
4-{5-[(3,4-ジメチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩、
4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル二塩酸塩、又は、
4-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩。
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、
-チオモルホリン環、
-ピペラジン環、及び、
-アゼチジン環、
b)以下のものから選択される5〜10員縮合二環式環系
-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン基、
-ヘキサヒドロ-2H-イソチアゾロ[2,3-a]ピラジン基、及び、
-オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン基、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立に、ハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、
R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、-CH2-であり;
但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC1-3アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。
R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、該Bは、以下から選択される:
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、及び、
-ピペラジン環、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立に、ハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、
R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;
Xは、-CH2-である。
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、及び、
-ピペラジン環、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立に、ハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又はR3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、-CH2-であり;
但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:
4-{5-[(3,4-ジメチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩、
4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル二塩酸塩、又は、
4-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩。
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、及び、
-ピペラジン環、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立に、ハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又はR3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、-CH2-であり;
但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC1-3アルキルで置換されているものではないことを条件とする。
4-{5-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル]-1H-テトラゾール-1-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、
4-{5-[(3,3-ジメチル-4-モルホリニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル、
4-(5-{[(3R)-3-メチル-4-モルホリニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
1-(エチルスルホニル)-4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)ピペラジン、
(3R)-3-メチル-4-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、
(3R)-3-メチル-4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、及び
3,3-ジメチル-4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、
又はこれらの塩。
4-{5-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル]-1H-テトラゾール-1-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、
4-{5-[(3,3-ジメチル-4-モルホリニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル、
4-(5-{[(3R)-3-メチル-4-モルホリニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
1-(エチルスルホニル)-4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)ピペラジン、及び、
(3R)-3-メチル-4-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、
又はこれらの塩。
aq.:水性
DCM:ジクロロメタン
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOAc:酢酸エチル
ES:エレクトロスプレー
MS:マススペクトル分析
MeCN:アセトニトリル
MDAP:質量有向自動化分取液体クロマトグラフィ(詳細については、「機器」の節を参照)
MeOH:メタノール
NMR:核磁気共鳴
Rt:室温
sat.:飽和
SAX:強力陰イオン交換カートリッジ
SCX:強力陽イオン交換クロマトグラフィ
SPE:固相抽出
THF:テトラヒドロフラン
TMS:トリメチルシリル
第1又は第2の態様において定義される多くの支持化合物の調製について以下に説明する。以下の手順において、各出発物質の後、中間体に対する参照が典型的に提供される。これは単に、熟練した化学者への援助のためにだけ提供される。出発物質は、必ずしも参照されるバッチから調製されたわけではない。
MS ES-ve m/z 206(M+H)
MS Es-ve m/z 310(M-H)
MS ES+ve m/z 312 (M+H)
MS ES+ve m/z 492(M+H)
