JP2013527753A - 治療タンパク質を条件的に発現するベクター、該ベクターを含む宿主細胞およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有する1つまたは複数のタンパク質を条件的に発現するようインビトロで遺伝子操作された本発明の免疫細胞、TSCの集団またはベクター(またはそれらの組合せ)を、腫瘍周囲の領域における腫瘍微小環境へと腫瘍内投与、あるいは全身投与する段階と、
(b)前記哺乳動物に治療上有効量の活性化リガンドを投与して、これにより治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有するタンパク質の発現を誘導し、前記腫瘍を治療する段階と、
を含む、哺乳動物における腫瘍を治療するための方法を提供する。
(a)治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有する1つまたは複数のタンパク質を条件的に発現するようにインビトロで遺伝子操作された免疫細胞またはTSCの集団を、腫瘍の微小環境に腫瘍内投与する段階;および
(b)前記哺乳動物に対して、活性化リガンドの治療的有効量を投与する段階;を含み、
それにより、治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有するタンパク質の発現を誘導して該腫瘍を治療する方法を提供する。
(a)治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有する1つまたは複数のタンパク質を条件的に発現するようにインビトロで遺伝子操作された免疫細胞またはTSCの2つまたはそれ以上の集団を、腫瘍の微小環境に腫瘍内投与する段階であって、免疫細胞またはTSCの各集団が1つまたは複数の治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の異なるセットを発現する段階;および
(b)前記哺乳動物に対して、1つまたは複数の活性化リガンドの治療的有効量を投与する段階;を含み、
それにより、治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有する複数のタンパク質の発現を誘導して前記腫瘍を治療する方法を提供する。
(a)腫瘍の微小環境に対して、治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有する1つまたは複数のタンパク質およびIL−12の機能を有するタンパク質を条件的に発現するようにインビトロで遺伝子操作された免疫細胞またはTSCの集団を腫瘍内投与する段階であって、治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有するタンパク質またはIL−12のうち少なくとも1つが、リガンドによって活性化される条件的プロモーターの制御下にあるような段階;ならびに
(b)前記哺乳動物に対して、活性化リガンドの治療的有効量を投与する段階;を含み、
それにより、治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有するタンパク質および/またはIL−12の機能を有するタンパク質の発現を誘導して、前記腫瘍を治療する方法を提供する。
(a)腫瘍の微小環境に対して、治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有する1つまたは複数のタンパク質およびIL−12の機能を有するタンパク質を条件的に発現するようにインビトロで遺伝子操作された免疫細胞またはTSCの2つまたはそれ以上の集団を腫瘍内投与する段階であって、免疫細胞またはTSCのそれぞれの集団が治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有する1つまたは複数のタンパク質の異なるセットを発現し、治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有するタンパク質またはIL−12のうち少なくとも1つが、リガンドによって活性化される条件的プロモーターの制御下にあるような段階;ならびに
(b)前記哺乳動物に対して、1つまたは複数の活性化リガンドの治療的有効量を投与する段階;を含み、
それにより、治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有するタンパク質および/またはIL−12の機能を有するタンパク質の発現を誘導して、前記腫瘍を治療する方法を提供する。
(a)前記哺乳動物に対して、治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有する1つまたは複数のタンパク質を条件的に発現するように改変された改変細胞の集団を投与する段階;および
(b)前記哺乳動物に対して、活性化リガンドの治療的有効量を投与する段階;を含み、
それにより、治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有するタンパク質の発現を誘導して、前記疾患または障害を治療する方法を提供する。
(a)前記哺乳動物に対して、治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有する1つまたは複数のタンパク質を条件的に発現するように改変された改変細胞の2つまたはそれ以上の集団を投与する段階であって、改変細胞のそれぞれの集団が1つまたは複数の治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の異なるセットを発現する、段階;および
(b)前記哺乳動物に対して、1つまたは複数の活性化リガンドの治療的有効量を投与する段階;を含み、
それにより、治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有するタンパク質の発現を誘導して、前記疾患または障害を治療する方法を提供する。
(a)前記哺乳動物に対して、治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有する1つまたは複数のタンパク質およびIL−12の機能を有するタンパク質を条件的に発現するように改変された改変細胞の集団を投与する段階であって、治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有するタンパク質またはIL−12のうち少なくとも1つが、リガンドによって活性化される条件的プロモーターの制御下にある段階;ならびに
(b)前記哺乳動物に対して、活性化リガンドの治療的有効量を投与する段階;を含み、
それにより、治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有するタンパク質および/またはIL−12の機能を有するタンパク質の発現を誘導して、前記疾患または障害を治療する方法を提供する。
(a)前記哺乳動物に対して、治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有する1つまたは複数のタンパク質およびIL−12の機能を有するタンパク質を条件的に発現するように改変された改変細胞の2つまたはそれ以上の集団を投与する段階であって、改変細胞のそれぞれの集団が免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質の異なるセットを発現し、治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有するタンパク質またはIL−12のうち少なくとも1つが、リガンドによって活性化される条件的プロモーターの制御下にあるような段階;ならびに
(b)前記哺乳動物に対して、1つまたは複数の活性化リガンドの治療的有効量を投与する段階;を含み、
それにより、治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有するタンパク質および/またはIL−12の機能を有するタンパク質の発現を誘導して、前記疾患または障害を治療する方法を提供する。
(a)それを必要とする前記患者から、インビトロで遺伝子操作された細胞の投与の前に入手した第1の生体試料におけるインターフェロン−γ(IFN−γ)の発現のレベルまたは活性のレベルまたはその両方を測定し、それによって対照レベルを求める段階;
(b)治療タンパク質(例えば、免疫モジュレーター)の機能を有する1つまたは複数のタンパク質および任意でIL−12の機能を有するタンパク質を条件的に発現するように遺伝子操作された、インビトロで遺伝子操作された細胞を、それを必要とする患者に対して投与する段階;ならびに
(c)活性化リガンドの有効量を、それを必要とする前記患者に対して投与する段階;
(d)それを必要とする前記患者から、インビトロで遺伝子操作された免疫細胞および活性化リガンドの投与後に入手した第2の生体試料におけるIFN−γの発現のレベルまたは活性のレベルまたはその両方を測定し、それによって試験レベルを求める段階;ならびに
(e)IFN−γの対照レベルを試験レベルと比較し、IFN−γの発現、活性またはその両方の試験レベルが対照レベルに比して高いことにより、その治療レジメンがそれを必要とする前記患者において有効であることが指し示される段階、を含む方法を提供する。
治療タンパク質
サイトカイン
感染に対する炎症性反応のために重要なサイトカインであるインターロイキン1(IL−1)のポリヌクレオチド配列は、公開データベースから、アクセッション番号M28983(ヒトIL−1α);M15330(ヒトIL−1β);AF201830(ヒトIL−1δ);AF201831(ヒトIL−1ε);AF201832(ヒト1L−1ζ);AF201833(ヒトIL−1η);NM_010554(マウスIL−1α);NM_008361(マウスIL−1β);NM_019451(マウスL−1δ);□NM_019450(マウスIL−1f6);NM_027163(マウスIL−1f8);NM_153511(マウスIL−1f9);NM_204524(ニワトリIL−1β);NM_017019(ラットIL−1α);およびNM_031512(ラットIL−1β)として入手可能であり、これらの配列は参照により本明細書に組み入れられる。
ケモカイン(Cモチーフ)リガンド1(XCL1、リンホタクチンとしても知られる)は、CD4+T細胞およびCD8+T細胞にとっては走化性であるが単球にとってはそうではなく、末梢血リンパ球における細胞内カルシウムの上昇を誘導する。XCL1のポリヌクレオチド配列は、公開データベースから、アクセッション番号NM_002995(ヒト);NM_008510(マウス);およびNM_134361(ラット)として入手可能であり、これらの配列は参照により本明細書に組み入れられる。
顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)は、白血球増殖因子として機能し、幹細胞を刺激して顆粒球(好中球、好酸球および好塩基球)ならびに単球を生成させるサイトカインである。GM−CSFのポリヌクレオチド配列は、公開データベースから、アクセッション番号M11734(ヒト);NM_009969(マウス);EU520303(ニワトリ);NM_001037660(ラットCsf2ra);およびNM_133555(ラットCsf2rb)として入手可能であり、これらの配列は参照により本明細書に組み入れられる。
