JP2013531623A - タンパク質の精製装置および方法 - Google Patents
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- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
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Abstract
Description
簡単には、本発明は、捕捉クロマトグラフィー樹脂、試料が捕捉クロマトグラフィー樹脂を通ってからデプスフィルターに通るように捕捉クロマトグラフィーに対して配置されたデプスフィルター、および試料がデプスフィルターを通ってから混合モードクロマトグラフィー樹脂に通るようにデプスフィルターに対して配置された混合モードクロマトグラフィー樹脂を含む、精製されるべきタンパク質を含有する試料からタンパク質を精製するための装置を対象とする。
精製実験が実行され、収率および純度について、標準的な3カラムプロセスと比較された。MAb Aの浄化された回収物(本明細書では「CH」として称される)およびMAb BのプロテインA溶出液(本明細書では「PAE1」として称される)がこの研究に使用された。各々のタンパク質試料の2つの処理を実施した(ケース1およびケース2)。
試料が遠心分離され、Millipore Corporationから市販されているMillistak+(登録商標)Podデプスフィルターシステム、XOHC媒体を使用して濾過された。濾過後、最終濃度が0.5%(v/v)であるTween(登録商標)80が浄化された回収物に添加され、混合物はアイスパックを用いて冷却された。5cm(内径(i.d.))×20cm(カラム長)のProSep(登録商標)Ultra Plusカラムは捕捉のために使用された。平衡後、MAb AのCHを45g/Lまで400cm/時でカラムに充填し、続いて、平衡および中間塩緩衝液を用いて洗浄し、次にpH3.5の酢酸緩衝液を用いて溶出した。次の処理前に、カラムは0.15Mのリン酸を使用して再生された。次に、溶出液プールを混合し、0.5Mのリン酸を用いてpH3.5になるように滴定し、1時間温置し、次に、1MのトリスpH9.5緩衝液を使用してpH8.1に中和した。プールの伝導度は、Milli−Q(登録商標)水を使用して6−8mS/cmに調整された。
図5−8は、3カラムプロセス(プロテインA−QSFF−フェニルとして付される)対本発明の2カラムプロセス(プロテインA−Capto付着として付される)について、各々のユニット操作後のHCP、浸出されたプロテインA、凝集体およびDNAのレベルを示す。図から分かるように、プロテインA溶出液プール(プロテインA溶出液として付される)は、約1700から2000ng/mgのHCP、15から26ng/mgの浸出されたプロテインAおよび2.7%から3.5%の高分子量種(DNAはこのケースではアッセイされなかった。)を含有していた。低pH不活性化後、プロテインA溶出液は、2つの異なる充填レベルでXOHCデプスフィルターを通して濾過された。
この実施例では、MAb AのMabSelect(商標)プロテインA溶出液(本明細書において「PAE2」と称される)は、pH不活性化され、1Mのトリス、pH9.5緩衝液を用いてpH8に中和され、次に、Sartopore 2 0.45/0.22μmの滅菌フィルターが各々に続くCUNO 60/90 ZAおよびdelipidデプスフィルターの連結を通して濾過された。次に、濾過物は、5MのNaOHを用いてpH9.5に調整され、伝導度の範囲が6−7mS/cmになるように水で希釈された。この濾過物は、約3%の凝集体、15ng/mgのHCPおよび1ng/mg未満のプロテインAを含有していた。プロテインA排除をより良好に査定するために、試料は、5mLのCapto(登録商標)付着カラムに充填される前に、付加的な20ng/mgのMabSelect(商標)プロテインAがスパイクされた。2つの処理は室温で実施された。特定の条件を表2に概要される。溶出液プールは、収率、HCP、プロテインAおよび凝集体/断片レベルについて分析された。
