JP6737778B2 - 抗原およびアジュバントとしてのインターロイキン−21を有するワクチン - Google Patents
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Description
本出願は、2014年10月1日に出願された米国仮特許出願第62/058,304号に対する優先権を主張するものであり、その全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾がある場合には、定義を含む本明細書が優先する。好ましい方法および材料については後述するが、本明細書に記載されるものと類似するまたは均等な方法および材料も、本発明の実施または試験に使用することができる。本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照により、それらの全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に開示される材料、方法、および例は、例示的であるに過ぎず、限定的であることを意図するものではない。
抗原およびアジュバントを含むワクチンが本明細書に提供される。ワクチンは、個体における抗原提示および抗原に対する全体的な免疫応答を増強することができる。抗原およびアジュバントの組み合わせは、抗原を単独で含むワクチンよりも効率的に免疫系を誘導する。ワクチンは、筋肉および皮膚等の異なる組織に投与された場合に免疫応答をさらに誘導することができる。
ワクチンは、後述のように、アジュバントおよび抗原を含むことができる。アジュバントは、核酸配列、アミノ酸配列、またはそれらの組み合わせであってもよい。核酸配列は、DNA、RNA、cDNA、その変異体、その断片、またはそれらの組み合わせであってもよい。核酸配列はまた、ペプチド結合によってアジュバントに連結されたリンカーまたはタグ配列をコードするさらなる配列も含むことができる。アミノ酸配列は、タンパク質、ペプチド、その変異体、その断片、またはそれらの組み合わせであってもよい。
アジュバントは、インターロイキン−21(IL−21)であってもよい。IL−21は、ナチュラルキラー(NK)細胞および細胞毒性T細胞(CD8+T細胞)を含めたBおよびT細胞サブセットに対して強力な効果を有する一本鎖のT細胞由来のサイトカインである。慢性感染の動物モデルは、T細胞活性およびウイルス複製の制御ならびにHIVといった慢性ウイルス感染を有する患者におけるIL−21の重要な役割を示唆している。IL−21は細胞毒性CD8T細胞応答を大幅に改善することが報告されている。IL−21は同様に、B細胞の増殖および分化を補助することが示唆されている。
前述のように、ワクチンは、抗原またはその断片もしくは変異体と、アジュバントとを含むことができる。抗原は、対象において免疫応答を誘導するものであれば何であってもよい。精製された抗原は、通常、それらだけでは免疫原性が強くないため、前述のようなアジュバントと組み合わされる。抗原によって誘導される免疫応答は、アジュバントと組み合わせた場合にブーストまたは増強することができる。そのような免疫応答は、液性免疫応答及び/または細胞性免疫応答であり得る。いくつかの実施形態において、アジュバントと抗原の組み合わせは、対象において細胞性免疫応答をブーストまたは増強することができる。他の実施形態において、アジュバントと抗原の組み合わせは、対象において液性免疫応答をブーストまたは増強することができる。
抗原は、ウイルス抗原、またはその断片、またはその変異体であってもよい。ウイルス抗原は、以下の科のうちの1つからのウイルスに由来してもよい:アデノウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、カリシウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、オルトミクソウイルス科、パポバウイルス科、パラミクソウイルス科、パルボウイルス科、ピコルナウイルス科、ポックスウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、ラブドウイルス科、またはトガウイルス科。ウイルス抗原は、パピローマウイルス、例えば、ヒトパピローマウイルス(HPV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ポリオウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、天然痘ウイルス(大痘瘡および小痘瘡)、ワクシニアウイルス、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、デング熱ウイルス、馬脳炎ウイルス、風疹ウイルス、黄熱病ウイルス、ノーウォークウイルス、A型肝炎ウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV−I)、ヘアリーセル白血病ウイルス(HTLV−II)、カリフォルニア脳炎ウイルス、ハンタウイルス(出血熱)、狂犬病ウイルス、エボラ熱ウイルス、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、呼吸器多核体ウイルス(RSV)、単純ヘルペスウイルス1型(口腔ヘルペス)、単純ヘルペスウイルス2型(性器ヘルペス)、帯状疱疹(水痘帯状疱疹、別名は水疱瘡)、サイトメガウイルス(CMV)、例えば、ヒトCMV、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、フラビウイルス、口蹄疫ウイルス、チクングニアウイルス、ラッサ熱ウイルス、アレナウイルス、または発癌性ウイルスに由来してもよい。