β−デフェンシンは、多くのグラム陰性菌およびグラム陽性菌、真菌ならびにウイルスに対する先天性免疫応答との関連性が示されている抗菌性ペプチドである。β−デフェンシンのポリヌクレオチド配列は、公開データベースから、アクセッション番号X92744(ヒトhBD−1);AJ000152(ヒトhBD−2);AF217245(ヒトβデフェンシン−3);AJ314835(ヒトβデフェンシン−4);AB089180(ヒトhBD−5);AY122466(ヒトデフェンシンβ106、DEFB106);AF540979(ヒトβデフェンシン107、DEFB107);AF529416(ヒトβデフェンシン、DEFB108);DQ012014(ヒトβデフェンシン110、DEFB110);DQ012015(ヒトβデフェンシン111、DEFB111);DQ012016(ヒトβデフェンシン112、DEFB112);DQ012017(ヒトβデフェンシン113、DEFB113);DQ012018(ヒトβデフェンシン114、DEFB114);DQ012019(ヒトβデフェンシン115、DEFB115);DQ012020(ヒトβデフェンシン116、DEFB116);DQ012021(ヒトβデフェンシン117、DEFB117);NM_007843(マウスデフェンシンβ1);NM_010030(マウスデフェンシンβ2、Defb2);NM_013756(マウスデフェンシンβ3、Defb3);NM_019728(マウスデフェンシンβ4、Defb4);NM_030734(マウスデフェンシンβ5、Defb5);NM_054074(マウスデフェンシンβ6、Defb6);NM_139220(マウスデフェンシンβ7);NM_153108(マウスデフェンシンβ8、Defb8);NM_139219(マウスデフェンシンβ9、Defb9);およびNM_139225(マウスデフェンシンβ10、Defb10)として入手可能であり、これらの配列は参照により本明細書に組み入れられる。
OX40リガンド(OX40L)は、腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリーのメンバー4(Tnfsf4)に属し、樹状細胞上で発現され、Th2細胞の分化を促進する。OX40リガンドのポリヌクレオチド配列は、公開データベースから、アクセッション番号X79929(ヒト);U12763(マウス);およびAF037067(ラット)として入手可能であり、これらの配列は参照により本明細書に組み入れられる。
cytotoxic T lymphocyte−associated 4(CTLA4)は、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであり、活性化T細胞において発現される共刺激分子である。米国特許第7,034,121号および第6,984,720号は、CTLA4に対する抗体の調製および使用の方法を開示している。米国特許第6,984,720号はまた、抗CTLA4抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列も開示している。
トランスフォーミング増殖因子−β(TGF−β)は、I型およびII型という2種類の膜貫通性セリン/トレオニンキナーゼ受容体のうち1つと相互作用することによって細胞増殖および分化を調節する多機能性タンパク質である。Chen et al., Science 28:1335 (1993)を参照されたい。TGF受容体II型(TGFR2)はI型受容体をリン酸化して活性化し、後者は自己リン酸化して、続いてSMAD転写レギュレーターと結合してそれを活性化する。Lynch MA et al., Cancer Res. 58:4227(1998)は、ヒト卵巣癌と関連のあるトランスフォーミング増殖因子β受容体II型遺伝子(TGFBR2)における突然変異を記載している。Brand et al. ,J. Biol. Chem. 268:11500-11503 (1993)は、セリン/トレオニンキナーゼ細胞質ドメインと予想されるものの欠失(TGFβR2 cDNA H2−3FFのヌクレオチド1172〜2036、公開データベースからアクセッション番号M85079として入手可能、アミノ酸配列はアクセッション番号AAA61164として入手可能)が、3種のTGF−β(1、2および3)に依存的な遺伝子発現をすべて損なわせることを記載している。TGF−βはほとんどのヒト腫瘍において発現され、腫瘍抗原特異的な細胞性免疫を阻害する。Foster et al., J. Immunother. 31:500 (2008)は、細胞傷害性Tリンパ球におけるドミナントネガティブTGFβR2の発現が、TGF−βの阻害作用に対する抵抗性につながることを記載している。
SEQ ID NO:1は、mL−12およびm−IL21をコードする構築物のポリヌクレオチド配列である。
定義
別に定義する場合を除き、本明細書において用いられるすべての技術用語、表記および他の科学用語または専門用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味を有するものとする。場合によっては、明確さおよび/または参照の便宜を図るために、意味が一般的に理解されている用語を本明細書において定義しているが、このような定義を本明細書に含めたことは、当技術分野において一般に理解されているものとの実質的な違いを意味するとは必ずしもみなされるべきではない。分子生物学の用語および/または方法および/またはプロトコールの一般的に理解されている定義は、Rieger et al., Glossary of Genetics: Classical and Molecular, 5th edition, Springer-Verlag: New York, 1991;Lewin, Genes V, Oxford University Press:NewYork, 1994;Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3d ed. 2001)およびAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (1994)に見出すことができる。適宜、市販のキットおよび/または試薬の使用を伴う手順は、別に記載のある場合を除き、一般に、製造元の手引きおよび/またはプロトコールおよび/またはパラメーターに従って実施する。
遺伝子スイッチは、特定のリガンドの添加または除去によって遺伝子発現を調節する任意の遺伝子スイッチシステムでありうる。1つの態様において、遺伝子スイッチは、遺伝子発現のレベルが、その中に存在するリガンドのレベルに依存するものである。本発明の遺伝子スイッチ中に用いうるリガンド依存性転写因子複合体の例には、それぞれのリガンド(例えば、グルココルチコイド、エストロゲン、プロゲスチン、レチノイド、エクジソン、ならびにその類似体および模倣物)によって活性化される核内受容体スーパーファミリーのメンバー、およびテトラサイクリンによって活性化されるrTTAが非限定的に含まれる。本発明の1つの局面において、遺伝子スイッチはEcRに基づく遺伝子スイッチである。そのようなシステムの例には、米国特許第6,258,603号、第7,045,315号、米国特許出願公開第2006/0014711号、第2007/0161086号、およびWO01/70816号に記載されたシステムが非限定的に含まれる。キメラエクジソン受容体システムの例は、米国特許第7,091,038号、米国特許出願公開第2002/0110861号、第2004/0033600号、第2004/0096942号、第2005/0266457号、および第2006/0100416号、ならびにWO01/70816号、第02/066612号、第02/066613号、第02/066614号、第02/066615号、第02/29075号、および第2005/108617号に記載されており、これらはそれぞれその全体が参照により組み入れられる。非ステロイド性エクジソンアゴニスト調節システムの一例は、RheoSwitch(登録商標)MammalianInducibleExpressionSystem(NewEnglandBiolabs,Ipswich,MA)である。本発明の別の局面において、遺伝子スイッチは、FK506結合タンパク質(FKBP)と、ラパマイシンまたはその非免疫抑制性類似体を通じて調節されるFKBPラパマイシン関連タンパク質(FRAP)とのヘテロ二量体化に基づく。そのようなシステムの例には、ARGENT(登録商標)TranscriptionalTechnology(ARIADPharmaceuticals,Cambridge,MA)、ならびに米国特許第6,015,709号、第6,117,680号、第6,479,653号、第6,187,757号および第6,649,595号に記載されたシステムが非限定的に含まれる。
EcRおよび他のグループH核内受容体は核内受容体スーパーファミリーのメンバーであり、これはそのすべてのメンバーが、任意でヘテロ二量体化パートナー(HP)と融合してコアクチベーションタンパク質(CAP)を形成するアミノ末端トランス活性化ドメイン(AD、「TA」または「TD」とも互換的に呼ばれる)、DNA結合ドメイン(DBD)、およびヒンジ領域を介してDBDと融合してリガンド依存性転写因子(LTF)を形成するLBDの存在によって一般に特徴付けられる。本明細書で用いる場合、「DNA結合ドメイン」という用語は、DNA結合ドメインが特定の応答エレメントと会合するように機能する限り、最長でDNA結合タンパク質の全長までの、DNA結合タンパク質の最小のポリペプチド配列を含む。核内受容体スーパーファミリーのメンバーは、以下の4つまたは5つのドメインの存在によっても特徴付けられる:A/B、C、D、E、およびいくつかのメンバーではF(米国特許第4,981,784号およびEvans, Science 240:889 (1988)を参照)。「A/B」ドメインはトランス活性化ドメインに対応し、「C」はDNA結合ドメインに対応し、「D」はヒンジ領域に対応し、「E」はリガンド結合ドメインに対応する。このファミリーのいくつかのメンバーは、「F」に対応するLBDのカルボキシ末端側に別のトランス活性化ドメインを有することもある。
本発明はさらに、FK506結合タンパク質をリガンド依存性転写因子複合体として、およびラパマイシンをリガンドとして利用する遺伝子スイッチシステムを提供する。1つの態様において、遺伝子スイッチをコードする構築物は、
(a)ラパマイシンまたはその類似体と結合し、少なくとも1つのFK506結合タンパク質(FKBP)ドメインおよびそれに対して異種性である少なくとも1つのタンパク質ドメイン異種を含み、FKBPドメインが以下から選択されるペプチド配列を含む、第1のキメラタンパク質をコードする第1のポリヌクレオチド:
(1)天然に存在するFKBP
(2)最大で10個のアミノ酸残基が欠失している、挿入されている、または置換アミノ酸によって置き換えられている、天然に存在するFKBPの変異体、および
(3)(1)または(2)のFKBPをコードするDNA配列と選択的にハイブリダイズするDNA配列によってコードされるFKBP;
