JP2013526864A - 副甲状腺ホルモン類似体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、米国立衛生研究所(National Institutes for Health)によって付与された助成金DK-11794の下で米国政府の支援によってなされた。米国政府は本発明に対して一定の権利を有する。
本発明は、概して、副甲状腺ホルモン(PTH)類似体、特に、PTH受容体において持続型のアゴニスト活性を有する副甲状腺ホルモン(PTH)類似体に関する。これらの類似体は、副甲状腺機能低下症などの、持続型の活性が望ましい疾患を治療するのに使用することができる。
(式中、X01は、Ser、Ala、もしくはAibであり;X03は、Ser、Ala、もしくはAibであり;X08は、Met、Leu、もしくはNleであり;X10は、Asn、Ala、Val、Asp、Ile、Glu、もしくはGlnであり;X11は、Leu、Ala、Val、Met、Lys、Arg、Har、もしくはTrpであり;X12は、Gly、Ala、His、もしくはArgであり;X13は、Lys、Ala、Leu、Gln、Arg、His、もしくはTrpであり;X14は、His、Leu、Arg、Phe、Trp、もしくはSerであり;X15は、IleもしくはLeuであり;X16は、GlnもしくはAsnであり;X17は、AspもしくはSerであり;X18は、Ala、Leu、Met、Glu、Ser、もしくはPheであり;X22は、Ala、Phe、Glu、Ser、Leu、Asn、Trp、もしくはLysであり;X25は、His、Arg、Leu、Trp、もしくはLysであり;かつX26は、Lys、His、Ala、Ser、Asn、もしくはArgである)のアミノ酸配列、または式(I)のアミノ酸1-28、1-29、1-30、1-31、1-32、1-33、1-34、もしくは1-35を含む、その断片(但し、X18の少なくとも1つがLeuでもMetでもなく、X22がPheでなく、X26がHisでない)を含む、ポリペプチド(例えば、単離されたポリペプチド)もしくは薬学的に許容されるその塩を特徴とする。
(式中、X01は、Ser、Ala、もしくはAibであり;X03は、Ser、Ala、もしくはAibであり;X08は、Met、Leu、もしくはNleであり;X10は、Asn、Gln、もしくはAspであり;X11は、Leu、Arg、Har、もしくはLysであり;X12は、GlyもしくはAlaであり;X14は、His、Trp、もしくはSerであり;X15は、IleもしくはLeuであり;X16は、GlnもしくはAsnであり;X17は、AspもしくはSerであり;X18は、AlaもしくはLeuであり;X22は、AlaもしくはPheであり;かつX26は、LysもしくはHisである)、または式(II)のアミノ酸1-28、1-29、1-30、1-31、1-32、1-33、1-34、もしくは1-35を含む、その断片を含む。
(式中、X01は、Ser、Ala、もしくはAibであり;X03は、Ser、Ala、もしくはAibであり;X08は、Met、Leu、もしくはNleであり;X10は、AsnもしくはGlnであり;X11は、Leu、Arg、もしくはHarであり;X12は、GlyもしくはAlaであり;X14は、HisもしくはTrpであり;X16は、GlnもしくはAsnであり;X17は、AspもしくはSerであり;X18は、AlaもしくはLeuであり;X22は、AlaもしくはPheであり;かつX26は、LysもしくはHisである)、または式(III)のアミノ酸1-28、1-29、1-30、1-31、1-32、1-33、1-34、もしくは1-35を含む、その断片を含む。
または当該配列のアミノ酸1-28、1-29、1-30、1-31、1-32、1-33、1-34、もしくは1-35を含む断片を含むか、あるいは当該アミノ酸配列または当該断片である。
別の態様において、ポリペプチドは、以下のアミノ酸配列:
または前記配列のアミノ酸1-28、1-29、1-30、1-31、1-32、1-33、1-34、もしくは1-35を含む断片を含むか、あるいは当該アミノ酸配列または当該断片である。
他の態様において、前記ペプチドは、
からなる群より選択されるアミノ酸配列または当該配列のアミノ酸1-28、1-29、1-30、1-31、1-32、1-33、1-34、もしくは1-35を含む断片を含むか、あるいは当該アミノ酸配列または当該断片である。
