JP2020520910A - 固形腫瘍の治療において使用するための、ナフチリジン誘導体及びアルミニウムアジュバントを含む組成物 - Google Patents

固形腫瘍の治療において使用するための、ナフチリジン誘導体及びアルミニウムアジュバントを含む組成物 Download PDF

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Abstract

本明細書で提供される本発明は、式（Ａ）【化１】の構造を有するＴＬＲ７アゴニスト、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含む。本発明は、単独又は１つ以上の追加の医薬組成物との組合せのいずれかでの、固形腫瘍の治療におけるそのような組成物の使用をさらに提供する。

Description

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的手段により提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０７年５月１７日に作成された前記ＡＳＣＩＩの複製は、ＰＡＴ０５７５６８−ＵＳ−ＰＳＰ＿ＳＴ２５．ｔｘｔと命名され、サイズが７３，２００バイトである。
本発明は、ＴＬＲ７アゴニストの腫瘍内投与によって腫瘍を治療する方法及び腫瘍の治療のためのそのようなアゴニストの使用を提供する。
トール様受容体（ＴＬＲ）は、病原性微生物の侵入を認識し、細胞内シグナル伝達経路を開始して遺伝子の発現を誘発し、その産物が自然免疫応答を制御できることにより、自然免疫において重要な役割を果たすパターン認識受容体である。特に、トール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストは、ＴＬＲ−ＭｙＤ８８−ＮＦｋβ及びＩＲＦ３／７経路を介して自然免疫細胞を活性化する。ＴＬＲ７、ＴＬＲ８及びＴＬＲ９は、それらのゲノム構造、配列類似性及び相同性に基づいてＴＬＲのサブファミリーに属する。ＴＬＲ７、ＴＬＲ８及びＴＬＲ９は、細胞内のリソソーム内区画に位置し、様々な病原体応答プロファイルに関与するものと考えられる細胞型特異的発現の独自のパターンを示す。
ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８の小分子アゴニストが報告されており、選択されたサイトカイン生合成を誘導すること、共刺激分子の誘導及び抗原提示能の増大によって自然免疫応答を活性化することが示されている。このような化合物としては、イミダゾキノリンアミン誘導体（米国特許第４６８９３３８号明細書）、イミダゾピリジンアミン誘導体（米国特許第５４４６１５３号明細書）、イミダゾナフチリジン誘導体（米国特許第６１９４４２５号明細書）、オキサゾロキノリンアミン誘導体（米国特許第６１１０９２９号明細書）；チアゾロキノリンアミン誘導体（米国特許第６１１０９２９号明細書）、セレナゾロキノリンアミン誘導体（米国特許第６１１０９２９号明細書）、ピラゾロピリジン誘導体（米国特許第９１４５４１０号明細書）、及びベンゾナフチリジンアミン誘導体（米国特許第８４６６１６７号明細書及び同第９０４５４７０号明細書）が挙げられる。
合成ＴＬＲ７アゴニストであるイミキモド（１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン）は、皮膚基底細胞癌、日光角化症及び陰部疣贅の局所治療用クリーム製剤においてＦＤＡに承認され、皮膚黒色腫及び乳腺腫瘍に対して限定的な活性を有する（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４，１９３（９）：４７２２−４７３１）。イミキモド、及び構造的に類似したレシキモドの全身投与は、重篤なインフルエンザ様症状を含むサイトカイン媒介性の有害事象によって制限される（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ（２０１０），１５：５４４−５５５）。したがって、イミキモドは、局所適用に限って使用され、黒色腫及び固形腫瘍などの深在性の非皮膚性腫瘍を治療するために使用されない。
全身的なサイトカイン放出を伴わない局所的なＴＬＲ誘発活性を可能にする、漸進的な持続放出を有する組織徐放性製剤を形成する注射用脂質修飾イミダゾキノリン（ＴＬＲ７／８デュアルアゴニスト）が報告されている（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４，１９３（９）：４７２２−４７３１）。しかしながら、この化合物は、大型腫瘍には無効であり、加えて、皮下投与の２４時間後にこの化合物の血清濃度は、およそ５０％に低下したことが示された（Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，２：１２）。したがって、大型腫瘍の治療に有用であり得る遷延性の持続放出を伴うＴＬＲ７アゴニストの腫瘍内投与が依然として必要とされている。
固形腫瘍及び液性腫瘍のための新規の治療及び療法が依然として必要とされている。本発明は、ＴＬＲ７アゴニスト及びアルミニウムを含む粒子の懸濁液を含む医薬組成物及び組合せ医薬を提供する。本発明は、固形腫瘍又は液性腫瘍の治療において使用のための、ＴＬＲ７アゴニスト及びアルミニウムを含む粒子の懸濁液を含む医薬組成物及び組合せ医薬も提供する。本発明は、固形腫瘍又は液性腫瘍の治療を、それを必要とする対象にそのような医薬組成物又は組合せ医薬を投与することによって行うための方法並びに固形腫瘍又は液性腫瘍の治療におけるそのような医薬組成物又は組合せ医薬の使用をさらに提供する。
本発明は、以下の項目において列記されるとおり、以下の態様、有利な特徴及び特定の実施形態をそれぞれ単独で又は組み合わせて提供する。
本発明は、以下の項目において列記されるとおり、以下の態様、有利な特徴及び特定の実施形態をそれぞれ単独で又は組み合わせて提供する、
項目１：式（Ａ）：

（式中、
Ｒ１は、−Ｌ１Ｒ４、−Ｌ１Ｒ５、−ＯＬ１Ｒ４、−ＯＬ１Ｒ５、ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ２は、−Ｌ２Ｒ４、−Ｌ２Ｒ６、−Ｌ２Ｌ３Ｌ２Ｒ６、−Ｌ２Ｌ３Ｒ４、−Ｌ２Ｌ３Ｌ２Ｒ４、−ＯＬ２Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＬ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｒ ４、−ＯＬ２Ｌ３Ｌ２Ｒ４又は−ＯＣＨ３であり；
各Ｒ３は、Ｈ及びフルオロから独立して選択され；
Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ５は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又は−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ１のＣ１〜Ｃ６アルキレン及びＣ２〜Ｃ６アルケニレンは、０〜４個のフルオロ基で置換され；
各Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及び−（（ＣＲ３Ｒ３）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から独立して選択され、Ｌ２のＣ１〜Ｃ６アルキレンは、０〜４個のフルオロ基で置換され；
Ｌ３は、アリーレン又は５〜６員ヘテロアリーレンであり；
各ｐは、１、２、３、４、５及び６から独立して選択され、及び
ｑは、１、２、３又は４である）
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
項目２．式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤、マンニトール及びスクロースから選択される薬学的に許容される賦形剤を含み、６．５〜９．０の範囲のｐＨを有し、及びアルミニウム含有粒子は、アルミニウム含有粒子の懸濁液である、項目１に記載の医薬組成物。
項目３．式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤、マンニトールを含み、６．５〜９．０の範囲のｐＨを有し、及びアルミニウム含有粒子は、アルミニウム含有粒子の懸濁液である、項目１又は項目２に記載の医薬組成物。
項目４．７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目５．７．２〜７．８の範囲のｐＨを有する、項目１〜４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目６．アルミニウム含有粒子は、水酸化アルミニウム粒子、オキシ水酸化アルミニウム粒子又はヒドロキシリン酸アルミニウム粒子であり、及びアルミニウム含有粒子の懸濁液は、水酸化アルミニウム粒子、オキシ水酸化アルミニウム粒子又はヒドロキシリン酸アルミニウム粒子の懸濁液である、項目１〜５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目７．アルミニウム含有粒子は、水酸化アルミニウム粒子であり、及びアルミニウム含有粒子の懸濁液は、水酸化アルミニウム粒子の懸濁液である、項目１〜６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目８．式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、トリス緩衝液及びマンニトールを含む、項目１〜７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目９．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む、項目１〜８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目１０．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む、項目１〜９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目１１．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む、項目１〜１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目１２．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目１３．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目１４．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目１５．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、５．５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目１６．式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、トリス緩衝液及びスクロースを含む、項目１〜７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目１７．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロース及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む、項目１〜７又は１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目１８．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロース及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む、項目１〜７又は１６〜１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目１９．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロース及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む、項目１〜７又は１５〜１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目２０．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロース及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜７又は１６〜２０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目２１．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜７又は１６〜２０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目２２．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜７又は１６〜２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目２３．式Ａの化合物の重量と、アルミニウム含有粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：１〜１：２０の範囲である、項目１〜２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目２４．式Ａの化合物の重量と、アルミニウム含有粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：１．５〜１：２．５の範囲である、項目１〜２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目２５．式Ａの化合物の重量と、アルミニウム含有粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：１．５である、項目１〜２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目２６．式Ａの化合物の重量と、アルミニウム含有粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：２である、項目１〜２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目２７．式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、式Ａの化合物の重量と、粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：２０である、項目１〜１５又は２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目２８．式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、式Ａの化合物の重量と、粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：２であり、及び組成物は、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜１５又は２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目２９．式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５（ｗ／ｖ）のマンニトール及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、式Ａの化合物の重量と、粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：２であり、及び組成物は、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜１５又は２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目３０．式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５（ｗ／ｖ）のマンニトール及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、式Ａの化合物の重量と、粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：２であり、及び組成物は、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜１５又は２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目３１．式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、５．５（ｗ／ｖ）のマンニトール及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、式Ａの化合物の重量と、粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：２であり、及び組成物は、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜１５又は２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目３２．式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロース及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、式Ａの化合物と粒子の懸濁液中のアルミニウムとの（ｗ／ｗ）比は、１：２０である、項目１６〜２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目３３．式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロース及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、式Ａの化合物と粒子の懸濁液中のアルミニウムとの（ｗ／ｗ）比は、１：２であり、及び組成物は、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１６〜２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目３４．式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５（ｗ／ｖ）のスクロース及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、式Ａの化合物と粒子の懸濁液中のアルミニウムとの（ｗ／ｗ）比は、１：２であり、及び組成物は、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１６〜２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目３５．式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５（ｗ／ｖ）のスクロース及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、式Ａの化合物と粒子の懸濁液中のアルミニウムとの（ｗ／ｗ）比は、１：２であり、及び組成物は、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１６〜２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目３６．式（Ａ）の構造を有する化合物は、
３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（４−（４，４−ジフルオロ−４−ホスホノブトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（３−ホスホノプロポキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（４−（２−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸、及び
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸、
（３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピル）ホスホン酸；
リン酸二水素４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル；
（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ホスホン酸；
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロペンチルホスホン酸；
（４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロブチル）ホスホン酸；
（３−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピル）ホスホン酸；
３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホン酸；
２−（４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）−１，１−ジフルオロエチルホスホン酸；
（３−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）ホスホン酸；
（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エチル）ホスホン酸；
（６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ヘキシル）ホスホン酸；
（６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロヘキシル）ホスホン酸；
（４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ベンジル）ホスホン酸；
（２−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ホスホン酸；
（５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンチル）ホスホン酸、及び
（４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブチル）ホスホン酸、
２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチルホスホン酸；
（Ｅ）−（２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）ビニル）ホスホン酸；
２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エチルホスホン酸；
（Ｅ）−（２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１−フルオロビニル）ホスホン酸、又は
（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボニル）ホスホン酸
である、項目１〜３４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目３７．化合物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸である、項目１〜３６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目３８．化合物は、３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸である、項目１〜３６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目３９．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、トリス緩衝液及びマンニトールを含む、項目１〜８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目４０．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む、項目１〜８又は３９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目４１．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む、項目１〜８又は３９〜４０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目４２．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む、項目１〜８又は３９〜４１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目４３．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜８又は３９〜４２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目４４．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜８又は３９〜４３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目４５．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜８又は３９〜４３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目４６．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、５．５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜８又は３９〜４３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目４７．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、トリス緩衝液及びスクロースを含む、項目１〜７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目４８．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロース及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む、項目１〜７又は４７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目４９．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロース及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む、項目１〜７又は４７〜４８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目５０．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロース及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む、項目１〜７又は４７〜４９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目５１．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロース及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜７又は４７〜５０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目５２．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜７又は４７〜５１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目５３．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜７又は４７〜５２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目５４．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩の重量と、アルミニウム含有粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：１〜１：２０の範囲である、請求項１〜８又は３９〜５３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目５５．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩の重量と、アルミニウム含有粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：１．５〜１：２．５の範囲である、請求項１〜８又は３９〜５３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目５６．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩の重量と、アルミニウム含有粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：１．５である、請求項１〜８又は３９〜５３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目５７．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩の重量と、アルミニウム含有粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：２である、請求項１〜８又は３９〜５３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目５８．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量と、粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：２０である、項目１〜８又は３９〜４５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目５９．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量と、粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：２であり、及び組成物は、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜８又は３９〜４５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目６０．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５（ｗ／ｖ）のマンニトール及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量と、粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：２であり、及び組成物は、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜８又は３９〜４５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目６１．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５（ｗ／ｖ）のマンニトール及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量と、粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：２であり、及び組成物は、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜８又は３９〜４５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目６２．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、５．５（ｗ／ｖ）のマンニトール及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量と、粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：２であり、及び組成物は、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜８又は３９〜４５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目６３．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロース及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量と、粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：２０である、項目１〜７又は４７〜５３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目６４．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロース及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量と、粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：２であり、及び組成物は、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜７又は４７〜５３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目６５．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５（ｗ／ｖ）のスクロース及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量と、粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：２であり、及び組成物は、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜７又は４７〜５３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目６６．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５（ｗ／ｖ）のスクロース及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量と、粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：２であり、及び組成物は、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、項目１〜７又は４７〜５３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目６７．追加の治療剤をさらに含む、項目１〜６６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
項目６８．追加の治療剤は、チェックポイント阻害剤、ＴＬＲ９アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト又は化学療法剤である、項目６７に記載の医薬組成物。
項目６９．組合せ医薬であって、項目１〜６６のいずれか１つに記載の第１の医薬組成物、及びチェックポイント阻害剤、ＴＬＲ９アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト又は化学療法剤を含む第２の医薬組成物を含む組合せ医薬。
項目７０．組合せ医薬であって、項目１〜６６のいずれか１つに記載の第１の医薬組成物、チェックポイント阻害剤、ＴＬＲ９アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト又は化学療法剤を含む第２の医薬組成物、及びチェックポイント阻害剤、ＴＬＲ９アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト又は化学療法剤を含む第３の医薬組成物を含む組合せ医薬。
項目７１．組合せ医薬であって、
ａ）項目１〜６６のいずれか１つに記載の第１の医薬組成物、及び
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択されるチェックポイント阻害剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
項目７２．組合せ医薬であって、
ａ）項目１〜６６のいずれか１つに記載の第１の医薬組成物、及び
ｂ）ＰＤ−１受容体阻害剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
項目７３．組合せ医薬であって、
ａ）項目１〜６６のいずれか１つに記載の第１の医薬組成物、及び
ｂ）ＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
項目７４．組合せ医薬であって、
ａ）項目１〜６６のいずれか１つに記載の第１の医薬組成物、及び
ｂ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
項目７５．組合せ医薬であって、
ａ）項目１〜６６のいずれか１つに記載の第１の医薬組成物、及び
ｂ）抗ＰＤ−１抗体を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
項目７６．組合せ医薬であって、
ａ）項目１〜６６のいずれか１つに記載の第１の医薬組成物、
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択されるチェックポイント阻害剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択されるチェックポイント阻害剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第３の組成物のチェックポイントは、第２の組成物のチェックポイント阻害剤と異なる、組合せ医薬。
項目７７．組合せ医薬であって、
ａ）項目１〜６６のいずれか１つに記載の第１の医薬組成物、
ｂ）ＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
項目７８．組合せ医薬であって、
ａ）項目１〜６６のいずれか１つに記載の第１の医薬組成物、
ｂ）ＰＤ−１阻害剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
項目７９．組合せ医薬であって、
ａ）項目１〜６６のいずれか１つに記載の第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
項目８０．組合せ医薬であって、
ａ）項目１〜６６のいずれか１つに記載の第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＰＤ−１抗体を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
項目８１．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に項目１〜６８のいずれか１つに記載の医薬組成物又は項目６９〜８０のいずれか１つに記載の組合せ医薬を投与することによって行うための方法。
項目８２．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、
ａ）項目１〜６６のいずれか１つに記載の第１の医薬組成物、
