JP2013525405A - Ｓｙｋ阻害薬としての７−（１ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン化合物 - Google Patents

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Abstract

【化１】
Figure 2013525405

脾臓チロシンキナーゼ(Syk)の阻害薬であり、したがって、肥満細胞及び/又は好塩基性細胞、マクロファージ、及びB-細胞の不適切な活性化並びに関連炎症反応及び組織損傷から生じる疾患、例えば、炎症性疾患及び/又はアレルギー障害を治療する上で、及び癌治療において、具体的にはヘム悪性腫瘍、慢性自発性じんま疹及び自己免疫状態を治療する上で有用である可能性がある、式(I)の化合物又はその塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、脾臓チロシンキナーゼ(Syk)に対する活性を有する新規な化合物、それらの調製方法、それらを含む薬学的に許容される製剤及び治療法におけるそれらの使用に関する。
Sykは、増殖、分化及び食作用を含めた、多様な細胞応答を媒介するイベントを下流にシグナル伝達するために、活性化した免疫受容体を結合することに関与する非受容体型チロシンキナーゼである。Sykは、造血細胞中で広範に発現される。Syk阻害薬は、強力な抗炎症及び免疫調節活性を有する。これらは、Syk-媒介IgG Fcε及びγ受容体及びBCR受容体シグナル伝達を阻害し、その結果、肥満細胞、マクロファージ、及びB-細胞の活性化及び関連炎症反応及び組織損傷を抑制する。したがって、Syk阻害薬は、関節リウマチ、B-細胞リンパ腫及び喘息/鼻炎の治療を含めていくつかの治療領域において関心を集めている。
関節リウマチ(RA)は、人口のおよそ1%に影響を与える自己免疫疾患である。この疾患は、骨及び軟骨の消耗性の破壊をもたらす関節接合部(articular joint)の炎症を特徴とする。可逆的なB細胞の欠乏を引き起こすリタキシマブによる近年の臨床試験(J.C.W.Edwardsら、New Eng.J.Med.、2004年、350巻、25号:2572〜2581頁)によって、B細胞の機能を標的指向化することがRAなどの自己免疫疾患において適切な治療戦略であるということが示されている。臨床上の利益は、自己反応性抗体(又はリウマトイド因子)の減少と関連があり、これらの研究では、B細胞機能、実際、自己抗体産生がこの疾患における進行中の病態の中心となることが示唆されている。
Sykが欠乏しているマウスから得られた細胞を用いた研究では、B細胞機能においてこのキナーゼの非重複性の役割が実証されている。Sykの欠乏は、B細胞発生の遮断によって特徴付けられる(M.Turnerら、Nature、1995年、378巻:298〜302頁及びChengら、Nature、1995年、378巻:303〜306頁)。Sykにおける成熟B細胞の欠乏に関する研究(Kurosakiら、Immunol.Rev.2000年、176巻:19〜29頁)と共に、これらの研究では、SykがB細胞の分化及び活性化のために必要とされていることが実証されている。そのため、RA患者においてSykを阻害すると、B細胞機能が遮断され、それ故、リウマトイド因子の産生が減少する可能性が高い。RAの治療に関連するB細胞機能におけるSykの役割の他に、Fc受容体(FcR)シグナル伝達におけるSyk活性のための必要条件である。RAにおける免疫複合体によるFcR活性化は、複数の炎症誘発性メディエーターの放出に寄与することを示唆している。
RAの疾患へのSyk依存性プロセスの寄与は、Wongら(Expert Opinion InvestigationalDrugs、2004年、13巻(7号):743〜762頁)にその総説がある。
Syk阻害薬R788(ホスタマチニブ二ナトリウム、Rigel)に関する12週間の臨床試験の結果が以下で発表されている。Treatment of rheumatoid arthritis with a syk kinase inhibitor:A twelve-week, randomized, placebo-controlled trial、Arthritis&Rheumatism、58巻(11号)、2008年:3309〜3318頁。
Syk阻害薬はまた、癌治療、具体的には、ヘム悪性腫瘍(heme malignancies)、特に非ホジキンリンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)において有用となり得る。
研究では、Sykが様々な原発性のB-リンパ腫の腫瘍において、またB-リンパ腫細胞系においても過剰発現及び/又は構成的な活性化によって調節不全になることが示されている。Sykは、PI3K/AKT経路、PLD経路及びAKT非依存性シグナル伝達によって、mTOR(哺乳類ラパマイシン標的タンパク質)を活性化し、B-細胞の生存及び増殖を高める。in vitroにおいてSykを阻害すると、mTOR活性化が低下し、FL細胞における間代性が低減する。ネズミBリンパ腫(BKS-2)モデルにおいてクルクミンでSykキナーゼを阻害すると、脾細胞の合計数によって測定した腫瘍量(tumour burden)が有意に減少した(Leseux L.ら、Blood 2006年12月15日、108巻(13号):4156〜4162頁及びGururajan M.ら、Journal of Immunology、2007年、178巻:111〜121頁)。
再発した又は不応性のB-細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)を伴う患者におけるR788(ホスタマチニブ二ナトリウム)の第2相臨床試験の結果によると、化合物は、これらの患者によって耐容性がある並びにびまん性大細胞型B-細胞リンパ腫(DLBCL)及び慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)に罹患している患者において治療上の有益性があることを示す。本試験に組み込まれた患者が、進行した疾患を有し、販売されている療法による治療が失敗しているという事実にもかかわらず、これらのかなりの数は、R788によるSykの阻害に特に応答性であった(www.Rigel.com;Friedberg J.W.ら、Blood、2010年4月1日;115巻(13号):2578〜85頁)。
Syk阻害薬はまた、FcεR1及び/又はFcεR1受容体を架橋結合することに関連する下流細胞シグナルを伝達する上で重要であり、シグナル伝達カスケードに早期に配置されるため、喘息及び鼻炎の治療に有用となり得る。肥満細胞において、例えば、FcεR1シグナル伝達の早期配列、その後の受容体-IgE複合体のアレルゲン架橋結合には、まずLyn(Srcファミリーチロシンキナーゼ)、次いでSykが関与する。
アレルギー性鼻炎及び喘息は、過敏性反応を伴う疾患並びに肥満細胞、好酸球、T細胞及び樹状細胞を含めた多数の細胞タイプが関与する炎症性イベントである。アレルゲンへの曝露後、IgE(FcεRI)及びIgG(FcγRI)に対する高親和性免疫グロブリン受容体は、架橋し、肥満細胞並びに炎症誘発性メディエーター及び気道収縮因子の放出をもたらす他の細胞タイプにおいて下流プロセスを活性化する。肥満細胞において、例えば、アレルゲンによるIgE受容体架橋結合は、予形成された顆粒からのヒスタミンを含めたメディエーターの放出、並びにプロスタグランジン及びロイコトリエンを含めて新たに合成された脂質メディエーターの合成及び放出をもたらす。
アレルギー性鼻炎の治療に関する第I/II相試験において鼻腔内に投与したSyk阻害薬R112(Rigel)は、アレルギー性の鼻漏の改善と相関が高い最重要な免疫メディエーターであるPGD2の統計的に有意な減少をもたらし、並びに指示薬の範囲にわたって安全であり、したがって、局所Syk阻害薬の臨床上の安全性及び効力に関する第1の証拠を示すことを示した(Meltzer E.O.ら、「An intranasal Syk kinase inhibitor(R112) improves the symptoms of seasonal allergic rhinitis in a park environment」;Journal of Allergy and Clinical Immunology、2005年、115巻(4号):791〜796頁を参照のこと)。しかし、アレルギー性鼻炎に関するさらなる第II相臨床試験において、R112は、プラセボに対して効力が欠如しているものとして示された(www.clinicaltrials.gov Identifier NCT0015089)。
急性及び慢性じんま疹は、米国国内で全人口の約25%に影響を与えると考えられる一般的な皮膚疾患である(「New concepts in chronic urticaria」;Current Opinions in Immunology、2008年、20巻:709〜716頁を参照のこと)。じんま疹がアレルギー反応によって誘発され得るが、多くの場合は、病因が明らかでない。慢性自発性じんま疹は、広範な膨疹が6週間を超えて存在する場合と定義される。皮膚における膨疹の程度に関して、IgE活性化によるアレルゲン誘発マスト細胞及び好塩基性細胞の脱顆粒反応を伴う、慢性じんま疹患者において多くの病的な類似性がある。慢性自発性じんま疹患者の約40%は、IgE又はIgE受容体(Fcε受容体)を標的指向化する血清IgG自己抗体を含み、これらは、マスト細胞及び好塩基性細胞の脱顆粒によってヒスタミン及び他のメディエーター放出を促進すると考えられる。Syk阻害薬は、IgE媒介Fcε活性化後シグナル伝達応答を阻害し、複数の疾患において慢性そう痒症に関与することが公知のメディエーター放出を抑制するはずである。
WO03/057695A1(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals、Inc.)は、Syk阻害活性を有する新規な1,6-ナフチリジンを記載している。これらは、「Discovery and SAR of Novel[1,6]Naphthyridines as Potent Inhibitors of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)」(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 13巻(2003年):1415〜1418頁)にさらに記載されている。これに続いて、2件のより最近の特許出願WO2010/015518A2及びWO2010/015520A1(Boehringer Ingelheim International GmbH)を行っており、それぞれ4-ジメチルアミノ-フェニル-置換ナフチリジン及び置換ナフチリジンを記載している。
WO04/035604A2(Millennium Pharmaceuticals、Inc.)は、ヒトSykタンパク質の構造座標を開示している。
WO03/057695A1 WO2010/015518A2 WO2010/015520A1 WO04/035604A2
New Eng.J.Med.、2004年、350巻、25号:2572〜2581頁 Nature、1995年、378巻:298〜302頁 Nature、1995年、378巻:303〜306頁 Immunol.Rev.2000年、176巻:19〜29頁 Expert Opinion InvestigationalDrugs、2004年、13巻(7号):743〜762頁 Treatment of rheumatoid arthritis with a syk kinase inhibitor:A twelve-week, randomized, placebo-controlled trial、Arthritis&Rheumatism、58巻(11号)、2008年:3309〜3318頁 Blood 2006年12月15日、108巻(13号):4156〜4162頁 Journal of Immunology、2007年、178巻:111〜121頁 www.Rigel.com;Friedberg J.W.ら、Blood、2010年4月1日;115巻(13号):2578〜85頁 "An intranasal Syk kinase inhibitor(R112) improves the symptoms of seasonal allergic rhinitis in a park environment", Journal of Allergy and Clinical Immunology、2005年、115巻(4号):791〜796頁 www.clinicaltrials.gov Identifier NCT0015089 "New concepts in chronic urticaria", Current Opinions in Immunology、2008年、20巻:709〜716頁 "Discovery and SAR of Novel[1,6]Naphthyridines as Potent Inhibitors of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)", Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 13巻(2003年):1415〜1418頁
しかし、脾臓チロシンキナーゼ(Syk)の阻害薬である化合物をさらに同定することが依然として必要とされている。
したがって、発明の第一の態様において、本発明は、式(I)
Figure 2013525405
[式中、
Xは、O又はNHであり;
R1は、C2〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、ヒドロキシC2〜4アルキル、C1〜2アルコキシC1〜4アルキル、トリフルオロメチルC1〜2アルキル又はベンジルである]
の化合物又はその塩(以下「本発明の化合物」)を提供する。
一態様では、Xは、NHである。
一実施形態では、R1は、エチル、イソプロピル、t-ブチル、シクロペンチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、2,2-ヒドロキシメチルプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル又はベンジルである。他の実施形態では、R1は、C2〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル又はC1〜2アルコキシC1〜4アルキルである。他の実施形態では、R1は、エチル、t-ブチル、-CH2OCH3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、ベンジル又はシクロペンチルである。他の実施形態では、R1は、エチル、t-ブチル、又はメトキシメチルである。他の実施形態では、R1は、エチル又はt-ブチルである。さらなる実施形態では、R1は、t-ブチルである。
本発明は、前述した置換基のすべての組み合わせを包含することが理解されるべきである。
式(I)の化合物が、ピペリジニル環の三つの炭素でキラル中心を含むことが理解される。より良い薬剤開発特性のために、(予測的な動物薬物動態試験において測定された)より優れたバイオアベイラビリティ及びより低いhERG活性を含めて、S絶対立体配置を有するものが一般に好ましいということが判明している。
したがって、一実施形態では、本発明は、S絶対立体配置を有する式(I)の化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、S絶対立体配置を有する式(I)の化合物、すなわち、式(II)
Figure 2013525405
[式中、
X及びR1は、上記で定義した通りである]
の化合物又はその塩である。
本発明の化合物は、実施例1から11の化合物及びそれらの塩を含む。
一実施形態では、本発明は、
7-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-7-{1-[(メチルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
7-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-({[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}オキシ)-1,6-ナフチリジン;
1-{4-[5-({[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}アミノ)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-メチル-2-プロパノール;
2-{4-[5-({[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}アミノ)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}エタノール;
N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-7-{1-[2-(メチルオキシ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
7-(1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-[(3-フルオロ-3-ピペリジニル)メチル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
N-[(3-フルオロ-3-ピペリジニル)メチル]-7-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-7-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
N-{[(3R)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-7-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
N-[(3-フルオロ-3-ピペリジニル)メチル]-7-[1-(フェニルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
N-{[3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-7-[1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-7-[1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;及び
N-{[(3R)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-7-[1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;並びに
それらの塩からなる群から選択される式(I)の化合物を提供する。
他の実施形態では、本発明は、
7-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-7-{1-[(メチルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
7-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-({[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}オキシ)-1,6-ナフチリジン;
1-{4-[5-({[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}アミノ)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-メチル-2-プロパノール;
2-{4-[5-({[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}アミノ)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}エタノール;
N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-7-{1-[2-(メチルオキシ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
7-(1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-[(3-フルオロ-3-ピペリジニル)メチル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
N-[(3-フルオロ-3-ピペリジニル)メチル]-7-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;及び
N-[(3-フルオロ-3-ピペリジニル)メチル]-7-[1-(フェニルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;並びに
それらの塩からなる群から選択される式(I)の化合物を提供する。
他の実施形態では、本発明は、
7-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン;及び
7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン;並びに
それらの塩からなる群から選択される式(I)の化合物を提供する。
他の実施形態では、本発明は、7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン
Figure 2013525405
である式(I)の化合物又はその塩を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン
Figure 2013525405
である式(I)の化合物又はその塩を提供する。
「本発明の化合物」の範囲内に含まれるのは、式(I)の化合物の(水和物を含めた)すべての溶媒和物、複合体、多形、プロドラッグ、放射標識された誘導体、立体異性体及び光学異性体及びそれらの塩である。
本明細書における式(I)の化合物及びそれらの塩の参照は、遊離塩基としての式(I)の化合物又はそれらの塩としての式(I)の化合物、例えば、薬学的に許容されるそれらの塩としての式(I)の化合物を包含することが理解されるべきである。したがって、一実施形態では、本発明は、遊離塩基としての式(I)の化合物を対象とする。他の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物及びそれらの塩を対象とする。さらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩を対象とする。
本発明の化合物は、Sykの阻害薬として有用である。本発明の化合物は、潜在的な心毒性の最重要な手段であるhERG結合アッセイにおいて低い活性を示す。本発明の化合物は、遺伝子突然変異(塩基対置換及びフレームシフト突然変異)をもたらす遺伝子の損傷を生成する恐れがある広範囲の化学物質を検出するために特に設計されたアッセイである、細菌を用いる復帰突然変異試験(Bacterial Reverse Mutation Test)においてやはり陰性である。
したがって、本発明の化合物は、いくつかの癌治療、具体的にはヘム悪性腫瘍、並びにB細胞及び/又は活性化されたマクロファージが関与する炎症性の状態、また、不適切な肥満細胞の活性化から生じる疾患、例えば、アレルギー性及び炎症性疾患を治療する上で潜在的に有用である。
本明細書において用いられる場合、「アルキル」という用語には、すべての飽和の直鎖及び分枝異性体が含まれる。例えば、C1〜4アルキルは、少なくとも1個、最大で4個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。それらの代表的な例には、それだけには限らないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル及びt-ブチルが含まれる。
本明細書において用いられる場合、「アルコキシ」という用語には、すべての飽和の直鎖及び分枝異性体が含まれる。例えば、C1〜2アルコキシは、少なくとも1個、最大で2個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基を意味する。本明細書で使用される場合、「アルコキシ」の代表的な例には、それだけには限らないが、メトキシ及びエトキシが含まれる。
本明細書において用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、別段定義されない限り、3から7個の環炭素原子(ring carbon atom)を有する炭素環が含まれる。それらの代表的な例には、それだけには限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。好ましくは、シクロアルキル環は、5個又は6個の環炭素原子を含む。
本明細書において用いられる場合、「薬学的に許容される」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激性又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触して用いるのに適した、妥当な利益/危険比に相応するこれらの化合物、材料、組成物、及び剤形を意味する。当業者は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩が調製できることを理解している。
本明細書において用いられる場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、最小限の望まれない中毒学的効果を示す塩を意味する。これらの薬学的に許容される塩は、in situで化合物の最終の単離及び精製中に、又はその遊離酸又は遊離塩基の形態の精製された化合物をそれぞれ適当な塩基又は酸と別々に反応させることにより調製することができる。実際、本発明のいくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、かかる塩が、より優れた安定性又は溶解性を分子にもたらし、それによって剤形への配合を容易にするため、それぞれの遊離塩基又は遊離酸に対して好ましいことがある。