IL−21は、肝炎ウイルス抗原(すなわち、肝炎抗原)、またはその断片、またはその変異体と結合させるかまたは組み合わせることができる。肝炎抗原は、A型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、D型肝炎ウイルス(HDV)、及び/またはE型肝炎ウイルス(HEV)に由来する抗原または免疫原であってもよい。いくつかの実施形態において、肝炎抗原は、HAV、HBV、HCV、HDV、およびHEVに由来する抗原のうちの1つ以上をコードする、プラスミド(複数可)等の異種核酸分子(複数可)であってもよい。肝炎抗原は、全長タンパク質、または全長タンパク質の免疫原性断片であってもよい。
IL−21は、ヒトパピローマウイルス(HPV)抗原、またはその断片、またはその変異体と結合させるかまたは組み合わせることができる。HPV抗原は、子宮頸癌、直腸癌、及び/または他の癌を引き起こす、HPV 16、18、31、33、35、45、52、および58型に由来してもよい。HPV抗原は、性器疣贅を引き起こし、また頭頸部癌の原因として知られる、HPV 6および11型に由来してもよい。
IL−21は、RSV抗原、またはその断片、またはその変異体と結合させるかまたは組み合わせることができる。RSV抗原は、ヒトRSV融合タンパク質(本明細書において「RSV F」、「RSV Fタンパク質」、および「F タンパク質」とも称される)、またはその断片もしくは変異体であってもよい。ヒトRSV融合タンパク質は、RSVサブタイプAとBとの間に保存することができる。RSV抗原は、RSV Long株(GenBank AAX23994.1)からのRSV Fタンパク質、またはその断片もしくは変異体であってもよい。RSV抗原は、RSV A2株(GenBank AAB59858.1)からのRSV Fタンパク質、またはその断片もしくは変異体であってもよい。RSV抗原は、RSV Fタンパク質、またはその断片もしくは変異体の単量体、二量体、または三量体であってもよい。RSV抗原は、コンセンサスRSV F アミノ酸配列、またはその断片もしくは変異体であってもよい。RSV抗原は、RSV F アミノ酸配列をコードする最適化された核酸、またはその断片もしくは変異体であってもよい。
IL−21は、インフルエンザ抗原、またはその断片、またはその変異体と結合させるかまたは組み合わせることができる。インフルエンザ抗原は、哺乳動物において1つ以上のインフルエンザ血清型に対する免疫応答を誘発することができる抗原である。抗原は、全長翻訳産物HA0、サブユニットHA1、サブユニットHA2、その変異体、その断片、またはそれらの組み合わせを含むことができる。インフルエンザヘマグルチニン抗原は、インフルエンザA血清型H1の複数の株に由来するコンセンサス配列、インフルエンザA血清型H2の複数の株に由来するコンセンサス配列、インフルエンザA血清型H1の異なるセットの複数の株に由来する2つの異なるコンセンサス配列の一部を含有するハイブリッド配列、またはインフルエンザBの複数の株に由来するコンセンサス配列であってもよい。インフルエンザヘマグルチニン抗原は、インフルエンザBに由来してもよい。
IL−21は、HIV抗原、またはその断片、またはその変異体と結合させるかまたは組み合わせることができる。HIV抗原は、免疫原について改変されたコンセンサス配列を含むことができる。構築物の免疫原性を増強するためのコドン最適化、RNA最適化、および高効率の免疫グロブリンリーダー配列の付加を含む遺伝的改変が、改変されたコンセンサス配列に含まれてもよい。新規免疫原は、対応するコドン最適化免疫原よりも強く広範な細胞性免疫応答を誘発するように設計することができる。
抗原は、寄生虫抗原またはその断片もしくは変異体であってもよい。寄生虫は、原虫、原生動物、または外寄生生物であってもよい。原虫(すなわち、蠕虫)は、扁形動物(例えば、吸虫およびおよび条虫)、鉤頭虫、または線虫(例えば、蟯虫)であってもよい。外寄生生物は、シラミ、ノミ、マダニ、およびコダニであってもよい。
IL−21は、マラリア抗原(すなわち、PF抗原またはPF免疫原)、またはその断片、またはその変異体と結合させるかまたは組み合わせることができる。抗原は、マラリアの原因となる寄生虫に由来し得る。マラリアの原因となる寄生虫は、熱帯熱マラリア原虫であってもよい。熱帯熱マラリア原虫抗原は、サーカムスポロゾイト(CS)抗原を含むことができる。
抗原は、細菌抗原またはその断片もしくは変異体であってもよい。細菌は、以下の門のうちのいずれか1つであってもよい:アシドバクテリウム門、放線菌門、アクウィフェクス門、バクテロイデス門、カルディセリクム門、クラミジア門、緑色硫黄細菌門、緑色非硫黄細菌門、クリシオゲネス門、シアノバクテリア門、ディクチオグロムス門、デイノコックス・テルムス門、フィブロバクター門、ファーミキューテス門、フソバクテリウム門、ジェマティモナス門、ニトロスピラ門、プランクトミケス門、プロテオバクテリア門、スピロヘータ門、シネルギステス門、テネリクテス門、サーモデスルフォバクテリア門、テルモトガ門、およびウェルコミクロビウム門。