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択されるチェックポイント阻害剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択されるチェックポイント阻害剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬を投与することによって行うための方法であって、
第３の組成物のチェックポイントは、第２の組成物のチェックポイント阻害剤と異なり、
第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与される、方法。
項目８３．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、
ａ）項目１〜６６のいずれか１つに記載の第１の医薬組成物、及び
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択されるチェックポイント阻害剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬を投与することによって行うための方法であって、
第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与される、方法。
項目８４．固形腫瘍は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫又は内臓腫瘍である、項目８１〜３３のいずれか１つに記載の方法。
項目８５．固形腫瘍の治療における、項目１〜６８のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用又は項目６９〜８０のいずれか１つに記載の組合せ医薬の使用。
項目８６．固形腫瘍は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫又は内臓腫瘍である、項目８５に記載の使用。
項目８７．固形腫瘍の治療における使用のための、項目１〜６８のいずれか１つに記載の医薬組成物又は項目６９〜８０のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
項目８８．固形腫瘍は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫又は内臓腫瘍である、項目８７に記載の医薬組成物。
項目８９．式（Ａ）：

（式中、
Ｒ１は、−Ｌ１Ｒ４、−Ｌ１Ｒ５、−ＯＬ１Ｒ４、−ＯＬ１Ｒ５、ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ２は、−Ｌ２Ｒ４、−Ｌ２Ｒ６、−Ｌ２Ｌ３Ｌ２Ｒ６、−Ｌ２Ｌ３Ｒ４、−Ｌ２Ｌ３Ｌ２Ｒ４、−ＯＬ２Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＬ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｒ ４、−ＯＬ２Ｌ３Ｌ２Ｒ４又は−ＯＣＨ３であり；
各Ｒ３は、Ｈ及びフルオロから独立して選択され；
Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ５は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又は−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ１のＣ１〜Ｃ６アルキレン及びＣ２〜Ｃ６アルケニレンは、０〜４個のフルオロ基で置換され；
各Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及び−（（ＣＲ３Ｒ３）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から独立して選択され、Ｌ２のＣ１〜Ｃ６アルキレンは、０〜４個のフルオロ基で置換され；
Ｌ３は、アリーレン又は５〜６員ヘテロアリーレンであり；
各ｐは、１、２、３、４、５及び６から独立して選択され、及び
ｑは、１、２、３又は４である）
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥品。
項目９０．化合物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸である、項目８９に記載の凍結乾燥品。
項目９１．６．５〜９．０のｐＨを有し、且つ式（Ａ）：

（式中、
Ｒ１は、−Ｌ１Ｒ４、−Ｌ１Ｒ５、−ＯＬ１Ｒ４、−ＯＬ１Ｒ５、ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ２は、−Ｌ２Ｒ４、−Ｌ２Ｒ６、−Ｌ２Ｌ３Ｌ２Ｒ６、−Ｌ２Ｌ３Ｒ４、−Ｌ２Ｌ３Ｌ２Ｒ４、−ＯＬ２Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＬ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｒ ４、−ＯＬ２Ｌ３Ｌ２Ｒ４又は−ＯＣＨ３であり；
各Ｒ３は、Ｈ及びフルオロから独立して選択され；
Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ５は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又は−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ１のＣ１〜Ｃ６アルキレン及びＣ２〜Ｃ６アルケニレンは、０〜４個のフルオロ基で置換され；
各Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及び−（（ＣＲ３Ｒ３）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から独立して選択され、Ｌ２のＣ１〜Ｃ６アルキレンは、０〜４個のフルオロ基で置換され；
Ｌ３は、アリーレン又は５〜６員ヘテロアリーレンであり；
各ｐは、１、２、３、４、５及び６から独立して選択され、及び
ｑは、１、２、３又は４である）
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩及び緩衝剤を含む溶液から調製される凍結乾燥品。
項目９２．化合物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸である、項目９１に記載の凍結乾燥品。
項目９３．項目８９〜９２のいずれか１つの凍結乾燥品を水で再構成し、且つアルミニウム含有粒子の懸濁液と混合することによって調製される医薬組成物。
項目９４．項目８９〜９２のいずれか１つの凍結乾燥品を水で再構成し、且つ１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有するアルミニウム含有粒子の懸濁液と混合することによって調製される、項目９３に記載の医薬組成物。
項目９５．アルミニウム含有粒子は、水酸化アルミニウム粒子である、項目９３〜９４に記載の医薬組成物。
１００μｇの遊離化合物１５溶液又は１：１．５ｗ／ｗ比で水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５の単回の腫瘍内（ｉ．ｔ．）又は皮下（ｓｃ）注射後のＭＣ３８担腫瘍Ｃ５７／ＢＬ６マウスにおける化合物１５の血漿濃度−時間プロファイル。 Ａ）１：１．５ｗ／ｗ比で水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５の単回の腫瘍内（ｉ．ｔ．）又は皮下（ｓｃ）注射後のＭＣ３８担腫瘍Ｃ５７／ＢＬ６マウスにおける血漿ＴＮＦαレベル。Ｂ）１：１．５ｗ／ｗ比で水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５の単回の腫瘍内（ｉ．ｔ．）又は皮下（ｓｃ）注射後のＭＣ３８担腫瘍Ｃ５７／ＢＬ６マウスからの血漿ＩＬ−６レベル。Ｃ）１：１．５ｗ／ｗ比で水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５の単回の腫瘍内（ｉ．ｔ．）又は皮下（ｓｃ）注射後のＭＣ３８担腫瘍Ｃ５７／ＢＬ６マウスにおける血漿ＩＰ−１０レベル。 Ａ）１：２ｗ／ｗ比で水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５の単回の腫瘍内（ｉ．ｔ．）又は皮下（ｓｃ）注射後のＭＣ３８担腫瘍Ｃ５７／ＢＬ６マウスにおける血漿ＴＮＦαレベル。Ｂ）１：２ｗ／ｗ比で水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５の単回の腫瘍内（ｉ．ｔ．）又は皮下（ｓｃ）注射後のＭＣ３８担腫瘍Ｃ５７／ＢＬ６マウスにおける血漿ＩＬ−６レベル。Ｃ）１：２ｗ／ｗ比で水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５の単回の腫瘍内（ｉ．ｔ．）又は皮下（ｓｃ）注射後のＭＣ３８担腫瘍Ｃ５７／ＢＬ６マウスにおける血漿ＩＰ−１０レベル。 １００ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中の６００μｇの遊離化合物１５の単回の皮下（ｓｃ）注射、１００ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中において１：２．５ｗ／ｗ比（９７％結合）で水酸化アルミニウムに吸着された６００μｇの遊離化合物１５の単回の皮下（ｓｃ）注射、１００ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中において１：２．５ｗ／ｗ比（９４％結合）で水酸化アルミニウムに吸着された２００μｇの遊離化合物１５の単回の皮下（ｓｃ）注射、及び１００ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中において１：２．５ｗ／ｗ比（９１％結合）で水酸化アルミニウムに吸着された５０μｇの遊離化合物１５の単回の皮下（ｓｃ）注射後の雄ウィスターラットにおける化合物１５の血漿濃度−時間プロファイル。 Ａ）１００ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中の６００μｇの化合物１５の単回の皮下注射、１００ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中において１：１．７ｗ／ｗ比（９８％結合）で水酸化アルミニウムに吸着された６００μｇの化合物１５の単回の皮下注射、及び１００ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中において１：２０ｗ／ｗ比（９８％結合）で水酸化アルミニウムに吸着された５０μｇの化合物１５の単回の皮下注射後の雄ウィスターラットにおける化合物１５の血漿濃度−時間プロファイル。Ｂ）１００ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中の６００μｇの化合物１５の単回の皮下注射、１００ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中において１：１．７ｗ／ｗ比（９８％結合）で水酸化アルミニウムに吸着された６００μｇの化合物１５の単回の皮下注射、及び１００ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中において１：２０ｗ／ｗ比（９８％結合）で水酸化アルミニウムに吸着された５０μｇの化合物１５の単回の皮下注射後の雄ウィスターラットにおける血漿ＩＰ−１０レベル。 水酸化アルミニウム単独（群２）の投与後又は水酸化アルミニウムを伴う化合物１５（群５）の投与後の時間に対する血清アルミニウム濃度。 水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５の皮下投与及び生理食塩水中のＡｌＣｌ３・６Ｈ２Ｏの静脈内投与後の時間プロファイルに対するアルミニウム血清濃度。 様々な用量の化合物１５／水酸化アルミニウム（１：１．５の固定比、ｗ／ｗ、及び９７％結合）の週２回の腫瘍内（ｉ．ｔ．）注射後のＡ２０マウスリンパ腫モデルにおける有効性及び用量反応。 １：１．５、１：１及び１：０．５の化合物１５と水酸化アルミニウムとのｗ／ｗ比での化合物１５／水酸化アルミニウムのＡ２０マウスリンパ腫モデルにおける単回の１００μｇ ｉ．ｔ．注射後の有効性。 Ａ）単剤としての化合物１５／水酸化アルミニウム、抗ＰＤＬ１抗体若しくは抗ＣＴＬＡ４抗体の投与後、又は化合物１５／水酸化アルミニウム並びに抗ＰＤＬ１抗体及び／若しくは抗ＣＴＬＡ４抗体の組合せの投与後の腫瘍内注射部位での有効性。有意差は、１群当たりＮ＝９で移植後２２日目の一方向ＡＮＯＶＡ事後Ｔｕｋｅｙ多重比較検定を用いて算出された。治療部位の腫瘍において、抗ＰＤ−Ｌ１単独は、有意に異なった（＊ｐ＜０．０５）。化合物１５／水酸化アルミニウム、抗ＰＤ−Ｌ１又は抗ＣＴＬＡ４を伴う化合物１５／水酸化アルミニウム、抗ＰＤ−Ｌ１及び抗ＣＴＬＡ４を伴う化合物１５／水酸化アルミニウムは、有意に異なった（＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。Ｂ）単剤としての化合物１５／水酸化アルミニウム、抗ＰＤＬ１抗体若しくは抗ＣＴＬＡ４抗体の投与後、又は化合物１５／水酸化アルミニウム並びに抗ＰＤＬ１抗体及び／若しくは抗ＣＴＬＡ４抗体の組合せの投与後の注射部位から離れた部位での有効性。有意差は、１群当たりＮ＝９で移植後１９日目の一方向ＡＮＯＶＡ事後Ｔｕｋｅｙ多重比較検定を用いて算出された、離れた部位の腫瘍において、抗ＣＴＬＡ４単独は、治療しないものと有意に異ならなかった（＊ｐ＞０．０５）。抗ＰＤ−Ｌ１単独は、有意に異なった（ｐ＜０．００１）。化合物１５／水酸化アルミニウム単独は、有意に異なった（＊＊ｐ＜０．０１）。抗ＰＤ−Ｌ１を伴う化合物１５／水酸化アルミニウムは、有意に異なった（＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。抗ＣＴＬＡ４を伴う化合物１５／水酸化アルミニウムは、有意に異なった（＊ｐ＜０．０５）。抗ＰＤ−Ｌ１及び抗ＣＴＬＡ４を伴う化合物１５／水酸化アルミニウムは、有意に異なった（＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。Ｃ）単剤としての化合物１５又は化合物１５／水酸化アルミニウムの投与後、又は抗ＰＤＬ１抗体及び抗ＣＴＬＡ４抗体の組合せの投与後、又は化合物１５及び抗ＰＤＬ１抗体及び抗ＣＴＬＡ４抗体の三重の組合せの投与後、又は化合物１５／水酸化アルミニウム及び抗ＰＤＬ１抗体及び抗ＣＴＬＡ４抗体の三重の組合せの投与後の腫瘍内注射部位での有効性。Ｄ）単剤としての化合物１５又は化合物１５／水酸化アルミニウムの投与後、又は抗ＰＤＬ１抗体及び抗ＣＴＬＡ４抗体の組合せの投与後、又は化合物１５及び抗ＰＤＬ１抗体及び抗ＣＴＬＡ４抗体の三重の組合せの投与後、又は化合物１５／水酸化アルミニウム及び抗ＰＤＬ１抗体及び抗ＣＴＬＡ４抗体の三重の組合せの投与後の注射部位から離れた部位での有効性。 （上記のとおり。）
定義
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」又は「アルケン」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する部分不飽和の分岐鎖又は直鎖炭化水素を指す。二重結合に対する原子の方向により、シス（Ｚ）又はトランス（Ｅ）立体配座のいずれかをとる。特定の実施形態では、このようなアルケニル又はアルケン基は、任意選択により置換される。用語「Ｃ２〜Ｃ３アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ５アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ７アルケニル」、及び「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」は、少なくとも２個及び最大で３、４、５、６、７又は８個の炭素原子をそれぞれ含有するアルケニル基を指す。好ましい実施形態では、アルケニル基は、一般に、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」は、アルケニル基由来の部分不飽和の分枝鎖又は直鎖の二価炭化水素基を指す。特定の実施形態では、このようなアルケニレン基は、任意選択により置換される。本明細書で使用する場合、用語「Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン」、「Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン」、「Ｃ２〜Ｃ５アルケニレン」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン」、「Ｃ２〜Ｃ７アルケニレン」、及び「Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン」は、少なくとも２個及び最大で３、４、５、６、７又は８個の炭素原子をそれぞれ含有するアルケニレン基を指す。好ましい実施形態では、アルケニレン基は、一般に、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンである。本明細書で使用する場合のアルケニレン基の非限定的な例としては、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン、デセニレンなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、飽和分岐鎖又は直鎖の炭化水素を指す。用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ７アルキル」、及び「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、少なくとも１個及び最大で３、４、５、６、７又は８個の炭素原子をそれぞれ含有するアルキル基を指す。好ましい実施形態では、アルキル基は、一般に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。本明細書で使用する場合のアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」は、アルキル基由来の飽和分枝鎖又は直鎖の二価炭化水素基を指す。特定の実施形態では、このようなアルキレン基は、任意選択により置換される。本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキレン」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキレン」、「Ｃ１〜Ｃ５アルキレン」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」、「Ｃ１〜Ｃ７アルキレン」、及び「Ｃ１〜Ｃ８アルキレン」は、少なくとも１個及び最大で３、４、５、６、７又は８個の炭素原子をそれぞれ含有するアルキレン基を指す。好ましい実施形態では、アルキレン基は、一般に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。本明細書で使用する場合のアルキレン基の非限定的な例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ヘキシレンなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、フェニル又はナフタレンを指す。
本明細書で使用する場合、用語「アリーレン」は、アリール基由来の二価の基を意味する。好ましい実施形態では、アリーレン基は、フェニレンである。
本明細書で使用する場合、用語「５〜６員ヘテロアリール」は、５〜６個の環員を有する単環式芳香環構造を指し、１〜３個の環員は、ヘテロ原子のＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される。５〜６員ヘテロアリールの非限定的な例としては、２−又は３−フリル；２−又は３−チエニル；１−、２−又は３−ピロリル；２−、４−、又は５−オキサゾリル；２−、４−、又は５−チアゾリル；１−、２−、４−、又は５−イミダゾリル；１−、３−、４−、又は５−ピラゾリル；３−、４−、又は５−イソオキサゾリル；３−、４−、又は５−イソチアゾリル；４−又は５−１，２，３−オキサジアゾリル；４−又は５−１，２，３−トリアゾリル；２−又は５−１，３，４−チアジアゾリル；２−、３−、又は４−ピリジル；３−、４−、５−又は６−ピリダジニル；２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、及び２−又は３−ピラジニルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ原子」は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）原子を指す。
本明細書で使用する場合、用語「５〜６員ヘテロアリーレン」は、５〜６員ヘテロアリール基由来の二価の基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「液性腫瘍」は、骨髄、血液細胞及びリンパ系を冒す癌を指す。液性腫瘍の例は、白血病である。
本明細書で使用する場合、用語「固形腫瘍」は、通常、嚢腫又は液性領域を含有しない組織の異常な腫瘤を指す。一般に、この用語は、癌性（悪性）腫瘍を指すが、固形腫瘍は、非癌性（良性）腫瘍である場合がある。固形腫瘍の例は、乳癌腫瘍、膀胱癌腫瘍、頭頸部癌腫瘍（例えば、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ））、非小細胞肺癌腫瘍、小細胞肺癌腫瘍、結腸直腸癌腫瘍、消化管間質腫瘍、胃食道癌、腎細胞癌腫瘍、前立腺癌腫瘍、肝臓癌腫瘍、結腸癌腫瘍、膵臓癌腫瘍、卵巣癌腫瘍、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、内臓腫瘍又は黒色腫を含むが、これらに限定されない肉腫、癌腫及びリンパ腫である。
本明細書で使用する場合、用語「組合せ」又は「組合せ医薬」は、２種以上の活性成分を混合するか、又は組み合わせて得られる製品を意味しており、活性成分の固定的組合せ及び非固定的組合せの両方を含む。用語「固定的組合せ」は、活性成分、一例として本明細書で開示される化合物及び１種以上の追加の治療剤が単一の実体又は投与量の形態で対象に同時に投与されることを意味する。用語「非固定的組合せ」は、活性成分、一例として本明細書で開示される化合物及び１種以上の追加の治療剤が、個別の実体として、同時に、並行して、又は特定の時間制限なく逐次的に対象に投与されることを意味し、このような投与は、対象の体内において活性成分の治療上有効なレベルをもたらす。後者は、カクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも当てはまる。
本明細書で使用する場合、用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本明細書で開示される化合物と少なくとも１種及び任意選択により担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの２種以上の他の薬学的に許容される化学成分との混合物を指す。
本明細書で使用する場合、用語「光学異性体」又は「立体異性体」は、本発明の所与の化合物に関して存在し得る様々な立体異性の配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合され得ることが理解される。用語「キラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができない特性を有する分子を指す一方、用語「アキラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー又はラセミ体を含む。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体の対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適宜、ラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグＲ−Ｓ表示法に従って指定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素の立体化学は、Ｒ又はＳのいずれかにより指定され得る。絶対配置が不明である分割された化合物を、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転する方向（右旋性又は左旋性）に応じて（＋）又は（−）と示すことができる。本明細書に記載される特定の化合物は、１つ以上の不斉中心又は軸を含有し、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、及び絶対立体化学に関して（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性体形態をもたらす場合がある。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で開示される化合物の生物活性及び特性を抑制せず、投与される対象に著しい刺激を引き起こさない塩を指す。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどが挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類、魚類などが挙げられるが、これらに限定されない。多くの場合、対象は、ヒトである。
用語「そのような治療を必要とする対象」は、そのような治療から生物学的に、医学的に又は生活の質において恩恵を被ることになる対象を指す。
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、免疫応答を増大させ、腫瘍の少なくとも１つの症状又は臨床徴候を回復させ、且つ／又は腫瘍転移の数及び／若しくはサイズを減少させ得る量を指す。腫瘍の少なくとも１つの症状又は臨床徴候を回復させることには、腫瘍のサイズの縮小、腫瘍のサイズ又は増殖の安定化、腫瘍の増殖速度の低下、腫瘍壊死の増加、崩壊などの腫瘍構造の変化、腫瘍の確立の減少と関連する生化学マーカーの変化、腫瘍進行の低減又は腫瘍生存の低減を含むことができる。免疫応答の増大は、腫瘍の細胞を含む細胞集団の少なくとも１つの細胞介在性免疫応答の増大を指し、腫瘍微小環境の免疫学的プロファイルの改善に関連する少なくとも１つの生化学マーカー、組織マーカー、又は免疫学的マーカーの増加を指す。マーカーの量の増加が腫瘍微小環境の免疫学的プロファイルの改善と関連するマーカーとしては、インターフェロン−アルファ；インターフェロン−ガンマ；インターフェロン誘導性タンパク質；インターフェロンガンマ誘導性タンパク質１０（ＩＰ−１０）；ＴＮＦ−アルファ；ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＸＣＬ２などのケモカイン；活性化Ｔ細胞；活性化Ｂ細胞；活性化ＮＫ細胞；腫瘍特異的Ｔ細胞、活性化腫瘍関連マクロファージ；ＣＣＲ６などのケモカイン受容体；又は腫瘍関連リンパ様凝集体が挙げられるが、これらに限定されない。腫瘍微小環境に関連するマーカーは、例えば、腫瘍、限局性の腫瘍領域、又は腫瘍排出リンパ節からの生検（例えば、針生検）の分析によって決定され得る。マーカーのための分析は、組織学的検査（ＨＮＥ染色）、フローサイトメトリー、遺伝子発現アッセイ（定量的ＰＣＲ）、免疫化学技術、及び当業者に一般的に知られる他の技術などの標準技術を用いて行うことができる。
本明細書で使用する場合、用語「ＴＬＲ７アゴニスト」は、トール様受容体７（ＴＬＲ７）の生物活性を標的化又は活性化する化合物を指す。特に、「ＴＬＲ７アゴニスト」は、ヒト胚性腎臓２９３（ＨＥＫ２９３）細胞がヒトＴＬＲ７により安定にトランスフェクトされた、本明細書に記載されるレポーター遺伝子アッセイによって測定される５μＭ未満のＥＣ５０を有してＴＬＲ７を活性化する化合物であり得る。好ましくは、「ＴＬＲ７アゴニスト」は、ヒト胚性腎臓２９３（ＨＥＫ２９３）細胞がヒトＴＬＲ７により安定にトランスフェクトされた、本明細書に記載されるレポーター遺伝子アッセイによって測定される１μＭ未満のＥＣ５０を有してＴＬＲ７を活性化する化合物である。ＴＬＲ７アゴニストは、例えば、国際公開第２０１１／０４９６７７号パンフレットに記載される任意の化合物及び本明細書に記載される例示的な化合物であり得る。
本明細書で使用する場合、用語「治療する」、「治療すること」、「治療」又は「療法」は、対象における少なくとも１つの症状を軽減するか、低減するか若しくは緩和するか、又は疾患の進行の遅延をもたらす治療を含む。例えば、治療は、障害の１つ若しくはいくつかの症状を減少させること又は癌などの障害を完全に根絶することであり得る。また、本発明の意味において、用語「治療する」は、発症（すなわち疾患の臨床症状の前の期間）を抑えること、遅らせること、及び／又は疾患の発症若しくは悪化のリスクを低減することも表す。本明細書において、用語「防ぐ」は、対象、例えば哺乳動物又はヒトにおける疾患の発生又は持続又は悪化を適切に予防、遅延若しくは治療すること、又はこれら全てを行うことを意味するために使用される。
本明細書で使用する場合、用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」は、予防されている状態、疾患又は障害に関連するか又はそれによって引き起こされる少なくとも１つの症状の予防を含む。
本明細書で提供される化合物名は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １４．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標））を用いて得られた。
別段の指定がない限り、用語「本発明の化合物」、「本発明の化合物」又は「本明細書で開示される化合物」は、式（Ａ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）を指す。
本明細書で使用する場合、本発明との関係において（とりわけの特許請求の範囲との関係において）使用される「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」という用語は、別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。
本発明の説明及び好ましい実施形態
医薬組成物
本発明の一態様は、ＴＬＲ７アゴニスト又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及びアルミニウム含有粒子を含む医薬組成物である。この態様の特定の実施形態では、医薬組成物は、液体組成物である。特定の実施形態では、このような液体組成物は、懸濁液であるが、他の実施形態では、このような液体組成物は、溶液である。この態様の特定の実施形態では、これらの医薬組成物は、固体組成物である。特定の実施形態では、このような固体組成物は、凍結乾燥品であるが、他の実施形態では、このような固体組成物は、噴霧乾燥粉末である。
本発明の別の態様は、ＴＬＲ７アゴニスト又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及びアルミニウム含有粒子の懸濁液を含む医薬組成物である。
本発明の別の態様は、ＴＬＲ７アゴニスト及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。この態様の特定の実施形態では、これらの医薬組成物は、固体組成物である。特定の実施形態では、このような固体組成物は、凍結乾燥品であるが、他の実施形態では、このような固体組成物は、噴霧乾燥粉末である。
特に、本発明の医薬組成物（液体組成物又は固体組成物）は、式（Ａ）：

（式中、
Ｒ１は、−Ｌ１Ｒ４、−Ｌ１Ｒ５、−ＯＬ１Ｒ４、−ＯＬ１Ｒ５、ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒ２は、−Ｌ２Ｒ４、−Ｌ２Ｒ６、−Ｌ２Ｌ３Ｌ２Ｒ６、−Ｌ２Ｌ３Ｒ４、−Ｌ２Ｌ３Ｌ２Ｒ４、−ＯＬ２Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＬ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｒ ４、−ＯＬ２Ｌ３Ｌ２Ｒ４又は−ＯＣＨ３であり；
各Ｒ３は、Ｈ及びフルオロから独立して選択され；
Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ５は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又は−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ１のＣ１〜Ｃ６アルキレン及びＣ２〜Ｃ６アルケニレンは、０〜４個のフルオロ基で置換され；
各Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及び−（（ＣＲ３Ｒ３）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から独立して選択され、Ｌ２のＣ１〜Ｃ６アルキレンは、０〜４個のフルオロ基で置換され；
Ｌ３は、アリーレン又は５〜６員ヘテロアリーレンであり；
各ｐは、１、２、３、４、５及び６から独立して選択され、及び
ｑは、１、２、３又は４である）
の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、式（Ａ）の化合物は、ＴＬＲ７アゴニストである。
式（Ａ）の化合物を調製するための一般的な手順は、国際公開第２０１１／０４９６７７号パンフレットに記載される。
特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物は、薬学的に許容される塩基付加塩として調製される。式（Ａ）の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、アルギニン、メグルミン、ピペラジン又はトロメタミンの塩形態が挙げられるが、これらに限定されない。追加の好適な塩基付加塩のリストは、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，２０ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；並びにＳｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）において見出すことができる。
本発明の医薬組成物は、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む注射用組成物である。本発明の医薬組成物中に含まれる式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、治療有効量で存在する。本発明の医薬組成物中に含まれる薬学的に許容される賦形剤としては、充填剤、凍結乾燥保護剤、緩衝剤、浸透圧調節剤、等張剤、抗酸化剤、抗菌剤、抗細菌剤、抗真菌剤、可溶化剤、界面活性剤及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。注射用製剤における使用のためのこのような賦形剤は、当業者に知られている（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０及びＰｈａｒｍａ Ｔｉｍｅｓ，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．３，２０１３ ｐｐ．６５−７７を参照されたい）。本発明の非経口医薬組成物は、薬学的且つ生理的に許容される注射用液体溶媒として水も含む。
一般に、充填剤は、凍結乾燥粉末に原体及び構造をもたらすために凍結乾燥品に含まれて、活性剤の溶解を促進する。凍結乾燥保護剤は、凍結乾燥及び保管中の活性剤の分解を安定化し、且つ予防することを促進する。本発明の医薬組成物中に含まれ得る充填剤及び凍結乾燥保護剤としては、スクロース、ラクトース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、ラフィノース、グリシン、ヒスチジン、ポリエチレングリコール及び低分子量ポリビニルピロリドン（すなわちポビドンＫ１２及びポビドンＫ１７）が挙げられるが、これらに限定されない。
緩衝剤は、医薬組成物に含まれて、ｐＨを調整し且つ安定化し、且つ活性剤の溶解性及び安定性を最適化する。緩衝剤は、式（Ａ）の化合物のホスホン酸基が（例えば、７〜９のｐＨ範囲において）確実にイオン化されるように本発明の医薬組成物中でも使用される。本発明の医薬組成物中に含まれ得る緩衝剤としては、トリス、グリシン、メグルミン、ヒスチジン、及びクエン酸塩／クエン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
浸透圧調節剤及び等張剤は、製剤が確実にヒト血漿と等張であることを維持するために医薬組成物中に含まれる。本発明の医薬組成物中に含まれ得る浸透圧調節剤及び等張剤としては、デキストロース、グリセロール、塩化ナトリウム、グリセリン及びマンニトールが挙げられるが、これらに限定されない。
抗酸化剤は、保管中の活性剤又は賦形剤のあらゆる酸化を防止／最小化するために使用される一方、抗菌剤は、微生物の増殖を防止するために使用される。本発明の医薬組成物中に含まれ得る抗酸化剤としては、アスコルビン酸、アセチルシステイン、亜硫酸塩（亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸塩）、モノチオグリセロール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びチオ尿素が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物中に含まれ得る抗菌剤としては、フェノール、メタ−クレゾール、ベンジルアルコール、パラベンメチル、プロピル、ブチル）、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、及びフェニル水銀塩（酢酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩）が挙げられるが、これらに限定されない。
界面活性剤及び共溶媒に広く分類され得る可溶化剤は、製剤への溶解及び活性剤溶解度の増大を促進する。本発明の医薬組成物中に含まれ得る界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Ｔｗｅｅｎ ８０）、ソルビタンモノオレアートポリオキシエチレンモノラウラート（Ｔｗｅｅｎ ２０）、レシチン、ポリオキシエチレン−ポリオオキシプロピレンコポリマー（プルロニック）が挙げられるが、これらに限定されない。界面活性剤は、湿潤剤として作用する場合もあり、本発明の医薬組成物中に含まれ得る界面活性剤／湿潤剤としては、レシチン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プルロニックＦ−６８及びソルビタントリオレアート（スパン８５）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び水と混合することを含む工程を用いて調製することができる。代わりに、本発明の医薬組成物は、再構成された凍結乾燥品（水で再構成される）を、アルミニウム含有粒子を含む溶液と混合することによって調製することができ、凍結乾燥品は、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤（ｐＨ７．０〜８．０）、充填剤及び凍結乾燥保護剤を含む。
別の態様では、本発明の医薬組成物は、再構成された凍結乾燥品（水で再構成される）を、アルミニウム含有粒子を含む溶液と混合することによって調製することができ、凍結乾燥品は、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤（ｐＨ７．０〜８．０）、充填剤、凍結乾燥保護剤、界面活性剤及び湿潤剤を含む。
本発明の医薬組成物又は凍結乾燥品中に含まれるアルミニウムを含む粒子としては、水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウム及びヒドロキシリン酸アルミニウムが挙げられるが、これらに限定されない。式（Ａ）の化合物は、単に例示の目的による、水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウム及びヒドロキシリン酸アルミニウムなどのそのような粒子に結合できる。アルミニウム含有粒子は、抗原に結合するワクチンにおいて使用されてきた。アルミニウム含有粒子及びワクチンにおけるそれらの使用の考察は、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ，４６（５），２００７，６８５−６９８及びＶａｃｃｉｎｅｓ，２５，２００７，６６１８−６６２４において与えられる。
本発明の医薬組成物の特定の態様及び例は、以下に列挙される実施形態のリストにおいて提供される。各実施形態において特定される特徴は、他の特定された特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供し得ることが認識されることになる。
実施形態１．式（Ａ）の構造を有するＴＬＲ７アゴニスト又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、式（Ａ）の化合物は、表１の化合物のいずれか１つから選択される、医薬組成物。