式(I)の化合物は、塩基性であり、したがって、通常、適当な酸で処理することにより薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。適当な酸には、薬学的に許容される無機酸及び薬学的に許容される有機酸が含まれる。代表的な薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硝酸メチル、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、p-アミノサリチル酸塩(aminosalicyclate)、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストラート、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、p-アミノベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩(トシラート)、及びナフタレン(napthalene)-2-スルフォン酸塩が含まれる。一実施形態では、本発明には、塩酸塩である式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
式(I)の化合物は、キラル中心を含み、したがって、個別の鏡像異性体として、又はそれらの混合物として存在する。キラル中心の立体配置が指定されない場合、その構造は、それぞれの鏡像異性体及びそれらのすべての混合物を包含するものとする。したがって、式(I)の化合物は、ラセミ混合物及びラセミ体を含めたラセミ修飾部分、鏡像異性的に濃縮された(enantiomerically enriched)混合物として、又は鏡像異性的に純粋な個別の立体異性体として用いることができる。本発明には、すべてのかかる混合物並びに純粋な個別の鏡像異性体が含まれる。一般に、精製された単一の鏡像異性体の形態の式(I)の化合物、例えば、式(II)の化合物を用いることが好ましい。
式(I)の化合物の個別の鏡像異性体は、当業者に公知の方法によって分離することができる。例えば、かかる分割は、(1)ジアステレオ異性体の塩、複合体又は他の誘導体の形成によって;(2)立体異性体特異的試薬との選択的な反応によって、例えば、酵素的酸化又は還元によって;又は(3)例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル担体上で又はキラル溶媒の存在下で、キラル環境におけるガス-液体若しくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者は、所望の立体異性体が、上記の分離手順の一つによって他の化学物質(chemical entity)に変換される場合、さらなるステップは、所望の形態を遊離するために必要であるということが理解される。あるいは、特異的な鏡像異性体は、光学活性の試薬、基質、触媒若しくは溶媒を用いた不斉合成により、又は不斉転位(asymmetric transformation)により一方の鏡像異性体をもう一方の鏡像異性体に変換することにより合成することができる。
本発明の化合物は、固体又は液体の形態で存在することができる。固体の状態では、本発明の化合物は、結晶若しくは非結晶(非晶質)の形態で、又はその混合物として存在することができる。結晶の形態である本発明の化合物の場合には、当業者は、薬学的に許容される溶媒和物が形成することができ、溶媒分子は、結晶化の間結晶の格子に取り込まれることが理解される。溶媒和物は、それだけには限らないが、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、i-ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、DMSO、酢酸、エタノールアミン及び酢酸エチルなどの非水性溶媒を使用することも、又はこれらは、結晶の格子に取り込まれる溶媒として水を使用することもできる。水が結晶の格子に取り込まれる溶媒である溶媒和物は、通常、「水和物」と称される。水和物には、化学量論的な水和物並びに可変の量の水を含む組成物が含まれる。本発明は、すべてのかかる溶媒和物が含まれる。さらに、溶媒和物という用語は、遊離塩基化合物並びに任意のそれらの塩の溶媒和物を包含する。
当業者は、それらの様々な溶媒和物を含めて、結晶形で存在する本発明の化合物が、多形(すなわち、異なる結晶の構造で起こる能力)を示すことができるということをさらに理解している。これらの異なる結晶形は、「多形」として通常知られている。本発明には、すべてのかかる多形を含む。多形は、同一の化学組成物を有するが、充填(packing)、幾何学的配列、及び結晶性の固体の状態の他の記述的な特性が異なる。したがって、多形は、形状、密度、硬度、変形能、安定性及び溶解特性などの異なる物理的特性を有し得る。多形は、通常、同定のために用いることができる異なる融点、IRスペクトル、及びX線粉末回折パターンを示す。当業者は、異なる多形が、例えば、化合物を作製するために用いる反応条件若しくは試薬を変える又は調整することによって生成できることを理解している。例えば、温度、圧力又は溶媒の変化は、多形をもたらすことができる。さらに、一つの多形は、ある条件下で他の多形に自然に変換し得る。
式(I)の化合物は、以下に記載した一般的な合成スキームによって調製することができる。
スキーム1:1,1-ジメチルエチル(3R)-3-(アミノメチル)-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラートの合成
Figure 2013525405
スキーム2:1-(1,1-ジメチルエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの合成
Figure 2013525405
スキーム3:1-[(メチルオキシ)メチル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの合成
Figure 2013525405
スキーム4(X=NH)
Figure 2013525405
スキーム5(X=O):7-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-({[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}オキシ)-1,6-ナフチリジンの合成
Figure 2013525405
スキーム6:7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミンの合成
Figure 2013525405
スキーム7:5,7-ジクロロ-1,6-ナフチリジンの合成
Figure 2013525405
スキーム8:1-(1,1-ジメチルエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの合成
Figure 2013525405
式(IV)、(X)、(XI)、(XV)、(XVII)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXXV)及び(XXXVI)化合物は、例えば、Sigma-Aldrich UKから市販されている。
したがって、一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物を調製するための方法であって、ホウ素エステル/酸カップリングのために通常用いられる条件下で触媒の存在下で、式(III)
Figure 2013525405
[式中、Pは、保護基であり、Xは、上記で定義した通りである]
の1,6-ナフチリジン化合物を、式(XXVI)
Figure 2013525405
[式中、同一であっても異なっていてもよいR3及びR4は、それぞれ水素、C1〜6アルキルである、又はR3及びR4は、場合によっては、四つのメチル基まで、例えば、-C(Me)2C(Me)2-によって置換されるC1〜3アルキレン基を形成するために結合することができ;
R1は、上記で定義した通りである]
のピラゾールホウ素エステル/酸化合物と反応させるステップと、
その後、保護基Pを除去するステップと
を含む方法を提供する。
保護基の例及びこれらの除去の手段は、T.W.Greene「Protective Groups in Organic Synthesis」(J.Wiley and Sons、1991年)において見出すことができる。適当なアミン保護基には、それだけには限定されないが、スルホニル(トシルなど)、アシル(ベンジルオキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニルなど)及びアリールアルキル(ベンジルなど)が含まれ、これらは、適宜加水分解又は水素化分解によって除去することができる。他の適当なアミン保護基には、塩基によって触媒された加水分解によって除去することができるトリフルオロアセチル(-C(O)CF3)、又は(例えば、トリフルオロ酢酸を用いた)酸によって触媒された加水分解によって除去することができるメリフィールド(Merrifield)樹脂によって結合された2,6-ジメトキシベンジル基(エルマン(Ellman)リンカー)などの、固相樹脂によって結合されたベンジル基を含む。
本発明の一実施形態では、保護基(P)は、tert-ブチルオキシカルボニル「BOC」及び9-フルオレニルメチルオキシカルボニル「FMOC」から選択される。
合成の効率のために、ほぼ鏡像異性的に純粋である前駆体が、この場合では、スキームIの第一段階において全合成において可能な限り早く得られることが留意される。したがって、光学活性の触媒([(S)-(-)-2,2'-ビスホスフィノ)-1,1'-ビナフチル]パラジウム(II)ジヒドラートジトリフラート)を用いて、3位でピペリジン核をエナンチオ選択的にフッ素付加(fluorinaton)すると、鏡像異性的に濃縮されたフルオロ-生成物をもたらす。次いで、これは、例えば、分取キラルHPLCを用いて、ほぼ鏡像異性的に純粋な生成物を得るためにさらに分離される。
式(I)の化合物は、鏡像異性体の濃縮(enantiomeric enrichment)がなく、次いで、ラセミ中間体が全体を通して用いられるため、スキーム1の第一段階において触媒([(-)-2,2'-ビスホスフィノ)-1,1'-ビナフチル]パラジウム(II)ジヒドラートジトリフラート)のラセミバージョンを用いて、前述した一般的な合成スキームによって調製することができる。次いで、式(II)の化合物は、キラル分割、具体的には(分取)キラルHPLCについて当技術分野で公知の方法によって、対応する式(I)のラセミ化合物、又はアミンによって保護された前駆体から調製することができる。あるいは、分割は、より早い段階で、それほど望まれるなら、例えば、スキーム4において、段階c)の後、ラセミアミンを1,6-ナフチリジンコアに結合した後、行うことができる。
本発明の化合物は、Sykの阻害薬として有用であり、したがって、いくつかの癌治療、具体的には、ヘム悪性腫瘍、並びにB細胞が関与する炎症性の状態、また、不適切な肥満細胞及び好塩基性細胞の活性化から生じる疾患、例えば、急性及び慢性じんま疹、肥満細胞症、アトピー性皮膚炎を含めた皮膚肥満細胞によって媒介される疾患などのアレルギー性及び炎症性疾患並びに皮膚狼瘡などの自己免疫疾患及び天疱瘡及び類天疱瘡を含めた自己免疫性水胞性状態を治療する上で潜在的に有用である。
これらはまた、術後イレウスなどの肥満細胞が関与する急性の状態の治療において有用となり得る。
したがって、一実施形態では、本発明は、療法に用いるために式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、脾臓チロシンキナーゼ(Syk)を阻害するために用いるために式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
他の実施形態では、本発明は、脾臓チロシンキナーゼ(Syk)を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
Syk阻害薬は、癌治療、具体的にはヘム悪性腫瘍、特に非ホジキンリンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ球性リンパ腫(SLL/CLL)、バーキットリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)に有用となり得る。
したがって、一実施形態では、本発明は、癌の治療、例えばヘム悪性腫瘍、特に非ホジキンリンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ球性リンパ腫(SLL/CLL)、バーキットリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)たの治療に使用するための式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
他の実施形態では、本発明は、癌、具体的にはヘム悪性腫瘍、特に非ホジキンリンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ球性リンパ腫(SLL/CLL)、バーキットリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、癌、例えばヘム悪性腫瘍、特に非ホジキンリンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ球性リンパ腫(SLL/CLL)、バーキットリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の治療のための医薬品を製造するための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の化合物は、当技術分野で知られている他のクラスの癌化学療法薬と併用して癌化学療法に用いることもできる。非ホジキンリンパ腫のためのかかる組み合わせに使用する代表的なクラスの薬剤は、リタキシマブ、BEXXAR(トシツモマブ及びヨウ素I 131トシツモマブ)、ピクサントロン及び化学療法が含まれる。本発明の化合物の組み合わせは、CHOP薬物レジメン(regime)(シクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチン、プレドニゾン)又はCHOPプラスリタキシマブ(CHOP+R)と併用して用いることもできる。
本発明の化合物は、B細胞及び/又はマクロファージ活性化が関与する自己免疫状態、例えば全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症及び他の血管炎、水疱性類天疱瘡及び天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、巨細胞性動脈炎(giant cell arteriosis)、糸球体腎炎、慢性移植拒絶反応並びに関節リウマチを治療する上で潜在的に有用である。
一実施形態では、本発明は、自己免疫状態、例えば、全身性エリテマトーデス(SLE)、円板状(皮膚)狼瘡、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症及び他の血管炎、水疱性類天疱瘡及び天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、慢性移植拒絶反応並びに関節リウマチの治療において有用な式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。他の実施形態では、本発明は、関節リウマチの治療に使用するための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、関節リウマチの治療に使用するための、7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミンである化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、自己免疫状態、例えば、全身性エリテマトーデス(SLE)、円板状(皮膚)狼瘡、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症及び他の血管炎、水疱性類天疱瘡及び天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、慢性移植拒絶反応及び関節リウマチを治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、関節リウマチを治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、関節リウマチを治療する方法であって、それを必要とする患者に、7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミンである化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、自己免疫状態、例えば、全身性エリテマトーデス(SLE)、円板状(皮膚)狼瘡、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症及び他の血管炎、水疱性類天疱瘡及び天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、慢性移植拒絶反応及び関節リウマチの治療のための医薬品を製造するための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。他の実施形態では、本発明は、関節リウマチの治療のための医薬品を製造するための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、関節リウマチの治療のための医薬品を製造するための、7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミンである化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の化合物は、(慢性自発性じんま疹として現在知られている)自己抗体状態を伴う及び伴わない慢性特発性じんま疹を治療する上で潜在的に有用である。
一実施形態では、本発明は、慢性自発性じんま疹の治療に使用するための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。他の実施形態では、本発明は、慢性自発性じんま疹の治療に使用するための、7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミンである化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、慢性自発性じんま疹を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、慢性自発性じんま疹を治療する方法であって、それを必要とする患者に、7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミンである化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、慢性自発性じんま疹の治療のための医薬品を製造するための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。他の実施形態では、本発明は、慢性自発性じんま疹の治療のための医薬品を製造するための、7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミンである化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、B細胞が関与する炎症性疾患の治療において使用するための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、B細胞が関与する炎症性疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、B細胞が関与する炎症性疾患の治療のための医薬品を製造するための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の化合物は、不適切な肥満細胞の活性化から生じる疾患、例えば、アレルギー性及び炎症性疾患を治療する上で潜在的に有用である。
一実施形態では、本発明は、皮膚の症状発現を伴うこれらの疾患を含めた不適切な肥満細胞及び/又は好塩基性細胞の活性化を伴う疾患の治療に使用するための式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、不適切な肥満細胞及び/又は好塩基性細胞の活性化を伴う疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、皮膚の症状発現を伴うこれらの疾患を含めた不適切な肥満細胞及び/又は好塩基性細胞の活性化を伴う疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、不適切な肥満細胞及び/又は好塩基性細胞の活性化を伴う疾患の治療のための医薬品を製造するための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、炎症性疾患及び/又はアレルギー障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、喘息、重症喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、強皮症、皮膚炎、アレルギー、鼻炎、皮膚狼瘡、天疱瘡及び類天疱瘡を含めた自己免疫性水胞性状態、肥満細胞症及びアナフィラキシーの治療に使用するための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、炎症性疾患及び/又はアレルギー障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、喘息、重症喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、強皮症、皮膚炎、アレルギー、鼻炎、皮膚狼瘡、天疱瘡及び類天疱瘡を含めた自己免疫性水胞性状態、肥満細胞症及びアナフィラキシーを治療する方法であて、それを必要とする患者に、治療有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、炎症性疾患及び/又はアレルギー障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、喘息、重症喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、強皮症、皮膚炎、アレルギー、鼻炎、皮膚狼瘡、天疱瘡及び類天疱瘡を含めた自己免疫性水胞性状態、肥満細胞症及びアナフィラキシーの治療のための医薬品を製造するための式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、不適切な肥満細胞の活性化が関与する炎症性疾患の治療に使用するための式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、不適切な肥満細胞の活性化が関与する炎症性疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、不適切な肥満細胞の活性化が関与する炎症性疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、不適切な肥満細胞の活性化が関与する炎症性疾患の治療のための医薬品を製造するための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、不適切な肥満細胞の活性化が関与するアレルギー障害の治療に使用するための、式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、不適切な肥満細胞の活性化が関与するアレルギー障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、不適切な肥満細胞の活性化が関与するアレルギー障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、不適切な肥満細胞の活性化が関与するアレルギー障害の治療のための医薬品を製造するための式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
Sykによって媒介されると考えられる疾患及び病的な状態には、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、重症喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、強皮症、慢性自発性じんま疹及び接触じんま疹及び物理的じん麻疹を含めた慢性及び急性じんま疹、皮膚炎、アレルギー、鼻炎、肥満細胞症及びアナフィラキシーなどの肥満細胞の活性化が関与する炎症性及びアレルギー障害が含まれる。
本発明の化合物は、例えば、抗炎症薬、抗コリン作用薬(特に、M1/M2/M3受容体アンタゴニスト)、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗生物質又は抗ウイルス薬などの抗感染薬、又は抗ヒスタミン薬から選択される他のクラスの治療薬と併用して用いることもできる。
他の実施形態では、本発明の化合物は、自己免疫疾患を治療するために当技術分野で公知である他のクラスの治療薬、例えば、シクロスポリン、メトトレキサート、スルファサラジン、プレドニゾン、レフルノミド、及びクロロキン/ヒドロクロロキンを含めた疾患修飾抗リウマチ薬、また、例えば、レミケード、エンブレル及びヒュミラなどの抗-TNFα遮断薬及びリタキシマブ及びオファツムマブなどのB細胞枯渇療法(B cell depleting therapy)及びベリルマブ(belilumab)などの抗-Blys mabsを含めた、ヒト化モノクローン抗体(mabs)などのバイオ医薬品(biopharmaceutical agent)と併用して用いることもできる。
