JP2013523705A - ミョウバンアジュバントおよびミョウバンアジュバント化ワクチンの保存方法 - Google Patents
ミョウバンアジュバントおよびミョウバンアジュバント化ワクチンの保存方法 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】図2
Description
(a) 抗原が吸着した0.1〜0.95重量%のアルミニウム塩またはカルシウム塩アジュバント;
(b) 0.5〜6重量%の糖;
(c) 0.1〜2重量%のアミノ酸またはその塩;および
(d) 0.02〜1重量%のコロイド物質、
を含む水性溶液を噴霧-乾燥または噴霧凍結-乾燥することを含むアジュバント化ワクチンを調製する方法を記載している。
- R1は水素もしくはC1〜6アルキルであり;および
- R4は水素であり;または
- R1およびR4はそれらが結合した原子と一緒になって、ピロリジン環を形成し;
- R2は水素、C1〜6アルキルもしくは-(CH2)2〜5NHC(O)(CH2)5〜15CH3であり;および
- R3はC1〜6アルキルである)
の化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステル;または式(II):
- Xは-S(O)2-もしくは-S+(Rc)-であり;
- RaおよびRbは独立にC1〜6アルキルであり;および
- Rcはカルボン酸陰イオンおよびアミン(-NH2)部分で置換されたC1〜6アルキルである)
の化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステル;ならびに
(c) 必要に応じて、1種以上の糖、
を含む水性懸濁液または溶液を凍結または乾燥することを含む、凍結または乾燥中にアルミニウム塩アジュバントを保存する方法を提供する。
- 凍結または乾燥中にアルミニウム塩アジュバントを保存するための、(i)本発明の式(I)もしくは(II)の化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルおよび(ii)必要に応じて、1種以上の糖を含む賦形剤の使用;
- アルミニウム塩アジュバント;1種以上の抗原;本発明の式(I)もしくは(II)の化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステル;および必要に応じて、1種以上の糖を含むワクチン組成物;
- 本発明の方法により得られるワクチン組成物;ならびに
- ワクチン組成物のための再懸濁剤としての、(i)本発明の式(I)もしくは(II)の化合物または生理学的に許容し得るその塩もしくはエステルおよび(ii)必要に応じて、1種以上の糖を含む賦形剤の使用、
も提供する。
本発明は、凍結または乾燥、特に、凍結乾燥された場合の、アルミニウム塩ワクチンアジュバントに対する構造的損傷の低減および/または防止に関する。そのような構造的損傷は、式(I)もしくは(II)の化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルおよび必要に応じて(ii)1種以上の糖の存在下でアジュバントを凍結または乾燥することにより低減または防止される。
アジュバントとしての使用にとって好適な任意の種類のアルミニウム塩を本発明において用いることができる。アルミニウム塩は、水酸化アルミニウム(Al(OH)3)、リン酸アルミニウム(AlPO4)、塩酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、アンモニウムミョウバン、カリウムミョウバンまたはケイ酸アルミニウムであってよい。好ましくは、用いられるアルミニウム塩アジュバントは、水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウムである。最も好ましくは、アルミニウム塩アジュバントは、水酸化アルミニウム(Al(OH)3)である。
本発明における使用にとって好適な抗原は、ワクチンの任意の免疫原性成分を含む。かくして、抗原は、タンパク質、細菌特異的タンパク質、ムコタンパク質、糖タンパク質、ペプチド、リポタンパク質、多糖、ペプチドグリカン、核タンパク質または融合タンパク質であってよい。
式(I)および(II)の化合物は、その生理学的に許容し得る塩またはエステルとして存在してもよい。
典型的には、R1は水素またはC1〜6アルキルであり、R4は水素である。典型的には、R2は水素またはC1〜6アルキルである。好ましくは、R1は水素またはC1〜6アルキルであり、R4は水素であり、R2は水素またはC1〜6アルキルである。
である。式(IA)の好ましい化合物は、トリメチルグリシン(TMG)およびコカミドプロピルベタイン(CAPB)またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルである。