実施形態２．式（Ａ）の構造を有するＴＬＲ７アゴニスト又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、ＴＬＲ７アゴニストは、表１の化合物のいずれか１つから選択される化合物である、医薬組成物。
実施形態３．式（Ａ）の構造を有するＴＬＲ７アゴニスト又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、ＴＬＲ７アゴニストは、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸である、医薬組成物。
実施形態４．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
実施形態５．式（Ａ）の構造を有するＴＬＲ７アゴニスト又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥品であって、ＴＬＲ７アゴニストは、表１の化合物のいずれか１つから選択される化合物である、凍結乾燥品。
実施形態６．式（Ａ）の構造を有するＴＬＲ７アゴニスト又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥品であって、ＴＬＲ７アゴニストは、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸である、凍結乾燥品。
実施形態７．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥品。
実施形態８．式（Ａ）の構造を有するＴＬＲ７アゴニスト又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥品であって、ＴＬＲ７アゴニストは、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸である、凍結乾燥品。
実施形態９．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥品。
実施形態１０．式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子の懸濁液及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
実施形態１１．式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子の懸濁液及び緩衝剤を含む医薬組成物。
実施形態１２．式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子の懸濁液、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
実施形態１３．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子の懸濁液及び緩衝剤を含む医薬組成物であって、６．５〜９．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態１４．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子の懸濁液、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、６．５〜９．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態１５．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子の懸濁液及び緩衝剤を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態１６．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子の懸濁液、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態１７．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子の懸濁液、緩衝剤及びスクロースを含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態１８．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子の懸濁液、緩衝剤及びマンニトールを含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態１９．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子の懸濁液及びトリス緩衝液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態２０．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、トリス緩衝液及びスクロースを含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態２１．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロース及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態２２．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロース及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態２３．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロース及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態２４．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロース及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態２５．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態２６．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態２７．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．５＋／−０．５のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態２８．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．５＋／−０．５のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態２９．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．５＋／−０．３のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態３０．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．５＋／−０．３のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態３１．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、トリス緩衝液及びマンニトールを含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態３２．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態３３．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態３４．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態３５．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態３６．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態３７．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態３８．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．５＋／−０．５のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態３９．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．５＋／−０．５のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態４０．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．５＋／−０．３のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態４１．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．５＋／−０．３のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態４２．式（Ａ）の化合物は、表１の化合物のいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物である、実施形態１０〜４１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態４３．式（Ａ）の化合物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸若しくは３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１０〜４２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態４４．式（Ａ）の化合物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１０〜４２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態４５．式（Ａ）の化合物は、３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１０〜４２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態４６．式（Ａ）の化合物は、治療有効量で存在する、実施形態１０〜４５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態４７．ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Ｔｗｅｅｎ ８０）又はプルロニックＦ−６８をさらに含む、実施形態１０〜４６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態４８．１〜２％のポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Ｔｗｅｅｎ ８０）又はプルロニックＦ−６８をさらに含む、実施形態１０〜４６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態４９．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及びアルミニウム含有粒子の懸濁液を含む医薬組成物。
実施形態５０．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤及びアルミニウム含有粒子の懸濁液を含む医薬組成物。
実施形態５１．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及びアルミニウム含有粒子の懸濁液を含む医薬組成物。
実施形態５２．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤及びアルミニウム含有粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、６．５〜９．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態５３．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及びアルミニウム含有粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、６．５〜９．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態５４．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤及びアルミニウム含有粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態５５．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及びアルミニウム含有粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態５６．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤、スクロース及びアルミニウム含有粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態５７．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤、マンニトール及びアルミニウム含有粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態５８．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、トリス緩衝液及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物。
実施形態５９．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、トリス緩衝液、スクロース及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態６０．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロース及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態６１．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロース及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態６２．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロース及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態６３．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロース及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態６４．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態６５．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態６６．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．５＋／−０．５のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態６７．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．５＋／−０．５のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態６８．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．５＋／−０．３のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態６９．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５％（ｗ／ｖ）のスクロース及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．５＋／−０．３のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態７０．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、トリス緩衝液、マンニトール及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態７１．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態７２．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態７３．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態７４．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態７５．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態７６．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態７７．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．５＋／−０．５のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態７８．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．５＋／−０．５のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態７９．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．５＋／−０．３のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態８０．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む医薬組成物であって、７．５＋／−０．３のｐＨを有する、医薬組成物。
実施形態８１．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸は、治療有効量で存在する、実施形態４９〜８０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態８２．ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Ｔｗｅｅｎ ８０）又はプルロニックＦ−６８をさらに含む、実施形態４９〜８１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態８３．１〜２％のポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Ｔｗｅｅｎ ８０）又はプルロニックＦ−６８をさらに含む、実施形態４９〜８１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態８４．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥品。
実施形態８５．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び緩衝剤を含む凍結乾燥品。
実施形態８６．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥品。
実施形態８７．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及びトリス緩衝液を含む凍結乾燥品。
実施形態８８．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、トリス緩衝液及びスクロースを含む凍結乾燥品。
実施形態８９．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、トリス緩衝液及びマンニトールを含む凍結乾燥品。
実施形態９０．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び緩衝剤を含む、６．５〜９．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態９１．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、６．５〜９．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態９２．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び緩衝剤を含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態９３．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態９４．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤及びスクロースを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態９５．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤及びマンニトールを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態９６．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及びトリス緩衝液を含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態９７．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、トリス緩衝液及びスクロースを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態９８．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態９９．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１００．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１０１．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１０２．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１０３．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１０４．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、７．５＋／−０．５のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１０５．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、７．５＋／−０．５のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１０６．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、７．５＋／−０．３のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１０７．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、７．５＋／−０．３のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１０８．式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、トリス緩衝液及びマンニトールを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１０９．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１１０．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１１１．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１１２．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１１３．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１１４．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１１５．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、７．５＋／−０．５のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１１６．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、７．５＋／−０．５のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１１７．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、７．５＋／−０．３のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１１８．１ｍｇ／ｍＬの、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、７．５＋／−０．３のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１１９．式（Ａ）の化合物は、表１の化合物のいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物である、実施形態８４〜１１８のいずれか１つに記載の、凍結乾燥品。
実施形態１２０．式（Ａ）の化合物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸若しくは３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩である、実施形態８４〜１１８のいずれか１つに記載の凍結乾燥品。
実施形態１２１．式（Ａ）の化合物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩である、実施形態８４〜１１８のいずれか１つに記載の凍結乾燥品。
実施形態１２２．式（Ａ）の化合物は、３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩である、実施形態８４〜１１８のいずれか１つに記載の凍結乾燥品。
実施形態１２３．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥品。
実施形態１２４．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩及び緩衝剤を含む凍結乾燥品。
実施形態１２５．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥品。
実施形態１２６．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩及びトリス緩衝液を含む凍結乾燥品。
実施形態１２７．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、トリス緩衝液及びスクロースを含む凍結乾燥品。
実施形態１２８．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、トリス緩衝液及びマンニトールを含む凍結乾燥品。
実施形態１２９．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩及び緩衝剤を含む、６．５〜９．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１３０．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、６．５〜９．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１３１．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩及び緩衝剤を含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１３２．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１３３．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤及びスクロースを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１３４．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤及びマンニトールを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１３５．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩及びトリス緩衝液を含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１３６．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、トリス緩衝液及びスクロースを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１３７．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１３８．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１３９．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１４０．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１４１．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１４２．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１４３．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、７．５＋／−０．５のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１４４．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、７．５＋／−０．５のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１４５．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、７．５＋／−０．３のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１４６．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、７．５＋／−０．３のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１４７．３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、トリス緩衝液及びマンニトールを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１４８．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１４９．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１５０．０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１５１．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１５２．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１５３．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、７．０〜８．０のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１５４．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、７．５＋／−０．５のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１５５．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、７．５＋／−０．５のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１５６．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、７．５＋／−０．３のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１５７．１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、７．５＋／−０．３のｐＨを有する溶液から調製される凍結乾燥品。
実施形態１５８．アルミニウム含有粒子をさらに含む、実施形態８４〜１５７のいずれか１つに記載の凍結乾燥品。
実施形態１５９．水酸化アルミニウム粒子をさらに含む、実施形態８４〜１５７のいずれか１つに記載の凍結乾燥品。
実施形態１６０．ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Ｔｗｅｅｎ ８０）又はプルロニックＦ−６８をさらに含む、実施形態８４〜１５９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１６１．実施形態８４〜１５７のいずれか１つに記載の凍結乾燥品を水で再構成し、且つ１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有するアルミニウム含有粒子の懸濁液と混合することによって調製される医薬組成物。
実施形態１６２．実施形態８４〜１５７のいずれか１つに記載の凍結乾燥品を水で再構成し、且つ１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液と混合することによって調製される医薬組成物。
実施形態１６３．実施形態８４〜１５７のいずれか１つに記載の凍結乾燥品を水で再構成し、且つ２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有するアルミニウム含有粒子の懸濁液と混合することによって調製される医薬組成物。
実施形態１６４．実施形態８４〜１５７のいずれか１つに記載の凍結乾燥品を水で再構成し、且つ２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液と混合することによって調製される医薬組成物。
本発明の医薬組成物及び特定の凍結乾燥品中のアルミニウム含有粒子は、懸濁液として存在し得る。一般に、アルミニウム含有粒子は、０．１〜５％の懸濁液として存在する。特定の実施形態では、アルミニウム含有粒子は、０．１〜２％の懸濁液として存在し得る。アルミニウム含有粒子のサイズ分布は、０．１〜２０マイクロメートルであり得る。特定の実施形態では、アルミニウム含有粒子のサイズ分布は、１〜２０マイクロメートルであり得る。特定の実施形態では、アルミニウム含有粒子のサイズ分布は、２〜１０マイクロメートルであり得る。他の実施形態では、アルミニウム含有粒子は、２〜１０マイクロメートルのサイズ分布を有する０．３〜０．４％の懸濁液である。別の実施形態は、２〜１０マイクロメートルのサイズ分布を有するアルミニウム含有粒子の０．４％の懸濁液である。
一例として、本発明の医薬組成物及び特定の凍結乾燥品中のアルミニウム含有粒子は、水酸化アルミニウム粒子である。一般に、水酸化アルミニウム粒子は、０．１〜５％の懸濁液として存在するが、０．１〜２％の懸濁液が好ましい。水酸化アルミニウム物品のサイズ分布は、通常、１〜２０マイクロメートルであるが、好ましくは、水酸化アルミニウム粒子のサイズ分布は、２〜１０マイクロメートルである。特定の実施形態の水酸化アルミニウム粒子は、２〜１０マイクロメートルのサイズ分布を有する０．３〜０．４％の懸濁液として存在する。別の実施形態は、２〜１０マイクロメートルのサイズ分布を有する水酸化アルミニウム粒子の０．４％の懸濁液である。
特定の実施形態では、アルミニウム含有粒子は、水酸化アルミニウム粒子であり、且つ式（Ａ）の化合物は、水酸化アルミニウム粒子に結合／吸着される。さらに他の実施形態では、アルミニウム含有粒子は、水酸化アルミニウム粒子であり、且つ化合物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸であり、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸は、水酸化アルミニウム粒子に結合／吸着される。
アルミニウム含有粒子に対する式（Ａ）の化合物の結合効率
本発明の医薬組成物及び凍結乾燥品中の式（Ａ）の化合物は、単に例示の目的による、水酸化アルミニウム粒子、オキシ水酸化アルミニウム粒子及びヒドロキシリン酸アルミニウム粒子などのアルミニウム含有粒子に結合できる。式（Ａ）の化合物は、ホスファート又はホスホナート（イオン化されたリン酸）のいずれかを有し、式（Ａ）の特定の化合物は、カルボン酸などの追加のイオン化できる基を有する。式（Ａ）の化合物は、アルミニウム含有粒子のアルミニウムイオンと式（Ａ）の化合物のホスファート又はホスホナート基との間のイオン性相互作用を介してアルミニウム含有粒子に結合／吸着し得る。
アルミニウム含有粒子に結合される割合（％）において反映されるとおりのアルミニウム含有粒子に対する式（Ａ）の化合物の結合の効率は、アルミニウム含有粒子のアルミニウムの重量に対する化合物の重量の（重量／重量）比の関数である。加えて、（ｗ／ｗ）比に応じて、結合効率は、明らかなｐＨ依存性を有する。アルミニウム含有粒子に対する式（Ａ）の化合物の結合／吸着は、アルミニウムイオンと式（Ａ）の化合物のホスファート又はホスホナート基との間のイオン性電荷相互作用を介して媒介される。結合／吸着は、式（Ａ）の化合物のゼロ電荷点（ＰＺＣ）とアルミニウム含有粒子のＰＺＣとの間のｐＨ区間において最もよく達成される。アルミニウム含有粒子に対する式（Ａ）の化合物の吸着は、実施例３及び実施例４において実証される。実施例４は、化合物の重量に対するアルミニウム含有粒子のアルミニウムの重量の（ｗ／ｗ）比における結合効率の依存性及びｐＨ依存性を説明する。さらに、固定されたアルミニウムと化合物との比では、結合効率は、０．５ｍｇ／ｍＬ未満の値の式（Ａ）の化合物の最終濃度に依存し得る。
特定の実施形態では、アルミニウム含有粒子に対する式（Ａ）の化合物の結合の効率は、７５〜１００％である。他の実施形態では、アルミニウム含有粒子に対する式（Ａ）の化合物の結合の効率は、８０〜１００％である。さらなる実施形態では、アルミニウム含有粒子に対する式（Ａ）の化合物の結合の効率は、９５〜１００％である。さらなる実施形態では、アルミニウム含有粒子に対する式（Ａ）の化合物の結合の効率は、９７〜１００％である。さらなる実施形態では、アルミニウム含有粒子に対する式（Ａ）の化合物の結合の効率は、９８〜１００％である。