したがって、本発明は、例えば、コルチコステロイド又はNSAIDなどの抗炎症薬、抗コリン作用薬、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗生物質又は抗ウイルス薬などの抗感染薬、抗ヒスタミン薬、疾患修飾抗リウマチ薬、並びにヒト化モノクローン抗体(mabs)、B細胞枯渇療法抗及び抗-Blys mabsなどのバイオ医薬品から選択される1種又は複数の他の治療上有効な薬剤と共に式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせを提供する。本発明の一実施形態は、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、及び/又は抗コリン作用薬、及び/又はPDE-4阻害薬、及び/又は抗ヒスタミン薬、及び/又は疾患修飾抗リウマチ薬、及び/又はバイオ医薬品と共に式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせを包含する。
本発明の一実施形態は、1種又は2種の他の治療薬を含む組み合わせを包含する。
必要に応じて、1種(又は複数)の他の治療成分が、塩の形態で、例えば、アルカリ金属若しくはアミン塩として又は酸付加塩として、又はプロドラッグの形態で、又は例えば低級アルキルエステルなどのエステルとして、又は例えば、治療成分の活性及び/又は安定性及び/又は溶解性などの物理的特性を最適化する水和物などの溶媒和物として用いることができることは当業者に明らかである。必要に応じて、治療成分が、光学的に純粋な形態で用いることができるということも明らかである。
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例には、(ラセミ体又はR-鏡像異性体などの単一の鏡像異性体となり得る)サルメテロール、(ラセミ体又はR-鏡像異性体などの単一の鏡像異性体となり得る)サルブタモール、(ラセミ体又はR,R-立体異性体などの単一の立体異性体となり得る)ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリン及びそれらの塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸(1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸)塩、サルブタモールの硫酸塩若しくは遊離塩基又はホルモテロールのフマル酸塩が含まれる。一実施形態では、β2-アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用性β2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、約12時間又はそれ以上有効な気管支拡張をもたらす化合物である。
他のβ2-アドレナリン受容体アゴニストは、WO02/066422、WO02/070490、WO02/076933、WO03/024439、WO03/072539、WO03/091204、WO04/016578、WO04/022547、WO04/037807、WO04/037773、WO04/037768、WO04/039762、WO04/039766、WO01/42193及びWO03/042160に記載されているものが含まれる。
β2-アドレナリン受容体アゴニストの例には、
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-[2-ヒドロキシ-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-[[2-4-[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド;
N-2{2-[4-(3-フェニル-4-メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノン-5-イル)エチルアミン;及び
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンが含まれる。
β2-アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば1-若しくは3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-又は4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸及び4-フェニル安息香酸から選択される薬学的に許容される酸で形成された塩の形態となり得る。
コルチコステロイドの例には、WO02/088167、WO02/100879、WO02/12265、WO02/12266、WO05/005451、WO05/005452、WO06/072599及びWO06/072600に記載されているものを含むことができる。
抗炎症性コルチコステロイドは、当技術分野でよく知られている。代表的な例には、プロピオン酸フルチカゾン(例えば、米国特許第4,335,121号を参照のこと)、フロ酸フルチカゾン(例えば、米国特許第7,101,866号を参照のこと)、ベクロメタゾン17-プロピオン酸エステル、ベクロメタゾン17,21二プロピオン酸エステル、デキサメタゾン又はそのエステル、モメタゾン又はそのエステル(例えば、フロ酸モメタゾン)、シクレソニド、ブデソニド、フルニソリド、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン及び6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-シアノメチルエステルが含まれる。抗炎症性コルチコステロイドのさらなる例は、WO02/088167、WO02/100879、WO02/12265、WO02/12266、WO05/005451、WO05/005452、WO06/072599及びWO06/072600に記載されている。
トランス活性化よりもトランス抑制に対する選択性を有し得る及び併用療法に有用となり得る糖質コルチコイドアゴニズムを有する非ステロイド性化合物には、以下の公開された特許出願及び特許、すなわち、WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651、WO03/08277、WO06/000401、WO06/000398、WO06/015870、WO06/108699、WO07/000334及びWO07/054294において包含されるものが含まれる。
抗炎症薬の例には、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が含まれる。
NSAIDの例には、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬(例えば、テオフィリン、PDE4阻害薬又は混合されたPDE3/PDE4阻害薬)、ロイコトリエン拮抗薬、ロイコトリエン合成の阻害薬(例えば、モンテルカスト)、iNOS阻害薬、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害薬、β-2インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えば、ケモカインアンタゴニスト、CCR3アンタゴニストなど)又はサイトカイン合成の阻害薬、又は5-リポキシゲナーゼ阻害薬が含まれる。iNOS(誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害薬)は、好ましくは経口投与用である。iNOS阻害薬の例には、WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534及びWO99/62875において開示されたものが含まれる。CCR3阻害薬の例には、WO02/26722において開示されたものが含まれる。
PDE4阻害薬の例には、シス-4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン及びシス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]が含まれる。また、(シロミラストとしても公知の)シス-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸及びそれらの塩、エステル、プロドラッグ又は物理的形態(例えば、米国特許第5,552,438号を参照のこと)。
他の化合物には、ElbionからのAWD-12-281(Hofgen、N.ら、15th EFMC Int Symp Med Chem(Sept 6-10、Edinburgh)1998年、Abst P.98;CAS reference No.247584020-9);NCS-613(INSERM)として指定される9-ベンジルアデニン誘導体;Chiroscience及びSchering-PloughからのD-4418;Cl-1018(PD-168787)として同定されPfizerによるベンゾジアゼピンPDE4阻害薬;Kyowa HakkoによってWO99/16766において開示されたベンゾジオキソール誘導体;Kyowa HakkoからのK-34;Napp(Landells、L.J.ら、Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19-23、Geneva) 1998]1998年、12(Suppl.28):Abst P2393)からのV-11294A;ロフルミラスト(CAS reference No 162401-32-3)及びByk-Guldenからのフタラジノン(pthalazinone)(例えば、WO99/47505を参照のこと);Pumafentrine、すなわち、Byk-Gulden(現在Altana)によって調製され公表された混合PDE3/PDE4阻害薬である(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;Almirall-Prodesfarmaによって開発中のアロフィリン;VernalisからのVM554/UM565;又はT-440(Tanabe Seiyaku;Fuji、K.ら、J Pharmacol Exp Ther,1998年、284巻(1号):162頁)、及びT2585が含まれる。
さらなる化合物は、公開された国際特許出願WO04/024728(Glaxo Group Ltd)、WO04/056823(Glaxo Group Ltd)及びWO04/103998(Glaxo Group Ltd)において開示される。
抗コリン作用薬の例は、ムスカリン性受容体でアンタゴニストとして作用するこれらの化合物であり、特に、M1若しくはM3受容体のアンタゴニスト、M1/M3若しくはM2/M3受容体の二重アンタゴニスト、又はM1/M2/M3受容体のパン-アンタゴニストであるこれらの化合物である。吸入による投与のための例示的化合物には、イプラトロピウム(例えば、Atroventという名で販売されているCAS 22254-24-6の臭化物として)、オキシトロピウム(例えば、CAS 30286-75-0の臭化物として)及びチオトロピウム(例えば、Spirivaという名で販売されているCAS 136310-93-5の臭化物として)が含まれる。また目的とするのは、レバトロパート(例えば、CAS 262586-79-8の臭化水素酸塩として)及びWO01/04118において開示されるLAS-34273である。経口投与用の例示的化合物には、ピレンゼピン(CAS 28797-61-7)、ダリフェナシン(Enablexという名で販売されている臭化水素酸塩についてのCAS 133099-04-4、又はCAS 133099-07-7)、オキシブチニン(Ditropanという名で販売されているCAS 5633-20-5)、テロジリン(CAS 15793-40-5)、トルテロジン(Detrolという名で販売されている酒石酸塩についてのCAS 124937-51-5、又はCAS 124937-52-6)、オチロニウム(例えば、Spasmomenという名で販売されている、CAS 26095-59-0の臭化物として)、塩化トロスピウム(CAS 10405-02-4)及びソリフェナシン(YM-905としても公知でありVesicareという名で販売されているコハク酸塩についてのCAS 242478-37-1、又はCAS 242478-38-2)が含まれる。
他の抗コリン作用薬には、例えば、
(3-endo)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3-endo)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3-endo)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン4-メチルベンゼンスルホナート;
(3-endo)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-チエニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;及び
(3-endo)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-ピリジニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
を含めて、米国特許出願第60/487981号において開示される化合物が含まれる。
さらなる抗コリン作用薬には、例えば、
(endo)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオニトリル;
(endo)-8-メチル-3-(2,2,2-トリフェニル-エチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオン酸;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロパン-1-オール;
N-ベンジル-3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド;
(endo)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
1-ベンジル-3-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
1-エチル-3-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-アセトアミド;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンズアミド;
3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-プロピオニトリル;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド;
[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
N-[3-((endo)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-メタンスルホンアミド;及び
(endo)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
を含めて、米国特許出願第60/511009号において開示される化合物が含まれる。
さらなる化合物には、
(endo)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(endo)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(endo)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;及び
(endo)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
が含まれる。
一実施形態では、本発明は、H1アンタゴニストと共に式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせを提供する。H1アンタゴニストの例には、それだけには限らないが、メタピリレン、デスロラタジン、アンレキサノクス(amelexanox)、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン及びトリプロリジン、特に、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン及びフェキソフェナジンが含まれる。さらなる実施形態では、本発明は、H3アンタゴニスト(及び/又はインバースアゴニスト)と共に式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせを提供する。H3アンタゴニストの例には、例えば、WO2004/035556及びWO2006/045416において開示されるこれらの化合物が含まれる。式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩と併用して用いることができる他のヒスタミン受容体アンタゴニストには、H4受容体のアンタゴニスト(及び/又はインバースアゴニスト)、例えば、Jablonowskiら、J.Med.Chem.46巻:3957〜3960頁(2003年)において開示される化合物が含まれる。
一実施形態では、コルチコステロイドと共に式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせが提供される。他の実施形態では、NSAIDと共に式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせが提供される。他の実施形態では、抗コリン作用薬と共に式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせが提供される。他の実施形態では、β2-アドレナリン受容体アゴニストと共に式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせが提供される。他の実施形態では、抗感染薬と共に式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせが提供される。他の実施形態では、抗ヒスタミン薬と共に式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせが提供される。他の実施形態では、疾患修飾抗リウマチ薬と共に式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせが提供される。さらなる実施形態では、バイオ医薬品と共に式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせが提供される。
本発明の化合物は、普通なら患者への投与前に医薬組成物中に配合されるが、必ずしも配合されるわけではない。したがって、一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。他の実施形態では、本発明は、7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン又は薬学的に許容されるその塩及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の医薬組成物は、バルクの形態で調製し包装することができ、安全且つ有効な量の本発明の化合物を取り出し、次いで、散剤若しくはシロップ剤などによって患者に投与することができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、それぞれの物理的に個別の単位が、安全且つ有効な量の本発明の化合物を含む単位剤形で調製し包装することができる。本発明の医薬組成物は、二つ以上のサブユニット剤形が単位剤形を提供するサブユニット剤形で調製し包装することもできる。単位剤形で調製したとき、本発明の医薬組成物は、製剤の性質に応じて、本発明の化合物の約0.1〜99.9重量%を通常含む。
さらに、本発明の医薬組成物は、1種又は複数の追加の薬学的に活性な化合物を場合によってはさらに含むことができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物に形態若しくはコンシステンシーを与えるものである薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与されたとき本発明の化合物の効力を実質的に低下させるはずであり、薬学的に許容されない組成物を生じるはずである相互作用が避けられるように、混合されるとき医薬組成物の他の成分に適合しなければならない。さらに、各賦形剤は、もちろん、薬学的に許容されるように十分に純度が高くなければならない。
式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される1種若しくは複数の賦形剤を含む本発明の組成物は、所望の投与経路によって患者に投与されるように適合される剤形として通常提供される。例えば、剤形には、(1)錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤(elixer)、懸濁剤、液剤、乳剤、小袋、及びカシェ剤などの経口投与;(2)クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、パスタ剤、スプレー剤、発泡体、及びゲル剤などの局所経皮投与、(3)エアゾール剤及び液剤などの吸入;(4)液剤又はスプレー剤などの鼻腔内投与;及び(5)無菌液、懸濁剤、及び再調製用の粉末などの非経口投与のために適合されるものが含まれる。
経口投与用に適合される剤形は、関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスを含めた自己免疫疾患;ヘム悪性腫瘍を含めた癌;及び慢性自発性じんま疹を治療するために一般的に用いられることが理解される。皮膚への局所投与用に適合される剤形は、アトピー性皮膚炎、乾癬並びに慢性及び急性じんま疹状態、並びに天疱瘡及び類天疱瘡を含めた自己免疫性水胞性状態を治療するために一般的に用いられる。吸入若しくは経口投与用に適合される剤形は、COPD及び喘息を治療するために一般的に用いられ;鼻腔内投与用に適合される剤形は、アレルギー性鼻炎を治療するために一般的に用いられる。
適当な薬学的に許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて変わる。さらに、適当な薬学的に許容される賦形剤は、組成物中で働き得るある特定の機能のために選ぶことができる。例えば、いくつかの薬学的に許容される賦形剤は、均一の剤形の生成を容易にするそれらの能力のために選択することができる。いくつかの薬学的に許容される賦形剤は、安定した剤形の生成を容易にするそれらの能力のために選択することができる。いくつかの薬学的に許容される賦形剤は、本患者にある臓器若しくは身体の部分から他の臓器又は身体の部分に投与後、発明の化合物を運搬する又は輸送するのを容易にするそれらの能力のために選択することができる。いくつかの薬学的に許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを向上させるそれらの能力のために選択することができる。
適当な薬学的に許容される賦形剤には、賦形剤の以下のタイプが含まれる。すなわち、希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤(glidant)、造粒剤(granulating agent)、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、矯味剤、フレーバーマスキング剤(flavour masking agent)、着色剤、凝結防止剤、保水剤、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤及び緩衝剤である。当業者は、いくつかの薬学的に許容される賦形剤が、二つ以上の機能を使用することができ、賦形剤の量がどの程度製剤中に存在するか及びどのような他の成分が製剤中に存在するかに応じて代替機能を使用できることを理解している。
当業者は、本発明において使用するための適当な量で適当な薬学的に許容される賦形剤を選択することできる当技術分野における知識及び技能を有する。さらに、薬学的に許容される賦形剤を記載している、当業者に利用可能ないくつかの情報提供源があり、適当な薬学的に許容される賦形剤を選択する上で有用となり得る。例には、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、(Lippincott Williams & Wilkins)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)、及びThe Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が含まれる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技法及び方法を用いて調製される。当技術分野で一般に用いられる方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)に記載されている。
錠剤などの経口固形剤形は、例えば、満足できるプロセシング及び圧縮特性を与える又は追加の望ましい物理的特性を錠剤に提供するのに役立ち得る、1種若しくは複数の薬学的に許容される賦形剤を通常含む。かかる薬学的に許容される賦形剤は、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味料、甘味剤、ポリマー、ろう又は他の溶解性を調節する材料から選択することができる。
皮膚への局所投与のための剤形は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、眼軟膏剤、点眼薬、点耳薬、含浸させた包帯剤及びエアゾール剤の形態となり得、例えば、保存剤、薬物浸透を補助する溶媒、軟膏剤及びクリーム剤における皮膚軟化剤を含めた適切な従来の添加物を含むことができる。かかる局所製剤は、相容性のある従来の担体、例えばクリーム剤又は軟膏基剤、及びローション剤用のエタノール又はオレイルアルコールを含むこともできる。かかる担体は、製剤の約1重量%〜約98重量%を構成することができ;より通常には、これらは製剤の約80重量%まで構成する。