別セットの精製実験は、プロテインA捕捉、低pH不活性化、XOHC深層濾過および最終仕上げ用の陰イオン交換メンブレンからなるプロセスを用いて実行された。再度、MAb AについてのCHがこの研究において使用され、2つの処理がXOHCデプスフィルターについて異なる充填レベルで実施された(ケース1およびケース2)。プロテインA捕捉、pH不活性化およびXOHC濾過ステップは、実施例1において示されるのと同じように操作された。しかしながら、フェニルカラムはこのプロセスから取り除かれ、QSFFカラムは、フロースルーモードで同様に処理される0.08mlのChromaSorb(登録商標)メンブレンデバイス(Millipore Corporation)で置き換えられた。ChromaSorbデバイスは、製造業者のプロトコールに従って、湿らせ、清浄され、50mMのNaClを含む25mMのトリス緩衝液(pH8)を用いて平衡にされ、次に、3kg/Lの充填および1ml/分の流速で流入する供給材料が投与される。充填後、デバイスは、同じ流速で平衡緩衝液を用いて洗浄された。フロースルー画分は、充填での200mAU(UV280)から洗浄での200mAUでプールされた。HCP、浸出されたプロテインA、凝集体/断片およびDNAなどの主要な不純物は各々のステップ後に測定された。また、このプロセスは、収率および純度について、標準の3カラムプロセス(実施例1において詳述される)と比較された。
Claims (60)
- 精製されるべきタンパク質を含有する試料からタンパク質を精製するための装置であって、
a.捕捉クロマトグラフィー樹脂;
b.試料が捕捉クロマトグラフィー樹脂を通して処理されて、デプスフィルターを通して処理されるように、捕捉クロマトグラフィー樹脂に対して配置されたデプスフィルター;および
c.試料がデプスフィルターを通して処理されて、混合モードクロマトグラフィー樹脂を通して処理されるように、デプスフィルターに対して配置された混合モードクロマトグラフィー樹脂
を含む、装置。 - 捕捉クロマトグラフィー樹脂が、アフィニティー樹脂、イオン交換樹脂および疎水性相互作用樹脂からなる群から選択される、請求項1の装置。
- 捕捉クロマトグラフィー樹脂が、プロテインA樹脂、プロテインG樹脂、プロテインA/G樹脂およびプロテインL樹脂からなる群から選択される、請求項1の装置。
- 捕捉クロマトグラフィー樹脂および/または混合モードクロマトグラフィー樹脂がクロマトグラフィーカラム内に含有される、請求項1の装置。
- 試料が捕捉クロマトグラフィー樹脂で処理される前に、試料を受け入れるように配置された、タンパク質を浄化するための1つまたは複数の浄化デバイスを付加的に含む、請求項1の装置。
- 浄化デバイスが、遠心分離機、マイクロフィルター、限外フィルターおよびデプスフィルターからなる群のうちの1つまたは複数から選択される、請求項5の装置。
- 試料が混合モードクロマトグラフィー樹脂を通して処理される前に、試料を第1のデプスフィルターから受け入れるように配置された第2のデプスフィルターをさらに含む、請求項1の装置。
- 試料が混合モードクロマトグラフィー樹脂を通して処理される前に、試料をデプスフィルターから受け入れるように配置された滅菌フィルターをさらに含む、請求項1の装置。
- 混合モードクロマトグラフィー樹脂が、陰イオン交換、陽イオン交換、疎水性相互作用、親水性相互作用、水素結合、パイ−パイ結合および金属親和性からなる群から選択される1つまたは複数のクロマトグラフィー機構を利用するクロマトグラフィー樹脂を含む、請求項1の装置。
- 混合モードクロマトグラフィー樹脂が、陰イオン交換および疎水性相互作用クロマトグラフィー機構の組合せを利用するクロマトグラフィー樹脂を含む、請求項1の装置。
- 精製されるべきタンパク質を含有する試料からタンパク質を精製するための装置であって、
a.捕捉クロマトグラフィー樹脂;
b.試料が捕捉クロマトグラフィー樹脂を通して処理されて、デプスフィルターを通して処理されるように、捕捉クロマトグラフィー樹脂に対して配置されたデプスフィルター;および
c.試料がデプスフィルターを通して処理されて、メンブレン吸着材を通して処理されるように、デプスフィルターに対して配置されたメンブレン吸着材
を含む、装置。 - 捕捉クロマトグラフィー樹脂が、プロテインA樹脂、プロテインG樹脂、プロテインA/G樹脂およびプロテインL樹脂からなる群から選択される、請求項11の装置。
- 試料が捕捉クロマトグラフィー樹脂で処理される前に、試料を受け入れるように配置された、タンパク質を浄化するための1つまたは複数の浄化デバイスを付加的に含む、請求項11の装置。