特定の実施形態では、アルミニウム含有粒子は、水酸化アルミニウム粒子であり、且つ水酸化アルミニウム粒子に対する式（Ａ）の化合物の結合の効率は、７５〜１００％である。他の実施形態では、アルミニウム含有粒子は、水酸化アルミニウム粒子であり、且つ水酸化アルミニウム粒子に対する式（Ａ）の化合物の結合の効率は、８０〜１００％である。さらなる実施形態では、アルミニウム含有粒子は、水酸化アルミニウム粒子であり、且つ水酸化アルミニウム粒子に対する式（Ａ）の化合物の結合の効率は、９５〜１００％である。さらなる実施形態では、アルミニウム含有粒子は、水酸化アルミニウム粒子であり、且つ水酸化アルミニウム粒子に対する式（Ａ）の化合物の結合の効率は、９７〜１００％である。さらなる実施形態では、アルミニウム含有粒子は、水酸化アルミニウム粒子であり、且つ水酸化アルミニウム粒子に対する式（Ａ）の化合物の結合の効率は、９８〜１００％である。
別の実施形態では、アルミニウム含有粒子は、水酸化アルミニウム粒子であり、且つ化合物は３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸であり、水酸化アルミニウム粒子に対する３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の結合の効率は、９５〜１００％である。さらなる実施形態では、アルミニウム含有粒子は、水酸化アルミニウム粒子であり、且つ化合物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸であり、水酸化アルミニウム粒子に対する３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の結合の効率は、９７〜１００％である。この実施形態では、アルミニウム含有粒子は、水酸化アルミニウムであり、且つ化合物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸であり、水酸化アルミニウム粒子に対する３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の結合の効率は、９８〜１００％である。
一般に、アルミニウム含有粒子に対する式（Ａ）の化合物の結合に関する約７５％〜１００％の結合効率は、約０．８：１〜約２．５：１の範囲のアルミニウム含有粒子中のアルミニウムの重量と式（Ａ）の化合物の重量との（ｗ／ｗ）比とともに得られ得る。特定の実施形態では、８０％〜１００％の範囲の結合効率は、１：１〜２．５：１の範囲のアルミニウム含有粒子中のアルミニウムと式（Ａ）の化合物の（ｗ／ｗ）比とともに得られ得る。他の実施形態では、９０％〜１００％の範囲の結合効率は、１．２５：１〜２．５：１の範囲のアルミニウム含有粒子中のアルミニウムと式（Ａ）の化合物の（ｗ／ｗ）比とともに得られ得る。他の実施形態では、９７％〜１００％の範囲の結合効率は、１．５：１〜２．５：１の範囲のアルミニウム含有粒子中のアルミニウムと式（Ａ）の化合物の（ｗ／ｗ）比とともに得られ得る。他の実施形態では、９７％〜１００％の範囲の結合効率は、１．５：１〜２：１の範囲のアルミニウム含有粒子中のアルミニウムと式（Ａ）の化合物の（ｗ／ｗ）比とともに得られ得る。他の実施形態では、９８％〜１００％の範囲の結合効率は、１．５：１〜２：１の範囲のアルミニウム含有粒子中のアルミニウムと式（Ａ）の化合物の（ｗ／ｗ）比とともに得られ得る。
一般に、アルミニウム含有粒子に対する３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の結合に関する約７５％〜１００％の結合効率は、約０．８：１〜約２．５：１の範囲のアルミニウム含有粒子中のアルミニウムの重量と３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量との（ｗ／ｗ）比とともに得られ得る。特定の実施形態では、８０％〜１００％の範囲の結合効率は、１：１〜２．５：１の範囲のアルミニウム含有粒子中のアルミニウムの重量と３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量との（ｗ／ｗ）比とともに得られ得る。他の実施形態では、９０％〜１００％の範囲の結合効率は、１．２５：１〜２．５：１の範囲のアルミニウム含有粒子中のアルミニウムの重量と３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量との（ｗ／ｗ）比とともに得られ得る。他の実施形態では、９７％〜１００％の範囲の結合効率は、１．５：１〜２．５：１の範囲のアルミニウム含有粒子中のアルミニウムの重量と３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量との（ｗ／ｗ）比とともに得られ得る。他の実施形態では、９７％〜１００％の範囲の結合効率は、１．５：１〜２：１の範囲のアルミニウム含有粒子中のアルミニウムの重量と３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量との（ｗ／ｗ）比とともに得られ得る。他の実施形態では、９８％〜１００％の範囲の結合効率は、１．５：１〜２：１の範囲のアルミニウム含有粒子中のアルミニウムの重量と３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量との（ｗ／ｗ）比とともに得られ得る。
一般に、水酸化アルミニウム粒子に対する３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の結合に関する約７５％〜１００％の結合効率は、約０．８：１〜約２．５：１の範囲の水酸化アルミニウム粒子中のアルミニウムの重量と３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量との（ｗ／ｗ）比とともに得られ得る。特定の実施形態では、８０％〜１００％の範囲の結合効率は、１：１〜２．５：１の範囲の水酸化アルミニウム粒子中のアルミニウムの重量と３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量との（ｗ／ｗ）比とともに得られ得る。他の実施形態では、９０％〜１００％の範囲の結合効率は、１．２５：１〜２．５：１の範囲の水酸化アルミニウム粒子中のアルミニウムの重量と３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量との（ｗ／ｗ）比とともに得られ得る。他の実施形態では、９７％〜１００％の範囲の結合効率は、１．５：１〜２．５：１の範囲の水酸化アルミニウム粒子中のアルミニウムの重量と３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量との（ｗ／ｗ）比とともに得られ得る。他の実施形態では、９７％〜１００％の範囲の結合効率は、１．５：１〜２：１の範囲の水酸化アルミニウム粒子中のアルミニウムの重量と３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量との（ｗ／ｗ）比とともに得られ得る。他の実施形態では、９８％〜１００％の範囲の結合効率は、１．５：１〜２：１の範囲の水酸化アルミニウム粒子中のアルミニウムの重量と３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量との（ｗ／ｗ）比とともに得られ得る。
アルミニウム含有粒子中のアルミニウムの重量と式（Ａ）の化合物の重量との好ましい（ｗ／ｗ）比は、１．５：１であるが、アルミニウム含有粒子中のアルミニウムの重量と式（Ａ）の化合物の重量との最も好ましい（ｗ／ｗ）比は、２：１である。
アルミニウム含有粒子中のアルミニウムの重量と３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量との好ましい（ｗ／ｗ）比は、１．５：１であるが、アルミニウム含有粒子中のアルミニウムの重量と３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量との最も好ましい（ｗ／ｗ）比は、２：１である。
水酸化アルミニウム粒子中のアルミニウムの重量と式（Ａ）の化合物の重量との好ましい（ｗ／ｗ）比は、１．５：１であるが、水酸化アルミニウム粒子中のアルミニウムの重量と式（Ａ）の化合物の重量との最も好ましい（ｗ／ｗ）比は、２：１である。
水酸化アルミニウム粒子中のアルミニウムの重量と３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量との好ましい（ｗ／ｗ）比は、１．５：１であるが、水酸化アルミニウム粒子中のアルミニウムの重量と３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量との最も好ましい（ｗ／ｗ）比は、２：１である。
特定の実施形態では、アルミニウム含有粒子に対する式（Ａ）の化合物の結合／吸着のために使用されるｐＨは、ｐＨ６．５〜ｐＨ９．０の範囲である。特定の実施形態では、アルミニウム含有粒子に対する式（Ａ）の化合物の結合／吸着のために使用されるｐＨは、ｐＨ７〜ｐＨ８の範囲である。好ましい実施形態では、アルミニウム含有粒子に対する式（Ａ）の化合物の結合／吸着のために使用されるｐＨは、ｐＨ７．２〜ｐＨ７．８の範囲である。好ましい実施形態では、アルミニウム含有粒子に対する式（Ａ）の化合物の結合／吸着のために使用されるｐＨは、ｐＨ７．５＋／−０．５である。最も好ましい実施形態では、アルミニウム含有粒子に対する式（Ａ）の化合物の結合／吸着のために使用されるｐＨは、ｐＨ７．５＋／−０．３である。
したがって、アルミニウム含有粒子に対する３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の結合／吸着は、アルミニウムイオンと３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸のホスホナート基（イオン化されたホスホン酸）との間のイオン性電荷相互作用を介して媒介される。したがって、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の結合／吸着は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸のゼロ電荷点（ＰＺＣ）とアルミニウム含有粒子のＰＺＣとの間のｐＨ区間においてより効率的である。特定の実施形態では、アルミニウム含有粒子に対する３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の結合／吸着のために使用されるｐＨは、ｐＨ６．５〜ｐＨ９の範囲である。特定の実施形態では、アルミニウム含有粒子に対する３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の結合／吸着のために使用されるｐＨは、ｐＨ７〜ｐＨ８の範囲である。より好ましい実施形態では、アルミニウム含有粒子に対する３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の結合／吸着のために使用されるｐＨは、ｐＨ７．２〜ｐＨ７．８の範囲である。好ましい実施形態では、アルミニウム含有粒子に対する３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の結合／吸着のために使用されるｐＨは、ｐＨ７．５＋／−０．５である。好ましい実施形態では、アルミニウム含有粒子に対する３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の結合／吸着のために使用されるｐＨは、ｐＨ７．５＋／−０．３である。
好ましい実施形態では、アルミニウム含有粒子は、水酸化アルミニウム粒子であり、したがって、水酸化アルミニウム粒子に対する３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の結合／吸着は、アルミニウムイオンと３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸のホスホナート基（イオン化されたホスホン酸）との間のイオン性電荷相互作用を介して媒介される。したがって、結合／吸着は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸のゼロ電荷点（ＰＺＣ）と水酸化アルミニウム粒子のＰＺＣとの間のｐＨ区間においてより効率的である。特定の実施形態では、水酸化アルミニウム粒子に対する３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の結合／吸着のために使用されるｐＨは、ｐＨ６．５〜ｐＨ９の範囲である。特定の実施形態では、水酸化アルミニウム粒子に対する３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の結合／吸着のために使用されるｐＨは、ｐＨ７〜ｐＨ８の範囲である。より好ましい実施形態では、水酸化アルミニウム粒子に対する３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の結合／吸着のために使用されるｐＨは、ｐＨ７．２〜ｐＨ７．８の範囲である。好ましい実施形態では、水酸化アルミニウムに対する３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の結合／吸着のために使用されるｐＨは、ｐＨ７．５＋／−０．５である。好ましい実施形態では、水酸化アルミニウムに対する３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の結合／吸着のために使用されるｐＨは、ｐＨ７．５＋／−０．３である。
投与−注射部位での保持
式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む本発明の医薬組成物は、注射、特に腫瘍内（腫瘍内注射）、筋肉内（筋肉内注射）、皮内（皮内注射）又は皮下（皮下注射）によって投与され得る。特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む本発明の医薬組成物は、腫瘍内投与されるが、他の実施形態では、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む本発明の医薬組成物は、皮下投与される。腫瘍内投与の特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む本発明の医薬組成物は、腫瘍周囲の腫瘍周囲領域に投与／注射され得る。腫瘍周囲領域は、抗腫瘍免疫細胞を含有し得る。
アルミニウム含有粒子に対する式（Ａ）の化合物の結合は、化合物のクリアランスを低減し且つ化合物の半減期を増大させ、それにより全身暴露を低減する注射部位の部位での式（Ａ）の化合物の保持を増加させる。加えて、腫瘍部位での保持は、未結合（遊離）の式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の全身投与と比較した際、免疫プライミングの向上及び全身性炎症の低減をもたらし得る。したがって、式（Ａ）の化合物の緩徐な放出は、それがＴＬＲ７アゴニストによる潜在的な全身性の有害作用を最小化し、且つ局所腫瘍環境において薬物の保持を増大させるため、有効性及び安全性の両方にとって有益であると考えられる。遊離しているか又は水酸化アルミニウムに結合している化合物１５の腫瘍内注射後に得られる血漿濃度−時間プロファイルは、このデポー効果を説明する実施例５において示される。
予想外にも、水酸化アルミニウムに結合した化合物１５の投与後のアルミニウムに対する全身暴露は、水酸化アルミニウム単独の投与後の全身暴露よりも有意に低いことが見出された（実施例１１を参照されたい）。
薬理学及び有用性
本発明の医薬組成物は、対象において腫瘍に対する免疫応答を引き起こし得る。したがって、本発明は、対象において固形腫瘍に対する免疫応答を引き起こすことによって固形腫瘍を治療するための方法を提供する。加えて、本発明は、対象において腫瘍に対する免疫応答を引き起こすことによって液性腫瘍を治療するための方法を提供する。
本発明の一態様は、固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に実施形態１〜８３又は１６１〜１６４のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することによって行うための方法である。
本発明の一態様は、固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に実施形態１〜８３又は１６１〜１６４のいずれか１つに記載の医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法である。
本発明の一態様は、固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、式（Ａ）の構造を有するＴＬＲ７アゴニスト化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することによって行うための方法である。
本発明の一態様は、固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、表１のＴＬＲ７アゴニスト化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することによって行うための方法である。
本発明の別の態様は、固形腫瘍を治療するための実施形態１〜８３又は１６１〜１６４のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用である。
本発明の別の態様は、固形腫瘍を治療するための、式（Ａ）の構造を有するＴＬＲ７アゴニスト化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の使用である。
本発明の別の態様は、固形腫瘍を治療するための、表１のＴＬＲ７アゴニスト化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の使用である。
本発明の別の態様は、固形腫瘍の治療における使用のための、実施形態１〜８３又は１６１〜１６４のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
本発明の別の態様は、固形腫瘍の治療における使用のための、式（Ａ）の構造を有するＴＬＲ７アゴニスト化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
本発明の別の態様は、固形腫瘍の治療における使用ための、表１のＴＬＲ７アゴニスト化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
本発明は、実施形態１〜８３又は１６１〜１６４のいずれか１つに記載の医薬組成物を腫瘍内、筋肉内、皮内又は皮下のいずれかに投与することによって固形腫瘍を治療するための方法を提供する。
本発明は、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、本明細書に開示される医薬組成物を腫瘍内、筋肉内、皮内又は皮下のいずれかに投与することによって固形腫瘍を治療するための方法をさらに提供する。
本発明の別の態様は、固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、式（Ａ）の構造を有するＴＬＲ７アゴニスト化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法である。
本発明の別の態様は、固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、表１のＴＬＲ７アゴニスト化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法である。
このような方法及び使用によって治療可能であり得る固形腫瘍としては、乳癌腫瘍、膀胱癌腫瘍、頭頸部癌腫瘍、非小細胞肺癌腫瘍、小細胞肺癌腫瘍、結腸直腸癌腫瘍、消化管間質腫瘍、胃食道癌、腎細胞癌腫瘍、前立腺癌腫瘍、肝臓癌腫瘍、結腸癌腫瘍、膵臓癌腫瘍、卵巣癌腫瘍、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、又は黒色腫が挙げられるが、これらに限定されない。
大型固形腫瘍は、抗腫瘍免疫を抑制する骨髄系由来サプレッサー細胞（ｍＭＤＳＣ）の亜集団によって浸潤される。いくつかの実施形態では、本発明は、免疫抑制性腫瘍を治療するための方法を提供する。免疫抑制性腫瘍は、免疫抑制関連細胞、例えばＴ Ｒｅｇ細胞、骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）、Ｍ２マクロファージなど又は免疫抑制因子、例えば誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）、ＰＤ−Ｌ１などを含有する腫瘍である。
本発明の方法又は使用において使用される本発明の医薬組成物に組み込まれる式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、例えば、対象の身体的及び臨床状態、投与方法、製剤の含量、意図される投与レジメン又は投与順序などの当技術分野で知られる要因に応じて異なり得る。このような要因を考慮して、組み込まれる適切な用量は、当業者によって容易に決定され得る。一例として、本発明の医薬組成物は、ある量の式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、ある用量の式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に約０．０５ｍｇ〜約５ｍｇで提供し得る。好ましくは、本発明の医薬組成物は、ある量の式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、ある用量の式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に約０．１ｍｇ〜約１ｍｇで提供する。
治療の期間及び頻度に関して、いつ治療が治療効果をもたらしているかを決定し、且つ投与量を増加若しくは減少させるか、投与頻度を増加させるか若しくは減少させるか、治療を中断するか、治療を再開するか又は治療レジメンに対して他の変更を行うかを決定するために、熟練した臨床医が対象をモニターすることが典型的である。
単剤として単独で、又は１つ以上の追加の治療剤と組み合わせるかのいずれかの、水酸化アルミニウムに吸着された式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与のための投与スケジュールの例は、サイクル期間中において週１回、週２回、週３回又は月１回の投与であり、このような投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０回のサイクル期間にわたって行われる。
サイクル期間は、療法の回数及びタイミング又は推奨される反復であり、通常、日数として表される。サイクル期間の例としては、１５日毎、１６日毎、１７日毎、１８日毎、１９日毎、２０日毎、２１日毎、２２日毎、２３日毎、２４日毎、２５日毎、２６日毎、２７日毎、２８日毎、２９日毎、３０日毎又は３１日毎が挙げられる。
投与スケジュールは、投与の遅延（休止）を含み得、水酸化アルミニウムに吸着された式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、サイクル１中に投与され、且つ水酸化アルミニウムに吸着された式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上のその後のサイクル期間中に投与されない。
一例として、９サイクルの投与スケジュール中、水酸化アルミニウムに吸着された式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、サイクル１、３、５、７及び９中に投与され、水酸化アルミニウムに吸着された式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与されないサイクル２、４、６、及び８中に投与の遅延（休止）を伴う。
別の例として、８サイクルの投与スケジュール中、水酸化アルミニウムに吸着された式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、サイクル１、２、４、５、７及び８中に投与され、水酸化アルミニウムに吸着された式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与されないサイクル３及び６中に投与の遅延（休止）を伴う。
さらなる例として、６サイクルの投与スケジュール中、水酸化アルミニウムに吸着された式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、サイクル１、２、５、及び６中に投与され、水酸化アルミニウムに吸着された式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与されないサイクル３及び４中に投与の遅延（休止）を伴う。一例として、単剤として単独で、又は１つ以上の追加の治療剤、水酸化アルミニウムに吸着された式（Ａ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩と組み合わせるかのいずれかの、水酸化アルミニウムに吸着された式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与のための６サイクルの投与スケジュールは、２８日サイクル中の１日目及び１５日目（隔週のスケジュール）又は１日目のみ（毎月のスケジュール）に腫瘍内注射によって投与され得る。腫瘍内投与は、サイクル１及び２に行われた後、２サイクルの投与遅延（サイクル３及び４）、続いてサイクル５及び６に関して１日目及び１５日目の反復注射（隔週のスケジュール）又は１日目のみ（毎月のスケジュール）に行われる。６サイクルのスケジュール中に投与される式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ、又は約０．１ｍｇ〜約０．６ｍｇであり得る。
開示された方法及びこのような組成物の使用は、通常、ヒト対象を治療するために使用されることになり、それらは、他の霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、及び雌ウシなどの他の脊椎動物における類似の又は同一の疾患を治療するために使用され得る。
本発明の医薬組成物の使用の特定の態様及び例、医薬組成物の使用並びに方法は、以下の追加で列挙される実施形態のリストにおいて提供される。各実施形態において特定される特徴は、他の特定された特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供し得ることが認識されることになる。
実施形態１６５．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に実施形態１〜８３又は１６１〜１６４のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することによって行うための方法。
実施形態１６６．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に実施形態１〜８３又は１６１〜１６４のいずれか１つに記載の医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態１６７．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することによって行うための方法。
実施形態１６８．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することによって行うための方法。
実施形態１６９．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態１７０．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び緩衝剤を含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態１７１．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態１７２．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び緩衝剤を含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態１７３．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及びスクロースを含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態１７４．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及びマンニトールを含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態１７５．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、７．０〜８．０のｐＨを有し、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子及びトリス緩衝液を含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態１７６．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、トリス緩衝液及びスクロースを含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態１７７．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態１７８．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態１７９．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態１８０．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態１８１．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウムのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態１８２．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウムのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態１８３．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、トリス緩衝液及びマンニトールを含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態１８４．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態１８５．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態１８６．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態１８７．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態１８８．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウムのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態１８９．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウムのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態１９０．組成物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用。
実施形態１９１．組成物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用。
実施形態１９２．組成物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び緩衝剤を含む、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用。
実施形態１９３．組成物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用。
実施形態１９４．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び緩衝剤を含む、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用。
実施形態１９５．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及びスクロースを含む、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用。
実施形態１９６．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及びマンニトールを含む、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用。
実施形態１９７．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子及びトリス緩衝液を含む、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用。
実施形態１９８．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、トリス緩衝液及びスクロースを含む、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用。
実施形態１９９．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用。
実施形態２００．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用。
実施形態２０１．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用。
実施形態２０２．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用。
実施形態２０３．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用。
実施形態２０４．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用。
実施形態２０５．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、トリス緩衝液及びマンニトールを含む、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用。
実施形態２０６．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用。
実施形態２０７．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用。
実施形態２０８．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用。
実施形態２０９．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用。
実施形態２１０．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用。
実施形態２１１．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用。
実施形態２１２．組成物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施形態２１３．組成物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施形態２１４．組成物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び緩衝剤を含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施形態２１５．組成物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施形態２１６．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び緩衝剤を含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施形態２１７．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施形態２１８．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び緩衝剤を含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施形態２１９．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及びスクロースを含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施形態２２０．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及びマンニトールを含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施形態２２１．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子及びトリス緩衝液を含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施形態２２２．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、トリス緩衝液及びスクロースを含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施形態２２３．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施形態２２４．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施形態２２５．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施形態２２６．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ１．０ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施形態２２７．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ１．０ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施形態２２８．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ１．０ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施形態２２９．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施形態２３０．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施形態２３１．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施形態２３２．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ１．０ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施形態２３３．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ１．０ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施形態２３４．組成物は、７．０〜８．０のｐＨを有し、且つ１．０ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物。
実施例７は、アルミニウム含有粒子を伴うか又は伴わずに式（Ａ）の化合物を含む医薬組成物の投与による腫瘍体積に対する効果を説明する。特に、実施例７は、アルミニウム含有粒子を伴うか又は伴わずに３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸を含む医薬組成物の投与による腫瘍体積に対する効果を説明する。
組合せ
本発明は、別の治療剤を含む１つ以上の医薬組成物と組み合わせて、実施形態１〜８３又は１６１〜１６４のいずれか１つに記載の医薬組成物を腫瘍内、筋肉内、皮内又は皮下のいずれかに投与することによって固形腫瘍を治療するための方法も提供する。このような追加の治療剤は、チェックポイント阻害剤、ＴＬＲ９アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト又は化学療法剤であり得る。