である。好ましくは、式(IB)の化合物は、S-プロリン誘導体である。好ましくは、R8およびR9は両方ともメチルである;この化合物は、プロリンベタインとして知られる。S-プロリンベタインまたはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルが特に好ましい:
典型的には、カルボン酸とRcのアミン置換基とを、Rcアルキル部分の同じ炭素原子に結合させる。典型的には、RcはC2〜4またはC2〜3アルキル部分である。
である。好ましいスルホン化合物は、メチルスルホニルメタン(MSM)であり、これはジメチルスルホン(DMSO2)としても知られる。
である。式(IIB)の好ましい化合物は、S-メチル-L-メチオニン(SMM)またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルである。
本発明における使用にとって好適な糖としては、グルコース、フルクトース、グリセルアルデヒド、ラクトース、アラビノースおよびマルトースなどの還元糖;ならびに好ましくは、スクロースおよびラフィノースなどの非還元糖が挙げられる。糖は、単糖、二糖、三糖、または他のオリゴ糖であってよい。用語「糖」は、糖アルコールを含む。
凍結または乾燥される水性懸濁液または溶液を、アルミニウム塩アジュバントと、式(I)もしくは(II)の化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルの水性溶液とを混合することにより調製することができる。式(I)もしくは(II)の化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルは特に、ジメチルグリシン、S-メチル-L-メチオニン、メチルスルホニルメタン、サルコシンおよびトリメチルグリシンから選択してもよく、例えば、ジメチルグリシン、S-メチル-L-メチオニン、メチルスルホニルメタンまたはトリメチルグリシンであってよい。任意の好適な水性溶液を用いることができる。溶液を緩衝化してもよい。溶液は、HEPES溶液、トリス緩衝化溶液、リン酸緩衝化溶液または純水溶液であってもよい。
- 式(I)の化合物または式(IA)もしくは式(IB)の化合物、例えば、TMG、またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルの濃度は、好ましくは、0.01M〜5M、0.1M〜5M、0.2M〜5.0Mまたは0.1M〜1Mである。
凍結
凍結は、任意の好適な方法により行われる。かくして、凍結は、液体窒素もしくは液体窒素蒸気中に浸すこと、-4℃〜-80℃の温度の冷凍庫に入れること、またはドライアイスとアルコール凍結浴槽を用いることにより実行することができる。大気圧で、-4℃以下、-10℃以下、-15℃以下、-20℃以下、-25℃以下などの温度を用いることができる。
典型的には、乾燥は凍結-乾燥、真空乾燥、噴霧-乾燥、噴霧凍結-乾燥または流動床乾燥により達成される。凍結-乾燥が好ましい。材料中の水を減少させ、材料をバイアル中に密封することにより、材料を容易に保存、輸送し、後にその元々の形態に再構成させることができる。乾燥条件を日常的な実験により好適に最適化することができる。
凍結-乾燥を標準的な手順に従って実行することができる。3つの主な段階がある:凍結、一次乾燥および二次乾燥である。凍結は、典型的には凍結-乾燥装置を用いて実施される。この工程では、生物材料を、材料の固相と液相が同時に存在することができる最も低い温度であるその共晶点より下に冷却することが重要である。これにより、確実にその後の工程において融解よりもむしろ昇華が起こる。あるいは、不定形材料は共晶点を有さないが、一次および二次乾燥中のメルトバックまたは崩壊を防止するように生成物を下に維持する必要がある臨界点を有する。
特定の実施形態においては、乾燥を約1300Paの真空乾燥を用いて実行する。しかしながら、真空乾燥は本発明にとって必須ではなく、他の実施形態においては、ウイルス粒子と接触させた保存混合物を回転させる(すなわち、回転式乾燥)か、または凍結-乾燥する(以下でさらに説明する)。有利には、本発明の方法は、ウイルス粒子を含有する保存混合物を真空にかけることをさらに含む。便利には、真空を20,000Pa以下、好ましくは、10,000Pa以下の圧力で適用する。有利には、真空を、少なくとも10時間、好ましくは16時間以上の期間適用する。当業者には公知のように、真空適用の期間はサンプルのサイズ、用いられる装置および他のパラメーターに依存する。
別の実施形態においては、乾燥は、本発明の保存混合物と混合されたウイルス粒子を噴霧-乾燥または噴霧凍結-乾燥することにより達成される。これらの技術は当業者にはよく知られており、気体、例えば、空気、無酸素気体もしくは窒素、または噴霧凍結-乾燥の場合、液体窒素により液体供給物を乾燥させる方法を含む。液体供給物を液滴のスプレー中で霧化させる。次いで、乾燥チャンバ中の気体または液体窒素との接触により、液滴を乾燥させる。