IL−21は、結核菌抗原(すなわち、TB抗原またはTB免疫原)、またはその断片、またはその変異体と結合させるかまたは組み合わせることができる。TB抗原は、TB抗原のAg85ファミリー、例えば、Ag85AおよびAg85Bに由来してもよい。TB抗原は、TB抗原のEsxファミリー、例えば、EsxA、EsxB、EsxC、EsxD、EsxE、EsxF、EsxH、EsxO、EsxQ、EsxR、EsxS、EsxT、EsxU、EsxV、およびEsxWに由来してもよい。
IL−21は、ディフィシル菌抗原(すなわち、CD抗原またはCD免疫原)、またはその断片、またはその変異体と結合させるかまたは組み合わせることができる。CD抗原はトキシンAまたはトキシンBであり得る。いくつかの実施形態において、CD抗原は、トキシンA、トキシンBまたはトキシンAとトキシンBの両方をコードするプラスミドなどの異種核酸分子であり得る。CD抗原は、全長タンパク質または全長タンパク質の免疫原性断片であってもよい。CD抗原は、発現の向上のためのコンセンサス配列及び/または改変を含むことができる。CD抗原は、例えばIgEまたはIgGシグナルペプチド等の免疫グロブリンシグナルペプチド等のシグナルペプチドを含むことができ、いくつかの実施形態において、HAタグを含むことができる。
抗原は、真菌抗原またはその断片もしくは変異体であってもよい。真菌は、コウジカビ種、ブラストミセス・デルマチチジス、カンジタ酵母(例えば、カンジダ・アルビカンス)、コクシジオイデス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クリプトコッカス・ガッティ、皮膚糸状菌、フサリウム種、ヒストプラズマ・カプスラーツム、ケカビ亜門、ニューモシスチス・ジロベシ、スポロトリクス・シェンキイ、エクセロヒルム、またはクラドスポリウムであってもよい。
ワクチンは、抗原をコードする1つ以上の異種核酸を含む1つ以上のベクターと、アジュバントとを含むことができる。1つ以上のベクターは、抗原およびアジュバントを発現させることが可能であり得る。1つ以上のベクターは、一般的に、標的細胞に特定の遺伝子を導入するために使用されるプラスミドである、発現構築物であってもよい。一旦、発現ベクターが細胞内に入ると、細胞の転写および翻訳機構であるリボソーム複合体によって、遺伝子によってコードされるタンパク質が産生される。プラスミドは、エンハンサーおよびプロモーター領域として作用し、発現ベクター上で行われる遺伝子の効率的な転写をもたらす調節配列を含有するように遺伝子操作されることが多い。本発明のベクターは、大量の安定なメッセンジャーRNA、ひいてはタンパク質を発現する。
ベクターは、環状プラスミドまたは線状核酸であってもよい。環状プラスミドおよび線状核酸は、適切な対象細胞において特定の異種ヌクレオチド配列の発現を導くことができる。ベクターは、終止シグナルに作動可能に連結されてもよい、抗原をコードするヌクレオチド配列またはアジュバントをコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結されたプロモーターを有することができる。ベクターはまた、ヌクレオチド配列の適切な翻訳に必要な配列を含有することもできる。対象となるヌクレオチド配列を含むベクターは、キメラであってもよく、すなわち、その成分のうちの少なくとも1つが、その他の成分のうちの少なくとも1つに対して異種であることを意味する。発現カセットにおけるヌクレオチド配列の発現は、宿主細胞がある特定の外的刺激に曝露された時にのみ転写を開始する、構成的プロモーターまたは誘導性プロモーターの制御下にあってもよい。多細胞生物の場合、プロモーターはまた、特定の組織または器官または発達段階に特異的であってもよい。
ベクターは、細胞ゲノムへの取り込みによって標的細胞を形質転換することができるか、または染色体外に存在し得る、環状プラスミドであってもよい(例えば、複製起点を有するプラスミドの自律増殖)。
ベクターは、プロモーターであってもよい。プロモーターは、遺伝子発現を駆動することおよび単離核酸の発現を調節することが可能ないずれのプロモーターであってもよい。そのようなプロモーターは、本明細書に記載の抗原配列またはアジュバント配列を転写する、DNA依存性RNAポリメラーゼを介した転写に必要なシス作用配列要素である。異種核酸の発現を導くために使用されるプロモーターの選択は、特定の用途に依存する。プロモーターは、その天然環境における転写開始部位からの距離とほぼ同じ距離だけベクターにおける転写開始部位から離れて位置してもよい。しかしながら、プロモーター機能を喪失することなく、この距離の変動は受け入れられ得る。
ワクチンは、薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでいてもよい。薬学的に許容される賦形剤は、ビヒクル、IL−21以外のアジュバント、担体、または希釈剤等の機能性分子であり得る。薬学的に許容される賦形剤は、トランスフェクション促進剤であってもよく、これには、免疫刺激複合体(ISCOMS)等の界面活性剤、フロイント不完全アジュバント、モノホスホリルリピドAを含むLPS類似体、ムラミルペプチド、キノン類似体、スクアレンおよびスクアレン等の小胞体、ヒアルロン酸、脂質、リポソーム、カルシウムイオン、ウイルス性タンパク質、ポリアニオン、ポリカチオン、またはナノ粒子、あるいは他の既知のトランスフェクション促進剤が挙げられる。