(b)(a)ラパマイシンまたはラパマイシン類似体および(b)第1のキメラタンパク質の両方と複合体を形成し、少なくとも1つのFKBP:ラパマイシン結合(FRB)ドメインおよびそれに対して異種性である少なくとも1つのタンパク質ドメインを含み、FRBドメインが以下から選択するペプチド配列を含む、第2のキメラタンパク質をコードする第2のポリヌクレオチド:
(4)天然に存在するFRBドメイン、
(5)最大で10個のアミノ酸残基が欠失している、挿入されている、または置換アミノ酸によって置き換えられている、天然に存在するFRBドメインの変異体、および
(6)(4)または(5)のFRBをコードするDNA配列と選択的にハイブリダイズするDNA配列によってコードされるFRBドメイン、
を含む。
1つの態様において、本発明は、(a)原核生物テトラサイクリン(「tet」)リプレッサーおよび真核生物転写アクチベータータンパク質ドメインを含むトランスアクチベーター融合タンパク質をコードする第1のポリヌクレオチド;ならびに(b)治療用タンパク質または治療用ポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチド、を含む遺伝子スイッチシステムであって、前記第2のポリヌクレオチドが最小プロモーターおよび少なくとも1つのtetオペレーター配列と機能的に連結されている、遺伝子スイッチシステムを提供する。トランスアクチベーター融合タンパク質をコードする第1のポリヌクレオチドは、本明細書中の他の箇所で記載された治療用スイッチプロモーターを含みうる。この致死性タンパク質の発現はテトラサイクリンの非存在下でアップレギュレートされる(例えば、Gossen et al.(1992)Proc. Natl. Acad. Sci.89:5547-5551;Gossen et al.(1993)TIBS 18:471-475;Furth et al.(1994)Proc. Natl. Acad. Sci. 91:9302-9306;およびShockett et al.(1995)Proc. Natl. Acad. Sci. 92:6522-6526を参照)。TetO発現システムは、米国特許第5,464,758B1号に開示されている。
本発明は、1つまたは複数のリガンドの有効量によって活性化される複数の異なるリガンド依存性転写因子複合体を含む2つまたはそれ以上の遺伝子スイッチシステムを含み、その2つまたはそれ以上の遺伝子スイッチシステムが、1つまたは複数のリガンドと結合すると1つまたは複数の治療用ポリペプチドまたは治療用ポリヌクレオチドの発現を選択的に誘導する第1の遺伝子スイッチおよび第2の遺伝子スイッチを含む、核酸組成物、改変された細胞およびバイオリアクターを提供する。任意の数の遺伝子スイッチシステムおよび/またはその任意の組合せが本発明の範囲内にある。
a.以下のものを含む第1の遺伝子スイッチシステム:
i.以下のものを含む第1のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む第1の遺伝子発現カセット:
1.治療用ポリペプチドまたは治療用ポリヌクレオチドをコードするポリヌクレオチドと機能的に連携している因子調節性プロモーターを活性化するトランス活性化ドメイン;および
2.ヘテロ二量体パートナードメイン;
ii.以下のものを含む第2のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む第2の遺伝子発現カセット:
1.治療用ポリペプチドまたは治療用ポリヌクレオチドをコードするポリヌクレオチドと機能的に連携している因子調節性プロモーターを認識するDNA結合ドメイン;および
2.リガンド結合ドメイン;ならびに
iii.以下のものを含む、治療用ポリペプチドまたは治療用ポリヌクレオチドをコードするポリヌクレオチドを含む第3の遺伝子発現カセット:
1.第2のハイブリッドポリペプチドのトランス活性化ドメインによって活性化される因子調節性プロモーター;および
2.治療用ポリペプチドまたは治療用ポリヌクレオチドをコードするポリヌクレオチド、ならびに
b.以下のものを含む、第2の遺伝子発現システム:
i.以下のものを含む、第1のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む第1の遺伝子発現カセット:
1.治療用ポリペプチドまたは治療用ポリヌクレオチドをコードするポリヌクレオチドと機能的に連携している因子調節性プロモーターを活性化するトランス活性化ドメイン;および
2.ヘテロ二量体パートナードメイン、
ii.以下のものを含む、第2のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む第2の遺伝子発現カセット:
1.治療用ポリペプチドまたは治療用ポリヌクレオチドをコードするポリヌクレオチドと機能的に連携している因子調節性プロモーターを認識するDNA結合ドメイン;および
2.リガンド結合ドメイン;ならびに
iii.以下のものを含む、治療用ポリペプチドまたは治療用ポリヌクレオチドをコードするポリヌクレオチドを含む第3の遺伝子発現カセット:
1.第2のハイブリッドポリペプチドのトランス活性化ドメインによって活性化される因子調節性プロモーター;および、
2.治療用ポリペプチドまたは治療用ポリヌクレオチドをコードするポリヌクレオチド。
本明細書で用いる場合、LDTFCに基づく遺伝子スイッチ、例えば、EcD複合体に基づく遺伝子スイッチに対して適用される「リガンド」という用語は、遺伝子スイッチを活性化してその中にコードされるポリペプチドの発現を刺激する能力を有する低分子および可溶性分子を記述している。本発明のリガンド依存性転写因子複合体のリガンドは、リガンド結合ドメイン、ヘテロ二量体パートナードメイン、DNA結合ドメインおよびトランス活性化ドメインのうち1つまたは複数を含むタンパク質複合体と結合する。リガンド依存性転写因子複合体を活性化するためのリガンドの選択は、利用する遺伝子スイッチの型に応じて決まる。
の化合物、
式中、Aはアルコキシ、アリールアルキルオキシもしくはアリールオキシであり;
Bは置換されてもよいアリール、もしくは置換されてもよいヘテロアリールであり;かつ
R1およびR2は独立に、置換されてもよいアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいヘテロシクロ置換されてもよいアリール、もしくは置換されてもよいヘテロアリールである;
または、それらの薬学的に許容される塩、水和物、結晶形態もしくは非晶質形態であってよい。
の鏡像異性的に濃縮された化合物、
式中、Aはアルコキシ、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、置換されてもよいアリール、もしくは置換されてもよいヘテロアリールであり;
Bは置換されてもよいアリール、もしくは置換されてもよいヘテロアリールであり;かつ
R1およびR2は独立に、置換されてもよいアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよいアリール、もしくは置換されてもよいヘテロアリールであり;
ただし、R1はR2と等しくはなく;
ここで、R1およびR2を有する不斉炭素原子での絶対配置は大部分がSである;
または、それらの薬学的に許容される塩、水和物、結晶形態もしくは非晶質形態であってよい。
の鏡像異性的に濃縮された化合物、
式中、Aはアルコキシ、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、置換されてもよいアリール、もしくは置換されてもよいヘテロアリールであり;
Bは置換されてもよいアリール、もしくは置換されてもよいヘテロアリールであり;かつ
R1およびR2は独立に、置換されてもよいアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよいアリール、もしくは置換されてもよいヘテロアリールであり;
ただしR1はR2と等しくはなく;
ここでR1およびR2を有する不斉炭素原子での絶対配置は大部分がRである;
または、それらの薬学的に許容される塩、水和物、結晶形態もしくは非晶質形態であってよい。
a.インビトロで遺伝子操作された免疫細胞またはTSCの集団を哺乳動物に腫瘍内投与する段階;および
b.前記哺乳動物に対して、活性化リガンドの治療的有効量を投与する段階、
を、この順序で含む方法を提供する。
a.インビトロで遺伝子操作された細胞、例えば免疫細胞またはTSCの投与の前にヒト患者から入手した第1の生体試料におけるインターフェロン−γ(IFN−γ)の発現のレベルまたは活性のレベルまたはその両方を測定し、それによって対照レベルを求める段階;
b.前記患者に対して、インビトロで遺伝子操作された細胞を腫瘍内投与する段階;
c.前記患者に対して、活性化リガンドの有効量を投与する段階;
d.前記活性化リガンドの投与後の時点で前記患者から入手した第2の生体試料におけるIFN−γの発現のレベルまたは活性のレベルまたはその両方を測定し、それによって試験レベルに関するデータを求める段階;および
e.IFN−γの対照レベルを試験レベルと比較する段階であって、対照レベルに比しての試験レベルにおけるIFN−γの発現、活性またはその両方のレベルの増加を示すデータにより、その治療的治療レジメンが前記患者において有効であることが指し示される段階、を含む方法を提供する。本発明はまた、任意で、
f.生検試料を採取して、腫瘍内浸潤リンパ球(TIL)を算定する段階、および/または
g.治療に反応した腫瘍退縮を観察する段階。
1.非処置マウス;
2.対照プラスミドを形質導入した5×105個の樹状細胞を投与したマウス;
3.対照プラスミドを形質導入した106個の樹状細胞を投与したマウス;
4.対照プラスミドを形質導入した5×106個の樹状細胞を投与したマウス;
5.群2〜4と同じ、ただしIL−12を形質導入した樹状細胞を用いる;
6.群2〜4と同じ、ただしIL−15を形質導入した樹状細胞を用いる;および
7.群2〜4と同じ、ただしIL−21を形質導入した樹状細胞を用いる。
異なるサイトカインの組合せの影響を試験するために、
8.IL−12を形質導入した5×105個の樹状細胞とIL−15を形質導入した5×105個の樹状細胞、
9.IL−12を形質導入した5×105個の樹状細胞とIL−21を形質導入した5×105個の樹状細胞、および
10.IL−15を形質導入した5×105個の樹状細胞とIL−21を形質導入した5×105個の樹状細胞
で同時にマウスを治療する。
1.ELISPOT IFN−γおよびIL−2、
2.T細胞増殖、
3.リンパ節細胞によるTNFα、IL−10、IL−4、およびGM−CSF放出の検出。
組換えDNAを、エクスビボでのアデノウイルスベクター形質導入により、樹状細胞(DC)に移入する。組換えDNAを用いて、腫瘍内に注射した未熟樹状細胞からヒトIL−12(p70)および1つまたは複数の他の免疫モジュレーターを発現させ、腫瘍の微小環境におけるDCの生存を付与するとともにその成熟を刺激し、その結果、その後にそれらの所属リンパ節への移動をもたらす。これはTヘルパー細胞のTh1型への分化の偏りを招くとともに、腫瘍抗原とのクロスプライミングによる腫瘍特異的細胞傷害性T細胞の活性化も招く。