本発明は、PTH受容体において持続型の活性を有する新しい副甲状腺ホルモン(PTH)類似体に関する。これらの類似体の例は、SP-PTH-AAK([Ala1,3,12,18,22,Gln10,Arg11,Trp14,Lys26]PTH(1-14)/PTHrP(15-36))およびAib-SP-PTH-AAK(Ala1,12,18,22,Aib3,Gln10,ホモArg11,Trp14,Lys26]PTH(1-14)/PTHrP(15-36))である。下記のように、これらのポリペプチドは、インビトロでは、非Gタンパク質共役R0コンフォメーションのPTH-1受容体(PTHR1)に対してPTH(1-34)および他の参照ポリペプチドより高い親和性で結合する。従って、これらのポリペプチドは、培養細胞において長時間のcAMPシグナル伝達応答を誘導する。これらのポリペプチドはまた、臨床検査動物(マウス、ラット、およびサル)においてPTH(1-34)または他の試験類似体と比較して血中カルシウムイオンレベルを長時間増加させた。これらの類似体はインビボでの持続型の特性が確認されたので、副甲状腺機能低下症などの状態の治療剤として有用である。
PCT公報WO2009/017809に記載のように、Gタンパク質と結合していないが、アゴニストと結合することができる新規の「R0」状態のPTH受容体が特定された。これまで、2つのGタンパク質共役受容体型であるGタンパク質と結合している(RG)型およびGタンパク質と結合していない(R)型を区別することができると考えられていた。GPCRシグナル伝達には、Gタンパク質が受容体によって直接活性化されることが必要である。すなわち、RG状態が形成しなければならず、このRG形成はアゴニストリガンドの結合によって誘導することができる。アゴニストリガンドが結合するとRG状態が誘導されるか、安定化され、相互に、RG状態はアゴニストの高親和性結合を安定化する。GTP、またはGTPγSなどの非加水分解性GTP類似体が結合すると、受容体と共役しているGタンパク質は受容体から解離して、受容体は低親和性状態に戻る。現在では、PTHRなどの一部のGPCRは、GTPγSの存在下でも、従って、恐らく、受容体がGタンパク質と結合していない時でも、ある特定のアゴニストリガンドに高親和性で結合することができる新規の状態(R0)を形成できると認識されている。このR0状態の発見に基づいて、PCT公報WO2009/017809は、RG状態に加えて、R0状態に高親和性で結合するリガンドの活性半減期が、R0に低親和性で結合するリガンドの活性半減期より長いことについて述べている。この長時間活性は、インビボでのリガンドのバイオアベイラビリティにも薬物動態にも左右されない。それに対応して、作用期間が短いアゴニストは、R0型受容体に対する親和性が低い。
本発明のポリペプチド(例えば、SP-PTH-AAKおよびAib-SP-PTH-AAK)は、液相ペプチド合成または固相ペプチド合成によって、および組み合わせ化学(combination chemistry)を用いたインサイチュー合成によって作製するのに適している。特に、固相ペプチド合成法はヒトPTHの生成において首尾良く適用されており、これらの化合物の生成に使用することができる(ガイダンスについては、Kimura et al.,前記およびFairwell et al., Biochem. 22:2691, 1983を参照されたい)。ヒトPTHを比較的大規模に生成することに成功したことが、Goud et al., J Bone Min Res 6:781, 1991において報告されている。合成ペプチド合成法は、一般的に、自動合成装置および固相として適切な樹脂の使用を必要とし、固相には望ましいポリペプチドのC末端アミノ酸が取り付けられる。次いで、FMOCまたはBOCをベースとする化学プロトコールを用いて、適切に保護された型の次の望ましいアミノ酸を連続してカップリングすることによって、典型的には、合成が完了するまで、N末端方向にペプチドが伸長される。次いで、ペプチドから、通常、樹脂からペプチドが切断されると同時に、保護基が切断される。次いで、従来法を用いて、例えば、溶媒としてアセトニトリル、イオン対形成剤としてトリフルオロ酢酸を用いた逆相HPLCによって、ペプチドは単離および精製される。このような手順は非常に多くの刊行物において概説されており、例えば、Stewart and Young,「Solid Phase Peptide Synthesis」, 2nd Edition, Pierce Chemical Company, Rockford, IL (1984)を参照してもよい。