本発明は、別の治療剤を含む１つ以上の医薬組成物と組み合わせて、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、本明細書に開示される医薬組成物を腫瘍内、筋肉内、皮内又は皮下のいずれかに投与することによって固形腫瘍を治療するための方法をさらに提供する。このような追加の治療剤は、チェックポイント阻害剤、ＴＬＲ９アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト又は化学療法剤であり得る。
併用療法における使用のために考慮される一般的な化学療法剤としては、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ Ｄ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射液（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、塩酸ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを含むポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））及びフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））が挙げられる。
チェックポイント阻害剤との組合せ
トール様受容体（ＴＬＲ）は、病原体認識及び自然免疫系の活性化において重要な役割を果たすタンパク質のクラスである。自己免疫から保護するために、免疫系は、チェックポイント受容体として知られる受容体のファミリーを利用して、Ｔ細胞などの活性化された免疫細胞を下方制御する。いくつかの腫瘍は、チェックポイント受容体に対するアゴニストの表面タンパク質を発現することができ、それにより腫瘍環境において抗腫瘍免疫応答を逃れる。腫瘍環境において効果的な抗腫瘍免疫応答を可能にするために、この偽装挙動は、チェックポイント経路阻害剤の投与によりチェックポイント経路を遮断することをトール様７受容体アゴニストの投与による免疫系の活性化と組み合わせることによって克服され得る。
式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＴＬＲ７アゴニストであり、それにより複数の細胞性抗腫瘍免疫応答を活性化する（例えば、Ｔ細胞活性化など）。したがって、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩による免疫活性化、及び免疫の１つ以上のチェックポイント阻害剤による免疫チェックポイント経路の遮断の組合せは、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩によって開始される抗腫瘍免疫応答を増強し、且つ維持し得る。したがって、本発明は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の組合せを提供する。したがって、本発明は、このような組合せの投与によって固形腫瘍を治療するのに有用であり得る方法及び使用をさらに提供する。
特に、本発明は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む１つ以上の医薬組成物と組み合わせた、実施形態１〜８３又は１６１〜１６４のいずれか１つの医薬組成物の組合せを提供する。特定の実施形態では、本発明は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤をさらに含む実施形態１〜８３又は１６１〜１６４のいずれか１つの医薬組成物を提供する。
本発明は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む１つ以上の医薬組成物と組み合わせた、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の組合せを提供する。
免疫チェックポイント阻害剤は、受容体の阻害剤又はリガンドの阻害剤であり得る。阻害剤によって標的化され得る免疫チェックポイント受容体としては、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）、プログラム死１（ＰＤ−１）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）、Ｔ細胞膜タンパク質３（ＴＩＭ−３）、Ｂ及びＴリンパ球アテニュエーター受容体（ＢＴＬＡ）及びキラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）が挙げられるが、これらに限定されず、また阻害剤によって標的化され得る免疫チェックポイント受容体リガンドとしては、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）及びプログラム死リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組合せにおいて使用される免疫チェックポイント阻害剤は、受容体の阻害剤又はリガンドの阻害剤であり得る。一例として、本発明の組合せにおいて使用される免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、又はＫＩＲ受容体阻害剤である。加えて、一例として、本発明の組合せにおいて使用される免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）及び／又はプログラム死リガンド２（ＰＤ−Ｌ２）の阻害剤である。
本発明の組合せにおいて使用される免疫チェックポイント阻害剤は、低分子量有機分子（１０００ダルトン未満の分子量）、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、又は抗体誘導体であり得る。特定の実施形態では、本発明の組合せにおいて使用される免疫チェックポイント阻害剤は、抗体である。特定の実施形態では、本発明の組合せにおいて使用される免疫チェックポイント阻害剤の抗体は、モノクローナル抗体である。特定の実施形態では、本発明の組合せにおいて使用される免疫チェックポイント阻害剤の抗体は、ヒト抗体又はヒト化モノクローナル抗体である。
特定の実施形態では、本発明の組合せにおいて使用される免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４受容体抗体、抗ＰＤ−１受容体抗体、抗ＬＡＧ−３受容体抗体、抗ＴＩＭ−３受容体抗体、抗ＢＴＬＡ受容体抗体、抗ＫＩＲ受容体抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、又は抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。
特定の実施形態では、本発明の組合せにおいて使用される免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路又はＰＤ−Ｌ２／ＰＤ−１経路の阻害剤である。
一実施形態では、本発明の組合せにおける使用のための抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ−Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称で２０１５年１０月１３日に出願された米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書において開示されるものの１つである。
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、少なくとも１つ又は２つの重鎖可変ドメイン（任意選択により、定常領域を含む）、少なくとも１つ又は２つの軽鎖可変ドメイン（任意選択により、定常領域を含む）又はその両方を含み、これには、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ若しくはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかのアミノ酸配列；若しくは米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書の表１に記載されるとおりのアミノ酸配列若しくは米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書の表１のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；又は上記配列のいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％若しくはそれより高い同一性を有する）配列が含まれる。
さらに別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えばＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ若しくはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ又は３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）；又は米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書の表１において記載されるか、若しくは米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書の表１のヌクレオチド配列によってコードされるもの；又は上記配列のいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％若しくはそれより高い同一性を有する）配列を含む。
さらに別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書の表１に示されるか、又は米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書の表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ又は３つのＣＤＲ（若しくは一括して全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、ＣＤＲの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ以上の変更、例えば米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書の表１に示されるか、又は米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書の表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換又は欠失を有する。
さらに別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書の表１に示されるか、又は米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書の表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ又は３つのＣＤＲ（若しくは一括して全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、ＣＤＲの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ以上の変更、例えば米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書の表１に示されるか、又は米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書の表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換又は欠失を有する。特定の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲにおける置換、例えば軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３における１つ以上の置換を含む。
別の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書の表１に示されるか、又は米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書の表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＣＤＲ（若しくは一括して全てのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、ＣＤＲの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ以上の変更、例えば米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書の表１に示されるか、又は米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書の表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えばＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ定義に従うＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ若しくはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ又は３つのＣＤＲ若しくは超可変ループ（例えば、米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書の表１に記載されるとおり、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ定義に従う少なくとも１つ、２つ、又は３つのＣＤＲ若しくは超可変ループ）；又は米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書の表１のヌクレオチド配列によってコードされるもの；又は上記配列のいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％若しくはそれより高い同一性を有する）配列；又は米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書の表１に示されるＫａｂａｔ及び／又はＣｈｏｔｈｉａに従う１つ、２つ、又は３つのＣＤＲ若しくは超可変ループに対して少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、２つ、３つ又は４つ以下の改変（例えば、置換、欠失、又は挿入、例えば保存的置換）を有するものを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書の表１に示されるとおり、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（（１９９１），“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）に従うＶＨ ＣＤＲ１又はＣｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：７９９−８１７に従うＶＨ 超可変ループ１、又はこれらの組合せを含み得る。一実施形態では、ＶＨＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹ（配列番号１、又はそれと実質的に同一なアミノ酸配列（例えば、少なくとも１つのアミノ酸改変を有するが、２、３つ又は４つ以下の改変（例えば、置換、欠失、又は挿入、例えば保存的置換）を有する）を含む。抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号明細書の表１に示されるとおりの、例えばＫａｂａｔらによるＶＨ ＣＤＲ２〜３及びＫａｂａｔらによるＶＬ ＣＤＲ１〜３をさらに含み得る。
好ましい実施形態では、本発明の組合せ、方法及び組成物における使用のための抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子（表２を参照されたい）は、
（ａ）配列番号５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号４のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号４のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１１のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｃ）配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号４のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号４のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１１のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
一態様では、本発明の組合せにおいて使用される抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、
（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む。
一実施形態では、本発明の組合せのＰＤ−１阻害剤のパートナーは、抗ＰＤ−１抗体分子である。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ−１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称で２０１５年７月３０日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書において記載されるとおりの抗ＰＤ−１抗体分子である。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、表３に示されるか（例えば、表３に開示されるＢＡＰ０４９−クローン−Ｅ又はＢＡＰ０４９−クローン−Ｂの重鎖及び軽鎖可変領域配列に由来する）、又は表３に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）（若しくは一括して全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表３に記載されるとおり）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表３に記載されるとおり）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方の定義（例えば、表３に記載されるとおり）の組み合わされたＣＤＲ定義に従う。一実施形態では、ＶＨＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨ（配列番号２１）を含む。一実施形態では、ＣＤＲの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ以上の変更、例えば表１に示されるか又は表３に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、それぞれ表３に開示される配列番号２２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号２４のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号３１のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗体分子は、それぞれ表３に開示される配列番号４５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号４６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号４７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号５０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号５１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号５２のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２７、又は配列番号２７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号４１、又は配列番号４１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号３７、又は配列番号３７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号２８、又は配列番号２８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号４２若しくは３８、又は配列番号４２若しくは３８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号２８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号４２又は３８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２９、又は配列番号２９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号４３、又は配列番号４３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号３９、又は配列番号３９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号３９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号３０、又は配列番号３０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号４４若しくは４０、又は配列番号４４若しくは４０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一であるヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号３０のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号４４又は４０のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製され得る。
ＶＨ及びＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲ又はＦＷ）と称される、より保存されている領域が挿入された、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と称される超可変領域に細分され得る。
フレームワーク領域及びＣＤＲの範囲は、いくつかの方法によって厳密に定義されている（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１−３２４２；Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７；及びＯｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアにより使用されるＡｂＭ定義を参照されたい）。一般に、例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｄｏｍａｉｎｓ．Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂ Ｍａｎｕａｌ（Ｅｄ．：Ｄｕｅｂｅｌ，Ｓ．ａｎｄ Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，Ｒ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）を参照されたい。
本明細書で使用する場合、用語「相補性決定領域」及び「ＣＤＲ」は、抗原特異性及び結合親和性を付与する抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。一般に、各重鎖可変領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）において３つのＣＤＲ及び各軽鎖可変領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）において３つのＣＤＲがある。
所与のＣＤＲの厳密なアミノ酸配列境界は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１），“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」ナンバリングスキーム），Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）ＪＭＢ ２７３，９２７−９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキーム）によって記載されるものを含む、いくつかのよく知られるスキームのいずれかを用いて決定され得る。本明細書で使用する場合、「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキームに従って定義されるＣＤＲは、「超可変ループ」と呼ばれる場合もある。
例えば、Ｋａｂａｔのもとでは、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）におけるＣＤＲアミノ酸残基は、３１〜３５（ＨＣＤＲ１）、５０〜６５（ＨＣＤＲ２）、及び９５〜１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ；且つ軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）におけるＣＤＲアミノ酸残基は、２４〜３４（ＬＣＤＲ１）、５０〜５６（ＬＣＤＲ２）、及び８９〜９７（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。Ｃｈｏｔｈｉａのもとでは、ＶＨにおけるＣＤＲアミノ酸は、２６〜３２（ＨＣＤＲ１）、５２〜５６（ＨＣＤＲ２）、及び９５〜１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ；且つＶＬにおけるアミノ酸残基は、２６〜３２（ＬＣＤＲ１）、５０〜５２（ＬＣＤＲ２）、及び９１〜９６（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲ定義を組み合わせることにより、ＣＤＲは、ヒトＶＨにおいてアミノ酸残基２６〜３５（ＨＣＤＲ１）、５０〜６５（ＨＣＤＲ２）、及び９５〜１０２（ＨＣＤＲ３）並びにヒトＶＬにおいてアミノ酸残基２４〜３４（ＬＣＤＲ１）、５０〜５６（ＬＣＤＲ２）、及び８９〜９７（ＬＣＤＲ３）からなる。
一般に、特に指定しない限り、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表３に記載される１つ以上のＫａｂａｔのＣＤＲ及び／又はＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの任意の組合せを含み得る。一実施形態では、以下の定義は、表３に記載される抗ＰＤ−１抗体分子のために使用される：Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方の組み合わされたＣＤＲ定義に従うＨＣＤＲ１並びにＫａｂａｔのＣＤＲ定義に従うＨＣＣＤＲ２〜３及びＬＣＣＤＲ１〜３。全ての定義のもとで、各ＶＨ及びＶＬは、通常、次の順でアミノ末端からカルボキシ末端に配列された、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。
配列間の相同性又は配列同一性（本用語は、本明細書において互換的に使用される）の計算は以下のとおりに実施される。
２つのアミノ酸配列、又は２つの核酸配列の同一性パーセントを決定するために、最適な比較目的のために配列を整列させる（例えば、最適なアラインメントのために第１及び第２のアミノ酸又は核酸配列の一方又は両方にギャップを導入することができ、非相同配列は比較目的のために無視することができる）。好ましい実施形態では、比較目的のために整列された参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは、少なくとも４０％、より好ましくは、少なくとも５０％、６０％、及びさらにより好ましくは、少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次に、対応するアミノ酸の位置又はヌクレオチドの位置のアミノ酸残基又はヌクレオチドを比較する。第１の配列におけるある位置が、第２の配列における対応する位置と同じアミノ酸残基又はヌクレオチドにより占められている場合、分子は、その位置で同一である（本明細書で使用されるとおり、アミノ酸又は核酸の「同一性」はアミノ酸又は核酸の「相同性」と同等である）。
２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアラインメントのために導入される必要があるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮する、これらの配列によって共有される同一位置の数の関数である。
配列の比較及び２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを用いて達成することができる。好ましい実施形態では、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントは、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２マトリクス又はＰＡＭ２５０マトリクスのいずれか、及び１６、１４、１２、１０、８、６、又は４のギャップ重み及び１、２、３、４、５、又は６の長さ重みを用いる、ＧＣＧソフトフェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで利用可能）中のＧＡＰプログラムに組み込まれているＮｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈ（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３）アルゴリズムを用いて決定される。さらに別の好ましい実施形態では、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリクス並びに４０、５０、６０、７０、又は８０のギャップ重み及び１、２、３、４、５、又は６の長さ重みを用いる、ＧＣＧソフトフェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで利用可能）中のＧＡＰプログラムを用いて決定される。特に好ましいパラメータのセット（及び別段の指定がない限り使用されるべきもの）は、１２のギャップペナルティ、４のギャップ伸長ペナルティ、及び５のフレームシフトギャップペナルティを有するＢｌｏｓｓｕｍ ６２スコアリングマトリクスである。
２つのアミノ酸又はヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、Ｅ．Ｍｅｙｅｒｓ及びＷ．Ｍｉｌｌｅｒのアルゴリズム（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ，４：１１−１７）を用いて決定することができ、このアルゴリズムは、ＰＡＭ１２０重み付け残基テーブル、１２のギャップ長ペナルティ及び４のギャップペナルティを用いてＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている。
本明細書に記載される核酸及びタンパク質配列を、「クエリ配列」として使用して、例えば他のファミリーメンバー又は関連する配列を同定するために、公的データベースに対して検索を実施することができる。このような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−１０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実施され得る。ＢＬＡＳＴによるヌクレオチド検索をＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２を用いて実施して、本発明の核酸分子に対して相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴによるタンパク質検索をＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３を用いて実施して、本発明のタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的でギャップ付きアラインメントを得るために、ギャップ付きＢＬＡＳＴが、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２において記載されるとおりに利用され得る。ＢＬＡＳＴ及びギャップ付きＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えばＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを用いることができる。ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基と置き換えられる置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当技術分野で定義されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。
好ましい実施形態では、本発明の組合せ、方法及び組成物における使用のための抗ＰＤ−１抗体は、
（ａ）配列番号２５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号２４のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号３４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号２２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号２４のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号３１のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｃ）配列番号２１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号２４のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号３４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｄ）配列番号２１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号２４のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号３１のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
別の好ましい実施形態では、本発明の組合せ、方法及び組成物における使用のための抗ＰＤ−１抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
別の好ましい実施形態では、本発明の組合せ、方法及び組成物における使用のための抗ＰＤ−１抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
別の好ましい実施形態では、本発明の組合せ、方法及び組成物における使用のための抗ＰＤ−１抗体は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
別の好ましい実施形態では、本発明の組合せ、方法及び組成物における使用のための抗ＰＤ−１抗体は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号３９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
本明細書で記載される組合せにおける使用のための他の例示的なＰＤ−１阻害剤
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、又はＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られるニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）及び他の抗ＰＤ−１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第８，００８，４４９号明細書及び国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表４に開示されるとおりの、ニボルマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ランブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ−９００４７５、又はＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても知られるペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）である。ペムブロリズマブ及び他の抗ＰＤ−１抗体は、全体が参照により援用されるＨａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４−４４，米国特許第８，３５４，５０９号明細書、及び国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表４に開示されるとおりの、ペムブロリズマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＣＴ−０１１としても知られるピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）である。ピディリズマブ及び他の抗ＰＤ−１抗体は、全体が参照により援用されるＲｏｓｅｎｂｌａｔｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ３４（５）：４０９−１８，米国特許第７，６９５，７１５号明細書、米国特許第７，３３２，５８２号明細書、及び米国特許第８，６８６，１１９号明細書に開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表４に開示されるとおりの、ピディリズマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＡＭＰ−５１４としても知られるＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ−１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＭＥＤＩ０６８０のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＰＦ−０６８０１５９１のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＧＢ−Ａ３１７又はＢＧＢ−１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＧＢ−Ａ３１７又はＢＧＢ−１０８のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ０１２１０又はＳＨＲ−１２１０としても知られるＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＡＮＢ０１１としても知られるＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＴＳＲ−０４２のＣＤＲ配列の１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗ＰＤ−１抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書、及び米国特許第９，１０２，７２７号明細書に開示されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ−１抗体の１つと同じＰＤ−１上のエピトープと結合について競合し、且つ／又はそれに結合する抗体である。