ヒト対象由来の樹状細胞にエクスビボで形質導入を行い、腫瘍内に注射する。このDCを、ウイルス形質導入の前に、生存度、純度(典型的には80%を上回る細胞がDC表現型を示す)、無菌性、マイコプラズマおよびエンドトキシンに関して特徴付ける。ウイルス形質導入の後に、細胞を繰り返し洗浄して、吸収されなかったウイルスをすべて除去する。最後の洗浄による上清を、残留ウイルスの含有量に関してPCRによって検査する。これらのDCはエクスビボでアデノウイルスベクター(非組込み型ベクター)によって形質導入されており、腫瘍内注射およびその後の所属リンパ節への移動後のDCの寿命は短いため、ウイルスDNAが任意の非標的細胞内に取り込まれるとは考えられない。DCのアデノウイルス形質導入に用いられるプロトコールは80〜90%の形質導入を生じさせると予想され、極めて効率が高いと考えられる。
インビトロ生成した樹状細胞の各ロットを、微生物汚染(好気性および嫌気性細菌、真菌およびマイコプラズマ)、およびエンドトキシンの存在に関して試験し、表現型的および機能的に特徴付ける。対象に注射するすべての樹状細胞は新鮮であり、低温保存は施さない。
本明細書で使用する活性化薬剤は、以下の製剤のいずれか1つに製剤化する:
(1)100%ラブラゾール、
(2)(a)メンソール、(b)チモール、(c)ユーカリプトール、(d)アスパルテーム、(e)サッカリンナトリウム、(f)クエン酸、(g)ペパーミントフレーバー(peppermint flavor)、(h)クリームフレーバー(cream flavor)、(i)ラブラゾールを含むリステリンフレーバーラブラゾール(Listerine flavored Labrasol)(Latitude Pharmaceuticals Inc.、USA)、
(3)ミグリオール812およびホスホリポン90G(Latitude Pharmaceuticals Inc.、USA)、または
(4)ミグリオール812、ホスホリポン90GおよびビタミンEトコフェリルポリエチレングリコールサクシネート(Latitude Pharmaceuticals Inc.、USA)。
様々な濃度および特異的プロトコールを考えることはできるが、患者を治療するための一例は、経口活性化薬剤(RG−115932)と組み合わせたRTSの制御下での、hIL−12(ヒトインターロイキン12)および1つまたは複数の他の免疫モジュレーターを発現するように操作した、滅菌生理食塩水中に5×107個の濃度に縣濁した形質導入自己樹状細胞(AdDC)の(1回または複数回の)腫瘍内注射を受ける患者を含み得る。
第1日目の入院患者視察:第1日目に、(生命兆候、体重、およびECOG状態を含めた)基本的身体検査を実施する。基本的な血清の化学的分析、尿分析、および血液検査(安全性プロファイル)用に、尿を回収し血液を採取する。インビトロで操作した樹状細胞の腫瘍内注射の約3時間前に、それぞれの対象に、食事の直後に活性化薬剤(コホート1−0.01mg/kg、0.3mg/kg、1.0mg/kg、および3mg/kg)を投与する。一回用量の活性化薬剤およびその主要代謝物の薬物動態を評価するために第1日目に指定の時間間隔(投与前、AD投与後0.5、1、1.5、2、4、6、8、12、16、および24時間)で血液を採取する。それぞれの対象に、RTSの制御下で、hIL−12および1つまたは複数の他の免疫モジュレーターを発現するように操作したアデノウイルス形質導入自己樹状細胞を、5×107個の細胞の濃度で一回腫瘍内注射する。局所注射部位の反応および/または超過敏反応に関して対象を注意深くモニタリングする。第2〜14日目の入院患者視察:第2〜14日目に、それぞれの対象に、食事の直後に活性化薬剤を投与する。第2〜14日目に、生命兆候および有害事象を1日1回まとめる。第4日±24時間で、腫瘍および/または排出リンパ節の生検を、hIL−12および細胞免疫応答を測定するために約50%の対象から除去する。第8日に、体重を測定する。第8日±24時間で、腫瘍および/または排出リンパ節の生検を、hIL−12および1つまたは複数の他の免疫モジュレーターおよび細胞免疫応答を測定するために第4日に実施した生検を有していなかった対象から除去する。アデノウイルスおよび/またはRTS構成要素に対する潜在的抗体および細胞免疫応答をアッセイするために、第4日±24時間および第8日±24時間で血液を採取する。血清中サイトカインプロファイルも、hIL−12および1つまたは複数の他の免疫モジュレーター導入遺伝子を用いた処理によって、他のサイトカインの発現が影響を受けるかどうか決定するために得る。第8日に、基本的な血清の化学的分析、尿分析、および血液検査(安全性プロファイル)用に、尿を回収し血液を採取する。第8日に、活性化薬剤およびその主要代謝物の定常の薬物動態/ADMEを評価するために指定の時間間隔(投与前、AD投与後0.5、1、2、4、6、8、12、16、および24時間)で血液を採取する。
1.制限毒性がない、
2.対象の疾患が安定状態である、または臨床的もしくは主観的な兆候改善を示す、および
3.RheoSwitch(登録商標)Therapeutic Systemのアデノウイルス構成要素に対する抗体または細胞免疫応答の痕跡がない。
癌、例えば前立腺癌または頭頸部癌を治療するための誘導性最適化TNF−α構築物の有効性を実証するために、この疾患の頭頸部癌マウスモデルを利用することができる。悪性ヒト頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)の自然発症モデルを与えるために、Smad4の一遺伝子ノックアウトが実証されている(PMID:19841536)。
操作したTNF−α□(TNF-a□lpha)導入遺伝子を、非複製アデノウイルスDNAベクターの腫瘍内注射によって患者に投与する。この遺伝子プログラムは、IL−2のコドン最適化シグナルペプチドと融合した哺乳動物コドン最適化成熟サイトカインをコードする。次に、導入遺伝子cds(IL−2SP+TNF−α)は野生型TNF−α5’UTRおよびSV403’Reg+ポリ(A)シグナルと隣接し、およびその発現は注意深く「調節した」用量の活性化剤リガンド(すなわち、ベクターVVN−43320において具体化したDNA、図15参照)の投与によるRheoSwitch技術によって制御される。予備データは、DNAエレメントのこの組合せは、その発現の「厳重」および「非漏出型」制御を依然与えながら、分泌TNF−αの最も考えられる誘導をもたらすことを示す。すなわち、非誘導型、基礎レベルの発現はこの導入遺伝子形状では低い状態であり、患者に対して制御不能な、オフターゲット効果を発揮する可能性は低い。
Ad−RTS−IL−12の抗腫瘍効果を、メラノーマ、結腸直腸、膵臓、乳、肺および腎臓癌の一連のマウス腫瘍モデルにおいて評価した。例示的な用量応答実験は以下に示す。免疫応答性メスC57bl/6マウス(6〜8週齢)に、B16F0マウスメラノーマ癌細胞を皮下接種した。腫瘍細胞接種後11日、顕微鏡で見た腫瘍節が明らかになったときに(腫瘍体積の平均約40mm3)、マウスをそれぞれ5匹の動物の群に分けた。生理食塩水で治療した対照、活性化剤リガンドで治療した群、Ad−RTS−mIL12(1ee10vp)のみで治療した群、ならびに異なる用量のベクターAd−RTS−mIL−12(1e7、1e8、1e9、5e9、1e10、5e10ウイルス粒子)および活性化剤リガンドで治療した6群を含む9群が存在した。+リガンド群中のマウスには、ベクター投与の1日前に、100mg/kgの活性化剤リガンド、2018 Teklad Global 18% Protein Rodent Diet (Harlan Laboratories)食餌(リガンド1000mg/餌1kg)中を与えた。対照群中のマウスには、2018 Teklad Global 18% Protein Rodent Diet食餌を与えた。100ulのPBSに溶かした一回投与量のAd−RTS−mIL12を、第12日に腫瘍に注射した。腫瘍体積および体重は、カリパーおよび計量器を使用して2〜3日毎に測定し、対照が2000mm3に達するまで動物を追跡した。Study Log動物実験用ソフトウェアにデータをアップロードした。
メスの、6〜8週齢のC57b/6免疫応答性マウスに、マウスルイス肺癌細胞(LLC)を皮下(s.c.)接種した。細胞接種後5日で、マウスをランダムに分類し、治療群と対照群(n=5)、全4群、未治療(対照)、活性化剤(RG−115932)のみ、Ad−RTS−mIL12のみ、およびAd−RTS−mIL12と活性化剤に割り当てた。活性化剤(L)を与えたコホートには、自由に食餌(2018 Teklad Global 18% Protein Rodent Diet(Harlan Laboratories)、活性化剤を配合した餌(1000mg/餌1kg)を与えた。Ad−RTS−mIL12のみの治療を与えたコホートまたは未治療コホートには、通常食を与え続けた。腫瘍が28±6mm3に達したときに治療を開始した。Ad−RTS−mIL12(1e10vp/100ul、PBS中)は、腫瘍細胞接種後第6日、9日および13日に腫瘍内(i.t.)注射を介してマウスに与えた。活性化剤を配合した餌(L)は、ベクター投与の24時間前にマウスに与え始めた。それぞれのマウスの腫瘍の大きさおよび体重は、実験の最後までカリパーおよび計量器を使用して、週に3回モニタリングした。マウスの腫瘍の大きさが1200mm3を超えたとき実験を終了した。Study Log動物実験用ソフトウェアにデータをアップロードした。
メスの、6〜8週齢のC57b/6免疫応答性マウスに、マウスメラノーマ癌細胞(B16F0)を皮下(s.c.)接種した。細胞接種後10日で、マウスを治療群と対照群(n=5)、全9群、未治療(対照)、活性化剤(L)(RG−115932)のみ、およびAd−RTS−mIL12のみ、ならびにAd−RTS−mIL12および異なる活性化用量(50、100、250、500および1000mg/kg)のリガンドにランダムに割り当てた。活性化剤(L)を与えたコホートには、自由にげっ歯類用食餌2018 Teklad Global 18% Protein Rodent Diet、活性化剤を配合した餌(1000mg/餌1kg)を与えた。Ad−RTS−mIL12のみの治療を与えたコホートまたは未治療コホートには、通常食の2018 Teklad Global 18% Protein Rodent Diet食餌を与え続けた。腫瘍が56±18mm3に達したときに治療を開始した。一回量のAd−RTS−mIL12(1e10vp/100ul、PBS中)は、腫瘍細胞接種後第13日に腫瘍内(i.t.)注射を介してマウスに与えた。活性化剤を配合した餌(L)は、ベクター注射の24時間前にマウスに与えた。それぞれのマウスの腫瘍の大きさおよび体重は、実験の最後までカリパーおよび計量器を使用して、週に3回モニタリングした。腫瘍の大きさが2000mm3を超えたとき実験を終了した。Study Log動物実験用ソフトウェアにデータをアップロードした。