本明細書に記載のいかなるポリペプチド(例えば、SP-PTH-AAKおよびAib-SP-PTH-AAK)も、N末端修飾またはC末端修飾などの1つまたは複数の修飾を含有してよい。修飾には、アセチル化、アシル化、ADP-リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋結合、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル、共有結合架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタミン酸の形成、ホルミル化、γ-カルボキシル化、グリコシル化、GPIアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化(selenoylation)、硫酸化、トランスファーRNAを介したタンパク質へのアミノ酸付加、例えば、アイジニル化(aiginylation)、およびユビキチン結合が含まれる。例えば、Proteins-Structure and Molecular Properties, 2nd Ed., T. E. Creighton, W. H. Freeman and Company, New York, 1993、およびWold, F., Posttranslational Protein Modifications:Perspectives and Prospects, pgs.1-12 in Posttranslational Covalent Modification of Proteins, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York, 1983; Seifter et al., Methods Enzymol 182:626-646( 1990)、およびRattan et al., Ann NY Acad Sci 663A&62(1992)を参照されたい。
本明細書に記載のポリペプチ(例えば、SP-PTH-AAKおよびAib-SP-PTH-AAK)を用いて、PTH機能不全またはカルシウムもしくはリン酸の不均衡に関連する任意の疾患を治療することができる。前記ポリペプチドは、副甲状腺機能低下症、高リン酸血症、骨粗鬆症、骨折修復、骨軟化症、関節炎、または血小板減少を治療するのに用いられてもよく、対象における幹細胞動員を高めるために用いられてもよい。本発明の治療方法において任意の投与方法(例えば、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、眼投与、局部投与、真皮投与、皮下投与、および直腸投与)を使用することができる。医師は、治療を受けている患者に適した投与を決定するだろう。これは、患者の年齢および大きさ、疾患または状態の重篤度、ならびに治療されている特定の疾患または状態にある程度左右されるだろう。
本明細書に記載の任意のポリペプチド(例えば、SP-PTH-AAKおよびAib-SP-PTH-AAK)の投与は、対象および疾患状態を治療する化合物濃度をもたらす任意の適切な手段によるものでよい。前記ポリペプチドは、任意の適切な担体物質に溶解されて任意の適切な量で含まれてもよく、一般的に、組成物の総重量の1〜95重量%の量で存在する。組成物は、経口投与経路、非経口投与経路(例えば、静脈内投与経路もしくは筋肉内投与経路)、直腸投与経路、皮膚投与経路、鼻腔内投与経路、腟投与経路、吸入投与経路、皮膚(パッチ)投与経路、眼投与経路、または頭蓋内投与経路に適した剤形で提供されてもよい。従って、前記組成物は、例えば、錠剤、アンプル、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、パスタ剤、軟膏、クリーム、硬膏剤、水剤(drench)、浸透圧送達装置、坐剤、浣腸、注射液、移植片、スプレー、またはエアロゾルの形でもよい。薬学的組成物は従来の薬務に従って処方されてもよい(例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000, ed. A.R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New Yorkを参照されたい)。
本明細書に記載のポリペプチド(例えば、SP-PTH-AAKおよびAib-SP-PTH-AAK)を含有する組成物は、剤形、製剤の中に入れて注射、注入、もしくは移植(皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内など)することによって、または従来よりある無毒の薬学的に許容される担体およびアジュバントを含む適切な送達装置もしくは移植片を介して非経口投与されてもよい。このような組成物の処方および調製は薬剤処方の当業者に周知である。