MS ES-ve m/z 299 (M-H)
MS ES+ve m/z 326 (M+H)
MS ES+ve m/z 284 (M+H)
(化合物19:4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン)
ホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.112ml、1.5mmol)のメタノール(2ml)溶液にモルホリン(0.131ml、1.50mmol)を加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後に、トリメチルシリルアジド(0.239ml、1.80mmol)及び3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアニド(257mg、1.500mmol)を添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4、10% EtOAcのイソヘキサン溶液(3カラム容量)、それから10-30% EtOAc勾配のイソヘキサン溶液(12カラム容量超)で溶出)で精製して、固体として標記化合物を得た。
化合物66についての開始アミンの調製は、米国特許出願US 2007/0142362A1(Solvay Pharmaceuticals、41ページ)に説明されている。
化合物74についての開始アミンは、例えばAstaTech社, Bristol, USA及びJ&W Pharmlab LLC, Levittown, USAから市販されている。
化合物76についての開始アミンは、例えばJ & W PharmLab LLC, Levittown, USAから市販されている。
化合物77についての開始アミンは、Peakdale Molecular Ltd. , Chapel-en-le-Frith, Englandから購入した。
化合物78/79についての開始アミンは、Syngene, Bangalore, Indiaから購入した。このアミンの調製は、WO2007/028654 (Smithkline Beecham, Description 10)に記載されている。
化合物80についての開始アミンは、Chembridge, San Diego, USAから購入した。
実施例125、138及び141の調製に使用する5-(クロロメチル)-1-{4-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}-1H-テトラゾールは、UkrOrgSynthesis, Kiev, Ukraineから市販されている。
実施例124についての開始アミンは、例えばASW Med Chem, New Brunswick, USAから市販されている。
実施例139についての開始アミンは、例えばPharmablock R&D, Carrboro, NC, USAから市販されている。
実施例140についての開始アミンは、例えばFluoroChem, Old Glossop, UKから市販されている。
1 H NMRスペクトル
化学シフトは、百万分率(ppm、単位)で表される。結合定数(J)の単位はヘルツ(Hz)である。分裂パターンは、見かけ上の多重度を記載し、s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、dd(二重二重項)、dt(二重三重項)、m(多重線)、br(広域項)として指定される。
上記化合物において示されている場合、以下の装置及び条件を使用して、質量有向自動HPLCによる精製を実施した:
ハードウェア
Waters 2525二成分勾配モジュール
Waters 515構成ポンプ
Watersポンプ調節モジュール
Waters 2767注入コレクト
Watersカラム流体工学管理装置
Waters 2996光ダイオードアレイ検出装置
Waters ZQ質量分析計
Gilson 202画分回収装置
Gilson Aspec廃棄物回収装置
ソフトウェア
Waters MassLynxバージョン4 SP2
使用したカラムは、Waters Atlantisであり、その寸法は、19mm×100mm(小規模)及び30mm×100mm(大規模)である。固定相の粒子サイズは5μmである。
溶媒
A:水性溶媒=水+0.1%ギ酸
B:有機溶媒=アセトニトリル+0.1%ギ酸
構成溶媒=メタノール:水(80:20)
針リンス溶媒=メタノール
対象となる化合物の分析保持時間に応じて5つの方法を使用する。これらの方法の実行時間は13.5分であり、10分の勾配後の3.5分のカラムの洗流及び再平衡化工程を含む。
大規模/小規模1.0〜1.5=5〜30%B
大規模/小規模1.5〜2.2=15〜55%B
大規模/小規模2.2〜2.9=30〜85%B
大規模/小規模2.9〜3.6=50〜99%B
大規模/小規模3.6〜5.0=80〜99%B(6分、その後、7.5分の洗流及び再平衡化)
流速
上記の方法は全て、20mL/分(小規模)又は40mL/分(大規模)のいずれかの流速を有する。
カラム
使用するカラムはXbridge C18カラムであり、その寸法は19mm×100mm(小規模)及び 30mm×150mm(大規模)である。安定期粒度は、5μmである。
溶媒
A :水性溶媒=アンモニア溶液でpH10に調整した10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液
B :有機溶媒=アセトニトリル
方法
関心対象化合物の分析持続時間に応じて、使用される方法が5種類ある。ユーザは、15分又は25分の実行時間を選択できる。
大規模/小規模方法A:Bにおいて99%のAから1%のA
大規模/小規模方法B=Bにおいて85%のAから1%のA
大規模/小規模方法C=Bにおいて70%のAから1%のA
大規模/小規模方法D=Bにおいて50%のAから1%のA
大規模/小規模方法E=Bにおいて20%のAから1%のA
流速
上記方法の全ては、20mls/分(小規模)又は40mls/分(大規模)のいずれかの流速を有する。
UV検出
UV検出は210nm〜350nmの波長の平均されたシグナルであり、質量スペクトルは、交互走査の正及び負モードの電気スプレー電離を使用して質量分析計に記録した。
液体クロマトグラフィ/質量分析
液体クロマトグラフィ/質量分析(LC/MS)による上記化合物の分析は、以下の装置及び条件を使用して実施した:
ハードウェア
Waters Acquity二成分溶媒管理装置
Waters Acquityサンプル管理装置
Waters Acquity PDA
Waters ZQ質量分析計
Sedere Sedex 75
ソフトウェア
Waters MassLynx バージョン4.1
使用したカラムは、Waters Acquity BEH UPLC C18であり、そのサイズは、2.1mm×50mmである。固定相の粒子サイズは、1.7μmである。
溶媒
A:水性溶媒=水+0.05%ギ酸
B:有機溶媒=アセトニトリル+0.05%ギ酸
弱洗浄=1:1のメタノール:水
強洗浄=水
使用した一般的な方法は、2分の実行時間を有する。
一般的な方法についての注入体積は、0.5μlである。
カラム温度は、40℃である。
UV検出範囲は、220〜330nmである。
当該分析は、Acquity UPLC BEH C 18カラム(2.1 mm×50mm、内径(i.d.)1.7um充填径(packing diameter))において40℃で実施した。
使用した溶媒は以下の通りであった:
A=アンモニア溶液を用いてpH 10に調整した10mM 炭酸水素アンモニウム水溶液
B=アセトニトリル
実施された勾配は、2分間にわたって、A溶液中1〜100%のBであった。