本発明はまた、ワクチンの異なる投与経路により、対象において免疫応答を増強するための方法も対象とする。免疫応答の増強は、対象において疾患を治療及び/または予防するために使用することができる。
ワクチンは、製薬技術の当業者に周知の標準的技術に従って製剤化することができる。そのような組成物は、特定の患者の年齢、性別、体重、および状態、ならびに投与経路等の要因を考慮に入れて、医療技術の当業者に周知の投与量で、そのような技術によって投与することができる。対象は、ヒト、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ラット、またはマウス等の哺乳動物であってもよい。
実施例1
IL−21の発現
IL−21の発現のために、IL−21遺伝子をコードするプラスミド(すなわち、pVAX−mIL−21 Opt)を構築した(図1)。IL−21のDNA配列を、プラスミドに挿入する前にコドン最適化およびRNA最適化した。
IL−21増強IgGおよびIgA血清力価測定
筋肉内経路を介してワクチンを投与した場合に、IL−21がアジュバントとして機能することができるかどうかを決定するためのモデル系としてマウスを使用した。ワクチンは、それぞれのプラスミドによってコードされたディフィシル菌由来のトキシンAおよびトキシンB抗原ならびにIL−21を含んでいた。
IL−21は、HIV抗原に対する細胞性および液性免疫応答を増強した
IL−21アジュバントは、同様に、HIV由来のEnvAおよびEnvC抗原をコードするプラスミドと組合せても投与された。ワクチン内にIL−21を含み入れることで、EnvCに対する細胞性および液性免疫応答の両方が増強した。ワクチンは、HIV由来のEnvAおよびEnvC抗原およびIL−21を含んでいた。EnvA抗原、EnvC抗原およびIL−21は別個のプラスミドによりコードされた。
Claims (17)
- 以下の:
a) 抗原及び抗原をコードする核酸からなる群から選ばれる少なくとも1;及び
b) IL-21をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、当該ヌクレオチド配列が配列番号3からなるヌクレオチド配列、及び配列番号3に95%以上の同一性であるヌクレオチド配列
を含む、ワクチン。 - 前記ヌクレオチド配列が、配列番号3を含む、請求項1に記載のワクチン。
- 前記抗原は、第1の核酸によってコードされ、そしてIL−21は、第2の核酸によってコードされる、請求項1に記載のワクチン。
- 請求項3に記載の抗原と同じコードされた核酸配列および抗原ペプチドと、請求項3に記載のIL−21と同じコードされた核酸配列およびIL−21ペプチドと、をさらに含む、請求項3に記載のワクチン。
- 前記第2の核酸は、発現ベクターをさらに含む、請求項3に記載のワクチン。
- 前記抗原は、ヒトパピローマウイルス(HPV)抗原、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)抗原、インフルエンザ抗原、熱帯熱マラリア原虫抗原、ディフィシル菌抗原およびそれらの断片からなる前記群から選択される、請求項1に記載のワクチン。
- 前記HPV抗原は、HPV16 E6抗原、HPV16 E7抗原、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項6に記載のワクチン。
- 前記HIV抗原は、Env A、Env B、Env C、Env D、B Nef−Rev、Gag、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項6に記載のワクチン。
- 前記インフルエンザ抗原は、H1 HA、H2 HA、H3 HA、H5 HA、BHA抗原、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項6に記載のワクチン。
- 前記熱帯熱マラリア原虫抗原は、サーカムスポロゾイト(CS)抗原を含む、請求項6に記載のワクチン。
- 前記ディフィシル菌抗原が、トキシンA、トキシンBおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項6に記載のワクチン。
- 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項1に記載のワクチン。
- 前記ワクチンが免疫応答を必要とする対象に投与され、免疫応答を増強するための請求項1に記載のワクチン。
- 前記ワクチンを投与することは、電気穿孔を含む、請求項13に記載のワクチン。
- 前記対象における前記免疫応答の増強は、対象における細胞性免疫応答、液性免疫応答、または細胞性および液性免疫応答の両方を含む、請求項13に記載のワクチン。
- 配列番号3および配列番号3と95%以上同一であるヌクレオチド配列からなる群から選択される1つ以上の最適化ヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
- 前記核酸分子は、プラスミドである、請求項16に記載の核酸分子。
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