非経口投与用の剤形は、液体、特に、静脈内輸液、すなわち、糖類、アミノ酸又は電解液などの単純な化学薬品の無菌液を一般に含み、これは、循環系によって容易に運搬され同化することができる。かかる液体は、米国薬局方(USP)の注射用の水で通常調製される。静脈内(IV)の使用のために一般に用いられる液体は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、(Lippincott Williams & Wilkins)において開示される。かかるIV液のpHは、当技術分野で公知の通り、変わることがあり通常3.5〜8である。
経鼻若しくは吸入投与用の剤形は、エアゾール剤、液剤、点滴剤、ゲル剤又は乾燥粉末として好都合には配合することができる。
鼻腔への局所投与(経鼻投与)用の剤形には、加圧したエアゾール製剤及び加圧ポンプによって鼻に投与される水性製剤が含まれる。加圧されず、経鼻投与ために適合される製剤は、特に関心が持たれる。適当な製剤は、こうした目的のための希釈剤又は担体として水を含む。鼻への投与のための水性製剤は、緩衝剤、浸透圧調節剤(tonicity modifying agent)などの従来の賦形剤で提供することができる。水性製剤は、噴霧によって鼻に投与することもできる。
経鼻投与用の剤形は、定量デバイスで提供される。剤形は、定量の液体製剤が、液体ディスペンサーのポンプ機序にユーザーによって加えられる力を適用した後に分注される調剤用ノズル又は調剤用オリフィスを有する液体ディスペンサーから送達するための液体製剤として提供することができる。かかる液体ディスペンサーは、複数の定量の液体製剤のリザーバーで一般に提供され、これらの用量は、ポンプの逐次的作動時に計量分配可能である。調剤用ノズル又は調剤用オリフィスは、液体製剤を鼻腔にスプレーにより分注するためにユーザーの外鼻孔に挿入するよう作ることができる。一実施形態では、液体ディスペンサーは、WO2005/044354A1において記載され例示される一般タイプのものである。ディスペンサーは、液体製剤を含むための容器に圧縮ポンプが取り付けられた液体放出デバイスを収納するハウジング(housing)を有する。ハウジングは、少なくとも1本の指で操作可能なサイドレバーを有し、これは、ハウジング内で容器を上向きに移動させてポンプを圧縮させ、ハウジングの経鼻ノズルを経由してポンプの軸の外側に定量の製剤を汲み上げるために、ハウジングに対して内向きに移動可能である。特に好ましい液体ディスペンサーは、WO2005/044354A1の図30〜40において例示される一般的なタイプのものである。
例えば、吸入投与用のエアゾール組成物は、活性物質の薬学的に許容される水性又は非水溶媒中の溶液又は微細懸濁液を含むことができる。エアゾール製剤は、密封容器中で無菌の形態で単回若しくは多回量で存在することができ、微粒化するデバイス若しくは吸入器で用いるためのカートリッジ又はリフィルの形態をとることができる。あるいは、密封容器は、単回投与経鼻吸入器又は絞り弁を取り付けたエアゾールディスペンサー(定量吸入器)などの単位調剤用デバイスとなり得、これは、容器の内容物を使い果たした後、廃棄することを目的としている。
剤形がエアゾールディスペンサーを含む場合、これは、圧縮空気、二酸化炭素などの圧力下での適当な噴射剤又はヒドロフルオロカーボン(HFC)などの有機噴射剤を好ましくは含む。適当なHFC噴射剤は、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン及び1,1,1,2-テトラフルオロエタンが含まれる。エアゾール剤形は、ポンプアトマイザーの形態をとることもできる。加圧したエアゾール剤は、活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができる。これは、懸濁液製剤の分散特性及び均質性を改善するために追加の賦形剤、例えば、共溶媒及び/又は界面活性剤の取り込みを必要とし得る。溶液製剤は、エタノールなどの共溶媒の添加を必要とすることもある。他の賦形剤調節剤(excipient modifier)は、例えば、製剤の安定性及び/又は味及び/又は微粒子質量特性(量及び/又はプロフィール)を改善するために取り込むこともできる。
吸入投与のために適した及び/又は適合された医薬組成物の場合、医薬組成物が乾燥粉末吸入可能組成物であることが好ましい。このような組成物は、乳糖、グルコース、トレハロース、マンニトール若しくはデンプンなどの粉末基剤、(好ましくは、粒度が低下した形態の、例えば、微粒子化された形態の)式(I)若しくは(II)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、場合によっては、L-ロイシン又は他のアミノ酸などの性能調節剤(performance modifier)、セロビオースオクタアセタート及び/又はステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸の金属塩を含むことができる。好ましくは、乾燥粉末吸入可能組成物は、乳糖及び式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の乾燥粉末混合物を含む。乳糖は、好ましくは、乳糖水和物、例えば、乳糖一水和物であり、且つ/又は好ましくは吸入用及び/又は細粒乳糖である。好ましくは、乳糖の粒度は、乳糖粒子の(重量により又は体積により)90%又はそれ以上が直径1000ミクロン未満(マイクロメーター)(例えば、10〜1000ミクロン、例えば、30〜1000ミクロン)である及び/又は乳糖粒子の50%又はそれ以上が、直径500ミクロン未満(例えば、10〜500ミクロン)であることにより定義される。より好ましくは、乳糖の粒度は、乳糖粒子の90%又はそれ以上が直径300ミクロン未満(例えば、10〜300ミクロン、例えば、50〜300ミクロン)である及び/又は乳糖粒子の50%又はそれ以上が、直径100ミクロン未満であることによって定義される。場合によっては、乳糖の粒度は、乳糖粒子の90%又はそれ以上が直径100〜200ミクロン未満である及び/又は乳糖粒子の50%又はそれ以上が直径40〜70ミクロン未満であることによって定義される。最も重要なことには、粒子の(重量により又は体積により)約3〜約30%(例えば、約10%)が、直径50ミクロン未満又は20ミクロン未満であることが好ましい。例えば、それだけには限らないが、適当な吸入用乳糖は、E9334乳糖(10%微粉)である(Borculo Domo Ingredients、Hanzeplein 25、8017 JD Zwolle、Netherlandss)。
場合によっては、特に乾燥粉末吸入可能組成物の場合には、吸入投与用の医薬組成物は、適当な吸入デバイス内に細片又はリボン状に縦方向に取り付けられた(例えば、乾燥粉末組成物を含む)複数の密封された投与容器中に取り込むことができる。容器は、要望に応じて破断可能(rupturable)又は剥離開封可能(peel-openable)であり、例えば、乾燥粉末組成物の用量は、GlaxoSmithKlineによって販売されているDISKUS(登録商標)デバイスなどのデバイスによって吸入によって投与することができる。DISKUS(登録商標)吸入デバイスは、例えば、GB 2242134 Aに記載されており、このようなデバイスにおいて、粉末の形態の医薬組成物のための少なくとも一つの容器(一個又は複数の容器は、好ましくは、細片又はリボン状に縦方向に取り付けられた複数の密封された投与容器である)は、互いに剥離できるように固定された二つの部材間で区別され;デバイスは、一つ又は複数の前記容器用の開口ステーションを区別する手段;容器を開封するために開口ステーションで部材を別々に剥離するための手段;及び開封した容器に通じ、ユーザーが、その開封した容器から粉末の形態で医薬組成物を吸入することができる排出口を含む。
鼻腔内投与用の本発明の組成物は、乾燥粉末製剤として吹入によって投与するために適合することもできる。
吸入投与用の剤形については、式(I)の化合物若しくは薬学的に許容される塩が乾燥粉末として又は懸濁液の形態で存在する場合、粒度が低下した形態であることが好ましい。好ましくは、粒度が低下した形態は、微粒子化により得られる又は得ることができる。粒度が低下した(例えば、微粒子化された)化合物又は薬学的に許容される塩の好ましい粒度は、(例えば、レーザー回折を用いて測定する通り)D50値約0.5〜約10ミクロンによって定義される。
本発明の化合物が、吸入される経路、静脈内経路、経口経路、局所経路又は鼻腔内経路によって普通なら投与される他の治療薬と併用して投与されるとき、得られた医薬組成物は、同じ経路によって投与できることが理解される。
本発明の化合物は、例えば、1μg〜2gの量で好都合には投与することができる。正確な用量は、もちろん、患者の年齢及び状態並びに選択した特定の投与経路に依存する。
生物学的試験法
本発明の化合物は、以下のアッセイに従ってin vitro活性について試験することができる。
1.塩基性のSYK酵素活性
アッセイ緩衝液(20mMトリス pH7.4、0.01%BSA、0.1%プルロニックF-68)に16倍希釈したSYKライセート3μlを、Greiner小容量384穴黒色プレート中で様々な濃度の化合物又はDMSOビヒクル(最終1.7%)0.1μlを含むウェルに加えた。室温で15分のプレインキュベーション後、反応を、アッセイ緩衝液中でY7 Soxペプチド、(Invitrogen Cat.# KNZ3071、最終5μM)、ATP(最終35μM)及びMgCl2(最終10mM)を含む基質試薬3μlを添加することによって開始した。基質添加後15分及び55分でEnvisionプレートリーダー(Perkin Elmer Life Sciences、Waltham、MA、USA)において蛍光強度(λex 360/λem 485)を測定する前に、反応物を室温でインキュベートした。
(遊離塩基としての)実施例1、2、3、4、5、7、8、9A、9B、10、11A及び11Bの化合物を、本質的に前述した通りに試験し、<1μMの本アッセイにおいて平均IC50値を有することがそれぞれ見出された。実施例1、2、3、4及び6の化合物の塩酸塩を、本質的に前述の通りに試験し、<1μMの本アッセイにおいて平均IC50値を有することがそれぞれ見出された。
(遊離塩基としての)実施例1、2、3、4、5、7、8、9A、9B、10、11A及び11Bの化合物を、本質的に前述の通りに試験し、≧7.0の本アッセイにおいて平均pIC50値を有することがそれぞれ見出された。例えば、(遊離塩基としての)実施例1、2、3及び4は、それぞれ平均値7.6(n=7)、7.7(n=10)、7.2(n=11)及び8.1(n=11)を有することが見出された。実施例1、2、3、4及び6の化合物の塩酸塩を、本質的に前述の通りに試験し、≧6.5の本アッセイにおいて平均pIC50値を有することがそれぞれ見出された。
当業者は、in vitro結合アッセイ及び機能活性についての細胞に基づくアッセイが変動することがあるということを認識している。したがって、上記で列挙したIC50及びpIC50についての値が、例示的なものにすぎないということを理解されるべきである。
SYKライセートの調製
i.ラモス(Ramos)細胞ライセートの調製
ラモス B細胞(バーキットリンパ腫のヒトB細胞、クローン296.4C10、ATCC)を増殖培地(2mM L-グルタミン、Gibco;10mM Hepes、Sigma;1mMピルビン酸ナトリウム、Sigma;10vol%熱失活したFCS、Gibcoを補充したRPMI-1640、Sigma)中の懸濁液で培養した。細胞を1リットル容積中のCorning Cellstack(6360cm2)中で成長させ、生存率及び細胞密度を毎日モニターした。細胞を<1.5×10e6/ml及び生存率>92%で維持した。
ラモス細胞の連続的成長培養からの産生よりもより高い再現性を得ることが見出されたため、大規模な連続産生量を、凍結したラモス細胞の大規模な中間体アリコート(LSIA's)から生成した。
大規模な連続産生量の細胞を、以下の4つのステップで生成した。すなわち、
1.1×Cellstack中でLSIAを解凍するステップ;
2.4×Cellstack中で培地を拡張するステップ;
3.4〜12×Cellstackまで拡張するステップ;
4.12個すべてのCellstackを回収するステップである。
Cellstackを、Sorvall Mistral遠心機、2000rpm、10分、4℃を用いて2L遠心瓶で回収した。(2L×2×106細胞/ml=計4×109細胞)
(細胞スケールアップに関する注意:細胞密度が1.8×10e6/mlを超えた又は生存率が90%より降下した場合、刺激後に得られるSyk調製は、活性が低い可能性があった)
また、ラモス細胞の継代の繰り返しは、細胞成長がスケールで行われるとき、Syk活性に対して悪影響があると思われた(これは、小規模な培養における場合ではないと思われた)。大規模な調製のためのLSIA's及びモジュラースケールアップを用いることが常に推奨される。
ii.Sykを産生するためのラモス細胞の抗-IgM Abによる刺激及びライセートの調製
細胞を、15ug/ml(最終濃度)抗-IgM抗体を用いて20×106細胞/mlで刺激した。(前述した通り)回収した後、合計4×109細胞をCorning500ml遠心瓶中で予め温めた(37℃)DPBS180mlに再懸濁した。150ug/mlの抗-IgM抗体20mlを、各500ml遠心瓶(37℃まで予め温めたDPBS中で作製した作業ストック)に加えた。細胞を、抗IgM抗体を加えてから37℃で正確に5分間インキュベートした。5分刺激してから、氷冷DPBS300mlを各瓶に加えて刺激(約12℃まで温度を降下)を停止し、次いで、細胞を、2000rpm(Sorvall Legend RT+遠心、4℃まで予め冷却)で遠心した。細胞を、氷冷DPBS中の懸濁液により洗浄し、上記と同様に遠心した。次いで、細胞ペレットを、1%のtriton-x-100を150ul/1×107細胞の比で含む氷冷細胞溶解緩衝液(すなわち、細胞溶解緩衝液48ml)に溶解した。細胞溶解緩衝液を加えた後、細胞を、15分間氷上に保ちながら上下にピペッティングした。次いで、清澄化したライセートを、遠心(Sorvall Evolution RC(SLA-1500ローター、約20,000g(約14,500rpm)、45分、4℃)によって得た。
ライセートを分注し、ドライアイス上でスナップ凍結(snap-frozen)し、アッセイ前に-80℃で貯蔵した。
材料
ラモス細胞:バーキットリンパ腫のヒトB細胞、クローン296.4C10(ATCC)。
増殖培地:RPMI500ml、10%熱失活したFCS、2mM L-グルタミン、2mM HEPES、1mMピルビン酸ナトリウム。
RPMI:Sigma R0883、CT5652を貯蔵
ウシ胎仔血清:Gibco 10099-141、CT2509を貯蔵
L-グルタミン:200mM、Gibco 25030、CT3005を貯蔵
HEPES:1M、Sigma H0887、CT5637を貯蔵
ピルビン酸ナトリウム:100mM、Sigma S8636、CT7741を貯蔵
抗-IgM Ab:PBS中のヤギ抗ヒトIgM((Fab')2断片)。Invitrogen、オーダーメイド調製(アジ化物無し及び低内毒素レベル)。カタログ番号NON0687、Lot 1411913. 2.74mg/ml。
DPBS:ダルベッコリン酸緩衝食塩水、Sigma D8537
細胞溶解緩衝液:pH7.5の50mMトリス+150mM NaCl+1% Triton-X-100+2mM EGTA+1:100希釈インヒビターカクテル(ホスファターゼインヒビターカクテル set II、calbiochem cat no.524625及びプロテアーゼインヒビターカクテル set V、calbiochem cat no.539137)
Triton-X-100:Roche 10 789 704 001(GI 198233X、SC/159824)。水中の20%ストックとして作製。
EGTA:Sigma E4378。固体を直接緩衝液に加えた。
2.B細胞活性アッセイ
2.1.ラモス pErkアッセイ
アッセイの原理
ラモス B細胞(バーキットリンパ腫のヒトB細胞)を、抗-IgMを用いて刺激する。これによって、B細胞受容体にSykが補充される。その後のSykの自己リン酸化によって、Erk MAPキナーゼ経路によってB細胞活性化をもたらすシグナル伝達カスケードを開始させる。その結果、Erkは、リン酸化され、その後の細胞溶解が免疫捕獲アッセイによって検出される。
ラモス細胞の抗-IgMによる刺激
細胞を、96穴ポリプロピレンプレートにアッセイ培地(10%熱失活したウシ胎仔血清、1%のL-グルタミンを含むRPMI)25μlの容積で2.5×105/ウェルの密度で播種した。適切に希釈した化合物溶液25μlを加え、プレートをCO25%で37℃で30分間インキュベートした。細胞を、ヤギ抗ヒトIgMのFab'2断片5μl(最終5μg/ml)で37℃で7分間刺激した。細胞を、4℃で2時間2×RIPA細胞溶解緩衝液55μLを加えることにより溶解する。ライセートを、この時点で-80℃で凍結することができる。
pErk MSDアッセイ
細胞ライセート50μlを、抗pErk1/2(Thr/Tyr:202/204;185/187)捕獲抗体でコーティングされた96v穴MSDプレートに移し、4℃で16時間又は室温で3時間インキュベートした。プレートを洗浄し、抗pErk検出抗体を、室温で1時間加えた(25μl/ウェル)。これを除去し、MSD読み取り用緩衝液(read buffer)150μLを加え、得られた電気化学発光シグナルを測定した。
化合物調製
化合物を、DMSO中の10mMストック及び9回連続5倍希釈を用いてDMSO中で調製した希釈系列として調製した。この希釈系列を、アッセイ培地でさらに1:100希釈して、試験される最終濃度範囲5×10-5〜2.56×10-11Mを得た。化合物希釈をBiomek 2000及びBiomek Nx自動化されたロボットピペッティングシステムを用いて調製した。
(塩酸塩としての)実施例1、2、3及び4の化合物を、本質的に前述の通りに試験し、本アッセイにおいて平均IC50値<1μMを有することがそれぞれ見出された。
(塩酸塩としての)実施例1、2、3及び4の化合物を、本質的に前述の通りに試験し、本アッセイにおいて平均pIC50値≧6.5を有することがそれぞれ見出された。例えば、(塩酸塩としての)実施例1、2、3及び4は、平均値7.4(n=2)、7.2(n=4)、7.0(n=2)及び7.5(n=4)を有することが見出された。
当業者は、in vitro結合アッセイ及び機能活性についての細胞に基づくアッセイが変動することがあるということを認識している。したがって、上記で列挙したIC50及びpIC50についての値は、例示的なものにすぎないということが理解される。
2.2CD69全血液アッセイ
アッセイの原理
全血液B細胞を抗-IgMを用いてex-vivoで刺激する。これによって、B細胞受容体にSykが補充される。細胞表面上での活性化マーカーCD69の発現によって示されるように、その後のSykの自己リン酸化によって、B細胞活性化をもたらすシグナル伝達カスケードを開始させる。CD20/CD69+ve全血液B細胞をフローサイトメトリーによって検出する。
全血液B細胞の抗-IgMによる刺激
ヘパリン処置されたヒト血液100μlを、適切に希釈した化合物溶液1μlを含む5mlのポリプロピレン管に加え、CO25%で37℃で25分間インキュベートした。B細胞を、ヤギ抗ヒトIgMのFab'2断片10μl(最終濃度43μg/ml)で前述した条件下でさらに3.5時間刺激した。赤血球を溶解し、すべての他の細胞は、室温で10分間溶解/固定緩衝液2mlを加えることによって固定した。
CD69アッセイ
細胞を、マウス抗ヒトCD20 FITC及びマウス抗ヒトCD69 PE複合抗体のカクテルを用いて染色した。サンプル中に存在するCD20/CD69+veB細胞をフローサイトメトリーによって検出した。
化合物調製
化合物をDMSO中の10mMストックとして調製し、さらにDMSO中で1mMまで希釈し、希釈系列は、7回連続3倍希釈を用いてDMSO中で調製して、試験される最終濃度範囲1×10-5〜4.57×10-9Mを得た。化合物希釈をBiomek 2000自動化されたロボットピペッティングシステムを用いて調製した。
(遊離塩基としての)実施例1、2、3、4、7、8、9A、9B、10、11A及び11Bの化合物を、本質的に前述の通りに試験し、本アッセイにおいて平均IC50値<1μMを有することがそれぞれ見出された。実施例1、2、3、4及び6の化合物の塩酸塩を、本質的に前述の通りに試験し、本アッセイにおいて平均IC50値<1μMを有することがそれぞれ見出された。
(遊離塩基としての)実施例1、2、3、4、5、7、8、9A、9B、10、11A及び11Bの化合物を、本質的に前述の通りに試験し、本アッセイにおいて平均pIC50値≧6.0を有することがそれぞれ見出された。例えば、(遊離塩基としての)実施例1、2、3及び4は、それぞれ平均値6.5(n=2)、6.8(n=2)、6.6(n=2)及び6.8(n=2)を有することが見出された。実施例1、2、3、4及び6の化合物の塩酸塩を、本質的に前述の通りに試験し、本アッセイにおいて平均pIC50値≧6.0を有することがそれぞれ見出された。
当業者は、in vitro結合アッセイ及び機能活性についての細胞に基づくアッセイが変動することがあるということを認識している。したがって、上記で列挙したIC50及びpIC50についての値は、例示的なものにすぎないということが理解されるべきである。
3.hERG活性-hERGについてのCy3Bドフェチリドフルオロ-リガンド結合アッセイ
化合物の効力をフルオロ-リガンド§(Cy3b-ドフェチリド)蛍光分極アッセイによって決定した。
hERG-を発現するCHO-K1メンブラン*(60μg/ml)を、アッセイ緩衝液(25mM HEPES、1.2mM MgCl2、100mM KCl及び0.1%プルロニック、pHを5M KOHを用いて7.4まで調製した)中で1.0nMフルオロ-リガンド§でインキュベートした。アッセイにおける最終カリウム濃度は、100mMであった。暗所で室温で70分混合してから、10μlを、DMSO中の試験化合物0.1μlを含む黒色LV Greiner 384穴プレートの各ウェルに分配した。プレートを、Acquest(商標)/Analyst(商標)イメージャー上で読み取る前に2時間放置して平衡化させた。pIC50データを、11点阻害曲線(最高アッセイ濃度50μM及び1:3ステップ希釈)から用いて生成し、六つのパラメータカーブフィッティング(curve-fit)を、ABase及びXC50を用いて適用してデータを分析し、カーブフィッティングを生成する。
(遊離塩基としての)実施例1、2、3、4、5、7、8、9A、9B、10、11A及び11Bの化合物を、本質的に前述の通りに試験し、本アッセイにおいて平均IC50値が10μMを超えることがそれぞれ見出された。実施例1、2、3、4及び6の化合物の塩酸塩を、本質的に前述の通りに試験し、本アッセイにおいて平均IC50値が20μMを超えることがそれぞれ見出された。
実施例1、2、3、4、5、7、8、9A、9B、10、11A及び11Bの化合物を、本質的に前述の通りに試験し、本アッセイにおいて平均pIC50値5.0未満を有することがそれぞれ見出された。実施例1、2、3、4及び6の化合物の塩酸塩を、本質的に前述の通りに試験し、本アッセイにおいて平均pIC50値5.0未満を有することがそれぞれ見出された。
当業者は、in vitro結合アッセイ及び機能活性についての細胞に基づくアッセイが変動することがあるということを認識している。したがって、上記で列挙したIC50及びpIC50についての値が、例示的なものにすぎないということを理解されるべきである。
* CHO-K1メンブラン
ヒトhERG受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞をトリプシン処理によって回収する前に80%培養密度まで成長させ、その後500gで10分間遠心した。細胞ペレットをメンブラン生成前に-80Cで凍結した。凍結したペレットを、氷上で解凍し、再懸濁し、10容積のメンブラン緩衝液(50mM HEPES、pH7.4、1mM EDTA、1mM PMSF、2×10-6MペプスタチンA)中でホモジナイズした。メンブラン懸濁液を500gで20分間遠心し、ペレットを捨て、上澄みを再度48,000gで30分間遠心にかけた。第2の遠心後、メンブラン画分を含む残りのペレットを、適当な容積(凍結した細胞ペレットの各mlが4ml)に再懸濁し、タンパク質濃度についてアッセイした。
§ フルオロ-リガンド(オクタヒドロベンゾ[2'',3'']インドリジノ[8'',7'':5',6']ピラノ[3',2':3,4]ピリド[1,2-a]インドル-5-イウム-2-スルホナート(国際出願第PCT/EP2010/050228号、国際公開第WO2010/097248A1号(Glaxo Group Ltd)、J.M.C.2007年、50巻(13号)、2931〜2941頁に記載のTFA塩)。
アセトニトリル(100μl)中の溶液としてのN-[4-({2-[(6-アミノヘキシル)(2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]エチル}オキシ)フェニル]メタンスルホンアミド(1.508mg)を、シラン処理された4mlバイアル中で固体のCy3B-ONSu(14-{2-[(2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル)オキシ]-2-オキソエチル}-16,16,18,18-テトラメチル-6,7,7a,8a,9,10,16,18-オクタヒドロベンゾ[2'',3'']インドリジノ[8'',7'':5',6']ピラノ[3',2':3,4]ピリド[1,2-a]インドル-5-イウム-2-スルホナート(1.7mg、WO9931181)に加えた。アセトニトリル(100μl)の第2の部分を加え、その後ヒューニッヒ塩基(0.9μl)を加えた。ジメチルホルムアミドの二つの部分(2×50μl)を加え、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物をジメチルホルムアミド(200μl)に再溶解した。ヒューニッヒ塩基(0.9μl)を加え、混合物を22時間ボルテックスで混合する。反応混合物を、蒸発乾固し、アセトニトリル/水/酢酸(5/4/1、約500μl)に再溶解し、ろ過し、セミ分取Spherisorb ODS2 HPLCカラムに適用した。溶出は、t=0分:B=5%;t=10分:B=5%;t=30分:B=25%;t=90分:B=55%;t=105分:B=100%;t=120分:B=100%の勾配で行った(流速=5ml/分、AU5.0、214nm、AU2、256nm、A=0.1%TFA/水、B=90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFA)。主な成分を、B46%〜48%の間で溶出させ、蒸発乾固した1つの画分において収集し、紫色の固体を、溶媒としてのメタノールを用いてバイアルに移した。メタノールを減圧下で除去し、紫色の固体を乾燥エーテルですりつぶした。固体を、乾燥用ピストル(drying pistol)中で1ミリバールで終夜乾燥して、表題化合物(1.2mg)を得た。