UV検出は220nm〜350nmの波長の平均化されたシグナルであり、質量スペクトルは、交互走査の正及び負モードの電気スプレー電離を使用して質量分析計に記録された。
代替的に、当該分析は、XBridge C18カラム(4.6mm×50mm、内径3.5um充填径)において30℃で実施した。
A=アンモニア溶液を用いてpH 10に調整した10mM 炭酸水素アンモニウム水溶液
B=アセトニトリル
実施された勾配は、5分間にわたって、A溶液中1〜97% のBであった。
UV検出は220nm〜350nmの波長の平均化されたシグナルであり、質量スペクトルは、交互走査の正及び負モードの電気スプレー電離を使用して質量分析計に記録された。
Biotage-SP4(登録商標)は自動精製システムである。これは、予め充填したシリカゲルカラムを使用する。使用者は、その材料をカラムの上部に適用して、溶媒、勾配、流速、カラムサイズ、回収方法、及び溶出体積を選択する。
Biotage SP4(登録商標)は、C18カラムを使用する逆相モードで使用することもできる。使用者は、カラムの上部にそれらの材料を適用して、0.1% ギ酸水溶液中0〜100%(0.1% ギ酸のアセトニトリル溶液)の標準勾配を実行する。使用者は、流速、カラムサイズ、回収方法及び溶出量を選択する。
分相器は、塩素化した溶媒から重力下で水性相を容易に分離する最適化したフリット材料に適合する様々なISOLUTE(登録商標)カラムである。
SCX−強陽イオン交換カートリッジ
化合物において示されている場合、SCXカートリッジを化合物精製法の一部として使用した。典型的には、ISOLUTE SCX-2カートリッジを使用した。ISOLUTE SCX-2は、化学結合したプロピルスルホン酸官能基を有するシリカベースの吸着剤である。
ISOLUTE SCX-2化学データ
基材:シリカ、50μm
官能基:プロピルスルホン酸
容量:0.6meq/g
対イオン:プロトン
化合物において示されている場合、SAXカートリッジを化合物精製プロセスの一部として使用した。典型的には、ISOLUTE SAXカートリッジを使用した。ISOLUTE SAXは、化学結合型第四級塩化トリメチルアミノプロピル官能基を有するシリカ系吸着剤である。
NH 2 −アミノプロピルイオン交換カートリッジ
化合物において示されている場合、NH2カートリッジを化合物精製法の一部として使用した。典型的には、ISOLUTE NH2カートリッジを使用した。ISOLUTE NH2は、化学結合したアミノプロピル官能基を有するシリカ系吸着剤である。
説明:アミノプロピル官能化シリカ。三官能性シランを使用して製造。pK9.8。末端はキャッピングされていない。
平均粒径:50μm
名目上の細孔:60Å
交換能:0.6meq/g
コメント:強くイオン化された酸性薬剤の抽出のための、特に、溶出しやすくするための弱陰イオン交換吸着剤
第1又は第2の態様において定義される化合物は、以下の研究に従って、hCav2.2アッセイにおけるインビトロでの生物活性について試験することができる:
(方法)
(細胞生物学)
ヒトCav2.2α(α1B)サブユニットを、ヒトβ3及びα2δ1補助サブユニットとともに発現する安定細胞株を、ヒト胎児腎臓(HEK293)細胞の連続的なトランスフェクション及び選択後に作製した。HEK293細胞を、10%胎仔ウシ血清を含み、L-グルタミン(2mM;Invitrogen,カタログ番号25030-024)及び非必須アミノ酸(5%;Invitrogen,カタログ番号11140-035)を含む、ダルベッコ改変イーグル培地/F12培地(Invitrogen,カタログ番号041-95750V)中で培養した。はじめに、HEK293細胞に、hCav2.2αサブユニット発現用のプラスミドベクター(ネオマイシン耐性マーカーを有するpCIN5-hCav2.2)及びhCavβ3サブユニット発現用のプラスミドベクター(ハイグロマイシン耐性マーカーを有するpCIH-hCavβ3)の2つをトランスフェクトした。クローン細胞株を、0.4mg ml-1ジェネティシンG418(Invitrogen,カタログ番号10131-027)及び0.1mg ml-1ハイグロマイシン(Invitrogen,カタログ番号10687-010)を補充した培地中での選択の後に単離した。これらのクローン細胞株を、IonWorks平面アレイ電気生理学技術(以下に記載)を使用して、Cav2.2α/β3媒介性電流発現について評価した。妥当なレベルの機能的Cav2.2α/β3電流発現を生じさせるクローン株を同定した。この細胞株に、ヒトα2δ1サブユニットの発現のためのプラスミドベクター(ピューロマイシン耐性マーカーを有するpCIP-α2δ1)をトランスフェクトし、クローン細胞株を、0.4mg ml-1ジェネティシンG418及び0.1mg ml-1ハイグロマイシンの他に、0.62μg ml-1ピューロマイシン(Sigma,カタログ番号P-7255)を含む培地中での選択の後に単離した。強いレベルのCav2.2α/β3/α2δ1媒介性電流発現を生じさせるいくつかの細胞株を同定し、これらのうちの1つを化合物プロファイリングのために選択した。この細胞株における3つのサブユニット全ての発現を、G418(0.4mg ml-1)、ハイグロマイシン(0.1mg ml-1)、及びピューロマイシン(0.62μg ml-1)を含めることによって持続的に維持した。細胞を、大気中に5%CO2を含む加湿環境で、37℃で維持した。細胞を、経代のためにT175培養フラスコから剥がし、TrpLE(Invitrogen,カタログ番号12604-013)を使用して回収した。
細胞を、T175フラスコ中30〜60%コンフルエンスまで増殖させ、30℃で24時間維持した後、記録した。増殖培地を除去し、Ca2+を含まないPBS(Invitrogen,カタログ番号14190-094)で洗浄し、3mlの加温した(37℃)TrpLE(Invitrogen,カタログ番号12604-013)とともに6分間インキュベートすることによって、細胞を浮遊させた。浮遊した細胞を10mlの細胞外緩衝液に懸濁した。次に、細胞懸濁液を15mlチューブに入れ、700rpmで2分間遠心分離した。遠心分離後、上清を除去し、細胞ペレットを4.5mlの細胞外溶液に再懸濁した。
電流を、IonWorks平面アレイ電気生理学技術(Molecular Devices社)を使用して室温(21〜23℃)で記録した。刺激プロトコル及びデータ獲得は、マイクロコンピュータ(Dell Pentium 4)を使用して実施した。平面電極孔抵抗(Rp)を決定するために、10mV、160ミリ秒の電位差を各孔に適用した。これらの測定を実施した後、細胞を加えた。細胞を加えた後、シール試験を実施し、その後、抗生物質(アンホテリシン)を循環させて、細胞内アクセスを達成した。試験パルスの200ミリ秒前に160ミリ秒の過分極(10mV)前パルスを適用して、漏れコンダクタンスを測定することにより、全ての実験において漏れの減算を行った。-90mVから+10mVへと保持電位(VH)が段階的に移行する試験パルスを20ミリ秒間適用し、10Hzの周波数で10回反復した。全ての実験において、試験パルスプロトコルを、化合物の非存在下(読取り前)及び存在下(読取り後)で実施した。読取り前のものと読取り後のものを、化合物の添加後に3〜3.5分間インキュベートすることによって分離した。
細胞内溶液は、以下のもの(単位はmM)を含んだ:グルコン酸K 120、KCl 20mM、MgCl2 5、EGTA 5、HEPES 10、pH7.3に調整。アンホテリシンを30mg/mlストック溶液として調製し、細胞内緩衝溶液中で0.2mg ml-1の最終作業濃度に希釈した。細胞外溶液は、以下のもの(単位はmM)を含んだ:グルコン酸Na 120、NaCl 20、MgCl2 1、HEPES 10、BaCl2 5、pH7.4に調整。