ポリペプチド合成
例示的なペプチド[Ala1,12,Aib3,Gln10,Har11,Trp14]PTH(1-14)/PTHrP(15-36)(Super-potent Aib-PTH:Aib-SP-PTH)および[Ala1,12,18,22,Aib3,Gln10,Har11,Trp14,Lys26]PTH(1-14)/PTHrP(15-36)(Super-potent Aib-AAK PTH:Aib-SP-PTH-AAK)は、Massachusetts General Hospital Biopolymer Core施設によって合成された。AibおよびHarは、それぞれ、α-アミノイソ酪酸およびホモアルギニンに相当する。
特徴付け-R0/RG結合およびcAMP効力
PTH(1-34)、SP-PTH、SP-PTH-AAK、Aib-SP-PTH、およびAib-SP-PTH-AAKとR0型およびRG型のPTH-1受容体との結合を、PCT公報WO2009/017809に記載の方法または類似方法を用いて測定した。簡単に述べると、非加水分解性ヌクレオチド類似体GTPγSの添加はR0型受容体に有利に働く。例えば、ネガティブドミナントGαsサブユニットを用いた細胞のコトランスフェクションはRG型に有利に働く。結合は、放射性トレーサーリガンド(125I-PTH(1-34))の置換に基づいて測定される。図1Aに示したように、4種類の試験ポリペプチドは、PTH(1-34)と比較して、R0型のラットPTH受容体と約1〜2桁強い結合を示した。特に、SP-PTH-AAKは2桁超の結合増加を示した(PTH(1-34)の-7.5に対して-9.7のlog EC50)。データは4回の実験の平均であり、それぞれの実験を2回繰り返して行った。Graph-Pad Prism 4.0を用いて、曲線をデータにフィットさせた。それぞれの図の中の挿入図はフィットパラメータを示す。
リガンドを洗い流した後のcAMP応答
リガンドを洗い流した後に、SP-PTH-AAK、Aib-SP-PTH-AAK、SP-PTH、およびAib-SP-PTHがcAMP活性を刺激する能力も試験した。cAMP洗い流し応答アッセイは、Okazaki et al., Proc Natl Acad Sci USA 105:16525-30, 2008に記載のように、MC3T3-E1細胞が入っている96ウェルプレートにおいて行った。細胞を、ビヒクルまたは示されたリガンド(100nM)によって室温で5分間、処理した。それぞれのリガンドについて2つのウェルを用いて初期値(最大cAMP値)を得た。これらのウェルの中で、細胞をリガンドおよびIBMXとコインキュベートした。5分間の初期処理後に、緩衝液を除去し、初期ウェルについては、50mM HClを添加することによって反応を終わらせた。他のウェルでは、細胞を緩衝液で3回リンスし、横座標に示したように緩衝液中で様々な時間、インキュベートした。この後に、緩衝液を、IBMXを含有する緩衝液と交換し、細胞をさらに5分間インキュベートした。この後に、緩衝液を除去し、50mM HClを添加することによって反応を終わらせた。次いで、HCl溶解物のcAMP含有量をRIAによって求めた。
マウスにおける研究
マウスにおける血中Ca++応答もアッセイした。マウス(C57BL/6)に、最終用量が5nmol/kg体重となるようにビヒクルまたは示されたリガンドを皮下注射し、注射後の複数の時間で尾から採血し、Bayer Rapid Labモデル348血液分析器を用いてCa++濃度を評価した。示したように、投与して2時間後、PTH(1-34)を含む全てのポリペプチドが同様のカルシウムレベルを示した(図8A)。しかしながら、後の時点(4時間、6時間、8時間、および24時間)では、SP-PTH、SP-PTH-AAK、Aib-SP-PTH、またはAib-SP-PTH-AAKを与えたマウスにおける血中カルシウムレベルは、PTH(1-34)またはビヒクルを与えたマウスと比較して高かった(図8Aおよび8B)。静脈内注射による10nmol/kgを用いた類似実験も行い、類似した結果が得られた(図8Cおよび8D)。図8Eに示したように、絶食条件下で行った類似実験も行った。
ラットにおける研究
甲状腺上皮小体切除術(TPTX)を受けているラットに対するポリペプチドの効果も試験した。本試験では、5週齢の雄Crl:CD(SD)ラットをCharles River Laboratories Japan, Inc.(Kanagawa, Japan)から入手し、20〜26℃および35〜75%湿度の標準的な実験条件下で1週間、馴化させた。ラットには、水道水ならびに1.1%カルシウム、1.0%リン酸、および250IU/100gのビタミンD3を含有する標準的なげっ歯類用飼料(CE-2)(Clea Japan, Inc., Shizuoka, Japan)を自由に与えた。