メスの、6〜8週齢のBalb/C免疫応答性マウスに、ルシフェラーゼを発現する安定状態のマウス結腸癌細胞(CT26Luc)を皮下(s.c.)接種した。細胞接種後10日で、マウスを治療群と対照群(n=5)、全3群、未治療(対照)、活性化剤(L)(RG−115932)のみ、およびAd−RTS−mIL12と活性化剤にランダムに割り当てた。活性化剤(L)を与えたコホートには、自由に食餌2018 Teklad Global 18% Protein Rodent Diet(Harlan Laboratories)、活性化剤を配合した餌(1000mg/餌1kg)を与えた。未治療コホートには、2018 Teklad Global 18% Protein Rodent Diet食餌を与え続けた。腫瘍が40±17mm3に達したときに治療を開始した。Ad−RTS−mIL12(1e10vp/100ul、PBS中)は、腫瘍細胞接種後第11日および18日に腫瘍内(i.t.)注射を介してマウスに与えた。活性化剤を配合した餌(L)は、ベクター注射の24時間前にマウスに与えた。それぞれのマウスの腫瘍の大きさおよび体重は、実験の最後までカリパーおよび計量器を使用して、週に3回モニタリングした。マウスの腫瘍の大きさが2000mm3を超えたとき実験を終了した。Study Log動物実験用ソフトウェアにデータをアップロードした。
メスの、6〜8週齢のC57b/6免疫応答性マウスに、同系PAN02膵臓癌細胞(ATCC)を皮下(s.c.)接種した。細胞接種後6日で、マウスを、それぞれ5匹の動物群、4群、未治療、活性化剤(RG−115932)のみ、Ad−RTS−mIL12のみ、およびAd−RTS−mIL12と活性化剤にランダムに分類した。活性化剤リガンドを与えたコホートには、自由に食餌2018 Teklad Global 18% Protein Rodent Diet(Harlan Laboratories)、活性化剤を配合した餌(1000mg/餌1kg)を与えた。Ad−RTS−mIL12のみの治療を与えたコホートまたは未治療コホートには、2018 Teklad Global 18% Protein Rodent Diet食餌を与え続けた。マウスには、腫瘍細胞移植後第7日および14日に、1e10vp/100ul、PBS中の用量レベルでのAd−RTS−mIL12の一回腫瘍内(i.t.)注射による治療を施した。腫瘍の大きさは、ベクター治療の開始時にSTGTmm3に平均化した。
この試験の目的は、マウス乳癌モデルにおけるその有効性および毒性に関して、Ad−RTS−mIL12を用いた腫瘍内治療を評価することであった。
以下は、切除不能段階IIICまたはIVの悪性メラノーマを治療するためにAd−RTS−IL−12ベクターの投与の形で、本発明を実施するために使用することができる臨床プロトコールである。
1.切除不能段階IIICまたはIVの悪性メラノーマを有する患者における漸増用量の活性化剤リガンドと併用した、患者内漸増用量でのAD−RTS−IL−12の腫瘍内注射の反復治療サイクルの安全性および耐性の評価。
切除不能段階IIIC(一過性)、段階IV(M1a、M1bまたはM1c(LDH≦2×ULN)悪性メラノーマおよび少なくとも4個のアクセス可能な病巣。
それぞれ28日間続き、それぞれ14日間1日1回の、経口用量の活性化剤リガンドを併用したAd−RTS−IL−12の腫瘍内注射による6治療サイクルの、相1b、非盲検、単一群試験、多施設における安全性、耐性、腫瘍応答(RECIST1.1)、および免疫学的および他の生物学的影響の評価。AD−RTS−IL−12と活性化剤リガンドの両方の用量を、前の治療サイクルを許容したすべての患者に関して図1および表1に従い漸増させる。
腫瘍内注射または生検用の、少なくとも4個のアクセス可能な病巣(最長径≦3cm、最短径≧1cm)または触知可能な腫瘍を含むリンパ節(最長径≦5cm、最短径≧1.5cm)を有しており、切除不能段階IIICまたはIVの悪性メラノーマおよび0〜1のECOG性能状態を有する、18才以上の全種のオスおよびメス。
段階IIICまたはIVのメラノーマを有する、少なくとも12および最大28の患者をこの試験に登録する。このプロトコール中のすべての患者は、前の治療サイクルが十分許容されたという条件で、図1および表1に従うそれぞれの反復治療サイクルで、AD−RTS−IL−12および活性化剤リガンドの患者間用量漸増で単一群試験に登録する。
それぞれのサイクル中、活性化剤リガンドに対する用量依存性応答で誘導性hIL−12を発現するように操作した遺伝子療法剤(Ad−RTS−IL−12)の腫瘍内注射と経口活性化剤リガンドの組合せで、患者を治療する。AD−RTS−IL−12は主要製造所で調製され、次いで凍結され、適切な臨床現場に送られる。すべての患者に、AD−RTS−IL−12(注射当たり約1.0×1011および1.0×1012全ウイルス粒子)の腫瘍内注射(最大6サイクルのサイクル当たり一回、4週間間隔)を施す。患者には、それぞれのサイクル中14日連続で1日1回の経口用量の活性化剤リガンドも与える。AD−RTS−IL−12および/または活性化剤リガンドの用量は、前の治療サイクルが許容されたすべての患者において、サイクル2〜6の開始時に患者間で漸増する(表8参照)。AD−RTS−IL−12はそれぞれのサイクルで異なる病巣に注射し、病巣の数が限られる場合、連続ローテーションで注射を実施する。4個のアクセス可能な病巣の少なくとも1個は注射せず、その病巣を使用してAD−RTS−IL−12の全身効果を評価する。患者への投与は少なくとも24時間間隔で交互に行う。それぞれの腫瘍内注射は、活性化剤リガンドの初回投与後約3時間(±30分)でサイクル中一回行う。
活性化剤リガンド:最小用量/1日:5mg、中間用量/1日:20mg、最大用量/1日:100mg。活性化剤リガンドは、各サイクルの最初の14日間投与する。
活性化剤リガンド:食事の30分以内に経口摂取する軟質ゼラチンカプセル中の溶液。
1個のアクセス可能な腫瘍病巣、または必要時には(触知可能な)腫瘍を含む排出リンパ節に、それぞれのサイクルの第1日に注射。
すべての患者には表8に従った治療を施し、単一群試験に登録する。それぞれの治療サイクルの最中および後に、安全性および認容性をすべての患者に関して厳格に評価する。前の治療サイクルが許容された場合のみ、用量漸増を実施することができる。
この試験はスクリーニング後約28週間それぞれの患者に続ける。
安全性および認容性を、(ECOG性能状態を含めた)身体検査、ECG中(PK患者中)のQT/QTc間隔、生命兆候、血清の化学的分析、尿分析、血液検査によって、および何らかの有害事象がある患者の報告によって評価する。CTスキャンによって評価した奏効率および応答率。
8患者の部分集合における活性化剤リガンドの定常の薬物動態(AD−RTS−IL−12用量レベル当たり4)。
a.18才以上の全種の男性または女性。
a.特定療法を必要とする、活性、急性ウイルス、細菌、または真菌感染。
奏効率(CR+PR)は、[固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン(RECIST1.1)を利用した]CTスキャンによる、(1つまたは複数の)注射および非注射腫瘍病巣ならびに触知可能な腫瘍を含むリンパ節の大きさの変化に基づく。PETスキャンおよび/または写真を使用して、それぞれ代謝活性または大きさ(皮膚病巣)の変化を評価する。
臨床試験は、医薬品の臨床試験の実施に関する基準(cGCP)に準じて実施する。
(参考文献)
Claims (102)
- 遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含む、1つまたは複数の治療タンパク質の機能(複数可)を有するタンパク質(複数可)を条件的に発現するためのベクターであって、前記ポリヌクレオチドが、(1)プロモーターに機能的に連結された、リガンド依存性転写因子をコードする少なくとも1つの転写因子配列と、(2)前記リガンド依存性転写因子によって活性化されるプロモーターに機能的に連結された、治療タンパク質の機能を有する1つまたは複数のタンパク質をコードするポリヌクレオチドとを含む、ベクター。
- 治療タンパク質が、エリスロポエチン(erythropoetin)、グレリン、オステオプロテゲリン、RANKL、RANKLデコイ、TNF−αアンタゴニスト、IL−1アンタゴニスト、G−CSF、GM−CSF、IFN−α、IFN−γ、アンジオスタチン、エンドスタチン、TNF−α、PP1DCY−LSRLOC、β−グルクロニダーゼ、IL−12、a−ガラクトシダーゼA、アリールスルファターゼA、a−グルコシダーゼ、b−グルコシダーゼ、グルコセレブロシダーゼ、CLN6タンパク質、CLN3関連の若年性、N−スルホグルコサミンスルホヒドロラーゼ(sulfoglucosamine sulfohyrolase)(SGSH)、a−N−アセチルグルコサミニダーゼ、アセチル−CoA−グルコサミニドアセチルトランスフェラーゼ、N−アセチルグルコサミン−6−スルファターゼ、a−L−イズロニダーゼ、アリールスルファターゼB、酸性スフィンゴミエリナーゼ、イズロネート(iuduronate)スルファターゼおよびセルロプラスミンからなる群から選択される、請求項1に記載のベクター。
- 治療タンパク質が、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10R DNまたはそのサブユニット、IL−15、IL−18、IL−21、IL−23、IL−24、IL−27、GM−CSF、IFN−α、IFN−γ、IFN−α1、IFNα2、IL−15−R−α、CCL3(MIP−1a)、CCL5(RANTES)、CCL7(MCP3)、XCL1(リンホタクチン)、CXCL1(MGSA−α)、CCR7、CCL19(MIP−3b)、CXCL9(MIG)、CXCL10(IP−10)、CXCL12(SDF−1)、CCL21(6Ckine)、OX40L、4−1BBL、CD40、CD70、GITRL、LIGHT、b−デフェンシン、HMGB1、Flt3L、IFN−β、TNF−α、dnFADD、BCG、TGF−α、PD−L1 RNAi、PD−L1アンチセンスオリゴヌクレオチド、TGFbRII DN、ICOS−L、S100、CD40L、p53、サバイビン、p53−サバイビン融合体、MAGE3、PSAおよびPSMAからなる群から選択される1つまたは複数の免疫モジュレーターである、請求項1に記載のベクター。
- プラスミド、アデノウイルス、レトロウイルス、アデノ随伴ウイルス、ポックスウイルス、バキュロウイルス、ワクシニアウイルス、単純ヘルペスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、アデノウイルス、ジェミニウイルス、カリモウイルス、リポソーム、荷電脂質(サイトフェクチン)、DNA−タンパク質複合体およびバイオポリマーからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載のベクター。
- アデノウイルスベクターである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のベクター。
- IL−12の機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドをさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のベクター。
- 免疫モジュレーターの機能を有する前記1つまたは複数のタンパク質をコードする前記ポリヌクレオチド、およびIL−12の機能を有する前記タンパク質をコードする前記ポリヌクレオチドが、前記遺伝子スイッチの調節性プロモーターの制御下にある、請求項6に記載のベクター。
- 前記遺伝子スイッチが、エクジソン受容体(EcR)に基づく遺伝子スイッチである、請求項1〜7のいずれか一項に記載のベクター。