さらなる実施形態においては、乾燥は、本発明の保存混合物と混合されたウイルス粒子を流動床乾燥することにより達成される。この技術は当業者にはよく知られており、典型的には流動状態を作る制御された速度条件下で生成物層に気体(例えば、空気)を通過させることを含む。この技術は、粒子状生成物材料の乾燥、冷却、凝集、顆粒化および被覆の段階を含んでもよい。
凍結または乾燥ワクチン組成物は、患者に投与する前に液体形態(水性溶液)に変換される。凍結組成物を解凍し、必要に応じて、例えば、リン酸緩衝生理食塩水または注射用の水で希釈する。乾燥組成物を、例えば、リン酸緩衝生理食塩水または注射用の水により水性溶液として再構成させる。次いで、得られる水性溶液を、ワクチン接種を必要とする患者に、例えば、注射によって投与することができる。
天然形態にあるアルミニウム塩アジュバントは、通常、水性媒体中の粒子状懸濁液であるゲルの形態にある。凍結または乾燥は、沈降した固体化合物の対応する沈降率の増加およびより緊密な充填に伴う粒径の増加を特徴とする構造的変化を引き起こすことが多い。しかしながら、本発明を用いて、凍結または凍結-乾燥の結果としての粒径の増加、沈降した固体の沈降率の増加および/またはより緊密な充填の形態にある損傷を低減することができる。
以下の実施例は、本発明を例示するものである。参考例も提供する。
アジュバント
水酸化アルミニウムゲル(Al(OH)3)を、13 mg/mlの溶液(pH 6.8)としてSigma(A8222)から取得した。
アジュバントを実験室冷凍庫に入れ、そこで-20℃で一晩静置することにより凍結させた。次いで、それを解凍し、室温(約20℃)に平衡化させた。
アジュバントを、100倍の倍率で顕微鏡的に試験した。水酸化アルミニウムの通常の損傷していない不定形構造および凍結後の損傷した凝集した結晶構造の例を、図1に示す。写真Aは、損傷していないアジュバントの均等に分布した粒子状懸濁液を示し、写真Bはそれと比較した、凍結により損傷したアジュバントに典型的な大きく凝集した平たい結晶構造の形成を示す。
水酸化アルミニウムアジュバントを、pH 6.8の13 mg/mlの溶液としてSigma(A8222)から取得した。最初に、50μl容量の水酸化アルミニウムを、96穴平底マイクロプレートのウェル中、100μl容量のスクロースおよび/またはDulbeccoのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に希釈した賦形剤に添加した。さらなる賦形剤はDMGであった。凍結する前のDMGおよびスクロースの最終濃度の一覧を、以下の表1に見出すことができる。
各ウェルからサンプルを100μlマイクロピペット中に取り、室温で1時間、再安定化させた後、ピペット中の溶液の全高の割合(%)として沈降したゲルの高さを測定することにより、凝集量を評価した。ピペット中の溶液の全高の割合(%)としての沈降したゲルの高さを、%ゲル容量として表した。%ゲル容量が大きいほど、アジュバントはより構造的に無傷である。
これらの試験から得られた結果を、図2に2つの形態で示す。第1に、単純なXY散乱プロットを示し、これを3Dシートプロットにより補完する。
水酸化アルミニウムアジュバントを、pH 6.8の13 mg/mlの溶液としてSigma(A8222)から取得した。最初に、50μl容量の水酸化アルミニウムアジュバントを、96穴平底マイクロプレートのウェル中、100μl容量のスクロースおよび/またはDulbeccoのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に希釈したさらなる賦形剤に添加した。さらなる賦形剤はS-メチル-L-メチオニン、MSMおよびTMGであった。アジュバントを-20℃で凍結した。凍結する前のスクロースおよびさらなる賦形剤の最終濃度の一覧を、以下の表2に見出すことができる。
これらの試験から得られた結果を、図3および4に2つの形態で示す。最初に単純なXY散乱プロットを示し、これを3Dシートプロットにより補完する。
水酸化アルミニウムアジュバントを、pH 6.8の13 mg/mlの溶液としてSigma(A8222)から取得した。アジュバントの容量を遠心分離してペレットを形成させた後、40 mM HEPES + 25 mM NaCl、pH 7.9中で(2回)洗浄し、元の容量の半分の中に再懸濁したところ、約26 mg/mlの溶液が得られた。各バイアル中に、75μlの26 mg/mlアジュバント溶液および225μlの関連賦形剤(添加されるアジュバント容量を構成する濃度に調整)を添加して好適な濃度に等しくなるようにしたところ、6.5 mg/mlの最終アジュバント濃度を含有する各バイアルが得られた。賦形剤の最終濃度の一覧を以下の表4に記載する。