一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第８，９０７，０５３号明細書に記載されるとおりにＰＤ−１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２の細胞外若しくはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４（例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されるＢ７−ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））である。
本発明の組成物の特定の態様及び例は、以下に列挙される実施形態のリストにおいて提供される。各実施形態において特定される特徴は、他の特定された特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供し得ることが認識されることになる。
実施形態２３５．組合せ医薬であって、
ａ）実施形態１〜８３又は１６１〜１６４のいずれか１つから選択される、第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２３６．組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２３７．組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２３８．組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２３９．組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２４０．組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）表２から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２４１．組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２４２．組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）表３から選択される抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２４３．組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体、並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２４４．組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２４５．組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２４６．組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２４７．組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、表３の抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２４８．組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２４９．組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２５０．組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２５１．組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２５２．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、トリス緩衝液及びマンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２５３．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、トリス緩衝液及びスクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２５４．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２５５．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２５６．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２５７．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２５８．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２５９．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２６０．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２６１．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２６２．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２６３．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２６４．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２６５．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２６６．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２６７．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２６８．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２６９．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２７０．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２７１．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２７２．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２７３．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２７４．抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態２６４〜２７３のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
実施形態２７５．抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態２６４〜２７４のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
実施形態２７６．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２７７．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２７８．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２７９．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２８０．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２８１．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２８２．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２８３．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２８４．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２８５．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２８６．抗ＰＤ−１抗体は、表３の抗ＰＤ−１抗体である、実施形態２７６〜２８５のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
実施形態２８７．抗ＰＤ１抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体である、実施形態２７６〜２８６のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
実施形態２８８．第１の医薬組成物は、治療有効量の式Ａの化合物を含み、且つ第２の医薬組成物は、治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又は抗ＰＤ−１抗体を含む、実施形態２３６〜２８７のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
実施形態２８９．第１の医薬組成物は、治療有効量の３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含み、且つ第２の医薬組成物は、治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又は抗ＰＤ−１抗体を含む、実施形態２４４〜２８７のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
実施形態２９０．組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）トレメリムマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２９１．組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）ランブロリズマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２９２．組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）ピディリズマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２９３．組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）ニボルマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２９４．医薬組成物の組合せであって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）リリルマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む医薬組成物の組合せ。
実施形態２９５．組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２９６．組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２９７．組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２９８．組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態２９９．組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３００．組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３０１．組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３０２．組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３０３．組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）表３の抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３０４．組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３０５．組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３０６．組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３０７．組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３０８．組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３０９．組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３１０．組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３１１．組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）表３の抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３１２．組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３１３．組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）イピリムマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ニボルマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３１４．組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）イピリムマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ランブロリズマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３１５．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、トリス緩衝液及びマンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３１６．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、トリス緩衝液及びスクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３１７．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３１８．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３１９．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３２０．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３２１．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３２２．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３２３．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３２４．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３２５．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３２６．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３２７．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３２８．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３２９．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３３０．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３３１．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３３２．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３３３．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３３４．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３３５．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３３６．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３３７．抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態３５５〜３６４のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
実施形態３３８．抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態３５５〜３６４のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
実施形態３３９．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３４０．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３４１．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３４２．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３４３．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３４４．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３４５．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３４６．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３４７．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３４８．組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態３４９．抗ＰＤ−１抗体は、表３の抗ＰＤ−１抗体である、実施形態３６７〜３７６のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
実施形態３５０．抗ＰＤ１抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体である、実施形態３６７〜３７６のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
実施形態３５１．第１の医薬組成物は、治療有効量の式Ａの化合物を含み、第２の医薬組成物は、治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体又は抗ＰＤ−１抗体を含み、且つ第３の医薬組成物は、治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体又は抗ＰＤ−１抗体を含む、実施形態２９５〜３０４のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
実施形態３５２．第１の医薬組成物は、治療有効量の３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩を含み、第２の医薬組成物は、治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体又は抗ＰＤ−１抗体を含み、且つ第３の医薬組成物は、治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体又は抗ＰＤ−１抗体を含む、実施形態３０５〜３５０のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
本発明は、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物を対象に投与することによって固形腫瘍を治療するための方法をさらに提供する。
本発明は、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物を対象に腫瘍内、筋肉内、皮内、又は皮下投与することによって固形腫瘍を治療するための方法をさらに提供する。
本発明は、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物を対象に腫瘍内投与することによって固形腫瘍を治療するための方法をさらに提供する。
本発明は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物
を含む組合せ医薬を投与することによって固形腫瘍を治療するための方法であって、医薬組成物は、同時又は異なる時点のいずれかで同じ又は異なる投与経路によって別々に投与される、方法をさらに提供する。式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内又は皮下のいずれかに投与され得るが、免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与され得る。
一実施形態は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬を腫瘍内投与することによって固形腫瘍を治療するための方法であって、両方の医薬組成物は、同じ腫瘍、又は同じ腫瘍の外縁の直接周囲の領域に腫瘍内投与される、方法である。特定の実施形態では、これらの医薬組成物は、異なる時点で投与されるが、他の実施形態では、これらの医薬組成物は、同時に投与される。
本発明は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬を投与することによって固形腫瘍を治療するための方法であって、医薬組成物は、同時又は異なる時点のいずれかで同じ又は異なる投与経路によって別々に投与される、方法をさらに提供する。式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内又は皮下のいずれかに投与され得るが、免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与され得る。
一実施形態は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬を投与することによって固形腫瘍を治療するための方法であって、医薬組成物は、同じ腫瘍、又は同じ腫瘍の外縁の直接周囲の領域に腫瘍内投与される、方法である。特定の実施形態では、これらの３つの医薬組成物は、異なる時点で投与されるが、他の実施形態では、これらの医薬組成物は、同時に投与される。
本発明は、固形腫瘍を治療するための医薬組成物の使用をさらに提供し、医薬組成物は、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び免疫チェックポイント阻害剤を含む。
本発明は、固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用をさらに提供し、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む。
本発明は、固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用をさらに提供し、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む。
本発明は、固形腫瘍の治療における使用のための医薬組成物をさらに提供し、医薬組成物は、式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び免疫チェックポイント阻害剤を含む。
本発明は、固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬をさらに提供し、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む。
本発明は、固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬をさらに提供し、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む。
このような方法及び使用によって治療可能であり得る固形腫瘍としては、乳癌腫瘍、膀胱癌腫瘍、頭頸部癌腫瘍、非小細胞肺癌腫瘍、小細胞肺癌腫瘍、結腸直腸癌腫瘍、消化管間質腫瘍、胃食道癌、腎細胞癌腫瘍、前立腺癌腫瘍、肝臓癌腫瘍、結腸癌腫瘍、膵臓癌腫瘍、卵巣癌腫瘍、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、又は黒色腫が挙げられるが、これらに限定されない。
大型固形腫瘍は、抗腫瘍免疫を抑制する骨髄系由来サプレッサー細胞（ｍＭＤＳＣ）の亜集団によって浸潤される。いくつかの実施形態では、本発明は、免疫抑制性腫瘍を治療するための方法を提供する。免疫抑制性腫瘍は、免疫抑制関連細胞、例えばＴ Ｒｅｇ細胞、骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）、Ｍ２マクロファージなど又は免疫抑制因子、例えば誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）、ＰＤ−Ｌ１などを含有する腫瘍である。
本発明の方法又は使用において使用される本発明の医薬組成物に組み込まれる式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、例えば、対象の身体的及び臨床状態、投与方法、製剤の含量、意図される投与レジメン又は投与順序などの当技術分野で知られる要因に応じて異なり得る。このような要因を考慮して、組み込まれる適切な用量は当業者によって容易に決定され得る。一例として、本発明の医薬組成物は、ある量の式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、ある用量の式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に約０．０５ｍｇ〜約５ｍｇで提供し得る。好ましくは、本発明の医薬組成物は、ある量の式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、ある用量の式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に約０．１ｍｇ〜約１ｍｇで提供する。
開示された方法並びにこのような組成物及び組合せの使用は、通常、ヒト対象を治療するために使用されることになり、それらは、他の霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、及び雌ウシなどの他の脊椎動物における類似の又は同一の疾患を治療するために使用され得る。
本発明の方法の特定の態様及び例は、以下に列挙される実施形態のリストにおいて提供される。各実施形態において特定される特徴は、他の特定された特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供し得ることが認識されることになる。
実施形態３５３．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物を投与することによって行うための方法。
実施形態３５４．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物を投与することによって行うための方法。
実施形態３５５．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態３５６．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及びＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態３５７．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及びＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態３５８．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及びＰＤ−１受容体阻害剤を含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態３５９．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態３６０．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態３６１．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤並びに配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態３６２．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び表３の抗ＰＤ−１抗体を含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態３６３．固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤並びに配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体を含む医薬組成物を腫瘍内投与することによって行うための方法。
実施形態３６４．固形腫瘍を治療するための、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物の使用。
実施形態３６５．固形腫瘍を治療するための、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物の使用。
実施形態３６６．固形腫瘍を治療するための、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物の使用であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、使用。
実施形態３６７．固形腫瘍を治療するための、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及びＰＤ−１受容体阻害剤を含む医薬組成物の使用。
実施形態３６８．固形腫瘍を治療するための、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及びＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む医薬組成物の使用。
実施形態３６９．固形腫瘍を治療するための、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む医薬組成物の使用。
実施形態３７０．固形腫瘍を治療するための、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む医薬組成物の使用。
実施形態３７１．固形腫瘍を治療するための、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤並びに配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む医薬組成物の使用。
実施形態３７２．固形腫瘍の治療における使用のための、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物。
実施形態３７３．固形腫瘍の治療における使用のための、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物。
実施形態３７４．固形腫瘍の治療における使用のための、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、医薬組成物。
実施形態３７５．固形腫瘍の治療における使用のための、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及びＰＤ−１受容体阻害剤を含む医薬組成物。
実施形態３７６．固形腫瘍の治療における使用のための、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及びＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む医薬組成物。
実施形態３７７．固形腫瘍の治療における使用のための、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む医薬組成物。
実施形態３７８．固形腫瘍の治療における使用のための、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む医薬組成物。
実施形態３７９．固形腫瘍の治療における使用のための、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤並びに配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む医薬組成物。
実施形態３８０．固形腫瘍の治療における使用のための、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤及び表３の抗ＰＤ−１抗体を含む医薬組成物。
実施形態３８１．固形腫瘍の治療における使用のための、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤並びに配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む医薬組成物。
実施形態３８２．実施形態２３５〜２９４のいずれか１つに記載の組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法。
実施形態３８３．第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与される、実施形態２３５〜２９４のいずれか１つに記載の組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法。
実施形態３８４．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態３８５．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態３８６．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与される、方法。
実施形態３８７．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与される、方法。
実施形態３８８．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態３８９．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）ＰＤ−１受容体阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態３９０．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）ＰＤ−Ｌ１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態３９１．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与される、方法。
実施形態３９２．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与される、方法。
実施形態３９３．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）ＰＤ−１受容体阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与される、方法。
実施形態３９４．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）ＰＤ−１受容体阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与される、方法。
実施形態３９５．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）ＰＤ−Ｌ１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与される、方法。
実施形態３９６．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）ＰＤ−Ｌ１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与される、方法。
実施形態３９７．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与される、方法。
実施形態３９８．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与される、方法。
実施形態３９９．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与される、方法。
実施形態４００．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与される、方法。
実施形態４０１．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）表３の抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与される、方法。
実施形態４０２．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与される、方法。
実施形態４０３．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）イピリムマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与される、方法。
実施形態４０４．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）トレメリムマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与される、方法。
実施形態４０５．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）ランブロリズマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与される、方法。
実施形態４０６．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）ピディリズマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与される、方法。
実施形態４０７．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）ニボルマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与される、方法。
実施形態４０８．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）リリルマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与される、方法。