N-[4-({2-[(6-アミノヘキシル)(2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]エチル}オキシ)フェニル]メタンスルホンアミド
粗N-[4-({2-[[6-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル)ヘキシル](2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]エチル}オキシ)フェニル]メタンスルホンアミド(142mg)を、メチルアミン(エタノール中の33%、10ml、0.216)に溶解し、22℃で48時間放置した。過剰量の試薬を、減圧下で蒸発させ、油性の残留物は、エタノールのさらなる二つの部分で共沸した。粗生成物を、アセトニトリル/水/酢酸(5/4/、<2ml)に溶解し、半分をPhenomenex Jupiter C18 HPLCカラムに適用し、以下の勾配(流速=10ml/分、AU 20.0、214nm、AU 10、256nm、A=0.1%TFA/水、B=90%アセトニトリル/10%水/0.1%TFA):t=0分:B=5%;t=10分:B=5%;t=100分:B=35%;t=115分:B=100%;t=130分:B=100%を用いて溶出させた。よりゆっくりと溶出する成分(>90%)を主に含む画分をプールし、蒸発させて表題化合物(14.9mg)を得た。残りの粗生成物をC18カラムに適用させるが、修正した勾配:t=0分:B=5%;t=10分:B=5%;t=15分:B=10%;t=95分:B=30%;t=110分:B=100%;t=125分:B=100%で適用した。所望の生成物を主に含む画分を合わせ、前述と同様に蒸発させて、表題化合物(21.3mg、純度約80%)を得た。材料を、さらに精製せずに用いた。
N-[4-({2-[[6-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル)ヘキシル](2-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]エチル}オキシ)フェニル]メタンスルホンアミド
2-[6-([2-(4-アミノフェニル)エチル]{2-[(4-アミノフェニル)オキシ]エチル}アミノ)ヘキシル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(108.3mg)を、DCM(5ml)に溶解し、氷浴で0〜4℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基(0.227ml)を加え、続いて、塩化メシル(0.051ml)を滴加した。反応を0〜4℃で0.5時間維持し、次いで、放置して室温までゆっくりと暖めた。3時間後、反応混合物を蒸発乾固し、次のステップで粗生成物を用いた。
2-[6-([2-(4-アミノフェニル)エチル]{2-[(4-アミノフェニル)オキシ]エチル}アミノ)ヘキシル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
2-[6-([2-(4-ニトロフェニル)エチル]{2-[(4-ニトロフェニル)オキシ]エチル}アミノ)ヘキシル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(0.35g)を、エタノール(40ml)、水(5ml)及び酢酸(5ml)の混合物に溶解し、得られた溶液を減圧下で脱気した。10%炭素担持パラジウム(56%ペースト、0.27g)を加え、得られた混合物を、水素雰囲気(大気圧)下で12時間強く撹拌した。反応混合物を、Celite(商標)でろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液及び洗液を、蒸発乾固して表題化合物(0.313g)を得、さらに精製せずに用いた。
2-[6-([2-(4-ニトロフェニル)エチル]{2-[(4-ニトロフェニル)オキシ]エチル}アミノ)ヘキシル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
[2-(4-ニトロフェニル)エチル]{2-[(4-ニトロフェニル)オキシ]エチル}アミン(253mg)及び2-(6-ブロモヘキシル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1186mg)を、DMF(4ml)に溶解し、DIPEA(0.665ml)を加えることによって塩基性にした。反応物を120時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固し、残留物をDCMに溶解し、溶液を、シリカのパッド上で吸収させ、以下の勾配:(A=DCM、B=メタノール)t=0分:B=10%;t=7.5分:B=0%;t=22.5分:B=5%で溶出するシリカカートリッジ(12g)で精製した。所望の生成物をB約15%で(均一濃度で)溶出させ、溶液を蒸発乾固させて、表題化合物(0.364g)を得た。
[2-(4-ニトロフェニル)エチル]{2-[(4-ニトロフェニル)オキシ]エチル}アミン
[[2-(4-ニトロフェニル)エチル]アミン(498.9mg)及び111-[(2-ブロモエチル)オキシ]-4-ニトロベンゼン2-ブロモエチル4-ニトロフェニルエーテル(513mg)を、22℃でDMF(5ml)に溶解し、DIPEA(0.872ml)を加えた。反応混合物を、22℃で60時間放置し、蒸発乾固し、残留物をDCMに溶解した。化合物を、シリカで吸収させ、2つのバッチにおいてメタノール/DCM勾配(0〜15%)で溶出するシリカカートリッジ(12g)で精製した。純粋な生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去した。得られた表題化合物を、高真空下で部分的に凝固した濃黄色オイルとして単離した(253mg)。
4.細菌の突然変異スクリーニングアッセイ(エイムス試験)
細菌の突然変異アッセイ(エイムス試験)は、遺伝子突然変異(塩基対置換及びフレームシフト突然変異)をもたらす遺伝子の損傷を生成する恐れがある広範囲の化学物質を検出するために特に設計された短期復帰突然変異アッセイである。
試験は、いくつかのヒスチジン依存性ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)株及びいくつかの大腸菌(Escherichia coli)のトリプトファン依存性株を使用し、それぞれが、様々な遺伝子中でそれぞれヒスチジンオペロン又はトリプトファンオペロンにおいて異なる突然変異を保有する。これらの突然変異は、異なる機序によってDNA損傷を引き起こす変異原物質のホットスポットとして働く。
簡単に言えば、細菌は、試験前10時間培養する。上層寒天に、微量のヒスチジン、ビオチン、及びトリプトファンを補充し、必要とされる被験物質、ビヒクル又は陽性対照を加える前に分注し、その後、適当な細菌懸濁液、及び外来性の哺乳動物の酸化代謝系(S9-mix)又は緩衝液を加える。最終の混合物を、最小の寒天プレートに注ぎ、次いで、復帰変異コロニーについてスコア化する前に反転させインキュベートする。
試験菌株が微量のヒスチジン又はトリプトファンを含む最小培地寒天プレートで成長するとき、ヒスチジン又はトリプトファン非依存性に復帰するこれらの細菌は、コロニーを形成することができるにすぎない。プレート当たりの自然発生的に誘発される復帰変異コロニーの数は、比較的一定である。しかし、変異原物質をプレートに加えるとき、プレート当たりの復帰変異コロニーの数は、通常、用量関連方式で増加する。
ルーチンに用いられる細菌株は、ネズミチフス菌株TA98、TA100 TA1535及びTA1537並びに大腸菌WP2 uvrA(pKM101)である。
アッセイを、外来性の哺乳動物の酸化代謝系(S9-mix)の存在及び非存在下で、哺乳動物の代謝を模倣するために行う。
試験される最高濃度は、溶けやすい化合物の場合最大曝露を5000μg/プレートまで可能にする、又は溶解性若しくは毒性(どちらにしても低い)を制限可能にするものである。化合物の溶解性が制限因子である場合、選択された最高濃度は、化合物沈殿物が培養期間の終了時に処理プレート上で目視によって観察される最低濃度である。
適当なビヒクル及び陽性対照は、全試験に含まれる。
(プレート取り込み(plate incorporation)方法を用いた)単一の突然変異アッセイを、(ビヒクル対照が4回のプレート及び陽性対照及び被験物質が2回のプレートからなる)S9 mixの存在及び非存在下で行う。
プレートを、通常細菌コロニー形成について電子的にスコア化し、その後、毒性の徴候(すなわち、バックグランドローン(background lawn)の成長の低下(減少)、ピンドット/偽復帰変異コロニーの存在及び/又はコロニー数の減少)のためのプレートを検定した。プレートをやはり、化合物沈澱について(目視で)評価する。化合物沈澱が起こる場合、各株の細菌コロニー形成のスコアリングは、化合物沈殿物が培養期間の終了時に試験プレートで観察される最低処理濃度で停止する。
各プレート上のコロニー数を記録し、平均値を、用いられる被験物質の各濃度について算出する。平均値をやはり、平均の併用のビヒクル対照値の比(すなわち、倍増)として表す。さらに、任意の観察された沈殿物又は毒性を記録する。
任意の処理レベルに関するデータが、用量関連反応と合わせて併用のビヒクル対照値(TA98、TA100 TA102 WP2 uvrA(pKM101)及びWP2(pKM101))が≧2倍の反応、又は併用のビヒクル対照値(TA1535及びTA1537)が≧3倍の反応を示す場合、結果を陽性と見なす。
任意の株に関するデータが、上記で詳述した通り2若しくは3倍の閾値に近づくが、それを超えない用量関連反応を示す場合、結果を明確でないと見なし、明らかにするためにさらなる試験が必要とされ得る。
試験の方法論は、細菌変異原性試験に関する確立された手順[Maron、1983年;Green、1984年;Ames、1975年;Garner、1972年;Green、1976年;Ames、1973年]に基づき、以下の規制ガイドラインの一般原理と一致する。
(遊離塩基としての)実施例1、2、3及び4の化合物は、本アッセイにおいて陰性であった。
COM(2000年)Guidance on a Strategy for Testing of Chemicals for Mutagenicity、Committee on Mutagenicity of Chemicals in Food、Consumer Products and the Environment、2000年12月。
Federal Register、1996年4月(61 FR 18199)におけるICH-S2A(1996年)「Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals」。
Federal Register、1997年11月(62 FR 62472)におけるICH-S2B(1997年)「A Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals」。
D.J.Kirkland(編)、Basic Mutagenicity Test:UKEMS Recommended Procedures. Cambridge University Press、Cambridge、UK、pp.13 61におけるGatehouse、D.G.、Wilcox、P.、Forster、R.、Rowland、I.R. and Callander、R.D.(1990) Bacterial Mutation Assays.
OECD Guideline for the Testing of Chemicals、Test Guideline 471におけるOECD(1997年)「Bacterial Reverse Mutation Test」。
中間体及び実施例
概要
すべての温度は、℃である。
ビス(ピナコラト)ジボロンは、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロランを意味する。
BH3.DMSは、ボランジメチルスルフィド複合体を意味する。
BH3-THFは、ボランテトラヒドロフラン複合体を意味する。
BINAPは、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルを意味する。
[(S)BINAP]Pd(OTf)2は、(S)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナプチルビス(アセトニトリル)パラジウム(II)トリフラートを意味する。
BOCは、tert-ブトキシカルボニルを意味する。
BOC2Oは、ジ-tert-ブチルジカルボナートを意味する。
BuOHは、ブタノールを意味する。
tert-BuOKは、カリウムtert-ブトキシドを意味する。
n-BuOAcは、酢酸n-ブチルを意味する。
ClCO2Etは、クロロギ酸エチルを意味する。
Cs2CO3は、炭酸セシウムを意味する。
Cu(OAc)2は、酢酸銅を意味する。
CVは、カラム容積を意味する。
DCMは、ジクロロメタンを意味する。
DIPEAは、N、N-ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
DMAPは、4-ジメチルアミノピリジンを意味する。
DMEは、ジメトキシエタンを意味する。
DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味する。
DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドを意味する。
Et3Nは、トリエチルアミンを意味する。
Et2O又はエーテルは、ジエチルエーテルを意味する。
EtOAcは、酢酸エチルを意味する。
EtOHは、エタノールを意味する。
FMOCは、9-フルオレニルメチルオキシカルボニルを意味する。
hは、時間を意味する。
HClは、塩酸を意味する。
H2Oは、水を意味する。
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーを意味する。
IPAは、イソ-プロパノールを意味する。
K2CO3は、炭酸カリウムを意味する。
KOAcは、酢酸カリウムを意味する。
KOHは、水酸化カリウムを意味する。
LCMSは、液体クロマトグラフィー-質量分析を意味する。
MDAPは、質量分析向け自動分取(mass directed autoprep)を意味する。
Me4NClは、塩化テトラメチルアンモニウムを意味する。
MeODは、重水素化メタノールを意味する。
minは、分を意味する。
nBuLiは、N-ブチルリチウムを意味する。
NBSは、N-ブロモスクシンイミドを意味する。
NaHCO3は、炭酸水素ナトリウムを意味する。
Na2SO4は、硫酸ナトリウムを意味する。
NaN3は、アジ化ナトリウムを意味する。
NMPは、N-メチルピロリドンを意味する。
(PhSO2)2NF又はNFSIは、N-フルオロベンゼンスルホンイミドを意味する。
Pd/Cは、炭素担持パラジウムを意味する。
PdCl2.dppfは、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムを意味する。
Pd2(dba)3は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を意味する。
Pd(PPh3)4は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を意味する。
Pd(ジ-t-bpf)Cl2は、1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドを意味する。
PEPPSIは、ピリジンを増強したプレ触媒調製の安定化及び開始を意味する。
POCl3は、オキシ塩化リンを意味する。
Pt/Cは、炭素担持白金を意味する。
r.t.は、室温を意味する。
Rtは、保持時間を意味する。
TBMEは、tert-ブチルメチルエーテルを意味する。
TEAは、トリエチルアミンを意味する。
TFAは、トリフルオロ酢酸を意味する。
Tf2Oは、トリフル酸無水物を意味する。
THFは、テトラヒドロフランを意味する。
1H NMRスペクトルを、テトラメチルシランを参照したBruker DPX 400MHzを用いて記録した。
LC/MS(方法A)は、摂氏温度40℃のAcquity UPLC BEH C18カラム(50mm×2.1mm i.d.1.7μm充填直径)で行い、溶出は、アンモニア溶液(溶媒A)及びアセトニトリル(溶媒B)でpH10に調整した水中の10mM炭酸水素アンモニウムを、0〜1.5minはB1〜97%、1.5〜1.9minはB97%、1.9〜2.0minはB100%の溶出勾配で用いて、流速1ml/minで行った。UV検出は、合計したシグナルが波長210nm〜350nmであった。質量スペクトルを、Alternate-scan Positive and Negative Electrosprayを用いたWaters ZQ質量分析計で記録した。イオン化データを、最も近い整数に四捨五入した。
LC/MS(方法B)は、摂氏温度40℃のAcquity UPLC BEH C18カラム(50mm×2.1mm i.d.1.7μm充填直径)で行い、溶出は、水中のギ酸の0.1vol%溶液(溶媒A)及びアセトニトリル中のギ酸の0.1vol%溶液(溶媒B)を、0〜1.5minはB3〜100%、1.5〜1.9minはB100%、1.9〜2.0minはB3%の溶出勾配で用いて、流速1ml/minで行った。UV検出は、合計したシグナルが波長210nm〜350nmであった。質量スペクトルを、Alternate-scan Positive and Negative Electrosprayを用いたWaters ZQ質量分析計で記録した。イオン化データを、最も近い整数に四捨五入した。
LC/MS(方法C)は、摂氏温度40℃のAcquity UPLC BEH C18カラム(50mm×2.1mm i.d.1.7μm充填直径)で行い、溶出は、水中のトリフルオロ酢酸の0.1vol%溶液(溶媒A)及びアセトニトリル中のトリフルオロ酢酸の0.1vol%溶液(溶媒B)を、0〜1.5minはB3〜100%、1.5〜1.9minはB100%、1.9〜2.0minはB3%の溶出勾配で用いて、流速1ml/minで行った。UV検出は、合計したシグナルが波長210nm〜350nmであった。質量スペクトルを、Alternate-scan Positive and Negative Electrosprayを用いたWaters ZQ質量分析計で記録した。イオン化データを、最も近い整数に四捨五入した。
MDAP(方法A)。HPLC分析は、常温のXBridge C18カラム(100mm×30mm i.d.5μm充填直径)で行い、溶出は、アンモニア溶液(溶媒A)及びアセトニトリル(溶媒B)でpH10に調整した水中の10mM炭酸水素アンモニウムを以下の溶出勾配で用いて行った。
Figure 2013525405
UV検出は、平均したシグナルが波長210nm〜350nmであった。質量スペクトルを、Alternate-scan Positive and Negative Electrosprayを用いたWaters ZQ質量分析計で記録した。イオン化データを、最も近い整数に四捨五入した。
MDAP(方法B)。HPLC分析は、常温のXBridge C18カラム(100mm×30mm i.d.5μm充填直径)で行い、溶出は、アンモニア溶液(溶媒A)及びアセトニトリル(溶媒B)でpH10に調整した水中の10mM炭酸水素アンモニウムで行った。
Figure 2013525405
UV検出は、平均したシグナルが波長210nm〜350nmであった。質量スペクトルを、Alternate-scan Positive and Negative Electrosprayを用いたWaters ZQ質量分析計で記録した。イオン化データを、最も近い整数に四捨五入した。
MDAP(方法C)。HPLC分析は、常温のSunfire C18カラム(150mm×30mm i.d.5μm充填直径)で行い、溶出は、水中のトリフルオロ酢酸の0.1vol%溶液(溶媒A)及びアセトニトリル中のトリフルオロ酢酸の0.1vol%溶液(溶媒B)を以下の溶出勾配で用いて行った。
Figure 2013525405
UV検出は、平均したシグナルが波長210nm〜350nmであった。質量スペクトルを、Alternate-scan Positive and Negative Electrosprayを用いたWaters ZQ質量分析計で記録した。イオン化データを、最も近い整数に四捨五入した。
MDAP(方法D)。HPLC分析は、常温のSunfireC18カラム(150mm×30mm i.d.5μm充填直径)で行い、溶出は、アンモニア溶液(溶媒A)及びアセトニトリル(溶媒B)でpH10に調整した水中の10mM炭酸水素アンモニウムを、以下の溶出勾配で用いて行った。
Figure 2013525405
UV検出は、平均したシグナルが波長210nm〜350nmであった。質量スペクトルを、Alternate-scan Positive and Negative Electrosprayを用いたWaters ZQ質量分析計で記録した。イオン化データを、最も近い整数に四捨五入した。
シリカクロマトグラフィー技法には、自動化された(Flashmaster、Biotage SP4)技法又は事前包装されたカートリッジ(SPE)のマニュアルクロマトグラフィー又は手動で充填されるフラッシュカラムが含まれる。
商業的供給業者の名称が、例えば、「化合物X(Aldrich)」又は「化合物X/Aldrich」など、化合物又は試薬の名称の後に付されるとき、これは、化合物Xが、名付けた商業的供給業者など、商業的供給業者から入手できることを意味する。
同様に、文献又は特許文献が、例えば、化合物Y(EP 0 123 456)など、化合物の名称の後に付されるとき、これは、化合物の調製が、名付けられた文献に記載されていることを意味する。
上記の実施例の名称は、化合物命名プログラム「ACD Name Pro 6.02」を用いて取得されている。
中間体1:エチル(3S)-3-フルオロ-2-オキソ-3-ピペリジンカルボキシラート
Figure 2013525405
2,6-ルチジン(31.7g、296mmol)(Aldrich)を、氷浴で0℃でエチル2-オキソ-3-ピペリジンカルボキシラート(101.2g、591mmol)(Aldrich)、[(S)-(-)-2,2'-ビスホスフィノ)-1,1'-ビナフチル]パラジウム(II)ジヒドラートジトリフラート(3.14g、2.96mmol)(Sodeoka,Mら、Synlett 1997年、463〜466頁;Fujii,Aら、J.Am.Chem.Soc.1999年、121巻、5450〜5458頁)(Aldrich)及びN-フルオロベンゼンスルホンイミド(242.0g、768mmol)(Aldrich)のエタノール(500ml)懸濁液に30minにわたって滴下した。温度を、添加中およそ10℃に維持し、次いで、氷が溶けるように終夜室温まで暖めるために放置した。フラスコ(3L)のネックの周囲の固体の存在によって、有り得る発熱が終夜発生し得ることが示唆される。LCMSは、生成物の存在を示した。反応物をろ過し、固体をエタノール、次いでDCM(200ml)で洗浄した。NMRによって、固体中に生成物が無いことを確認した。溶液を、蒸発させ、DCM(3500ml)に再溶解した。有機化合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(300ml)で洗浄し、水溶液をDCM(2×200ml)で再抽出した。合わせた有機化合物を蒸発させ、DCM(300ml)に再溶解し、Celiteでろ過し、DCM(200ml)で洗浄した。有機溶液を終夜放置し(蒸発しないように密封した)、微細な沈殿物が現れた。混合物を再びCeliteでろ過し、DCMで洗浄した。
合わせた有機層をシリカカラム1500gに添加し、シクロヘキサン勾配で0〜100%の酢酸エチルで溶出するcompanion XLで精製した。適切な画分を、LCMSによって同定し合わせ、溶媒を除去して、高真空下で1h乾燥した黄色固体(92.2g)として表題化合物を得た。
LCMS(方法B):Rt=0.52min、MH+190
キラル分析HPLC(25cm Chiralpak IA、col.no.IAOOCE-MC024、15%EtOH/C7、1ml/min、波長215nm、RT)では、高速エリューター(eluter)の増強、すなわち44%eeを示した。
化合物を様々な鏡像異性の増強の他の三つのバッチと組み合わせ、材料215gを、鏡像異性的に過量の高速エリューターを>99%まで改善するために分取HPLCをさらに用いて精製した。
サンプルを、以下の方法に従ってバッチ中で調製した。エチル-3-フルオロ-2-オキソ-3-ピペリジンカルボキシラート(25g)を、弱く加熱し超音波処理しながらエタノール(450ml)に溶解した。次いで、溶液を、1μmガラス繊維メンブランを有するPall Acrodisc 37mmシリンジフィルターでろ過して、微粉及び不溶の材料を除去した。ろ過した溶液をエタノールで総体積500mlに調整して、公称濃度50mg/mLである溶液を得た。
分取HPLCの詳細は以下の通りである。
Figure 2013525405
中間体2:1,1-ジメチルエチル(3S)-3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジンカルボキシラート
Figure 2013525405
エチル(3S)-3-フルオロ-2-オキソ-3-ピペリジンカルボキシラート(50g、264mmol)を、THF(100ml)に溶解し、ボラン-THF複合体(793ml、793mmol、1M溶液)を滴下した。混合物を還流下で24h加熱し、室温まで冷却し、メタノール(150ml)を付加することによってボランを急冷した。2M HCl(200ml)を加え、混合物を20min加熱還流し、次いで、冷却し、真空中で蒸発させた。残留物をDCM(500ml)に懸濁し、トリエチルアミン(111ml、793mmol)を加え、それに続いてBOC無水物(73.6ml、317mmol)を加えた。混合物を、3h撹拌し、水(100ml)及び0.5M HCl(100ml)で洗浄し、乾燥し蒸発させて、淡黄色結晶性固体として1,1-ジメチルエチル(3S)-3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジンカルボキシラート(52.85g)を得た。
LCMS(方法B):Rt=0.80min、MH+234。
中間体3:1,1-ジメチルエチル(3S)-3-フルオロ-3-({[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}メチル)-1-ピペリジンカルボキシラート
Figure 2013525405
トリフル酸無水物(24.06ml、142mmol)を、-10℃で20minにわたって1,1-ジメチルエチル(3S)-3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジンカルボキシラート(30.2g、129mmol)及びトリエチルアミン(23.46ml、168mmol)のDCM(100ml)溶液に加えた。混合物を、2h撹拌し、放置して0℃まで暖め、次いで、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し蒸発させて、暗褐色のオイルとして1,1-ジメチルエチル(3S)-3-フルオロ-3-({[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}メチル)-1-ピペリジンカルボキシラート(50.2g)を得た。
LCMS(方法B):Rt=1.23min、MH+366。
中間体4:1,1-ジメチルエチル(3S)-3-(アジドメチル)-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラート
Figure 2013525405
アジ化ナトリウム(9.79g、151mmol)を1,1-ジメチルエチル(3S)-3-フルオロ-3-({[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}メチル)-1-ピペリジンカルボキシラート(50g、137mmol)のDMF(200ml)溶液に加え、混合物を80℃まで1h加熱した。サンプルを得、水で急冷し、エーテルで抽出し、エーテル層は真空中で蒸発させた。残留物をNMRによって分析し、出発原料の完全な消費を示した。
混合物を、冷却し、水(1L)で希釈し、EtOAc(2×300ml)で抽出した。溶媒を、水(2×300ml)で洗浄し、乾燥し蒸発させて、琥珀色のオイルとして1,1-ジメチルエチル(3S)-3-(アジドメチル)-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラート(36.7g)を得た。
LCMS(方法B):Rt=1.12min、MH+259。
中間体5:1,1-ジメチルエチル(3R)-3-(アミノメチル)-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラート
Figure 2013525405
1,1-ジメチルエチル(3S)-3-(アジドメチル)-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラート(36g、139mmol)を、エタノール(500ml)に溶解し、窒素中でPd/C(2.6g、1.222mmol)に加えた。混合物を大気圧で終夜水素化した。懸濁液をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて、淡黄色のオイルとして1,1-ジメチルエチル(3R)-3-(アミノメチル)-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラート(32.7g)を得た。
1H NMR (CDCl3) 3.75-3.52ppm (2H, 2xm, 2xCH), 3.30ppm (1H, dd, CH), 3.20ppm (1H, m, CH), 2.90-2.73ppm (2H, m, CH2), 1.96-1.72ppm (2H, 2xm, CH2), 1.70-1.58ppm (1H, m, CH), 1.57-1.43ppm (10H, m+s, CH + 3xCH3), 1.32ppm (2H, br.s, NH2)。
中間体6:N-(2,6-ジクロロ-4-ピリジニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド
Figure 2013525405
2,6-ジクロロ-4-ピリジンアミン(10g、61.3mmol)(Aldrich)及びトリエチルアミン(10.69ml、77mmol)をジクロロメタン(DCM)(75ml)中で合わせ、氷浴で冷却した。DCM(15ml)中の2,2-ジメチルプロパノイルクロリド(8.30ml、67.5mmol)(Aldrich)を滴下し、混合物を撹拌しながら放置して終夜暖め、透明な暗だいだい色の溶液を生成した。LCMSは、生成物への良好な転換を示した。溶液を、水及び飽和NaHCO3(各100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して暗だいだい色の固体を得た。粗生成物を、最小限のDCMに溶解し、Companion XLシリカカラム320gに適用し、2CVのシクロヘキサン中の0%EtOAcで溶出し、次いで、12CVを超えるシクロヘキサン中の0〜15%EtOAcで溶出し、次いで、2CVの15%で保持した。適切な画分を合わせ蒸発させて黄色の固体として表題化合物(11.59g)を得た。
LCMS(方法B):Rt=1.13min、MH+247/249。
中間体7:5,7-ジクロロ-1,6-ナフチリジン
Figure 2013525405
N-(2,6-ジクロロ-4-ピリジニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド(1g、4.05mmol)を、窒素中でTHF(10ml)に溶解し、<-70℃に冷却した。n-ブチルリチウム(4.05ml、10.12mmol、2.5Mヘキサン溶液)を、-60℃以下の温度を保ちながら30minにわたって加え、次いで、-70℃未満で1h撹拌した。THF(2ml)中の(2E)-3-(ジメチルアミノ)-2-プロペナール(0.607ml、6.07mmol)を-60℃未満の温度を保ちながら30minにわたって加えた。反応物を、-70℃未満で20min撹拌し、次いで、放置して室温まで暖めた。LCMSは、反応物を5M HCl(5ml)で急冷し、終夜還流したため、出発原料が残っていないことを示した。LCMSは、反応物が室温に冷却したため、生成物への良好な転換を示した。反応混合物を、固体K2CO3で塩基性にし、EtOAc(4x25ml)で抽出した。合わせた有機化合物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し濃縮して褐色固体を得た。粗生成物をサンプレット(samplet)に適用し、40+Mを用いたカラムで行い、2CVのシクロヘキサン中の12%ジエチルエーテルで溶出し、次いで、10CVを超えるシクロヘキサン中の12%〜63%ジエチルエーテルで溶出し、次いで、5CVの63%で保持した。適切な画分を合わせ蒸発させて黄色固体として表題化合物(0.42g)を得た。
LCMS(方法B):Rt=0.89min、MH+199/201。
中間体8:1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[(7-クロロ-1,6-ナフチリジン-5-イル)アミノ]メチル}-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラート
Figure 2013525405
NMP(20ml)中の5,7-ジクロロ-1,6-ナフチリジン(5.01g、25.2mmol)及び1,1-ジメチルエチル(3R)-3-(アミノメチル)-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラート(5.32g、22.90mmol)にDIPEA(8.00ml、45.8mmol)を加え、混合物を、窒素中で100℃で72h撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル及び水(各200ml)の間で分割した。水溶液を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機化合物を、水で洗浄し、溶媒を除去した。残留物をDCMに溶解し、シリカSNAPカラム100gに添加し、17CVを超えるシクロヘキサン中の0〜50%酢酸エチルで溶出するSP4で精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去して高真空下で2h乾燥させた微だいだい色の固体として表題化合物(7.61g)を得た。
LCMS(方法B):Rt=1.12min、MH+395/397。
中間体9:1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール
Figure 2013525405
エタノール(10ml)中の(1,1-ジメチルエチル)ヒドラジン塩酸塩(1.02g、8.19mmol)(Aldrich)、1,1,3,3-テトラキス(メチルオキシ)プロパン(1.344g、8.19mmol)(Aldrich)及び塩酸(0.672ml、8.19mmol)の混合物を還流下で加熱した。溶液を形成した。16h後、反応が終了したため、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これを、メタノールに溶解し、メタノールで溶出するアミノプロピルカートリッジ(20g)に通した。合わせたろ液を、真空中で濃縮してクリーム色のゴム(210mg)として表題化合物を得た。
LCMS(方法B):Rt=0.74min、MH+=125.6。
中間体10:4-ブロモ-1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール
Figure 2013525405
1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール(6.1g、49.1mmol)のジクロロメタン(DCM)(200ml)氷冷溶液に、N-ブロモサクシニミド(bromosuccinimde)(8.74g、49.1mmol)を加えた。これを、常温まで暖め、18h撹拌した。出発原料は存在せず、そのため、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で急冷した。有機化合物を水(2×500ml)で洗浄し、疎水性フリットに通した。ろ液を真空中で濃縮して、だいだい褐色のオイル(7.402g)を得、これは放置すると紫色に変わった。
LCMS(方法B):Rt=1.03min、MH+=203、205。
中間体11:1-(1,1-ジメチルエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
Figure 2013525405
1,4-ジオキサン(30ml)中の4-ブロモ-1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール(2.4g、11.82mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(3.00g、11.82mmol)、酢酸カリウム(2.90g、29.5mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.108g、0.118mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(0.225g、0.473mmol)の混合物を、窒素で脱気した。反応混合物を二つのマイクロ波バイアルに分け、マイクロ波で110℃で1.5h加熱した。反応物をボンドエリュートリザーバー(bond elut reservoir)でろ過し、残留物を酢酸エチルで洗浄したために、残留する出発原料が無かった。ろ液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをDCMに溶解し、DCM勾配で0〜50%酢酸エチルで溶出するシリカ(50g)で精製した。適切な画分を合わせ真空中で濃縮してベージュ色の固体(1.68g)として表題化合物を得た。
LCMS(方法B):Rt=1.08分、MH+=250.8。
中間体12:1-[(メチルオキシ)メチル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
Figure 2013525405
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(400mg、2.061mmol)(Aldrich)を、アセトニトリル(25ml)に溶解し35℃で5min撹拌した。ヨードメチルメチルエーテル(0.873ml、10.31mmol)及び炭酸カリウム(1424mg、10.31mmol)を加え、混合物を35℃で3h放置して撹拌した。
LCMSは、不完全な反応を示した。混合物を35℃でさらに1時間放置して撹拌した。LCMSは、アルキル化剤2eq(349μl)を加え、混合物を放置して35℃で30min撹拌したため進行しないことを示した。次いで、塩化アンモニウムを加えた。混合物を酢酸エチル及び水の間で分割した。水層を酢酸エチルで再び抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、オイルに濃縮した。オイルを、SP4を用いてシリカ50gで精製し、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサン勾配で溶出させた。生成物を廃棄物中で見出し、これを濃縮してオイル(260mg)として表題化合物を得た。
LCMS(方法B):Rt=0.84min、MH+=238.85。
中間体13:1,1-ジメチルエチル(3R)-3-({[7-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ}メチル)-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラート
Figure 2013525405
窒素中で2〜5mLマイクロ波バイアルに、炭酸セシウム(990mg、3.04mmol)及び1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(292mg、1.317mmol)(Boron Molecular)を加えた。1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[(7-クロロ-1,6-ナフチリジン-5-イル)アミノ]メチル}-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラート(400mg、1.013mmol)を、1,4-ジオキサン(4ml)及び水(0.8ml)に溶解し、一つのアリコート中に加えた。窒素を得られた懸濁液に通して約2min間泡立てた。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(117mg、0.101mmol)を一度に加え、窒素を黄色の懸濁液に通してさらに約1min間泡立てた。マイクロ波バイアルを密封し、マイクロ波反応器中で150℃で1h加熱した。LCMSは、反応が終了したことを示した。反応物を水(20ml)及び酢酸エチル(20ml)の間で分割した。水層を、酢酸エチル(2×20ml)でさらに抽出し、合わせた有機化合物を食塩水(10ml)で洗浄した。有機化合物を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。
上記と同様に同じ量及び反応条件を用いて反応を繰り返した。2つの粗バッチを合わせ、Biotageシリカカラム100gを用いて精製し、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサン勾配で溶出した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して無色のオイル(811mg)として表題化合物を得た。
LCMS(方法B):Rt=0.88min、MH+455。
中間体14:1,1-ジメチルエチル(3R)-3-[({7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-イル}アミノ)メチル]-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラート
Figure 2013525405
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[(7-クロロ-1,6-ナフチリジン-5-イル)アミノ]メチル}-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラート(1.300g、3.29mmol)の1,4-ジオキサン(10ml)溶液に、1-(1,1-ジメチルエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.906g、3.62mmol)、炭酸セシウム(2.145g、6.58mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.114g、0.099mmol)及び水(2ml)を加えた。反応混合物をマイクロ波で130℃で2h加熱した。LCMSは、出発原料なしで生成物の主なピークを示す。反応混合物をCelite10gでろ過し、酢酸エチル及び水(100ml×2)の間で分割した。有機層を食塩水(100ml)で洗浄し、溶媒を蒸発させ、最小量のDCMに溶解した。これをシリカカラム100gに添加し、22CVを超えるシクロヘキサン中で20〜90%酢酸エチルで溶出するSP4で精製した。適切な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。生成物を高真空で終夜乾燥して黄色の結晶性固体(1.586g)としての表題化合物を得た。
LCMS(方法B):Rt=1.00min、MH+483。
中間体15:1,1-ジメチルエチル(3R)-3-フルオロ-3-{[(7-{1-[(メチルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,6-ナフチリジン-5-イル)アミノ]メチル}-1-ピペリジンカルボキシラート
Figure 2013525405
DME(5ml)、水(2.5ml)、エタノール(5.00ml)中の1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[(7-クロロ-1,6-ナフチリジン-5-イル)アミノ]メチル}-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラート(650mg、1.646mmol)に、1-[(メチルオキシ)メチル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.03g、4.33mmol)、水酸化カリウム(3.95ml、3.95mmol、1M水溶液)及びPEPPSI(112mg、0.165mmol)を加えた。反応物を窒素中で130℃で4夜還流した。LCMSは、生成物として主なピークを示した。反応混合物をCeliteでろ過し、溶媒を除去した。残留物をDCMに溶解し、シリカカラム25gに添加し、シクロヘキサン勾配で50〜100%酢酸エチルで溶出するSP4で精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去して黄色オイルを得、これを高真空下で終夜乾燥させ、黄色固体/フィルム(813mg)として表題化合物を得た。
LCMS(方法B):Rt=0.86min、MH+471。
中間体16:1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[(7-クロロ-1,6-ナフチリジン-5-イル)オキシ]メチル}-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラート
Figure 2013525405
1,1-ジメチルエチル(3S)-3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジンカルボキシラート(1.406g、6.03mmol)のDMF(20ml)氷冷溶液に水素化ナトリウム(0.313g、7.84mmol)(60%鉱油分散液)を加えた。これを5,7-ジクロロ-1,6-ナフチリジン(1.2g、6.03mmol)を加える前に15min間撹拌した。これを室温まで暖め4h撹拌した。反応が終了したため、塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルの間で分割する前に塩化アンモニウム水溶液で慎重に急冷した。これらの層を分離し、水溶液を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機化合物を食塩水で洗浄し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをDCMに溶解し、DCM中の0〜50%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカ(50g)で精製した。適切な画分を真空中で濃縮してクリーム色の泡沫状のゴム(1.91g)として表題化合物を得た。
LCMS:Rt=1.18min、MH+=395.85。
中間体17:1,1-ジメチルエチル(3S)-3-({[7-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ}メチル)-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラート
Figure 2013525405
1,4-ジオキサン(16ml)及び水(3ml)中の1,1-ジメチルエチル(3S)-3-{[(7-クロロ-1,6-ナフチリジン-5-イル)オキシ]メチル}-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラート(1.1g、2.78mmol)、1-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.679g、3.06mmol)及び炭酸セシウム(2.263g、6.95mmol)の混合物を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.096g、0.083mmol)を加える前に窒素で脱気した。これを還流下で18h加熱した。反応物を酢酸エチル及び塩化アンモニウム水溶液の間で分割した。水溶液を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機化合物を食塩水で洗浄し、、疎水性フリットに通し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをDCMに溶解し、DCM中の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカ(20g)で精製した。生成物をニートな酢酸エチルに溶出した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮してピンク色がかったクリーム色の発泡体(1.10g)として表題化合物を得た。
LCMS:Rt=1.21min、MH+=456.09。
実施例1
7-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン
Figure 2013525405
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-({[7-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ}メチル)-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラート(811mg、1.784mmol)のDCM(6.1ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(3.16ml、41.0mmol)を加え、これを常温で2h撹拌した。この後、反応が終了したため、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これを、メタノールに溶解し、SCXカートリッジ(70g)に添加し、メタノール(3カラム容積)及びメタノール中の2Mアンモニアで溶出した。
アンモニア画分から得られたろ液を、真空中で濃縮して黄色オイル(653mg)を得た。遊離塩基(553mg)を高pH分取MDAP(方法A)によって精製した。適切なバイアルを合わせ真空中で濃縮して、黄色固体(265mg)として表題化合物を得た。
1H NMR (d6-DMSO) 8.65ppm (1H, dd, CH), 8.70ppm (1H, br.d, CH), 8.33ppm (1H, s, CH), 8.05ppm (1H, s, CH), 7.77ppm (1H, br.t, NH), 7.37ppm (1H, dd, CH), 7.25ppm (1H, s, CH), 4.19ppm (2H, q, CH2), 3.95ppm (2H, m, CH2), 2.85-2.50ppm (4H, 3xm, 2xCH2), 1.90-1.54ppm (4H, 2xm, 2xCH2), 1.42ppm (3H, t, CH3).