凍結-乾燥アジュバントを含有するバイアルを、300μlの精製水中で再構成し、ボルテックスした。各ウェルからサンプルを100μlのマイクロピペット中に取り、室温で90分間再安定化させた後、ピペット中の溶液の全高の割合(%)として沈降したゲルの高さを測定することにより、凝集量を評価した。ピペット中の溶液の全高の割合(%)としての沈降したゲルの高さを、%ゲル容量として表した。%ゲル容量が大きいほど、アジュバントはより構造的に無傷である。
結果を、上記の表4に記載し、図5に図示する。これらのものは、ある濃度範囲の(i)DMG、TMG、S-メチルメチオニンまたはサルコシン、および(ii)スクロースの存在下、凍結-乾燥アジュバント溶液上でアジュバント構造を維持することができることを確認するものである。一般に、ケーキの品質は、より低濃度のさらなる賦形剤およびより高濃度のスクロースについてより良好である。
方法
300μlの凍結乾燥バイアル1個あたり75μlのアジュバントを添加したことを考慮して(1/4容量、従って、さらに25%濃縮)、以下の賦形剤ミックスを、10 mlのマスターミックスとしてHEPESバッファー中で作製した。
方法
300μlの凍結乾燥バイアル1個あたり75μlのアジュバントを添加したことを考慮して(1/4容量、従って、さらに25%濃縮)、以下の賦形剤ミックスを、10 mlのマスターミックス中、HEPESバッファー中で作製した。
ウシ血清アルブミン(BSA)は、例えば、アジュバント上へのタンパク質吸着を測定しようとする実験におけるモデルとして一般的に用いられる。
タンパク質吸着
Alhydrogel(2%保存液(w/v)で供給される)を、BSAを含有するPBSに添加して、0.52%のAlhydrogelおよび200μg/mlのBSAの濃度を有する10 ml最終容量に等しくなるようにした。タンパク質吸着工程を、室温で緩やかに振とうした後、+4℃に一晩入れることによりインキュベートした。
- 1.315 M (24%)マンニトール
- 1.315 M (24%) + 1.6 M DMG
- 1.315 M (24%) + 1.6 M TMG
- 1.315 M (24%) + 1.6 M SMM
- 1.096 M (20 %)マンニトール + 1.2 M DMG
- 1.096 M (20 %) + 1.2 M TMG
- 1.096 M (20 %) + 1.2 M SMM
- 0.877 M (16 %)マンニトール + 0.8 M DMG
- 0.877 M (16 %) + 0.8 M TMG
- 0.877 M (16 %) + 0.8 M SMM
- PBS。
アジュバントを1:1の比(2 ml + 2 ml)の賦形剤濃度で混合して、半分の濃度の上記賦形剤、0.26%Alhydrogelおよび100μg/ml BSAを作製した。これを+4℃で12時間インキュベートした後、300μl容量に分割し、(a)凍結(-80℃)、(b)以下の表15に記載のように凍結乾燥、または(c)液体として+4℃で保持した。
各々の賦形剤混合物を2回の対応ブランク(すなわち、タンパク質なし)と共に2回泳動した。液体サンプル、凍結乾燥サンプルおよび凍結サンプルを別々のプレート上で泳動した。タンパク質濃度を標準化するために、各プレートを200μg/mlのBSAから開始して6.25μg/mlまで段階的に希釈した標準曲線を用いて泳動した。50μl容量のアジュバントサンプルを各ウェルに添加した後、125μlのBradford溶液(室温で平衡化させた)を添加した。プレートをプレートリーダーに移し、プレート振とうモード(アジュバントを懸濁液中で保持するため)に5分間設定した後、各プレートを595 nmの吸光度で読み取った。
各プレートについて、標準曲線を作製し(ブランクを差し引いた)、これらの標準曲線(y = mx + cの式を用いる)を用いて、アジュバントサンプルのタンパク質濃度を確認すると共に、その対応するブランクも差し引いた。データをアジュバントサンプルの総タンパク質濃度/mlとして、およびまたPBS対照の割合(%)としてプロットした。
これらのマンニトールならびにDMG、TMGおよびSMM濃度により、アジュバント構造の完全に近い構造的保存が得られた。
この実験は、マンニトール基剤と、アジュバント構造を保護することが以前に示されたレベルのDMG、TMGおよびSMMとを比較するものである。それは、両方の保存方法において抗体の活性を精査するためのドットブロットを用いて、ミョウバン抗体を4℃で保持した場合と、それを凍結-解凍した場合の両方においてミョウバンに結合した抗体の抗原性を比較するものである。
- 0.657M マンニトール
- 0.657M マンニトール + 0.8M DMG
- 0.657M マンニトール + 0.8M TMG