カニクイザルにおける高カルシウム血症アッセイ
血清中および尿中のカルシウムレベルおよびリン酸レベルに対するSP-PTHおよびSP-PTH-AAK(「SP-AAK」)の効果をカニクイザルにおいて試験した。簡単に述べると、3歳または4歳の雄カニクイザル(HAMRI Co., Ltd., Ibaraki, Japan)の体重を測定した。血液を採取してチューブに入れた。サルに、0.3ml/kgの用量の各ポリペプチドを静脈内投与または皮下投与した。原液中のポリペプチド濃度は、25mmol/Lリン酸-クエン酸緩衝液/100mmol/L NaCl/0.05%Tween 80(pH.5.0)(PC緩衝液)で希釈することによって調整した。投与する直前には、全てのポリペプチドを氷上に置いた。それぞれ3匹のサルからなる群にポリペプチドを投与した。カルシウムレベルおよびリンレベルの時間経過をモニタリングするために、投与して1時間後、2時間後、4時間後、および8時間後に、伏在静脈によって血液を採取した(図11A)。SP-PTHの血漿半減期は約4分であることが観察された(図11B)。
溶解度
異なる緩衝液中でのSP-PTH-AAKおよびSP-PTHの相対溶解度をインビトロ沈殿アッセイにおいて評価した。それぞれのポリペプチドについて、それぞれ50μgの凍結乾燥ポリペプチド粉末を含む2本のバイアルを調製した。一方のバイアルを、pH7.4のPBS 50μlに溶解して再構成した。他方のバイアルを、最終濃度が1.0mg/mlまたは1.5mg/mlとなるように10mM酢酸(pH2.9)50μlに溶解して再構成した。室温で1時間後に、バイアルを15,000xgで2分間、遠心分離した。上清を除去し、Pierce BCAアッセイ(Thermo Fischer Scientific, Rockford, Ill.)を用いてタンパク質含有量をアッセイした。それぞれのポリペプチドについて、PBS試料の含有量を、対応する酢酸試料の含有量のパーセントとして表した。
リン酸化欠損(PD)PTH受容体における効果
SP-PTH-AAKの活性を、野生型PTH受容体の代わりにPD PTH受容体を発現する「ノックイン」マウスにおいて試験した(Bounoutas et al., Endocrinology 147:4674, 2006)。Bounoutasによって説明されたように、PD受容体は内部移行に欠陥があり、このために長時間のcAMPシグナル伝達が可能である。
TPTXラットにおける毎日の反復投与
げっ歯類およびサルにおいて実施した本発明者らの単回注射実験から、生物学的活性が持続する、場合によっては、24時間を超えて持続することが明らかになった。本発明者らは、顕著な高カルシウム血症により示されたように、これらの実験において高用量が用いられたために超長期間持続したと考えている。ヒトでの治療使用のためには、血中Caを正常化するだけの十分な用量が投与される。鍵となる実験は、反復投与計画後にsCaの正常化が本当に実現可能かどうか確かめる実験である。従って、本発明者らは、TPTXラットを、1nmol/kg、2nmol/kg、4nmol/kg、および8nmol/kg(s.c)の用量のSP-PTHを用いて10日間、毎日処置する図20A〜2Dの実験を行った。比較のために、0.075 mcg/kgおよび0.2mcg/kg(経口)の用量の1,25(OH) 2-ビタミン-D(カルシトリオール)を同じ期間に使用した。本研究では、4nmol/kg用量のSP-PTHによってsCaが最も満足に管理された。なぜなら、最後の注射の8時間後に高カルシウム血症が避けられ(図20A)、24時間で、正常に近いsCaが維持されたからである(図20B)。4nmol/kg用量のSP-PTHを用いた時に、全ての時点でカルシウム尿排泄が少ないことが印象に残った。これは、8〜9mg/dlの範囲のsCaを実現するのに必要な用量である0.2μg/kgのカルシトリオールを用いた時の尿中カルシウムの上昇と対照をなす(図20Cおよび図20D)。
概して、前記のデータを平均±標準誤差(SEM)で表した。SASソフトウェア(Ver.5.00.010720, SAS Institute Japan, Tokyo, Japan)を用いて統計的有意性を確かめた。p値<0.05の差異は統計的に有意であるとみなされた。*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001.