- 浄化デバイスが、遠心分離機、マイクロフィルター、限外フィルターおよびデプスフィルターからなる群のうちの1つまたは複数から選択される、請求項13の装置。
- 試料がメンブレン吸着材を通して処理される前に、試料を第1のデプスフィルターから受け入れるように配置された第2のデプスフィルターをさらに含む、請求項11の装置。
- 試料がメンブレン吸着材を通して処理される前に、試料をデプスフィルターから受け入れるように配置された滅菌フィルターをさらに含む、請求項11の装置。
- メンブレン吸着材が、メンブレンイオン交換体、混合モードリガンドメンブレンおよび疎水性メンブレンからなる群から選択される、請求項11の装置。
- 試料がメンブレン吸着材を通して処理されて、プレボトリングフィルターを通して処理されるように、メンブレン吸着材に対して配置されたプレボトリングフィルターをさらに含む、請求項11の装置。
- プレボトリングフィルターが、ウイルスフィルター、ナノフィルター、限外フィルターおよびダイアフィルターからなる群から選択される、請求項18の装置。
- 精製されるべきタンパク質を含有する試料からタンパク質を精製するための装置であって、
a.捕捉クロマトグラフィー樹脂;
b.試料が捕捉クロマトグラフィー樹脂を通して処理されて、デプスフィルターを通して処理されるように、捕捉クロマトグラフィー樹脂に対して配置されたデプスフィルター;および
c.試料がデプスフィルターを通して処理されて、モノリスを通して処理されるように、デプスフィルターに対して配置されたモノリス
を含む、装置。 - タンパク質を精製するための方法であって、
a.タンパク質を含有する試料を提供すること;
b.試料を、捕捉クロマトグラフィー樹脂を通して処理して、タンパク質を含む第1の溶出液を提供すること;
c.試料が捕捉クロマトグラフィー樹脂を通して処理された後、第1の溶出液を、デプスフィルターを通して処理して、タンパク質を含む濾過された溶出液を提供すること;および
d.第1の溶出液がデプスフィルターを通して処理された後、濾過された溶出液を、混合モードクロマトグラフィー樹脂を通して処理して、タンパク質を含む第2の溶出液を提供すること
を含む、方法。 - 捕捉クロマトグラフィー樹脂が、アフィニティー樹脂、イオン交換樹脂および疎水性相互作用樹脂からなる群から選択される、請求項21の方法。
- 捕捉クロマトグラフィー樹脂が、プロテインA樹脂、プロテインG樹脂、プロテインA/G樹脂およびプロテインL樹脂からなる群から選択される、請求項21の方法。
- タンパク質が、タンパク質断片、抗体、モノクローナル抗体、免疫グロブリンおよび融合タンパク質からなる群から選択される、請求項21の方法。
- 試料が細胞培養物である、請求項21の方法。
- 試料が、捕捉クロマトグラフィー樹脂を通して処理される前に浄化される、請求項21の方法。
- 試料が、遠心分離、精密濾過、限外濾過、深層濾過、滅菌濾過および界面活性剤による処理からなる群から選択される浄化方法によって浄化される、請求項26の方法。
- 第1の溶出液が、捕捉クロマトグラフィー樹脂を通して処理された後、デプスフィルターを通して処理される前にウイルス不活性化に供される、請求項21の方法。
- ウイルス不活性化が、酸、界面活性剤、化学物質、核酸架橋剤、紫外光、ガンマ線照射および熱による処理からなる群から選択される方法を含む、請求項28の方法。
- ウイルス不活性化が、第1の溶出液のpHを約3から約4のpHに下げることを含む、請求項28の方法。
- 第1の溶出液が、ウイルス不活性化中に約30分から約90分間温置される、請求項30の方法。
- 濾過された溶出液が2度デプスフィルターを通して処理される、請求項21の方法。
- 濾過された溶出液が同じデプスフィルターを通して2回処理される、請求項32の方法。
- 濾過された溶出液が、2つの別々のデプスフィルターを通して処理される、請求項32の方法。
- 混合モードクロマトグラフィー樹脂が、陰イオン交換、陽イオン交換、疎水性相互作用、親水性相互作用、水素結合、パイ−パイ結合および金属親和性からなる群から選択される1つまたは複数のクロマトグラフィー技術を利用するクロマトグラフィー樹脂を含む、請求項21の方法。
- 混合モードクロマトグラフィー樹脂が、陰イオン交換および疎水性相互作用クロマトグラフィー技術の組合せを利用するクロマトグラフィー樹脂を含む、請求項21の方法。