化合物を10mMストック溶液としてDMSO中で調製し、その後、1:3の連続希釈を実施した。最終的に、該化合物を外部溶液中で1:100に希釈し、1%の最終DMSO濃度を生じさせた。
(データ解析)
記録は、化合物の非存在下でのシール抵抗(>40MΩ)、抵抗低下(>35%)、及びピーク電流振幅(>200pA)を使用して解析及びフィルタリングし、好適でない細胞をさらなる解析から除外した。化合物の添加前と化合物の添加後の対比較を使用して、各化合物の阻害効果を決定した。第一の脱分極パルスによって誘発される電流を50%阻害するのに必要な化合物の濃度(持続性pIC50)を、Hill方程式を濃度応答データに当てはめることによって決定した。さらに、化合物の使用依存的阻害特性を、1回目の脱分極パルスと比べた10回目の脱分極パルスに対する化合物の効果を評価することによって決定した。1回目のパルスに対する10回目のパルスの比を、薬剤の非存在下及び存在下で決定し、%使用依存的阻害を算出した。持続性pIC50の場合と同じ方程式を使用してデータを当てはめ、30%阻害を生じさせる濃度(使用依存的pUD30)を決定した。
化合物1〜80、84〜107、109〜111,116〜129及び142〜147は、上記アッセイにおいて活性を示した。
化合物102、106、121、122、145、147については、pUD30値が決定されなかった。
Claims (24)
- 式(I)の化合物又はその塩:
R1は、水素、メチル、又はクロロであり;
R2は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、又はシアノであり;
R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ、-S-CH3、-SO2-C1-3アルキル、又は-SF5であり;
R4は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、又はシアノであり;
R5は、水素、メチル、又はクロロであり;
式中、少なくとも一つのR1、R2、R3、R4又はR5は、水素以外の基であり;
Xは、-CH2-、-CH2-CH2-、又は-CH(CH3)-であり;
式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり;
式中、R2がクロロであるときにR4は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり、かつ、R4がクロロであるときにR2は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり;
R6は水素であり、かつ、R7はC1-5アルキル又はC3-6シクロアルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは
a)4〜7員単環式複素環;
b)5〜10員縮合二環式環系;
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系;及び、
d)7〜11員スピロ環系;から選択され、
該環系Bは、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、及び-CO-C1-3アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
但し、該化合物は、以下の化合物ではないことを条件とする:4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、4-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(プロピルスルホニル)ピペラジン;1-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン;4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペリジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(エチルスルホニル)ピペラジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]-メチル}-2-メチルピペリジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペラジン;1-(4-クロロフェニル)-5-(1-ピロリジニルメチル)-1H-テトラゾール;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペラジン、又は1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ヘキサヒドロ-1H-アゼピン。 - 式(Ia)の請求項1記載の化合物又は塩
R1は、水素、メチル、又はクロロであり;
R2は、水素、又はトリフルオロメチルであり;
R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はクロロであり;
R4は、水素、又はトリフルオロメチルであり;
R5は、水素、メチル、又はクロロであり;
Xは、-CH2-、又は-CH2-CH2-であり;
式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり;
R6は水素であり、かつ、R7はC1-3アルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ及びC1-3アルキルから独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換される5〜6員ヘテロシクリル環又は2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン基を形成し;
但し、該化合物は以下のものではないことを条件とする:4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩、又は4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン。 - 以下の式である、請求項1又は2記載の化合物又は塩:
式中、R6が水素であり、かつ、R7がC1-5アルキル又はC3-6シクロアルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは、
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系;
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系;及び、
d)7〜11員スピロ環系;から選択され、
該環系Bは、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル、及びC1-3ハロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており;
但し、以下の化合物ではないことを条件とする:4-{5-[(3,4-ジメチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩、4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル二塩酸塩;又は4-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩。 - 以下の式である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物又は塩:
式中、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは、
a)4〜7員単環式複素環;
b)5〜10員縮合二環式環系;
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系;及び、
d)7〜11員スピロ環系;から選択され、
該環系Bは、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル、及びC1-3ハロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。 - 以下の式である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物又は塩:
式中、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは、
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系;及び、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系;から選択され、
該環系Bは、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル、及びC1-3ハロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。 - 以下の式である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物又は塩:
式中、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは、以下のものから選択され、
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
ピロリジン環;
モルホリン環;
チオモルホリン環;
ピペラジン環;及び、
アゼチジン環;
b)以下のものから選択される5〜10員縮合二環式環系
オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン基;
ヘキサヒドロ-2H-イソチアゾロ[2,3-a]ピラジン基;及び、
オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン基;
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基;及び、
2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基;
該環系Bは、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル、及びC1-3ハロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。 - 以下の式である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物又は塩:
式中、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下のものから選択される:
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
ピロリジン環;
モルホリン環;及び、
ピペラジン環;
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基;及び、
2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基;
該環系Bは、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル、及びC1-3ハロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。 - 以下の式である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物又は塩:
式中、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、Bは以下のものから選択される:
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
ピロリジン環;
モルホリン環;及び、
ピペラジン環;
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基;及び、
2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基;
該環系Bは、無置換であるか、又はフルオロ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、-SO2-CH3、-SO2-(CH2)CH3、-SO2-(CH2)2CH3、及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。 - R1が水素又はメチルである、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物又は塩。
- R2が、水素、トリフルオロメチル、又はクロロである、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物又は塩。
- R3が、水素、トリフルオロメチル、又はシアノである、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物又は塩。
- R5が、水素又はメチルである、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物又は塩。
- R3がトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5が水素である、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物又は塩。
- R2がトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R3、R4及びR5が水素である、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物又は塩。
- R3がシアノであり、かつ、R1、R2、R4及びR5が水素である、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物又は塩。
- Xが-CH2-である、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物又は塩。
- 化合物1〜100から選択される化合物又はその塩である、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物又は塩。
- 前記塩が医薬として許容し得るものである、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物又は塩。