- 遺伝子スイッチをコードする前記ポリヌクレオチドが、第1のプロモーターの制御下にある第1の転写因子配列と、第2のプロモーターの制御下にある第2の転写因子配列とを含み、前記第1の転写因子配列によってコードされるタンパク質と、前記第2の転写因子配列によってコードされるタンパク質とが相互作用して、リガンド依存性転写因子として機能するタンパク質複合体を形成する、請求項1〜8のいずれか一項に記載のベクター。
- 遺伝子スイッチをコードする前記ポリヌクレオチドが、1つのプロモーターの制御下にある第一の転写因子配列および第二の転写因子配列を含み、前記第一の転写因子配列および前記第二の転写因子配列によってコードされるタンパク質が相互作用して、リガンド依存性転写因子として機能するタンパク質複合体を形成する、請求項1〜9のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記第1の転写因子配列および前記第2の転写因子配列がEMCV配列内リボソーム進入部位(IRES)によって連結されている、請求項10に記載のベクター。
- 治療タンパク質の機能を有する1つまたは複数のタンパク質をコードする前記ポリヌクレオチドが、ヒトタンパク質(複数可)をコードする、請求項1〜11のいずれか一項に記載のベクター。
- IL−12の機能を有するタンパク質をコードする前記ポリヌクレオチドが、ヒトIL−12をコードする、請求項5〜12のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記免疫モジュレーターが、TNF−αである、請求項3〜13のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記免疫モジュレーターが、ヒトTNF−αである、請求項14に記載のベクター。
- 前記免疫モジュレーターが、SEQ ID NO:37(ヒトTNF−α)に対し少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項3〜15のいずれか一項に記載のベクター。
- 治療タンパク質の機能を有する1つまたは複数のタンパク質をコードする前記ポリヌクレオチドが、コドン最適化されている、請求項1〜16のいずれか一項に記載のベクター。
- 治療タンパク質の機能を有する1つまたは複数のタンパク質をコードする前記ポリヌクレオチドが、シグナルペプチドをコードする核酸配列をさらに含む、請求項17に記載のベクター。
- シグナルペプチドをコードする核酸配列が、コドン最適化されている、請求項18に記載のベクター。
- 前記シグナルペプチドが、TNFOptUVおよびIL−2optUVからなる群から選択される、請求項19に記載のベクター。
- 前記シグナルペプチドが、野生型TNF−αシグナルペプチド遺伝子によってコードされるペプチド配列と比べて、TNF−αタンパク質分泌の改善を誘導する、請求項18〜20のいずれか一項に記載のベクター。
- 5’非翻訳領域(UTR)をさらに含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記5’UTRが、TNF野生型または5U2に由来する、請求項22に記載のベクター。
- 前記5’UTRが、TNF−αをコードするmRNAのレベル、TNF−αタンパク質の発現またはその両方の改善を誘導する、請求項22または請求項23に記載のベクター。
- 3’調節領域をさらに含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記3’調節領域が、SV40eまたはヒト成長ホルモン(hGH)に由来するポリアデニル化シグナルである、請求項25に記載のベクター。
- 前記3’調節領域が、TNF−αをコードするmRNAのレベル、TNF−αタンパク質の発現またはその両方の改善を誘導する、請求項25または請求項26に記載のベクター。
- 5U2に由来する5’UTRと、コドン最適化されたIL−2シグナルペプチド(IL−2optUV)と、コドン最適化された核酸配列によってコードされるTNF−αと、hGHに由来する3’調節領域とを含む、請求項27に記載のベクター。
- ベクター43318、ベクター43319、ベクター43320、ベクター43321、ベクター43322、ベクター43322、ベクター43323、ベクター43324、ベクター43325、ベクター43326、ベクター43327およびベクター43329からなる群から選択される核酸配列を含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載のベクター。
- 治療タンパク質を条件的に発現するための前記ベクターが、腫瘍内または腫瘍近傍へと直接注射される、請求項1〜29のいずれか一項に記載のベクター。
- 前記ベクターが、インビボ投与前に細胞内に含有されていない、請求項1〜30のいずれか一項に記載のベクター。
- 請求項1〜31のいずれか一項に記載のベクターを用いて免疫細胞を改変する段階を含む、1つまたは複数の治療タンパク質の機能を有するタンパク質(複数可)を発現する免疫細胞または治療補助細胞(TSC)の集団を作製する方法。
- 前記細胞がヒト樹状細胞である、請求項32に記載の方法。
- 前記樹状細胞が骨髄樹状細胞である、請求項33に記載の方法。
- 請求項1〜34のいずれか一項に記載のベクターを含む、1つまたは複数の治療タンパク質の機能を有するタンパク質(複数可)を発現する免疫細胞またはTSCの集団。
- 前記細胞がヒト樹状細胞である、請求項35に記載の免疫細胞またはTSCの集団。
- 請求項1〜31のいずれか一項に記載のベクターを含む、インビトロで遺伝子操作された免疫細胞またはTSC。
- 前記免疫細胞またはTSCがヒト樹状細胞である、請求項37に記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞またはTSC。
- 請求項1〜31のいずれか一項に記載のベクター、請求項35〜36のいずれか一項に記載の免疫細胞もしくはTSCの集団、請求項37〜38のいずれか一項に記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞もしくはTSCまたはそれらの任意の組合せを含む医薬組成物。
- 請求項1〜31のいずれか一項に記載のベクターのうち2つ以上、請求項35〜36のいずれか一項に記載の免疫細胞もしくはTSCの集団のうち2つ以上、請求項37〜38のいずれか一項に記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞もしくはTSCのうち2つ以上またはそれらの任意の組合せを含む組成物。
- 請求項39または請求項40に記載の組成物と、薬学的に許容される担体。
- 緩衝剤をさらに含む、請求項39〜41のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記緩衝剤がTRISである、請求項42に記載の組成物。
- グリセリンをさらに含む、請求項39〜43のいずれか一項に記載の組成物。
- 経口、硝子体内、腫瘍内、腹腔内または皮下投与に適した、請求項39〜44のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞集団が、少なくとも104個の細胞を含む、請求項39〜45のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記細胞集団が、少なくとも107個の細胞を含む、請求項39〜46のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物および活性化リガンドが、それを必要とする哺乳動物へと同時にまたはいずれかの順序で投与されると、腫瘍サイズを縮小させる、あるいは腫瘍形成を阻止する、請求項39〜47のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物および活性化リガンドが、それを必要とする哺乳動物へと同時にまたはいずれかの順序で投与されると、腫瘍を治療する、請求項39〜48のいずれか一項に記載の組成物。
- それを必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療するための薬物の製造における、(1)請求項1〜31のいずれか一項に記載のベクター、請求項35〜36のいずれか一項に記載の集団、請求項35〜38のいずれか一項に記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞もしくはTSCまたは請求項39〜49のいずれか一項に記載の組成物、および(2)治療上有効量の1つまたは複数の活性化リガンドの使用。
- 前記疾患または障害が、前記哺乳動物における腫瘍である、請求項50に記載の使用。
- 前記治療が、前記哺乳動物における腫瘍サイズの縮小または腫瘍の阻止である、請求項50または請求項51に記載の使用。
- それを必要とする哺乳動物におけるTNF−αの全身毒性を低下、排除または制御するための薬物の製造における、(1)請求項1〜31のいずれか一項に記載のベクター、請求項35〜36のいずれか一項に記載の集団、請求項35〜38のいずれか一項に記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞もしくはTSCまたは請求項39〜49のいずれか一項に記載の医薬組成物、および(2)治療上有効量の1つまたは複数の活性化リガンドの使用であって、前記リガンドが、前記ベクターまたは組成物の投与と同時、その前またはその後に投与され、そのタイミングの活性化リガンド投与が全身毒性を低下、排除または制御させる、使用。
- 前記活性化リガンド投与が、前記哺乳動物が副作用を示すと停止される、請求項50〜53のいずれか一項に記載の使用。
- 前記リガンドが、前記ベクター、前記集団、前記インビトロで遺伝子操作された免疫細胞もしくはTSCまたは前記組成物の前または後の1時間未満のうちに投与される、請求項50〜54のいずれか一項に記載の使用。
- 前記リガンドが、前記ベクターまたは前記組成物の後の24時間未満のうちに投与される、請求項50〜55のいずれか一項に記載の使用。
- 前記リガンドが、前記ベクターまたは前記組成物の後の48時間未満のうちに投与される、請求項50〜55のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ベクターが、細胞内に含有されておらず、前記哺乳動物における腫瘍環境に腫瘍内投与される、請求項50〜57のいずれか一項に記載の使用。
- 免疫細胞またはTSCが、前記ベクターにより腫瘍内投与されない、請求項58に記載の使用。
- 前記腫瘍が良性腫瘍である、請求項50〜59のいずれか一項に記載の使用。
- 前記腫瘍が悪性腫瘍である、請求項50〜59のいずれか一項に記載の使用。
- 前記腫瘍がメラノーマである、請求項50〜59のいずれか一項に記載の使用。
- 前記腫瘍が悪性メラノーマ皮膚癌である、請求項50〜59のいずれか一項に記載の使用。
- 前記リガンドがジアシルヒドラジンである、請求項50〜63のいずれか一項に記載の使用。
- 前記リガンドが、RG−115819、RG−115932およびRG−115830から選択される、請求項50〜64のいずれか一項に記載の使用。
- 前記リガンドが、アミドケトン(amidoketone)またはオキサジアゾリンである、請求項50〜63のいずれか一項に記載の使用。