実施形態４０９．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態４１０．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態４１１．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態４１２．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態４１３．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態４１４．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態４１５．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態４１６．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態４１７．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態４１８．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態４１９．抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態４０９〜４１８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４２０．抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態４０９〜４１８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４２１．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態４２２．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態４２３．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態４２４．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態４２５．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態４２６．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態４２７．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態４２８．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態４２９．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態４３０．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態４３１．抗ＰＤ−１抗体は、表３の抗ＰＤ−１抗体である、実施形態４２１〜４３０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４３２．抗ＰＤ１抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体である、実施形態４２１〜４３０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４３３．第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与される、実施形態４０９〜４３２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４３４．第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与される、実施形態４０９〜４３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４３５．固形腫瘍を治療するための実施形態２３５〜２９４のいずれか１つに記載の組合せ医薬の使用。
実施形態４３６．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４３７．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４３８．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４３９．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）ＰＤ−１受容体阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４４０．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）ＰＤ−Ｌ１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４４１．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４４２．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４４３．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４４４．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４４５．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）表３の抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４４６．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体を含む第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４４７．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）イピリムマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４４８．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）トレメリムマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４４９．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）ランブロリズマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４５０．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）ピディリズマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４５１．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）ニボルマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４５２．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）リリルマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４５３．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４５４．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４５５．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４５６．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４５７．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４５８．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４５９．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４６０．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４６１．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４６２．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４６３．抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態４５３〜４６２のいずれか１つに記載の使用。
実施形態４６４．抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態４５３〜４６２のいずれか１つに記載の使用。
実施形態４６５．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４６６．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４６７．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４６８．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４６９．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４７０．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４７１．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４７２．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４７３．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４７４．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態４７５．抗ＰＤ−１抗体は、表３の抗ＰＤ−１抗体である、実施形態４６４〜４７６のいずれか１つに記載の使用。
実施形態４７６．抗ＰＤ１抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体である、実施形態４６４〜４７６のいずれか１つに記載の使用。
実施形態４７７．固形腫瘍の治療における使用ための実施形態２３５〜２９４のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
実施形態４７８．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態４７９．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態４８０．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態４８１．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）ＰＤ−１受容体阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態４８２．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）ＰＤ−Ｌ１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態４８３．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態４８４．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態４８５．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態４８６．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態４８７．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）表３の抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態４８８．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態４８９．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）イピリムマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態４９０．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）トレメリムマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態４９１．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）ランブロリズマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態４９２．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）ピディリズマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態４９３．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）ニボルマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態４９４．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）リリルマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態４９５．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態４９６．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態４９７．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態４９８．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態４９９．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態５００．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態５０１．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態５０２．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態５０３．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態５０４．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態５０５．抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態４９５〜５０４のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
実施形態５０６．抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態４９５〜５０４のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
実施形態５０７．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態５０８．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態５０９．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態５１０．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態５１１．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態５１２．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態５１３．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態５１４．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態５１５．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態５１６．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態５１７．抗ＰＤ−１抗体は、表３の抗ＰＤ−１抗体である、実施形態５０６〜５１８のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
実施形態５１８．抗ＰＤ１抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体である、実施形態５０６〜５１８のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
実施形態５１９．実施形態２９５〜３５２のいずれか１つに記載の組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法。
実施形態５２０．第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与される、実施形態２９５〜３５２のいずれか１つに記載の組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法。
実施形態５２１．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５２２．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、最初に投与され、続いて第２の医薬組成物、第３の医薬は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５２３．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、含んでいる第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、同時に投与される、方法。
実施形態５２４．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５２５．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、最初に投与され、続いて第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５２６．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、同時に投与される、方法。
実施形態５２７．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５２８．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、最初に投与され、続いて第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５２９．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び異なるチェックポイント阻害剤を含む第３の医薬組成物は、同時に投与される、方法。
実施形態５３０．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５３１．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、最初に腫瘍内投与され、続いて第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に腹腔内注射により投与される、方法。
実施形態５３２．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与され、且つ第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、同時に投与される、方法。
実施形態５３３．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＰＤ−Ｌ１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５３４．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＰＤ−Ｌ１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、最初に腫瘍内投与され、続いて第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に腹腔内注射により投与される、方法。
実施形態５３５．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＰＤ−Ｌ１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、同時に投与される、方法。
実施形態５３６．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５３７．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、最初に腫瘍内投与され、続いて第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に腹腔内注射により投与される、方法。
実施形態５３８．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、同時に投与される、方法。
実施形態５３９．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５４０．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、最初に腫瘍内投与され、続いて第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に腹腔内注射により投与される、方法。
実施形態５４１．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、同時に投与される、方法。
実施形態５４２．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５４３．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、最初に腫瘍内投与され、続いて第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に腹腔内注射により投与される、方法。
実施形態５４４．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、同時に投与される、方法。
実施形態５４５．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５４６．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、最初に投与され、続いて第２の医薬組成物、第３の医薬は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５４７．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、含んでいる第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、同時に投与される、方法。
実施形態５４８．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５４９．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、最初に投与され、続いて第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５５０．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、同時に投与される、方法。
実施形態５５１．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５５２．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、最初に投与され、続いて第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５５３．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び異なるチェックポイント阻害剤を含む第３の医薬組成物は、同時に投与される、方法。
実施形態５５４．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５５５．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、最初に腫瘍内投与され、続いて第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に腹腔内注射により投与される、方法。
実施形態５５６．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与され、且つ第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、同時に投与される、方法。
実施形態５５７．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＰＤ−Ｌ１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５５８．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＰＤ−Ｌ１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、最初に腫瘍内投与され、続いて第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に腹腔内注射により投与される、方法。
実施形態５５９．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＰＤ−Ｌ１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、同時に投与される、方法。
実施形態５６０．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５６１．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、最初に腫瘍内投与され、続いて第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に腹腔内注射により投与される、方法。
実施形態５６２．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、同時に投与される、方法。
実施形態５６３．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５６４．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、最初に腫瘍内投与され、続いて第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に腹腔内注射により投与される、方法。
実施形態５６５．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、同時に投与される、方法。
実施形態５６６．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５６７．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、最初に腫瘍内投与され、続いて第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に腹腔内注射により投与される、方法。
実施形態５６８．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、同時に投与される、方法。
実施形態５６９．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＰＤ−１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５７０．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＰＤ−１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、最初に腫瘍内投与され、続いて第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に腹腔内注射により投与される、方法。
実施形態５７１．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＰＤ−１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、同時に投与される、方法。
実施形態５７２．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５７３．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、最初に腫瘍内投与され、続いて第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に腹腔内注射により投与される、方法。
実施形態５７４．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、同時に投与される、方法。
実施形態５７５．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）表３の抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５７６．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）表３の抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、最初に腫瘍内投与され、続いて第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に腹腔内注射により投与される、方法。
実施形態５７７．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）表３の抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、同時に投与される、方法。
実施形態５７８．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５７９．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、最初に腫瘍内投与され、続いて第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に腹腔内注射により投与される、方法。
実施形態５８０．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、同時に投与される、方法。
実施形態５８１．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）イピリムマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５８２．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）イピリムマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、最初に腫瘍内投与され、続いて第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に腹腔内注射により投与される、方法。
実施形態５８３．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）イピリムマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、同時に投与される、方法。
実施形態５８４．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）イピリムマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に投与される、方法。
実施形態５８５．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）イピリムマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、最初に腫瘍内投与され、続いて第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、別々に且つ任意の順序で逐次的に腹腔内注射により投与される、方法。
実施形態５８６．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）イピリムマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含み、第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与され、第１の医薬組成物、第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、同時に投与される、方法。
実施形態５８７．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態５８８．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態５８９．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態５９０．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態５９１．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態５９２．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態５９３．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態５９４．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態５９５．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態５９６．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態５９７．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態５９８．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態５９９．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態６００．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態６０１．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態６０２．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態６０３．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態６０４．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態６０５．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態６０６．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態６０７．抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態５８７〜６０６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６０８．抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態５８７〜６０６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６０９．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態６１０．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態６１１．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態６１２．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態６１３．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態６１４．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態６１５．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態６１６．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態６１７．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態６１８．組合せ医薬を投与することによって対象における固形腫瘍を治療するための方法であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む、方法。
実施形態６１９．抗ＰＤ−１抗体は、表３の抗ＰＤ−１抗体である、実施形態６０９〜６１８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６２０．抗ＰＤ１抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体である、実施形態６０９〜６１８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６２１．第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与される、実施形態５８７〜６２０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６２２．第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ第２の医薬組成物及び第３の医薬組成物は、腹腔内注射によって投与される、実施形態５８７〜６２０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６２３．固形腫瘍を治療するための実施形態２９５〜３５２のいずれか１つに記載の組合せ医薬の使用。