HPLC(カラム:Luna 3u C18(2)、#409663-12、1ml/minで運転時間8分、溶離液:0.05%TFA/水中の0.05%TFA/アセトニトリルの勾配0〜95%、波長220nm):Rt=2.49min
旋光度=-25.9(メタノール中c.1.1、T=23.6C)。
HCl塩の調製:
遊離塩基100mgをDCM(1ml)に溶解し、これにHCl(Et2O中で1.0M)(0.357mL、0.357mmol)を加えた。だいだい色の固体が直ちに沈殿した。残りの溶媒を発散させ、得られただいだい色の固体を真空中で乾燥して、だいだい色の固体としてのHCl塩(120mg)として表題化合物を得た。
LCMS(方法B):Rt=0.45min、MH+355。
実施例2
7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン
Figure 2013525405
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-[({7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-イル}アミノ)メチル]-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラート(1.586g、3.29mmol)をDCM(5ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5.06ml、65.7mmol)を加えた。反応物を20℃で20min撹拌した。LCMSは、生成物の主なピークを示した。反応混合物をSCXカートリッジ20gに添加し、メタノールで洗浄した。化合物を2Mメタノール性のアンモニアで溶出した。アンモニア画分から得られた溶媒を蒸発させ、高真空下で2h維持して黄色の結晶性固体(1.171g)を得た。遊離塩基(1.12g)を、高pH分取MDAPによって精製した(方法B)。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮し、終夜高真空を維持して、黄色の結晶性固体(688.1mg)として表題化合物を得た。
LCMS(方法B):Rt=0.52min、MH+383
1H NMR (MeOD) 8.80ppm (1H, dd, CH), 8.58ppm (1H, dd, CH), 8.32ppm (1H, s, CH), 8.08ppm (1H, s, CH), 7.39ppm (1H, dd, CH), 7.25ppm (1H, s, CH), 4.24ppm (1H, dd, CH), 3.82ppm (1H, dd, CH), 2.95-2.63ppm (4H, 2xm, 2xCH2), 2.00-1.69ppm (4H, 3xm, 2xCH2),1.65ppm (9H, s, 3xCH3)。
HCl塩の調製
遊離塩基50mgをジクロロメタン(DCM)(1ml)に溶解し、これに、HCl(Et2O中で1.0M)(0.13ml)を加えた。溶媒を終夜排出し、得られた生成物を真空中で1h乾燥してだいだい色の固体としてのHCl塩(56.6mg)として表題化合物を得た。
LCMS(方法B):Rt=0.53min、MH+383。
実施例2
7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン-代替的調製
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-[({7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-イル}アミノ)メチル]-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラート(2.24g、4.64mmol)のDCM(14ml)溶液に、TFA(8.22ml、107mmol)を加え、これを常温で2h撹拌した。この後、反応が完了し、それから、これを真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをメタノールに溶解し、SCXカートリッジ(50g)に添加した。これをメタノール(3CV)で溶出し、生成物は、メタノール中の2Mアンモニアで遊離塩基として溶出した。
アンモニア画分から得られたろ液を、真空中で濃縮して黄色の発泡体(1.55g)を得た。
これの一部分(305mg)を、高pH MDAPによってさらに精製して表題化合物(265mg)を得た。
LCMS(方法C):Rt=0.56min、MH+383
旋光度=-34.2(メタノール中c.1.01、T=23.60℃)。
実施例3
N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-7-{1-[(メチルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン
Figure 2013525405
DCM(10ml)中の1,1-ジメチルエチル(3R)-3-フルオロ-3-{[(7-{1-[(メチルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,6-ナフチリジン-5-イル)アミノ]メチル}-1-ピペリジンカルボキシラート(813mg、1.728mmol)に、トリフルオロ酢酸(2ml、26.0mmol)を加え、室温で2h撹拌した。LCMSは、主なピークとして生成物を示した。溶媒を、除去しメタノールに溶解し、予め平衡化したSCXカートリッジ50gに添加した。メタノールで洗浄し、2Mメタノール性のアンモニアで溶出した。アンモニア画分から得られた溶媒を除去し、残留物を高真空下で終夜乾燥した。残留物を大規模な高pH MDAPで精製した(方法D)。適切な画分を合わせ、溶媒を除去した。得られた生成物を高真空下で1h乾燥して、黄色固体(349mg)としての表題化合物を得た。
LCMS(方法B):Rt=0.43min、MH+371
1H NMR (MeOD) 8.84ppm (1H, br.d, CH), 8.60ppm (1H, br.d, CH), 8.44ppm (1H, s, CH), 8.18ppm, (1H, s, CH), 7.44ppm (1H, dd, CH), 7.31ppm (1H, s, CH), 5.49ppm (2H, s, CH2), 4.25-3.87ppm (2H, 2xdd, CH2), 3.38ppm (3H, s, CH3), 3.21-2.75ppm (4H, 3xm, 2xCH2), 2.10-1.75ppm (4H, 2xm, 2xCH2).
旋光度=-27.7(メタノール中c. 0.74、T=23.6℃)。
HCl塩の調製:
遊離塩基47mgを、ジクロロメタン(DCM)(1ml)に溶解し、少量のメタノール及びHCl(Et2O中で1.0M)(0.127mL、1eq)を加えた。溶媒を除去し、残留物を高真空下で終夜乾燥して微だいだい色/黄色固体としてのHCl塩(48.5mg)として表題化合物を得た。
LCMS(方法B):Rt=0.43min、MH+371。
実施例4
7-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-({[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}オキシ)-1,6-ナフチリジン
Figure 2013525405
1,1-ジメチルエチル(3S)-3-({[7-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ}メチル)-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラート(1.1g、2.415mmol)のDCM(3ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(3ml、38.9mmol)を加え、これを室温で3h撹拌した。反応が終了し、それから、これを真空中で濃縮して粗生成物を得た。TFA塩を、メタノールに溶解し、SCXカートリッジ(20g)に添加した。不純物を、メタノールで溶出させ、生成物をメタノール中の2Mアンモニアで溶出した。ろ液を真空中で濃縮して、クリーム色のゴム状固体(620mg)を得た。これを大規模なMDAPによって精製した(方法C)。適切なバイアルを合わせ、真空中で濃縮してTFA塩として生成物を得た。遊離塩基を形成するために、これをメタノールに溶解し、メタノールで溶出するSCXカートリッジ(20g)で精製した。生成物を、メタノール中の2Mアンモニアで溶出した。ろ液を真空中で濃縮して透明なガラス(500mg)として表題化合物を得た。
LCMS(方法C):Rt=0.51min、MH+=355.9
1H NMR (MeOD) 8.92ppm (1H, dd, CH), 8.57ppm (1H, br.d, CH), 8.30ppm (1H, s, CH), 8.10ppm (1H, s, CH), 7.58ppm (1H, s, CH), 7.51ppm (1H, dd, CH), 4.68ppm (2H, m, CH2), 4.26ppm (2H, q, CH2), 3.30-2.60ppm (4H, 3xm, 2xCH2), 2.20-1.62ppm (4H, 3xm, 2xCH2), 1.52ppm (3H, t, CH3).
旋光度=-7.6(メタノール中c. 0.79、T=23.6℃)。
HCl塩の調製:
遊離塩基115mgをDCM(2ml)に溶解し、これにジエチルエーテル(0.32ml)中の1M HClを加えた。これを窒素中で排出し、真空中で乾燥してクリーム色の固体としてのHCl塩(74mg)として表題化合物を得た。
LCMS(方法C):Rt=0.51min、MH+=356。
実施例5〜11
以下のさらなる実施例を同様に調製した。
Figure 2013525405
Figure 2013525405
スキーム6についての方法の説明
段階a):(1S,2R,5S)-5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキシル2-オキソ-3-ピペリジンカルボキシラートの調製
Figure 2013525405
4-ジメチルアミノピリジン(0.35wt)、(+)-メントール(0.95wt)及びエチル2-オキソ-3-ピペリジンカルボキシラート(1wt)を、トルエン(10vol)に溶解する/懸濁する。混合物を加熱還流し、溶媒を周期蒸留しながら7日間撹拌し、新しいトルエンを補充した。反応混合物を、25℃まで冷却し、5%w/w HCl水溶液(4vol)、次いで、水(4vol)の二つの部分で洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮して、無色のオイルとしての表題化合物を得た。
段階b)用の触媒[(S)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル]ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)ジトリフラートの調製
酢酸パラジウム(1wt)を、アセトニトリル(4vol)に溶解し、20±3℃で1h撹拌した。反応混合物を0±3℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸(0.75vol、1.9eq)を、30minにわたってゆっくりと加えた。0±3℃で15min撹拌してから、反応混合物を20±3℃まで加熱し、さらに30min撹拌した。(S)-BINAP(2.77wt、1eq)を加え、それに続いて、アセトニトリル(0.6vol)で洗浄し、混合物を20±3℃で2.5h撹拌する。ジイソプロピルエーテル(10vol)をゆっくりと加えてスラリーを得、30minねかせる。固体を、吸引しながらろ過し、アセトニトリル:ジイソプロピルエーテル(1:3、8vol)及びジイソプロピルエーテル(8vol)で洗浄した。次いで、生成物を、一定のプローブ温度になるまで20±3℃で真空中で乾燥する。
段階b):(1S,2R,5S)-5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキシル(3S)-3-フルオロ-2-オキソ-3-ピペリジンカルボキシラートの調製
Figure 2013525405
(1S,2R,5S)-5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキシル2-オキソ-3-ピペリジンカルボキシラート(1wt)を、エタノール(1.5vol)に溶解し、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(NFSI)(1.07wt)を加え、それに続いて、20℃で[(S)-BINAP]Pd(CH3CN)2(OTf)2(0.038wt)を加えた。残りのNFSI及び触媒をエタノール(3vol)で洗浄した。ジャケットを、0℃まで冷却し、2,6-ルチジン(0.21vol)をゆっくりと充填し、20℃未満の温度を維持した。次いで、ジャケット温度を、20℃まで上昇させる。反応混合物を24h撹拌し、0℃まで冷却し、さらに2h撹拌する。固体を、ろ過により単離し、エタノール(3vol)で洗浄し、減圧下で40℃で乾燥した。乾燥した粗固体を反応器に充填し、ジクロロメタン(5vol)を加えた。ジクロロメタン相を、2M NaOH水溶液(3vol)、水(3vol)、5%w/w HCl水溶液(3vol)及び水(3vol)で順次洗浄する。ジクロロメタン抽出物をロータリーエバポレーターに移し、溶媒を減圧下でn-ヘプタンと交換して可動性のスラリーを得、最終体積は約11volである。生成物を、ろ過によって単離し、ヘプタン(3vol)で洗浄し、減圧下で40℃で乾燥する。
段階c):1,1-ジメチルエチル(3S)-3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジンカルボキシラートの調製
Figure 2013525405
(1S,2R,5S)-5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキシル(3S)-3-フルオロ-2-オキソ-3-ピペリジンカルボキシラート(1eq、1wt)を、無水THF(6vol)に懸濁し、ボランジメチルスルフィド複合体(6eq、1.9vol)で処理する。得られた溶液を63〜66℃で40〜46h撹拌する。反応混合物を、0±5℃まで冷却し、冷(0±5℃)メタノール(3vol)に30〜90minにわたってゆっくりと加え、内部温度を15℃未満に維持する。力強いガスの発生及び泡立ちを観察する。2M塩酸(4vol)を10〜15minにわたって加え、内部温度を15℃未満を維持する。混合物を還流下(60〜65℃)で30〜90min撹拌し、次いで、20〜25℃まで冷却する。トルエン(4vol)を加え、混合物を15min撹拌し、次いで、ろ過する。ろ液を分離し、より低い酸性の水相を排出する。フィルターケークを、2M塩酸(2vol)で洗浄し、洗液をトルエン相の第2の抽出のために用いる。より低い酸性の水相を排出し、第1の酸性の水溶液と合わせ、5±5℃まで冷却する。溶液を、水酸化ナトリウム(5eq、0.668wt)で処理し、固体が溶解するまで10〜20℃で撹拌する。ジ-tert-ブチル-ジカルボナート(1.1eq、0.802wt)のジクロロメタン(2vol)溶液を加え、さらにジクロロメタン(2vol)ですすぐ。2相混合物を15h強く撹拌し、ろ過し、フィルターケークをジクロロメタン(2vol)で洗浄する。より低い有機相を排出する。フィルターケークをジクロロメタン(2vol)で洗浄し、この洗液を水相を抽出するために用いる。ジクロロメタン抽出物を水(4vol)で洗浄し、真空中で濃縮する。残りのオイルをBuchiで40℃で乾燥する。ヘプタン(4vol)を加え、混合物を真空中で濃縮する。蒸発の終わりに、混合物を表題化合物(0.001wt)に播種し、得られたスラリーを、小容量になるまで濃縮し、ヘプタン(4vol)で希釈する。スラリーをBuchiで40℃で20〜36min回転させ、冷却し、20±5℃で1h回転させる。固体を吸引しながら収集し、ヘプタン(2×1vol)で洗浄し、真空中で35±5℃で乾燥する。
段階d):1,1-ジメチルエチル(3S)-3-フルオロ-3-({[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}メチル)-1-ピペリジンカルボキシラートの調製
Figure 2013525405
ピリジン(3vol)中の1,1-ジメチルエチル(3S)-3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジンカルボキシラート(1wt)を窒素雰囲気中で20℃で溶解する。得られた溶液を-10℃に冷却し、次いで、トリフル酸無水物(0.80vol)を、内部温度を5℃未満に維持するような割合で加える。反応混合物を-10℃で4h撹拌し、次いで、TLCにより終了についてモニターする。バッチを0℃まで暖め、イソプロピル酢酸塩(8vol)を加え、水性クエン酸(水5.8vol中の5.8wtクエン酸)の溶液を加える。混合物を、20℃で15min撹拌し、次いで、これらの層を分離する。有機層を、順次20℃で水性クエン酸(水5.8vol中の5.8wtクエン酸)の他の溶液で、それに続いて炭酸水素ナトリウム水溶液(水4.65vol中の0.35wt NaHCO3)及び水(5vol)で洗浄する。有機相を、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固して、だいだい色のオイルとして表題化合物を得る。
段階e):1,1-ジメチルエチル(3S)-3-(アジドメチル)-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラートの調製
Figure 2013525405
1,1-ジメチルエチル(3S)-3-フルオロ-3-({[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}メチル)-1-ピペリジンカルボキシラート(1wt)を、N,N,-ジメチルホルムアミド(3vol)に20℃で溶解し、アジ化ナトリウム(1.1eq、0.20wt)を加える。得られた懸濁液を20〜30℃で6h撹拌する。TBME(5vol)及び水(9vol)を加える。混合物を5min撹拌し、これらの層を分離する。水相をTBME(5vol)で抽出し、TBME相を合わせる。合わせた有機化合物を、水(2×5vol)で洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮してだいだい色のオイルとして表題化合物を得る。
段階f):1,1-ジメチルエチル(3R)-3-(アミノメチル)-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラートの調製
Figure 2013525405
水素化容器を窒素でパージする。1,1-ジメチルエチル(3S)-3-(アジドメチル)-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラート(1wt)をTHF(11vol)に溶解し、容器に充填し、THF(2vol)ですすぐ。濃縮したアンモニア水溶液(約33%wt溶液、2vol)を加え、それに続いて10%炭素担持白金(Johnson Mattheyタイプ128;約50%wet、8.3%wt)を加える。容器を排気し、窒素で3回パージする。反応容器を水素でパージし、撹拌を開始し、水素化を内部温度20℃を38.5h維持しながら大気圧で行う(反応はLCMSによって終了する)。容器を排気し、窒素で3回パージし、内容物をCUNO Zetacarbonフィルター(R55SP)に通す。容器をTHF(3vol)で洗浄し、これを以前用いたフィルターに通す。合わせた有機化合物をロータリーエバポレーターで濃縮して乾燥させる。
段階g):1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[(7-クロロ-1,6-ナフチリジン-5-イル)アミノ]メチル}-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラートの調製
Figure 2013525405
NMP(6vol)中の5,7-ジクロロ-1,6-ナフチリジン(1eq、1wt)、1,1-ジメチルエチル(3R)-3-(アミノメチル)-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラート(1.1eq、1.28wt)、及びジイソプロピルエチルアミン(2eq、1.75vol)の混合物を、110±5℃で17h撹拌する。溶液を70〜75℃まで冷却し、水(6vol)を65〜75℃で47minにわたって加える。混合物を65〜75℃で50minねかせ、次いで、45℃まで冷却してスラリーを得る。混合物を20〜25℃までゆっくりと冷却し、次いで、2.25hねかす。固体を吸引しながら収集する。フィルターケークを、1:2v/vのNMP/水(2vol)で洗浄し、次いで水(2×4vol)で洗浄し、真空中で40±5℃で乾燥する。固体がかなりのNMP(16.2%w/w)をさらに含むとき、1:1v/vのNMP/水(7.3vol)で再びスラリーにする。スラリーを65℃まで加熱し、65〜66℃で1h撹拌する。スラリーを20〜25℃まで冷却し、3日間ねかす。固体を吸引しながら収集する。フィルターケークを、1:2v/vのNMP/水(2vol)で洗浄し、次いで、水(2×4vol)で洗浄し、真空中で40±5℃で乾燥する。
段階h)及びi):7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン二塩酸塩(実施例2の塩酸塩)の調製
Figure 2013525405
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-{[(7-クロロ-1,6-ナフチリジン-5-イル)アミノ]メチル}-3-フルオロ-1-ピペリジンカルボキシラート(1wt)、1-(1,1-ジメチルエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.76wt)、炭酸水素ナトリウム(0.64wt)及び1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.00825wt)を、1,4-ジオキサン(8vol)及び水(2vol)に溶解する/懸濁する。混合物を加熱還流し、3h撹拌する。混合物を20±3℃まで冷却して懸濁液を形成する。固体を減圧下でろ過する。ろ液を真空蒸留によって2volまで濃縮する。トルエン(10vol)を加える。溶液を、水(5vol)で洗浄し、次いで、Silicycle Si-チオール誘導体化シリカゲル(1wt)で60〜65℃で2h撹拌する。混合物を、60〜65℃でろ過し、ケークをトルエン(2vol)で洗浄する。次いで、有機ろ液を60〜63℃まで加熱し、1,4-ジオキサン(2.9vol)中の4M塩化水素を30minにわたって加える。混合物を60〜63℃で5h撹拌する。得られたスラリーを、20±3℃まで冷却し、15.5hねかす。固体を吸引しながらろ過し、トルエン(2×2vol)で洗浄する。生成物を真空中で一定のプローブ温度になるまで40±3℃で乾燥する。
段階j):7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン(実施例2)の調製
Figure 2013525405
7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン二塩酸塩(1wt)を、水(10vol)に溶解/懸濁し、酢酸エチル(2×5vol)で洗浄する。酸性の水相を、32%NaOH(0.6vol)でpH10まで塩基性にし、酢酸エチル(2×5vol)で抽出する。抽出物を水(5vol)中の5%w/v塩化ナトリウムで洗浄する。合わせた抽出物をBuchi上で固体に濃縮する。残留物を酢酸n-ブチル(2.8vol)に懸濁し、73〜78℃まで加熱し溶解を終了する。溶液を、5μM domnick hunterフィルターでラインフィルターし、0.2volのライン洗浄をする。溶液を45〜50℃まで冷却し、表題化合物(0.001wt)を種結晶として入れる。混合物を、40〜45℃まで冷却し、50minねかす。スラリーを、40〜45℃で30minにわたってTBME(3vol)で希釈し、40〜45℃で1hねかす。スラリーを20〜23℃まで冷却し、16hねかす。固体をろ過し、1:1v/vの酢酸n-ブチル/TBME(1vol)で洗浄し、それに続いてTBME(2×2vol)で洗浄し、真空中で一定のプローブ温度になるまで40±5℃で乾燥した。