- 前記リガンドが、前記ベクター、TSCの免疫細胞の集団、インビトロで遺伝子操作された免疫細胞または組成物の前または後の1時間未満のうちに投与される、請求項50〜66のいずれか一項に記載の使用。
- 前記リガンドが、前記ベクター、TSCの免疫細胞の集団、インビトロで遺伝子操作された免疫細胞または組成物の後の24時間未満のうちに投与される、請求項50〜66のいずれか一項に記載の使用。
- 前記リガンドが、ベクター、TSCの免疫細胞の集団、インビトロで遺伝子操作された免疫細胞または組成物の後の48時間未満のうちに投与される、請求項50〜66のいずれか一項に記載の使用。
- (a)ベクター、TSCの免疫細胞の集団、インビトロで遺伝子操作された免疫細胞または組成物の投与前に、それを必要とする患者から得られた第一の生物試料におけるインターフェロン−γ(IFN−γ)の発現レベルもしくは活性レベルまたはその両方を測定して、これにより対照レベルを得る段階と、
(b)それを必要とする患者に、請求項1〜31のいずれか一項に記載のベクター、請求項35〜36のいずれか一項に記載のTSCの免疫細胞の集団、請求項35〜38のいずれか一項に記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞または請求項39〜49のいずれか一項に記載の組成物を投与する段階と、
(c)それを必要とする前記患者に有効量の活性化リガンドを投与する段階と、
(d)ベクター、TSCの免疫細胞の集団、インビトロで遺伝子操作された免疫細胞および活性化リガンドの投与後に、それを必要とする前記患者から得られた第二の生物試料におけるIFN−γの発現レベルもしくは活性レベルまたはその両方を測定して、これにより検査レベルを得る段階と、
(e)IFN−γの対照レベルと検査レベルとを比較する段階であって、IFN−γの発現、活性またはその両方の検査レベルの、対照レベルと比べた増加が、それを必要とする前記患者において治療レジメンが有効であることを示す段階と、
を含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載のベクター、請求項35〜36のいずれか一項に記載のTSCの免疫細胞の集団、請求項35〜38のいずれか一項に記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞または請求項39〜49のいずれか一項に記載の組成物に基づく患者における治療レジメンの効力を決定するための方法。 - (a)請求項1〜31のいずれか一項に記載のベクター、請求項35〜36のいずれか一項に記載のTSCの免疫細胞の集団、請求項35〜38のいずれか一項に記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞または請求項39〜47のいずれか一項に記載の組成物と、(b)遺伝子スイッチを活性化させるリガンドとを含むキット。
- リガンドがRG−115819、RG−115830またはRG−115932である、請求項71に記載のキット。
- (1)前記免疫モジュレーターが、TNF−αであり、免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質をコードする前記ポリヌクレオチドが、1つまたは複数の調節配列をさらに含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載のベクターを生成する段階と、(2)活性化リガンドを加える段階とを含み、前記1つまたは複数の調節配列が、前記TNF−αの発現を改善する、TNF−αmRNA発現またはTNF−αタンパク質発現を増加させる方法。
- それを必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療するための薬物の製造における、(a)遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含む、タンパク質(複数可)を条件的に発現するためのベクター、および(b)治療上有効量の1つまたは複数の活性化リガンドの使用であって、
遺伝子スイッチをコードする前記ポリヌクレオチドが、
(1)プロモーターに機能的に連結された、リガンド依存性転写因子をコードする少なくとも1つの転写因子配列と、
(2)前記リガンド依存性転写因子によって活性化されるプロモーターに機能的に連結された、1つまたは複数のタンパク質をコードするポリヌクレオチドと
を含み、
前記ベクターが、細胞内に含有されておらず、
前記リガンドが、投与されると、前記哺乳動物における1つまたは複数のタンパク質の発現を誘導し、前記疾患を治療する、使用。 - 疾患が、慢性腎疾患、変形性関節症、腫瘍、ウイルス性上気道感染症、ネコ形質細胞口内炎、ネコ好酸球性肉芽腫、ネコ白血病ウイルス感染症、イヌジステンパー感染症、全身性真菌感染症、心筋症、ムコ多糖症VII型および感染症からなる群から選択される、請求項74に記載の使用。
- 感染症が、ウシ呼吸器疾患、ブタ呼吸器疾患、トリインフルエンザ、トリ伝染性気管支炎、ウシ海綿状脳症、イヌリーシュマニア症、慢性消耗性疾患、ブタコレラ、包虫(Echinococcus)、流行性肺炎、FIP、口蹄疫、ヤーグジークテ、マエディビスナ、動物における乳腺炎、イヌ小胞子菌、伝染性膿痂疹(Orf)(動物疾患)、小反芻獣疫、Pox疾患、オウム類嘴羽毛病、狂犬病、地中海熱(ブルセラ症)またはバング病または波状熱、マルタ熱、感染性流産、家畜流行性流産、サルモネラ食中毒、腸パラチフス(enteric paratyphosis)、細菌性赤痢、偽結核症、ペスト、伝染性熱(pestilential fever)、結核、ビブリオ(Vibrios)、リステリア症、ワイル病(レプトスピラ症)またはカニコラ熱、出血性黄疸(黄疸出血病レプトスピラ)、酪農従事者熱(dairy worker fever)(L・ハージョ(L. hardjo))、回帰熱、マダニ媒介回帰熱、スピロヘータ性熱、放浪者熱(vagabond fever)、飢餓熱、ライム関節炎、バンワース症候群(ライム病(lime disease))、マダニ媒介髄膜多発神経炎、慢性遊走性紅斑、ビブリオ症、大腸菌症(Colibacteriosis)、大腸菌毒血症(colitoxemia)、肺結核(white scours)、ブタの腸浮腫、腸パラチフス、ブドウ球菌性食物中毒症、ブドウ球菌性胃腸炎、イヌコロナウイルス(CCV)またはイヌパルボウイルス腸炎、ネコ感染性腹膜炎ウイルス、伝播性胃腸炎(TGE)ウイルス、ハーゲルマンレッドマウス(Hagerman redmouth)病(ERMD)、感染性造血器壊死症(IHN)、ブタアクチノバチルス(ヘモフィルス)・プルロニューモニア(Actinobacillus (Haemophilus) pleuropneumonia)、ハンセン病、ストレプトトリックス症、ヒツジの真菌性皮膚炎、偽腺状(Pseudoglanders)、ホイットモア(Whitmore)病、フランシス(Francis)病、アブ熱(deer-fly fever)、野兎病(rabbit fever)、オハラ(O'Hara)病、ストレプトバシラス熱 、ハヴェリル熱、流行性関節炎紅斑症、鼠毒、運送または輸送熱(shipping or transport fever)、出血性敗血症、鳥類病、オウム病、クラミジア症、北アメリカブラストミセス症、シカゴ病、ギルクリスト病、ネコひっかき病、良性リンパ細網症、良性非細菌性リンパ節炎、細菌性血管腫症、細菌性肝臓紫斑病、Q熱、バルカンインフルエンザ(influenza/grippe)、屠殺場熱、マダニ媒介熱、肺リケッチア症(pneumorickettsiosis)、アメリカチックチフス、マダニ媒介チフス熱、水疱性リケッチア症、キューガーデンズ紅斑熱、ノミ媒介性チフス熱、地方病性チフス熱、都市チフス、白癬、皮膚糸状菌症、白癬症、トリコフィトン感染症、小胞子菌症(Microsporosis)、いんきんたむし、足部白癬、スポロトリクス・シェンキィ(Sporothrix schenckii)、二形性真菌、クリプトコッカス症およびヒストプラスマ症、良性上皮性サル痘、BEMP、サルヘルペスウイルス、サルB疾患、C型嗜眠性脳炎、黄熱、黒色嘔吐、ハンタウイルス肺症候群(pulmonary syndrome)、韓国型出血熱、流行性腎症、流行性出血熱、出血性糸球体腎炎、リンパ性脈絡髄膜炎、ベネズエラウマ脳炎、カリフォルニア脳炎/ラクロス脳炎、アフリカ出血熱、ミドリザルまたはサバンナモンキー疾患、恐水病、リッサウイルス、感染性肝炎、流行性肝炎、流行性黄疸、麻疹、はしか、ブタおよびウマインフルエンザ、家禽ペスト、ニューカッスル病、ピロプラズマ病、トキソプラズマ症、アフリカ睡眠病、ガンビア・トリパノソーマ症、ローデシア・トリパノソーマ症、シャーガス病、シャーガス・マザ(Chagas-Mazza)病、南アメリカ・トリパノソーマ症、赤痢アメーバ、バランチジウム症、クリプトスポリジウム症、ジアルジア症、皮膚リーシュマニア症:チクレロ潰瘍、エスプンディア、ピアンボルス(pianbols)、ウタ(uta)および横痃(buba)(アメリカ);東洋瘤腫、アレッポ腫(Aleppo boil)(旧世界);バグダッド腫(Bagdad boil)、デリー腫(Delhi boil)、バウル潰瘍、内臓リーシュマニア症:カラアザール、微胞子虫症、アニサキス症、旋毛虫症、住血線虫症、好酸球性髄膜炎または髄膜脳炎(広東住血線虫(A. cantonensis))、腹部住血線虫症(コスタリカ住血線虫(A. costaricensis))、鉤虫症、アメリカ鉤虫症、鉤虫病、毛細虫症、糸状虫症(Brugiasis)、トキソカラ症、エソファゴストム症、糞線虫症、毛様線虫症、回虫症、裂頭条虫症、孤虫症、包虫症(Hydatidosis)、包虫症(Hydatid disease)、包虫(Echinococcus)顆粒病、嚢胞性包虫症、条虫感染症、住血吸虫、EBVに起因するバーキットリンパ腫、ラウスレトロウイルスに起因するラウス肉腫、ヘルペスウイルス8型に起因するカポジ肉腫、HTLV−Iレトロウイルスに起因する成人T細胞白血病ならびにHTLV−IIに起因するヘアリー細胞白血病からなる群から選択される、請求項75に記載の使用。
- 感染症が、ウシ呼吸器疾患、ブタ呼吸器疾患およびトリインフルエンザからなる群から選択される、請求項75に記載の使用。
- 腫瘍が、骨肉腫、白血病およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項75に記載の使用。
- 1つまたは複数のタンパク質が、エリスロポエチン、グレリン、オステオプロテゲリン、RANKL、RANKLデコイ、TNF−αアンタゴニスト、IL−1アンタゴニスト、G−CSF、GM−CSF、IFN−α、IFN−γ、アンジオスタチン、エンドスタチン、TNF−α、PP1DCY−LSRLOC、β−グルクロニダーゼおよびIL−12からなる群から選択される、請求項74〜78のいずれか一項に記載の使用。