2010年5月13日に出願された米国特許出願第61/334,319号および2010年11月18日に出願された米国特許出願第61/415,141号を含む、本明細書で述べられた全ての特許、特許出願、および刊行物は、それぞれの独立した特許、特許出願、または刊行物が参照により組み入れられるように詳細かつ個々に示されるのと同じ程度に参照により本明細書に組み入れられる。
Claims (26)
- 式(I):
式中、
X01はSer、Ala、もしくはAibであり;
X03はSer、Ala、もしくはAibであり;
X08はMet、Leu、もしくはNleであり;
X10はAsn、Ala、Val、Asp、Glu、もしくはGlnであり;
X11はLeu、Ala、Val、Met、Lys、Ile、Arg、Har、もしくはTrpであり;
X12はGly、Ala、His、もしくはArgであり;
X13はLys、Ala、Leu、Gln、Arg、His、もしくはTrpであり;
X14はHis、Leu、Arg、Phe、Trp、もしくはSerであり;
X15はIleもしくはLeuであり;
X16はGlnもしくはAsnであり;
X17はAspもしくはSerであり;
X18はAla、Leu、Met、Glu、Ser、もしくはPheであり;
X22はAla、Phe、Glu、Ser、Leu、Asn、Trp、もしくはLysであり;
X25はHis、Arg、Leu、Trp、もしくはLysであり;かつ
X26はLys、His、Ala、Ser、Asn、もしくはArgである
または、式(I)のアミノ酸1-28、1-29、1-30、1-31、1-32、1-33、1-34、もしくは1-35を含むが、但し、X18の少なくとも1つがLeuでもMetでもなく、X22がPheでなく、X26がHisでない、式(I)の断片
を含む、ポリペプチドまたは薬学的に許容されるその塩。 - 式(II):
式中、
X01はSer、Ala、もしくはAibであり;
X03はSer、Ala、もしくはAibであり;
X08はMet、Leu、もしくはNleであり;
X10はAsn、Gln、もしくはAspであり;
X11はLeu、Arg、Har、もしくはLysであり;
X12はGlyもしくはAlaであり;
X14はHis、Trp、もしくはSerであり;
X15はIleもしくはLeuであり;
X16はGlnもしくはAsnであり;
X17はAspもしくはSerであり;
X18はAlaもしくはLeuであり;
X22はAlaもしくはPheであり;かつ
X26はLysもしくはHisである
または、式(II)のアミノ酸1-28、1-29、1-30、1-31、1-32、1-33、1-34、もしくは1-35を含む、式(II)の断片
を含む、請求項1記載のポリペプチドまたは薬学的に許容されるその塩。 - 式(III):
式中、
X01はSer、Ala、もしくはAibであり;
X03はSer、Ala、もしくはAibであり;
X08はMet、Leu、もしくはNleであり;
X10はAsnもしくはGlnであり;
X11はLeu、Arg、もしくはHarであり;
X12はGlyもしくはAlaであり;
X14はHisもしくはTrpであり;
X16はGlnもしくはAsnであり;
X17はAspもしくはSerであり;
X18はAlaもしくはLeuであり;
X22はAlaもしくはPheであり;かつ
X26はLysもしくはHisである
または、式(III)のアミノ酸1-28、1-29、1-30、1-31、1-32、1-33、1-34、もしくは1-35を含む、式(III)の断片
を含む、請求項2記載のポリペプチドまたは薬学的に許容されるその塩。 - X01およびX03がAlaであり;X10がGlnであり;X11がArgであり;X12がAlaであり;かつX14がTrpである、請求項1〜3のいずれか一項記載のポリペプチド。
- X01がAlaであり;X03がAibであり;X10がGlnであり;X11がHarであり;X12がAlaであり;かつX14がTrpである、請求項1〜3のいずれか一項記載のポリペプチド。
- X18がAlaであるか;X22がAlaであるか;またはX26がLysである、請求項1〜5のいずれか一項記載のポリペプチド。
- X18がAlaであり;X22がAlaであり;かつX26がLysである、請求項6記載のポリペプチド。
- SP-PTHと比較して中性水溶液中で高い溶解度を示す、請求項1〜7のいずれか一項記載のポリペプチド。
- PTH受容体アゴニストである、請求項1〜8のいずれか一項記載のポリペプチド。
- hPTH(1-34)の親和性より高い親和性でR0状態のヒトPTH-1受容体に結合する、請求項1〜9のいずれか一項記載のポリペプチド。
- 長さが50アミノ酸未満である、請求項1〜10のいずれか一項記載のポリペプチド。
- 請求項1〜16のいずれか一項記載のポリペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 固相合成によって合成された、請求項1〜16のいずれか一項記載のポリペプチド。
- 副甲状腺機能低下症、高リン酸血症、骨粗鬆症、骨折修復、骨軟化症、関節炎、および血小板減少症からなる群より選択される疾患を有する対象を治療するための方法であって、該疾患を治療するのに十分な量の請求項1〜16のいずれか一項記載のポリペプチドまたは請求項17記載の薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
- 投与経路が、皮下経路、静脈内経路、鼻腔内経路、経肺経路、経皮経路、および経口経路からなる群より選択される、請求項19記載の方法。
- 請求項1〜16のいずれか一項記載のポリペプチドをコードする配列を含む、核酸。
- プロモーターに機能的に連結された、請求項21記載の核酸。
- 請求項22記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項23記載のベクターを含む、細胞。
- ポリペプチドが発現する条件下で請求項24記載の細胞を増殖させる工程を含む、該ポリペプチドを作製する方法。
- 前記ポリペプチドを精製する工程をさらに含む、請求項25記載の方法。
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