- 0.657M マンニトール + 0.8M SMM
- PBS。
ニトロセルロース膜を必要な大きさに切断し、2μlのサンプルをドットとして印加した。これを乾燥させた後、振とう器上、室温で1時間、10 ml PBS L 0.05% Tween 20 + 5%ミルク中でインキュベートした。次いで、この溶液を除去した後、膜を、PBS + 0.05% Tween 20 + 5%ミルク中で1:5000に希釈された10 mlの抗マウスHRP(西洋ワサビペルオキシダーゼ)中、振とう器上で室温で1時間インキュベートした。次いで、膜をPBS + 0.05% Tween 20で10分間、3回洗浄した。膜をティッシュペーパー上にブロットして過剰のバッファーを除去した後、10 mlのTMB(テトラメチルベンズイジン)を5分間膜上に載せた。次いで、TMBを叩いて除去し、ブロットの色を走査した。
図8(表19は図8で試験したサンプルのレイアウトを示す)は、液体(図8A)と凍結-解凍(図8B)サンプルの両方において、抗体を含有しない全てのサンプルが予想通り陰性であり、抗体のみの陽性対照が強い陽性であることを示している。液体サンプルにおいて、全てのドットは同じ希釈率では類似している。凍結サンプルは、特に賦形剤中のサンプルとPBS対照サンプルとの間であまり一致しない。PBSサンプルは様々な賦形剤中のサンプルよりも1:500の希釈率ではより弱い。
両セットの結果は、凍結させた場合の賦形剤を含有するサンプルと比較したPBSのみのサンプルに関するより弱い陽性の結果を示す。これは、賦形剤が、抗体がその抗原性をより効率的に保持しているため、サンプルを凍結-解凍する場合のミョウバンのみを含む抗体と比較した場合、ミョウバンを含む抗体に対する保護を提供することを示している。
Claims (25)
- 凍結または乾燥中にアルミニウム塩アジュバントを保存するための方法であって、
(a) アルミニウム塩アジュバント;
(b) 式(I):
R1は水素もしくはC1〜6アルキルであり;および
R4は水素であり;または
R1およびR4はそれらが結合した原子と一緒になって、ピロリジン環を形成し;
R2は水素、C1〜6アルキルもしくは-(CH2)2〜5NHC(O)(CH2)5〜15CH3であり;および
R3はC1〜6アルキルである)
の化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステル;または
式(II):
Xは-S(O)2-もしくは-S+(Rc)-であり;
RaおよびRbは独立にC1〜6アルキルであり;および
Rcはカルボン酸陰イオンおよびアミン(-NH2)部分で置換されたC1〜6アルキルである)
の化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステル;ならびに
(c) 必要に応じて、1種以上の糖、
を含む水性懸濁液または溶液を凍結または乾燥することを含む、前記方法。 - 水性懸濁液または溶液が凍結または凍結乾燥される、請求項1に記載の方法。
- 水性懸濁液または溶液が少なくとも1種の抗原をさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
- 式(I)の化合物が式(IA):
の化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルであるか;
式(I)の化合物が式(IB):
の化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルであるか;
式(II)の化合物が式(IIA):
の化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルであるか;または
式(II)の化合物が式(IIB):
の化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルである、
請求項1または2に記載の方法。 - 式(I)の化合物がN,N-ジ(C1〜6アルキル)-、N,N,N-トリ(C1〜6アルキル)-、もしくはN-C1〜6アルキル-グリシンまたはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)の化合物がN,N-ジメチルグリシン、N,N,N-トリメチルグリシン、もしくはN-メチルグリシンまたはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルである、請求項5に記載の方法。
- 式(I)の化合物がN,N-ジメチルグリシンまたはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルである、請求項6に記載の方法。