- 1つまたは複数のタンパク質が、IL−1、IL−2、IL−12、IL−3、IL−4、IL−5、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10R DNまたはそのサブユニット、IL−15、IL−18、IL−21、IL−23、IL−24、IL−27、GM−CSF、IFN−α、IFN−γ、IFN−α1、IFNα2、IL−15−R−α、CCL3(MIP−1a)、CCL5(RANTES)、CCL7(MCP3)、XCL1(リンホタクチン)、CXCL1(MGSA−α)、CCR7、CCL19(MIP−3b)、CXCL9(MIG)、CXCL10(IP−10)、CXCL12(SDF−1)、CCL21(6Ckine)、OX40L、4−1BBL、CD40、CD70、GITRL、LIGHT、b−デフェンシン、HMGB1、Flt3L、IFN−β、TNF−α、dnFADD、BCG、TGF−α、PD−L1 RNAi、PD−L1アンチセンスオリゴヌクレオチド、TGFbRII DN、ICOS−L、S100、CD40L、p53、サバイビン、p53−サバイビン融合体、MAGE3、PSAおよびPSMAからなる群から選択される、請求項74〜79のいずれか一項に記載の使用。
- それを必要とする哺乳動物におけるリソソーム蓄積症を治療するための薬物の製造における、(a)遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含む、タンパク質(複数可)を条件的に発現するためのベクター、および(b)治療上有効量の1つまたは複数の活性化リガンドの使用であって、
遺伝子スイッチをコードする前記ポリヌクレオチドが、
(1)プロモーターに機能的に連結された、リガンド依存性転写因子をコードする少なくとも1つの転写因子配列と、
(2)前記リガンド依存性転写因子によって活性化されるプロモーターに機能的に連結された、1つまたは複数のタンパク質をコードするポリヌクレオチドと
を含み、
前記ベクターが、インビボ投与前に細胞内に含有されておらず、
前記リガンドが、投与されると、前記哺乳動物における1つまたは複数のタンパク質の発現を誘導し、前記リソソーム蓄積症を治療する使用。 - リソソーム蓄積症が、ポンペ病/糖原病II型、ゴーシェ病(I型、II型、III型)、ファブリー病、ムコ多糖症II型(ハンター症候群)、ムコ多糖症VI型(マロトー・ラミー症候群)、ムコ多糖症I型、異染性白質ジストロフィー、神経セロイドリポフスチン症またはCLN6病(非定型遅発型小児性、晩期発症型異型、初期若年性、フィンランド異型遅発型小児性CLN5、ヤンスキー・ビールショースキー病/遅発型小児性CLN2/TPP1病、クッフス/成人発症型NCL/CLN4病、Northern Epilepsy/異型遅発型小児性CLN8、Santavuori−Haltia/小児性CLN1/PPT病、β−マンノース症)、Batten−Spielmeyer−Vogt/若年性NCL/CLN3病、サンフィリポ症候群A型、サンフィリポ症候群B型、サンフィリポ症候群C型、サンフィリポ症候群D型、MPSIハーラー症候群、ニーマン・ピック病(A型、B型、C型、D型)、アクチβー欠乏症/GM2ガングリオシドーシス、α−マンノース症、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼA欠乏症、シスチン症、ダノン病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス(ゴールドバーグ症候群)、GM1ガングリオシドーシス(小児性、遅発型小児性/若年性、成人/慢性)、I細胞病/ムコリピドーシスII、小児性遊離シアル酸蓄積症/ISSD、若年性ヘキソサミニダーゼA欠乏症、クラッベ病(小児発症型、晩期発症型)、ムコ多糖症障害(偽性ハーラー・ポリジストロフィー/ムコリピドーシスIIIA、シャイエ症候群、MPSIハーラー・シャイエ症候群、モルキオ症候群A型/MPS IVA、モルキオ症候群B型/MPS IVB、MPS IXヒアルロニダーゼ欠乏症、スライ症候群(MPS VII)、ムコリピドーシスI/シアリドーシス、ムコリピドーシスIIIC、ムコリピドーシスIV型)、多種スルファターゼ欠乏症、濃化異骨症、サンドホフ病/成人発症型/GM2ガングリオシドーシス、サンドホフ病/GM2ガングリオシドーシス小児性、サンドホフ病/GM2ガングリオシドーシス若年性、シンドラー病、サラ病、小児性シアル酸蓄積症、テイ・サックス病/GM2ガングリオシドーシス、ウォルマン病、アスパルチルグルコサミン尿症(Asparylglucosaminuria)およびプロサポシンからなる群から選択される、請求項81に記載の使用。
- リソソーム蓄積症が、ポンペ病/糖原病II型、ゴーシェ病(I型、II型、III型)、ファブリー病、ムコ多糖症II型(ハンター症候群)、ムコ多糖症VI型(マロトー・ラミー症候群)、ムコ多糖症I型および異染性白質ジストロフィーからなる群から選択される、請求項81または請求項82に記載の使用。
- 1つまたは複数のタンパク質が、a−ガラクトシダーゼA、アリールスルファターゼA、a−グルコシダーゼ、b−グルコシダーゼ、グルコセレブロシダーゼ、CLN6タンパク質、CLN3関連の若年性、N−スルホグルコサミンスルホヒドロラーゼ(SGSH)、a−N−アセチルグルコサミニダーゼ、アセチル−CoA−グルコサミニドアセチルトランスフェラーゼ、N−アセチルグルコサミン−6−スルファターゼ、a−L−イズロニダーゼ、アリールスルファターゼB、酸性スフィンゴミエリナーゼおよびイズロネートスルファターゼからなる群から選択される、請求項81〜83のいずれか一項に記載の使用。
- それを必要とする哺乳動物における肝疾患を治療するための薬物の製造における、(a)遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含む、タンパク質(複数可)を条件的に発現するためのベクター、および(b)治療上有効量の1つまたは複数の活性化リガンドの使用であって、
遺伝子スイッチをコードする前記ポリヌクレオチドが、
(1)プロモーターに機能的に連結された、リガンド依存性転写因子をコードする少なくとも1つの転写因子配列と、
(2)前記リガンド依存性転写因子によって活性化されるプロモーターに機能的に連結された、1つまたは複数のタンパク質をコードするポリヌクレオチドと、
を含み、
前記ベクターが、インビボ投与前に細胞内に含有されておらず、
前記リガンドが、投与されると、前記哺乳動物における1つまたは複数のタンパク質の発現を誘導し、前記肝疾患を治療する、使用。 - 肝疾患がB型肝炎である、請求項85に記載の方法。
- 肝疾患がC型肝炎である、請求項85に記載の方法。
- タンパク質がIFN−αによるものである、請求項85〜87のいずれか一項に記載の方法。
- タンパク質がセルロプラスミンである、請求項85〜87のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする哺乳動物における眼疾患を治療するための薬物の製造における、(a)遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含む、タンパク質(複数可)を条件的に発現するためのベクター、および(b)治療上有効量の1つまたは複数の活性化リガンドの使用であって、
遺伝子スイッチをコードする前記ポリヌクレオチドが、
(1)プロモーターに機能的に連結された、リガンド依存性転写因子をコードする少なくとも1つの転写因子配列と、
(2)前記リガンド依存性転写因子によって活性化されるプロモーターに機能的に連結された、1つまたは複数のタンパク質をコードするポリヌクレオチドと、
を含み、
前記ベクターが、インビボ投与前に細胞内に含有されておらず、
前記リガンドが、投与されると、前記哺乳動物における1つまたは複数のタンパク質の発現を誘導し、前記眼疾患を治療する使用。 - 前記眼疾患が、緑内障、開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、無虹彩(Aniridic)緑内障、先天性緑内障、若年性緑内障、水晶体原性緑内障、血管新生緑内障、外傷後緑内障、ステロイド緑内障、スタージ・ウェーバー症候群緑内障およびぶどう膜炎誘導性緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、黄斑変性症、脈絡膜血管新生、血液漏出および/または網膜浮腫、細菌性結膜炎、真菌性結膜炎、ウイルス性結膜炎、ぶどう膜炎、角膜後面沈着物、黄斑浮腫、眼内レンズ挿入術後の炎症応答、ぶどう膜炎症候群、網膜血管炎、サルコイドーシス、イールズ病、急性網膜壊死、フォークト・小柳・原田症候群、眼(occular)トキソプラズマ症、放射線網膜症、増殖性硝子体網膜症、眼内炎、眼緑内障、虚血性視神経症、甲状腺眼窩疾患、眼窩偽腫瘍、色素散乱症候群(色素性緑内障)、強膜炎、上強膜炎脈絡膜症、網膜症(例えば、嚢胞状黄斑浮腫、中心性漿液性網脈絡膜症および推定眼ヒストプラスマ症症候群、網膜血管障害、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、網膜色素変性症、家族性滲出性硝子体網膜症(FEVR)、特発性ポリープ状脈絡膜血管症、黄斑部網膜上膜ならびに白内障からなる群から選択される、請求項90に記載の使用。
- 前記ベクターが、硝子体内投与される、請求項90または請求項91に記載の使用。
- 前記哺乳動物が、ヒトまたは非ヒト動物である、請求項74〜92のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ベクターが、プラスミド、アデノウイルス、レトロウイルス、アデノ随伴ウイルス、ポックスウイルス、バキュロウイルス、ワクシニアウイルス、単純ヘルペスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、アデノウイルス、ジェミニウイルス、カリモウイルス、リポソーム、荷電脂質(サイトフェクチン)、DNA−タンパク質複合体およびバイオポリマーからなる群から選択される、請求項74〜93のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ベクターが、アデノウイルスベクターである、請求項74〜94のいずれか一項に記載の使用。
- 前記遺伝子スイッチが、EcRに基づく遺伝子スイッチである、請求項74〜95のいずれか一項に記載の使用。
- 遺伝子スイッチをコードする前記ポリヌクレオチドが、第一のプロモーターの制御下にある第一の転写因子配列と、第二のプロモーターの制御下にある第二の転写因子配列とを含み、前記第一の転写因子配列および前記第二の転写因子配列によってコードされるタンパク質が相互作用して、リガンド依存性転写因子として機能するタンパク質複合体を形成する、請求項74〜96のいずれか一項に記載の使用。
- 遺伝子スイッチをコードする前記ポリヌクレオチドが、1つのプロモーターの制御下にある第一の転写因子配列および第二の転写因子配列を含み、前記第一の転写因子配列および前記第二の転写因子配列によってコードされるタンパク質が相互作用して、リガンド依存性転写因子として機能するタンパク質複合体を形成する、請求項74〜97のいずれか一項に記載の使用。
- 前記第1の転写因子配列および前記第2の転写因子配列がEMCV配列内リボソーム進入部位(IRES)によって連結されている、請求項98に記載のベクター。
- 前記リガンドがジアシルヒドラジンである、請求項74〜99のいずれか一項に記載の使用。
- 前記リガンドが、RG−115819、RG−115932およびRG−115830から選択される、請求項74〜99のいずれか一項に記載の使用。
- 前記リガンドが、アミドケトンまたはオキサジアゾリンである、請求項74〜99のいずれか一項に記載の使用。
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