- 混合モードクロマトグラフィー樹脂を通して処理した後、第2の溶出液がさらなる濾過に供される、請求項21の方法。
- さらなる濾過が、ウイルス濾過、ナノ濾過、限外濾過およびダイアフィルトレーションからなる群から選択される方法のうちの1つまたは複数を含む、請求項37の方法。
- 濾過された溶出液が、フロースルーモードで混合モードクロマトグラフィー樹脂を通して処理される、請求項21の方法。
- 濾過された溶出液が、結合−溶出モードで混合モードクロマトグラフィー樹脂を通して処理される、請求項21の方法。
- タンパク質を精製するための方法であって、
a.タンパク質を含有する試料を提供すること;
b.試料を、捕捉クロマトグラフィー樹脂を通して処理して、タンパク質を含む第1の溶出液を提供すること;
c.試料が捕捉クロマトグラフィー樹脂を通して処理された後、第1の溶出液を、デプスフィルターを通して処理して、タンパク質を含む濾過された溶出液を提供すること;および
d.第1の溶出液がデプスフィルターを通して処理された後、濾過された溶出液を、メンブレン吸着材を通して処理して、タンパク質を含む第2の溶出液を提供すること
を含む、方法。 - 捕捉クロマトグラフィー樹脂が、アフィニティー樹脂、イオン交換樹脂および疎水性相互作用樹脂からなる群から選択される、請求項41の方法。
- 捕捉クロマトグラフィー樹脂が、プロテインA樹脂、プロテインG樹脂、プロテインA/G樹脂およびプロテインL樹脂からなる群から選択される、請求項41の方法。
- タンパク質が、タンパク質断片、抗体、モノクローナル抗体、免疫グロブリンおよび融合タンパク質からなる群から選択される、請求項41の方法。
- 試料が細胞培養物である、請求項41の方法。
- 試料が、捕捉クロマトグラフィー樹脂を通して処理される前に浄化される、請求項41の方法。
- 試料が、遠心分離、精密濾過、限外濾過、深層濾過、滅菌濾過および界面活性剤による処理からなる群から選択される浄化方法によって浄化される、請求項46の方法。
- 第1の溶出液が、デプスフィルターを通して処理される前にウイルス不活性化に供される、請求項41の方法。
- ウイルス不活性化が、酸、界面活性剤、化学物質、核酸架橋剤、紫外光、ガンマ線照射および熱による処理からなる群から選択される方法を含む、請求項48の方法。
- ウイルス不活性化が、第1の溶出液のpHを約3から約4のpHに下げることを含む、請求項48の方法。
- 第1の溶出液が、ウイルス不活性化中に約30から約90分間温置される、請求項49の方法。
- 濾過された溶出液が、2度デプスフィルターを通して処理される、請求項41の方法。
- 濾過された溶出液が同じデプスフィルターを通して2回処理される、請求項41の方法。
- 濾過された溶出液が2つの別々のデプスフィルターを通して処理される、請求項41の方法。
- メンブレン吸着材が、メンブレンイオン交換体、混合モードリガンドメンブレンおよび疎水性メンブレンからなる群から選択される、請求項41の方法。
- 第2の溶出液が、2度メンブレン吸着材を通して処理される、請求項41の方法。
- メンブレン吸着材を通して処理された後、第2の溶出液がさらなる濾過に供される、請求項41の方法。
- さらなる濾過が、ウイルス濾過、ナノ濾過、限外濾過およびダイアフィルトレーションからなる群から選択される方法のうちの1つまたは複数を含む、請求項57の方法。
- a.試料が捕捉クロマトグラフィー樹脂を通して処理された後に、第1の溶出液がデプスフィルターを通して処理され;
b.第1の溶出液がデプスフィルターを通して処理された後に、濾過された溶出液がメンブレン吸着材を通して処理される、請求項41の方法。 - タンパク質を精製するための方法であって、
a.タンパク質を含有する試料を提供すること;
b.試料を、捕捉クロマトグラフィー樹脂を通して処理して、タンパク質を含む第1の溶出液を提供すること;
c.試料が捕捉クロマトグラフィー樹脂を通して処理された後、第1の溶出液を、デプスフィルターを通して処理して、タンパク質を含む濾過された溶出液を提供すること;および
d.第1の溶出液がデプスフィルターを通して処理された後、濾過された溶出液を、モノリスを通して処理して、タンパク質を含む第2の溶出液を提供すること
を含む、方法。
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