スキーム7についての方法の説明
段階a):2-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ニコチン酸及び2-(2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)ニコチン酸の調製
Figure 2013525405
反応器に、窒素雰囲気中で30±5℃でカリウムtert-ブトキシド(3eq)を充填し、それに続いて、イソ-プロパノール(9vol)を充填する。混合物を撹拌して溶解する。約30℃まで冷却してから、アセト酢酸エチル(2eq)を窒素雰囲気中で<40℃でゆっくりと加える。1〜2h撹拌してから、酢酸銅(0.1eq)を35±5℃で充填し、それに続いて、2-クロロニコチン酸(1eq)を充填する。それに続いて、イソプロピルアルコール(1vol)ですすぐ。反応混合物を窒素雰囲気中で78±3℃まで少なくとも4h加熱し、次いで、サンプリングする。成功したサンプル結果を入手した場合、反応物を30±5℃まで冷却し、水で急冷し、それに続いて、HClを希釈してpHを6〜7に調整する。
反応混合物を<50℃で真空蒸留によって4〜5容積まで濃縮する。10%NaCl溶液を加え、それに続いて酢酸エチルを加える。さらに希HClを加えてpHを2.5〜3.0に調整する。次いで、二相性混合物をCelite層でろ過し、ケークを酢酸エチルで洗浄する(2回)。酢酸エチル及び水層を分離し、次いで、水層を酢酸エチルで(2回)逆抽出する。酢酸エチル相を水及び5%NaCl水溶液で洗浄する。有機相を減圧下で<50℃で1〜2容積まで蒸留する。トルエンを加え、混合物を1〜2容積まで再び蒸留する。このトルエン付加/蒸留ステップを繰り返す。得られたトルエン懸濁液を、30±5℃まで冷却し、ヘキサン(10vol)で処理する。懸濁液を30±5℃で1〜2h撹拌し、次いで、ろ過する。固体をヘキサン(2vol)で洗浄し、次いで取り出し、52.5±2.5℃で真空(NLT 650mmHg)下で10h乾燥する。
段階b)及びc):1,6-ナフチリジン-5,7(6H,8H)-ジオンの調製
Figure 2013525405
テトラヒドロフラン(9vol)を、反応器に充填し、その後、出発原料エステル(1eq)を充填し、テトラヒドロフラン(1vol)ですすぐ。混合物を、窒素雰囲気中で-2.5±7.5℃まで冷却し、次いで、トリエチルアミン(1.35eq)で処理し、その後クロロギ酸エチル(1.25eq)で処理する。反応物を-2.5±7.5℃で1h撹拌し、次いで、サンプリングする。成功した結果を入手した場合、反応物を、アンモニア水で慎重に処理し、撹拌し、次いで、水を加える。希HClを<5℃で加えてpHを6.5〜7.5に調整する。混合物を真空下で<40℃で12〜14容積に蒸留し、7.5±2.5℃まで冷却する。懸濁液を7.5±2.5℃で約1h撹拌し、次いで、ろ過する。固体を、水(1vol)で洗浄し、次いで取り出し、真空(NLT 650mmHg)下で52.5±2.5℃で12.0h乾燥する。
段階d)及びe):5,7-ジクロロ-1,6-ナフチリジンの調製
Figure 2013525405
オキシ塩化リン(3vol)を、30±5℃で反応器に充填し、それに続いて、1,6-ナフチリジン-5,7(6H,8H)-ジオン(1eq)、塩化テトラメチルアンモニウム(1.05eq)を充填し、オキシ塩化リン(0.5vol)ですすぐ。混合物を103.5±3.5℃まで加熱し、最低36h撹拌する。次いで、反応物を、60±5℃まで冷却し、サンプリングする。成功したサンプルを入手した場合、トルエン(4vol)を加え、混合物を真空(NLT 650mmHg)下及び温度<60℃で蒸留により2〜3容積まで濃縮する。追加のトルエン(2vol)を加え、再び混合物を、減圧下で2〜3volまで蒸留する。このトルエン付加/蒸留周期をもう1回繰り返し、次いで、混合物を47.5±2.5℃まで冷却し、テトラヒドロフラン(8vol)及び酢酸エチル(8vol)で処理する。混合物を、30±5℃まで冷却し、5.0±5.0℃まで前もって冷却している15%炭酸ナトリウム水溶液(15vol)中に注ぐ。追加のテトラヒドロフラン(3vol)を、最初の反応容器をすすぐために酢酸エチル(3vol)と共に加える。やはり5±5℃で混合物をさらなる15%炭酸ナトリウム水溶液(5vol)でゆっくりと処理し、15〜30min撹拌する。温度を22.5±2.5℃まで上昇させ、15%炭酸ナトリウム水溶液又は希HClを加えることによってpHを7〜8に調整する。酢酸エチル(5vol)を加え、それに続いてCeliteを加える。混合物を撹拌し、次いでろ過する。Celite層を酢酸エチル(2×2vol)で洗浄する。ろ液を、<55℃で真空(NLT 650mmHg)下で、30±5容積まで蒸留する。水(2vol)を加え、約30volまで再び蒸留する。テトラヒドロフラン、トルエン及び酢酸エチル含有量が、GC(%w/w)によりそれぞれNMT3.0%であるまで、この水付加/蒸留周期を繰り返す。その時点で、水(10vol)を加え、混合物を42.5±2.5℃まで加熱し、30〜60min撹拌する。生成物を、42.5±2.5℃でろ過することにより単離し、水(2×3vol)で洗浄する。ケークを吸引して乾燥し、次いで取り出し、別々の反応器に充填する。水(20vol)を加え、懸濁液を42.5±2.5℃まで加熱し、42.5±2.5℃で30〜60min撹拌する。生成物をろ過し、水(2×3vol)で洗浄し、吸引して乾燥し、次いで、真空乾燥器に移し、さらに、真空(NLT 650mmHg)下で52.5±2.5℃で8±2h乾燥する。
スキーム8についての方法の説明
段階a):1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール(中間体9)の調製
Figure 2013525405
エタノール(24.54kg)中の1,1,3,3-テトラメトキシプロパン(3.82kg、23.27mol)及びtert-ブチルヒドラジン塩酸塩(2.9kg、23.27mol)の混合物に、濃HCl(4.72kg、46.55mol)を加え、温度を50℃未満に保つ。次いで、反応混合物を速やかに加熱還流する。約2h後、反応物をサンプリングし、NMRによって分析する。通過基準は、残存する出発原料<3.0%であった。通過結果を入手した場合、溶液を冷却し、水(8.29kg)で希釈し、元のエタノールのほぼすべてが除去されるまで真空中で蒸発させる(T<50℃、p<-0.08MPa)。溶液を、10M NaOH(aq)で塩基性にし、EtOAc(11.11kgx2)で抽出し、有機相を、飽和塩化アンモニウム溶液(4.3ml/g×2)及び食塩水(4.3ml/g)で洗浄し、次いで、蒸発させて、褐色の液体(GC純度99.70%a/a)として表題化合物(2.08kg、72%収率)を得る。
段階b):4-ブロモ-1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール(中間体10)の調製
Figure 2013525405
1-(tert-ブチル)ピラゾール(1.75kg、14.09mol)のジクロロメタン(12.9kg)中の氷冷溶液(0℃〜10℃)に、NBS(2.63kg、14.79mol)を少しずつ(portionwise)加えた。溶液を、1-(tert-ブチル)ピラゾールの含有量が<30%(GC)になるまで0℃で撹拌し、次いで、RTになるまで暖め、得られたサンプルがGCにより<1.0%を示すまで撹拌する。通過結果を入手した場合、KI-デンプンが青色になる前に10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に加えた。次いで、有機相を、5%NaCl溶液及び食塩水で順次洗浄し、次いで、蒸発させて褐色の液体(2.67kg、93.4%収率;GC純度99.1%a/a)として表題化合物を得る。
段階c):イソプロピルピナコールボラートの調製
Figure 2013525405
20Lの4首ボトルに、トリイソプロピルボラート(261.0g、1.388mol)及びピナコール(142.5g、1.207mol)を加え、約90℃まで12〜16h加熱する。反応終了のための基準は、GCによりピナコール<4.0%である。終了後、反応物を、蒸留に転換し、生成物画分(174〜178℃で沸騰)を収集した。したがって、表題生成物を、行われた六つの20Lバッチにわたって80〜90%thの収率範囲で無色のオイルとして得た。GCは、純度87〜96%を記録するが、1H NMRは、生成物が非常に純粋であることを示す。[GC条件に対して不安定性をもたらすことによる矛盾。]
段階d):1-(1,1-ジメチルエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(中間体11)の調製
Figure 2013525405
20Lの4首ボトルに、4-ブロモ-(tert-ブチル)ピラゾール(1.15kg、5.66mol)及びTHF(9.2L)を加え、次いで、混合物を、-78℃〜-85℃で冷却し、その温度でnBuLi(6.23mol)で滴下し処理した。添加後、溶液を同じ温度で1h撹拌し、イソプロピルピナコールボラート(1.47kg、7.92mol)を滴下した。反応物を約3h撹拌してから終了し(GCにより出発原料<1.0%a/a)、次いで、水(2.3L)を加えて反応物を急冷し;1M HCl3.45kgを加えることによってpHを8〜9に調整した。水相をTBME(3.45L×2)で抽出し、合わせた有機相を5% NaCl(3.45L×2)及び水(3.45L)で順次洗浄した。有機相を蒸発させて、粗生成物を得た。その後のヘプタンからの再結晶後、純粋な生成物を全体的な収率63.5%thで白色固体(GC純度99.7%a/a)として得た。(2つの20L反応を行い、次いで、ヘプタン再結晶中で合わせた。)

Claims (42)

  1. 式(I)
    Figure 2013525405
     [式中、
    Xは、O又はNHであり;
    R1は、C2〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、ヒドロキシC2〜4アルキル、C1〜2アルコキシC1〜4アルキル、トリフルオロメチルC1〜2アルキル又はベンジルである]
    の化合物又はその塩。
  2. XがNHである、請求項1に記載の化合物又はその塩。
  3. R1がC2〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル又はC1〜2アルコキシC1〜4アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
  4. R1が、エチル、t-ブチル、-CH2OCH3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、ベンジル又はシクロペンチルである、請求項1に記載の化合物又はその塩。
  5. R1がt-ブチルである、請求項4に記載の化合物又はその塩。
  6. S絶対立体配置を有する、請求項1から5の一項に記載の化合物又はその塩。
  7. 7-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
    7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
    N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-7-{1-[(メチルオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
    7-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-({[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}オキシ)-1,6-ナフチリジン;
    1-{4-[5-({[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}アミノ)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-メチル-2-プロパノール;
    2-{4-[5-({[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}アミノ)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}エタノール;
    N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-7-{1-[2-(メチルオキシ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
    7-(1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-[(3-フルオロ-3-ピペリジニル)メチル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
    N-[(3-フルオロ-3-ピペリジニル)メチル]-7-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
    N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-7-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
    N-{[(3R)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-7-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
    N-[(3-フルオロ-3-ピペリジニル)メチル]-7-[1-(フェニルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
    N-{[3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-7-[1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;
    N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-7-[1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;及び
    N-{[(3R)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-7-[1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,6-ナフチリジン-5-アミン;並びに
    それらの塩からなる群から選択される化合物又はその塩。
  8. 7-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン;及び
    7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン;並びに
    それらの塩からなる群から選択される化合物又はそれらの塩。
  9. 7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン
    Figure 2013525405
     である化合物又はその塩。
  10. 7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン
    Figure 2013525405
     である化合物又はその塩。
  11. 塩が、薬学的に許容される塩である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  12. 薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項11に記載の化合物又はその塩。
  13. 請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  14. 7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミン又は薬学的に許容されるその塩と、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  15. 治療に使用するための、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  16. 脾臓チロシンキナーゼ(Syk)の阻害に使用するための、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  17. 自己免疫状態の治療に使用するための、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  18. 自己免疫状態が、全身性エリテマトーデス(SLE)、円板状(皮膚)狼瘡、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症及び他の血管炎、水疱性類天疱瘡及び天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、慢性移植拒絶反応及び関節リウマチから選択される、請求項17に記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  19. 自己免疫状態が、関節リウマチである、請求項18に記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  20. 関節リウマチの治療に使用するための、7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミンである化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  21. 慢性自発性じんま疹の治療に使用するための、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  22. 慢性自発性じんま疹の治療に使用するための、7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミンである化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  23. 癌の治療に使用するための、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  24. 癌が、ヘム悪性腫瘍、特に非ホジキンリンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ球性リンパ腫(SLL/CLL)、バーキットリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)から選択される、請求項23に記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  25. 不適切な肥満細胞及び/又は好塩基性細胞の活性化を伴う疾患の治療に使用するための、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  26. 炎症性疾患及び/又はアレルギー障害の治療に使用するための、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  27. 炎症性疾患及び/又はアレルギー障害が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、喘息、重症喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、強皮症、皮膚炎、アレルギー、鼻炎、皮膚狼瘡、天疱瘡及び類天疱瘡を含めた自己免疫性水胞性状態、肥満細胞症及びアナフィラキシーから選択される、請求項26に記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  28. 自己免疫状態の治療用の医薬品を製造するための、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
  29. 癌の治療用の医薬品を製造するための、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
  30. 炎症性疾患及び/又はアレルギー障害の治療用の医薬品を製造するための、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
  31. 脾臓チロシンキナーゼ(syk)を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む方法。
  32. 自己免疫状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む方法。
  33. 自己免疫状態が、全身性エリテマトーデス(SLE)、円板状(皮膚)狼瘡、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症及び他の血管炎、水疱性類天疱瘡及び天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、慢性移植拒絶反応及び関節リウマチから選択される、請求項32に記載の自己免疫状態を治療する方法。
  34. 自己免疫状態が関節リウマチである、請求項33に記載の治療の方法。
  35. 関節リウマチを治療する方法であって、それを必要とする対象に、7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミンである化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む方法。
  36. 慢性自発性じんま疹を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む方法。
  37. 慢性自発性じんま疹を治療する方法であって、それを必要とする対象に、7-[1-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-N-{[(3S)-3-フルオロ-3-ピペリジニル]メチル}-1,6-ナフチリジン-5-アミンである化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む方法。
  38. 癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む方法。
  39. 癌が、ヘム悪性腫瘍、特に非ホジキンリンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ球性リンパ腫(SLL/CLL)、バーキットリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)から選択される、請求項38に記載の癌を治療する方法。
  40. 不適切な肥満細胞及び/又は好塩基性細胞の活性化を伴う疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む方法。
  41. 炎症性疾患及び/又はアレルギー障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む方法。
  42. 炎症性疾患及び/又はアレルギー障害が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、喘息、重症喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、強皮症、皮膚炎、アレルギー、鼻炎、皮膚狼瘡、天疱瘡及び類天疱瘡を含めた自己免疫性水胞性状態、肥満細胞症及びアナフィラキシーから選択される、請求項41に記載の炎症性疾患及び/又はアレルギー障害を治療する方法。
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