- 式(I)または(II)の化合物がジメチルスルホン、トリメチルグリシン、コカミドプロピルベタイン、プロリンベタインもしくはS-メチル-L-メチオニンまたはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- アルミニウム塩アジュバントがリン酸アルミニウムまたは水酸化アルミニウムである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 抗原またはそれぞれの抗原がアジュバント上に吸着されて提供される、請求項3〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)もしくは(II)の化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルの濃度が少なくとも0.1Mである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 1種の糖が用いられる、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- (a)糖がスクロースであり、スクロースの濃度が0.01〜0.5Mもしくは0.01〜0.2Mであり、且つ式(I)もしくは(II)の化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルの濃度が0.2〜5Mであるか、または(b)糖がスクロースであり、スクロースの濃度が0.01〜0.5Mもしくは0.01〜0.2Mであり、且つ式(I)もしくは(II)の化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルの濃度が0.2〜2Mであるか、または(c)糖がマンニトールであり、マンニトールの濃度が0.2〜0.8Mであり、且つ式(I)もしくは(II)の化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルの濃度が0.5〜1Mであるか、または(d)糖がスクロースであり、スクロースの濃度が0.01〜0.7Mもしくは0.01〜0.6Mもしくは0.01〜0.5Mである、請求項1に記載の方法。
- 2種以上の糖が用いられる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- (a)スクロースが別の糖と共に存在し、他の糖がラフィノース、スタキオースもしくは糖アルコールであるか、または(b)スクロースが別の糖と共に存在し、他の糖がラフィノースである、請求項14に記載の方法。
- 糖が存在せず、式(I)もしくは(II)の化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルの濃度が0.3M〜5Mである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 懸濁液または溶液を凍結乾燥する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 懸濁液または溶液を凍結乾燥して、不定形の固体マトリックスを形成させる、請求項17に記載の方法。
- 乾燥した不定形の固体マトリックスを形成させ、該固体マトリックスを密封されたバイアル、アンプルまたはシリンジ中の粉末の形態で提供する、請求項18に記載の方法。
- (a)得られるケーキを粉砕して粉末を形成させ、該粉末を密封されたバイアル、アンプルもしくはシリンジ中で提供するか、または(b)固体マトリックスが錠剤もしくはカプセルの一部を形成する、請求項17に記載の方法。
- 凍結または乾燥中にアルミニウム塩アジュバントを保存するための、(i)請求項1または4〜8のいずれか1項に記載の式(I)もしくは(II)の化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルおよび(ii)必要に応じて1種以上の糖を含む賦形剤の使用。
- 請求項1または9に記載のアルミニウム塩アジュバント;
1種以上の抗原;
請求項1または4〜8のいずれか1項に記載の式(I)もしくは(II)の化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステル;および
必要に応じて、1種以上の糖、
を含むワクチン組成物。 - 請求項3〜20のいずれか1項に記載の方法によって得られるワクチン組成物。
- ワクチン組成物のための再懸濁剤としての、(i)請求項1または4〜8のいずれか1項に記載の式(I)もしくは(II)の化合物またはその生理学的に許容し得る塩もしくはエステルおよび(ii)必要に応じて1種以上の糖を含む賦形剤の使用。
- ワクチン組成物が請求項22に記載のものであるか、または請求項3〜20のいずれか1項に記載の方法によって得られるものである、請求項24に記載の使用。
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