- 治療法における使用のための、以下の化合物を含む請求項18記載の化合物又は塩:4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、4-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(プロピルスルホニル)ピペラジン;1-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン;4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペリジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(エチルスルホニル)ピペラジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-2-メチルピペリジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペラジン;1-(4-クロロフェニル)-5-(1-ピロリジニルメチル)-1H-テトラゾール;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペラジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ヘキサヒドロ-1H-アゼピン;及びその医薬として許容し得る塩。
- 疼痛の治療又は予防における使用のための、以下の化合物を含む請求項18記載の化合物又は医薬として許容し得る塩:4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、4-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(プロピルスルホニル)ピペラジン;1-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン;4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペリジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(エチルスルホニル)ピペラジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-2-メチルピペリジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペラジン;1-(4-クロロフェニル)-5-(1-ピロリジニルメチル)-1H-テトラゾール;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペラジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ヘキサヒドロ-1H-アゼピン、及びそれらの医薬として許容し得る塩。
- 疼痛の治療又は予防のための医薬の製造における、以下の化合物を含む請求項18記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用:4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、4-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(プロピルスルホニル)ピペラジン;1-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン;4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペリジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(エチルスルホニル)ピペラジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-2-メチルピペリジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペラジン;1-(4-クロロフェニル)-5-(1-ピロリジニルメチル)-1H-テトラゾール;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペラジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ヘキサヒドロ-1H-アゼピン、及びそれらの医薬として許容し得る塩。
- 治療の必要のあるヒト又は他の哺乳動物における疼痛の治療のための方法であって、以下の化合物を含む請求項18記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩の治療的有効量を前記ヒト又は哺乳動物に投与することを含む、前記方法:4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、4-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(プロピルスルホニル)ピペラジン;1-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン;4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペリジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(エチルスルホニル)ピペラジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-2-メチルピペリジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペラジン;1-(4-クロロフェニル)-5-(1-ピロリジニルメチル)-1H-テトラゾール;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペラジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ヘキサヒドロ-1H-アゼピン、及びそれらの医薬として許容し得る塩。
- それぞれ、前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛及び片頭痛から選択される、請求項20、21及び22記載の化合物、使用及び方法。
- (a)以下の化合物を含む請求項18記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、4-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(プロピルスルホニル)ピペラジン;1-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン;4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペリジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(エチルスルホニル)ピペラジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-2-メチルピペリジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペラジン;1-(4-クロロフェニル)-5-(1-ピロリジニルメチル)-1H-テトラゾール;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペラジン;1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ヘキサヒドロ-1H-アゼピン、及びそれらの医薬として許容し得る塩;並びに、
(b)医薬として許容し得る賦形剤;を含む、医薬組成物。
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