実施形態６２４．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６２５．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６２６．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６２７．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６２８．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＰＤ−Ｌ１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６２９．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６３０．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６３１．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６３２．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＰＤ−１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６３３．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６３４．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）表３の抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６３５．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６３６．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６３７．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６３８．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６３９．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＰＤ−Ｌ１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６４０．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６４１．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６４２．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６４３．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＰＤ−１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６４４．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６４５．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）表３の抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６４６．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６４７．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）イピリムマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６４８．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）イピリムマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６４９．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６５０．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６５１．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６５２．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６５３．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６５４．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６５５．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６５６．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６５７．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６５８．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６５９．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６６０．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６６１．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６６２．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６６３．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６６４．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６６５．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６６６．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６６７．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６６８．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６６９．抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態６４９〜６６８のいずれか１つに記載の使用。
実施形態６７０．抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態６４９〜６６８のいずれか１つに記載の使用。
実施形態６７１．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６７２．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６７３．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６７４．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６７５．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６７６．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６７７．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６７８．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６７９．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６８０．固形腫瘍を治療するための組合せ医薬の使用であって、組合せ医薬は、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む、使用。
実施形態６８１．抗ＰＤ−１抗体は、表３の抗ＰＤ−１抗体である、実施形態６７１〜６８０のいずれか１つに記載の使用。
実施形態６８２．抗ＰＤ１抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体である、実施形態６７１〜６８０のいずれか１つに記載の使用。
実施形態６８３．固形腫瘍の治療における使用ための実施形態２９５〜３５２のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
実施形態６８４．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態６８５．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態６８６．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態６８７．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態６８８．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＰＤ−Ｌ１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態６８９．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態６９０．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態６９１．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態６９２．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＰＤ−１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態６９３．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態６９４．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）表３の抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態６９５．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態６９６．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態６９７．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態６９８．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態６９９．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＰＤ−Ｌ１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７００．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７０１．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７０２．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７０３．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）ＰＤ−１阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７０４．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７０５．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）表３の抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７０６．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体並びに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７０７．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）イピリムマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７０８．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物、
ｂ）イピリムマブ及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物、及び
ｃ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７０９．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７１０．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７１１．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７１２．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７１３．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７１４．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７１５．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７１６．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７１７．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７１８．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７１９．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７２０．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７２１．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７２２．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７２３．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７２４．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７２５．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７２６．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７２７．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７２８．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７２９．抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、表２の抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態７０９〜７２８のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
実施形態７３０．抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号１７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態７０９〜７２８のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
実施形態７３１．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７３２．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７３３．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７３４．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜５０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７３５．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７３６．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液及び５〜１０％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）第２の医薬組成物中の免疫チェックポイント阻害剤と異なる免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択される、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７３７．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７３８．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、１６ｍＭのトリス緩衝液及び７．５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７３９．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７４０．固形腫瘍の治療における使用のための組合せ医薬であって、
ａ）７．０〜８．０のｐＨを有し、１ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、５ｍＭのトリス緩衝液及び８．２５％（ｗ／ｖ）スクロースを含む第１の医薬組成物、及び
ｂ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第２の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体である、第２の医薬組成物、及び
ｃ）免疫チェックポイント阻害剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む第３の医薬組成物であって、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＴＬＡ−４抗体である、第３の医薬組成物
を含む組合せ医薬。
実施形態７４１．抗ＰＤ−１抗体は、表３の抗ＰＤ−１抗体である、実施形態７３１〜７４０のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
実施形態７４２．抗ＰＤ１抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体である、実施形態７３１〜７４０のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
実施形態７４３．固形腫瘍は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫又は内臓腫瘍である、実施形態１６５〜１８９、又は実施形態３５３〜３６３、又は実施形態３８２〜４３４、又は実施形態５１９〜６２２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７４４．固形腫瘍は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫又は内臓腫瘍である、実施形態１９０〜２１１、又は実施形態３６４〜３７１、又は実施形態４３５〜４７６、又は実施形態６２３〜６８２のいずれか１つに記載の使用。
実施形態７４５．固形腫瘍は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫又は内臓腫瘍である、実施形態２１２〜２３４又は実施形態３７２〜３８１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態７４６．固形腫瘍は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫又は内臓腫瘍である、実施形態４７８〜５１８又は実施形態６８３〜７４２のいずれか１つに記載の組合せ医薬。
実施形態７４７．固形腫瘍を治療するための医薬の製造における、実施形態１〜４、実施形態１０〜８３又は実施形態１６１〜１６４のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
実施形態７４８．固形腫瘍は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫又は内臓腫瘍である、実施形態７４７の使用。
実施形態７４９．固形腫瘍を治療するための医薬の製造における、実施形態２３５〜３５２のいずれか１つに記載の組合せ医薬の使用。
実施形態７５０．固形腫瘍は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫又は内臓腫瘍である、実施形態７４９の使用。
１つ以上のチェックポイント阻害剤の投与を伴う場合及び伴わない場合のアルミニウム含有粒子の存在下での（Ａ）の化合物の投与による腫瘍体積に対する効果は、実施例１４において示される。式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及びアルミニウム含有粒子を含む医薬組成物の投与は、（組合せではなく）単独で投与したとき、免疫チェックポイント阻害剤の投与と組み合わせた式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及びアルミニウム含有粒子を含む医薬組成物の投与で得られたものと同程度に腫瘍に対して免疫応答を増強するのに効果的であることが見出された。図９Ａは、（組合せではなく）単独で投与されるか、又はＣＴＬＡ４受容体阻害剤（抗ＣＴＬＡ４抗体）若しくはＰＤ−Ｌ１リガンドの阻害剤（抗ＰＤ−Ｌ１抗体）のいずれかを含む医薬組成物の投与と組み合わせて投与される化合物１５及び水酸化アルミニウムを含む医薬組成物に関して、ＭＣ３８同系結腸癌腫瘍モデルにおいて得られる有効性を示す。また、化合物１５及び水酸化アルミニウムを含む医薬組成物の単独の投与は、ＣＴＬＡ４受容体阻害剤単独（組合せではなく）又はＰＤ−Ｌ１リガンドの阻害剤単独（組合せではなく）のいずれかの投与よりも効果的であることが図９Ａから明らかである。
加えて、腫瘍に対する免疫応答は、２つの異なるチェックポイント阻害剤の投与と組み合わせた式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及びアルミニウム含有粒子を含む医薬組成物の投与によってより一層増強されることが見出された。図９は、２つの異なるチェックポイント阻害剤並びに式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及びアルミニウム含有粒子を含む医薬組成物の三重の組合せを用いて得られる有効性の増強をさらに示す。特に、図９Ａは、ＣＴＬＡ４受容体阻害剤の全身投与（腹腔内）及びＰＤ−Ｌ１リガンド阻害剤の別々の全身投与（腹腔内）と組み合わせた化合物１５及び水酸化アルミニウムを含む医薬組成物の腫瘍内投与で得られる有効性を示す。
図９Ａは、注射部位で得られたデータであるが、図９Ｂは、注射部位から離れた位置で得られたデータを示す。図９Ｂは、図９Ａについて上述されたものと同じ挙動であり、水酸化アルミニウムに吸着された式（Ａ）の化合物の全身性の抗腫瘍効果を実証している。
本発明の化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物を含む組合せ医薬、そのような医薬組成物及び組合せ医薬を使用する方法並びにそのような医薬組成物及び組合せ医薬の使用は、本発明を示すことが意図され、且つそれらを限定するものとして解釈されるべきではない以下の実施例において示される。
材料及び方法
化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）の懸濁液
２％アルハイドロゲル（登録商標）（水酸化アルミニウムゲル：１０ｍｇ／ｍＬ アルミニウム）は、Ｂｒｅｎｎｔａｇ Ｂｉｏｓｅｃｔｏｒ Ａ／Ｓ、Ｅｌｓｅｎｂａｋｋｅｎ ２３、３６００ Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｓｕｎｄ、Ｄｅｎｍａｒｋから得られ、且つ希釈のための原液として使用されて、必要とされるアルミニウムの濃度を得た。一例として、表５は、２０ｍＭトリス緩衝液中において所望のアルミニウム及び化合物１５の濃度を有する１０ｍＬの最終体積を作製するために使用される２００ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）緩衝液中の化合物１５の２０ｍｇ／ｍＬの原液の体積、２％アルハイドロゲル（登録商標）の体積及び水の体積を列記する。
本明細書の実施例において使用される化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）の調製において、アルハイドロゲル（登録商標）の原液懸濁液は、１００μｍのセルストレーナーを通す重力濾過によって濾過された後、化合物１５を含む原液と混合された。得られた混合物／懸濁液を５分間撹拌して、化合物１５をアルハイドロゲル（登録商標）のアルミニウムに吸着／結合させた。
本明細書の実施例において使用される化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）中においてアルハイドロゲル（登録商標）に結合する化合物１５の程度（すなわち％結合）を決定するために、懸濁液の一定分量を遠心分離して、結合した化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）をペレット化し（例えば、２１，０００×ｇで１０分間）、上清中の遊離化合物１５の量をＨＰＬＣ／ＵＶ又はＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。
動物。
動物に関連する全ての手順は、Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ Ａｃｔ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ及びＧｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓに従って実施された。
Ｃ５７／Ｂｌ６マウスは、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ、ＵＳＡから購入された。
雄ウィスターラット（２５０〜３００ｇの体重範囲）は、Ｅｎｖｉｇｏ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＵＳＡから購入された。
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓのＢａｌｂ／ｃ雌マウス（６〜８週齢）は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ、ＵＳＡから購入された。
細胞株
ＭＣ３８及びＡ２０細胞株は、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から購入された。
薬物動態の回帰分析
薬物動態パラメータは、内製のフィッティングプログラムを用いるノンコンパートメント回帰分析によって計算された。化合物１５の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び対応する時間（Ｔｍａｘ）が記録された。各濃度−時間曲線下面積、ＡＵＣ０−ｔ又はＡＵＣ０−∞は、線形台形公式を用いて計算された。化合物１５のクリアランス（ＣＬ）、分布の定常状態体積（Ｖｓｓ）及び平均滞留時間（ＭＲＴ）は、静注用量及び以下の式からのデータを用いて計算された。
ＣＬ＝用量／ＡＵＣ０−∞
Ｖｓｓ＝（用量＊ＡＵＭＣ０−∞）／（ＡＵＣ０−∞）
ＭＲＴ＝（ＡＵＭＣ０−∞）／（ＡＵＭＣ０−∞）＝Ｖｓｓ／ＣＬ
ＡＵＣ０−∞及びＡＵＭＣ０−∞は、それぞれ濃度−時間曲線下面積及び時間０から無限大までの一次モーメント濃度−時間曲線下面積である。
遊離又はアルハイドロゲル吸着ＬＨＣ１６５の皮下注射後のバイオアベイラビリティは、以下のとおりに推定された。
Ｆ＝（ＡＵＭＣ０−∞，ｓ．ｃ．）／（ＡＵＭＣ０−∞，ｉ．ｖ．）＊（用量ｉ．ｖ．／用量ｓ．ｃ．）
パーセント治療／対照（Ｔ／Ｃ）
腫瘍に関するパーセント治療／対照（Ｔ／Ｃ）値は、以下の式を用いて計算された。
ΔＴ＞０の場合、％Ｔ／Ｃ＝１００×ΔＴ／ΔＣ
ΔＴ＜０の場合、％退縮＝１００×ΔＴ／Ｔ開始日
ここで、
Ｔ＝試験の最終日の薬物治療された群の平均腫瘍体積；
ΔＴ＝試験の最終日の薬物治療された群の平均腫瘍体積−投与の開始日の薬物治療された群の平均腫瘍体積；
Ｔ開始日＝投与の開始日の薬物治療された群の平均腫瘍体積；
Ｃ＝試験の最終日の対照群の平均腫瘍体積；
ΔＣ＝試験の最終日の対照群の平均腫瘍体積−投与の開始日の対照群の平均腫瘍体積。
全てのデータは、平均値±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として表される。デルタ腫瘍体積及び体重は、統計分析のために使用された。群間において、一方向ＡＮＯＶＡ後に事後Ｔｕｋｅｙ又はＤｕｎｎを用いて比較が実施された。全ての統計評価に関して、有意性のレベルは、ｐ＜０．０５に設定された。溶媒対照群と比較した有意性は、別段の記載がない限り報告される。
実施例１：例示的な化合物の合成
表１の化合物番号１〜２８は、国際公開第２０１１／０４９６７７号パンフレットに記載される方法を用いて合成された。
実施例２：ＴＬＲ７活性化アッセイ
例示的な式（Ａ）の化合物によるＴＬＲ７の刺激に関するＥＣ５０は表６において与えられる。このようなＥＣ５０値は、レポーター遺伝子アッセイを用いて得られ、ここで、ヒト胚性腎臓２９３（ＨＥＫ２９３）細胞は、ヒトＴＬＲ７及びＮＦ−ｋＢ促進性のルシフェラーゼレポーターベクター（ｐＮｉｆｔｙ−ルシフェラーゼ）により安定にトランスフェクトされた。対照アッセイとして、ｐＮｉｆｔｙ−Ｌｕｃによりトランスフェクトされた正常Ｈｅｋ２９３が使用された。細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％心臓不活性化ＦＢＳ、１％ペニシリン及びストレプトマイシン、２μｇ／ｍｌのピューロマイシン（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ ＃ａｎｔ−ｐｒ−５）及び５μｇ／ｍｌのブラストサイジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃４６−１１２０）が追加されたＤＭＥＭ中で培養した。Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイ緩衝液及び基質は、Ｐｒｏｍｅｇａの＃Ｅ２６３Ｂ及び＃Ｅ２６４Ｂ（それぞれアッセイ基質及び緩衝液）によって供給された。３８４ウェル透明底プレートは、Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ−ｏｎｅ（＃７８９１６３−Ｇ）によって供給され、カスタムバーコードプレートであった。細胞を、５０μｌの最終体積の培地において３８４ウェルプレート中に２５，０００細胞／ウェルで蒔いた。３７℃及び５％ＣＯ２で一晩（１８時間）の培養後、細胞をプレートに付着させた。続いて、段階希釈した実験化合物及び陽性対照化合物を各ウェルに分注し、３７℃及び５％ＣＯ２で７時間インキュベートした。ＤＭＳＯのみで刺激された細胞は、陰性対照としての役割も果たす。インキュベーション後、３０μｌのプレミックスアッセイ緩衝液及び基質緩衝液を製造業者の指示書に従って各ウェルに添加した。発光シグナルを１プレート当たり２０秒の積分時間によりＣＬＩＰＲ装置で読み取った。用量反応曲線を各化合物に関して作成し、ＥＣ５０値を、５０％の最大シグナルを与える濃度として決定した。このようなＥＣ５０値は、１００％に設定されたレシキモドの活性に対して得られた。
実施例３：アルミニウム含有粒子に対する式（Ａ）の化合物の吸着
一例として、ヒスチジン緩衝液（ｐＨ６．８）中の水酸化アルミニウムに対する化合物６、１５、１７、１８及び２０の割合（％）が表７において与えられる。化合物６、１５、１７、１８及び２０に関する結合した割合（％）は、次のとおりに得られた：３体積当量の水性水酸化アルミニウム（２ｍｇ／ｍＬ）に、ｐＨ６．８の１０ｍＭのヒスチジン緩衝液（４ｍｇ／ｍＬ）中の１体積当量の化合物を加えた。得られた溶液をブランクのヒスチジン緩衝液で１０倍希釈して、０．１ｍｇ／ｍＬの最終化合物濃度にした。希釈された溶液を３７℃で５時間インキュベートした。試料を１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、不溶性物質をペレット化した。次に、上清（内部標準を含む）を、０．００５〜５０μＭの既知の化合物の濃度範囲で作成された較正曲線に対して、室温においてＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ）カラム上で急勾配（３．５分で５％ＣＨ３ＣＮ−０．５％ギ酸〜９５％ＣＨ３ＣＮ−１．０％ギ酸）を用いてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって評価した。上清中の濃度は、対照と比較して水酸化アルミニウムに対する％未結合として計算された；水酸化アルミニウムに対する％結合は１００％−％未結合として計算された。
実施例４：アルミニウム含有粒子に対する式（Ａ）の化合物の結合効率
アルミニウム含有粒子に結合される割合（％）において反映されるとおりのアルミニウム含有粒子に対する式（Ａ）の化合物の結合の効率は、アルミニウム含有粒子の化合物及び水酸化アルミニウムを有する懸濁液中の化合物の最終濃度（ｍｇ／ｍＬ）に対する（重量／重量）比の関数である。一例として、アルミニウム含有粒子の化合物に対する（ｗ／ｗ）比における結合効率の依存は、表８において示され、ここで、化合物１５の最終濃度は、２ｍｇ／ｍＬに固定され、且つ水酸化アルミニウムの量は、所望の比を得るために変化する。結合される化合物１５の割合は、「材料及び方法」において上述されるとおりに得られ、化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）の懸濁液は、「化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）の懸濁液」において上述されるとおり２０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中において調製された。
しかしながら、固定された水酸化アルミニウムと化合物１５との比では、結合効率は、化合物１５の最終濃度にも依存することが観察された（表９を参照されたい）。
表１０において見られるとおりであるが、９７％を超える％結合レベルは、アルミニウムの最終濃度を増大させることにより、化合物１５の低い最終濃度に関して得られた。式（Ａ）の化合物の持続放出は、９７を超える％結合に関して観察され、サイトカインの全身性の放出の制御が可能になった（実施例５〜９を参照されたい）。
加えて、アルミニウム含有粒子と化合物との１．５：１以下の（ｗ／ｗ）比に関して、結合効率は、明らかなｐＨ依存を有した。結合効率に対するｐＨの影響は、表１０において見られ、ここで、１．５：１又は２：１の水酸化アルミニウムと化合物１５との比（ｗ／ｗ）のいずれかで化合物１５の結合効率が示される。結合した化合物の割合は、異なるｐＨ値のトリス緩衝液中であるが、上述のとおりに得られた。種々のトリス緩衝液中の化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）の懸濁液は、「化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）の懸濁液」において上述されるとおりに調製された。
実施例５：注射部位での保持 − ＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルの１週間の試験
遊離化合物１５及びアルハイドロゲル（登録商標）に吸着された化合物１５のマウス薬物動態分析
ＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルを使用して、
ａ）２０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．４中における１００μｇ（約４ｍｇ／ｋｇ）の遊離形態の化合物１５の単回腫瘍内（ｉ．ｔ．）注射、
ｂ）化合物１５とアルハイドロゲル（登録商標）との１：１．５の比（ｗ／ｗ）でアルハイドロゲル（登録商標）懸濁液に吸着された化合物１５の単回腫瘍内（ｉ．ｔ．）注射−下記の懸濁液Ａ、及び
ｃ）化合物１５とアルハイドロゲル（登録商標）との１：１．５の比（ｗ／ｗ）でアルハイドロゲル（登録商標）懸濁液に吸着された化合物１５の単回皮下（ｓ．ｃ．）注射−下記の懸濁液Ａ
の後の化合物１５の全身暴露を調査した。
懸濁液Ａ：
１６ｍＭトリス（ｐＨ７．４）中の２ｍｇ／ｍＬの化合物１５、３ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム及び７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース−化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）（１：１．５比）
２％アルハイドロゲル（登録商標）（水酸化アルミニウムゲル：１０ｍｇ／ｍＬ アルミニウム）は、Ｂｒｅｎｎｔａｇ Ｂｉｏｓｅｃｔｏｒ Ａ／Ｓ、Ｅｌｓｅｎｂａｋｋｅｎ ２３、３６００ Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｓｕｎｄ、Ｄｅｎｍａｒｋから得られ、且つ希釈のための原液として使用されて、必要とされるアルミニウムの濃度を得た。３３．４ｍＭトリス（ｐＨ７．４）緩衝液中の２．８６ｍｇ／ｍＬの化合物１５、１２．５％（ｗ／ｖ）スクロースの原液は、２％アルハイドロゲル（登録商標）原液による希釈のために調製された。下記の表は、１．５：１のアルハイドロゲル（登録商標）と化合物１５との比で１６ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）中に２ｍｇ／ｍＬの化合物１５、３ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム、及び７．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む５ｍＬの懸濁液を作製するために使用される体積を与える。
Ｃ５７／ＢＬ６マウスにおけるＭＣ３８腫瘍の移植
ＭＣ３８細胞を、５％のＣＯ２を有する３７℃のインキュベーター中で滅菌条件において２週間増殖させた。細胞は、１０％ＦＢＳが追加されたＤＭＥＭ培地中で培養され、細胞は、２〜３日毎に継代された。注射の日において、細胞は、収集され（継代数１２）、２．５×１０６／ｍｌの濃度でＨＢＳＳ中に再懸濁された。細胞は、マイコプラズマ及びマウスウイルスに関して試験されたＲａｄｉｌであった。
各マウスについて、０．２５×１０６個の細胞を、２８−１／２ｇ針を用いて皮下注射により右側腹部に移植した（１００μＬの注射体積）。ＭＣ３８腫瘍を担持する雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを別々の群に無作為化し（１群当たりｎ＝３〜２４のマウス）、腫瘍細胞移植の１０日後、９５．０５〜１９４．３６ｍｍ３の腫瘍体積範囲を有した。
ＭＣ３８担腫瘍Ｃ５７／ＢＬ６マウスにおける投与及び試料採取
ＭＣ３８腫瘍移植のおよそ１０日後、担腫瘍マウスは、溶媒、１００μｇの遊離化合物１５溶液（２ｍｇ／ｍＬ）又はアルハイドロゲルに吸着された化合物１５（１：１．５ｗ／ｗ；９７％結合）の単回用量を直接的な腫瘍内（ｉ．ｔ．）注射又は皮下（ｓ．ｃ．）注射によって受容した。用量体積は、１動物当たり５０μＬであった。血漿試料を、投与の７日後まで表１１に示される時点で採取した（１時点当たりｎ＝３の動物）。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによるマウス血漿試料の分析
化合物１５の血漿濃度は、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）アッセイを用いて定量化された。化合物２０（水中１００ｎｇ／ｍＬ）を内部標準として使用した。２０μＬの各血漿試料又は適切に希釈された血漿試料に、２５μＬの内部標準溶液を加え、続いて１５０μＬの抽出溶媒（メタノール／アセトニトリル、体積で８０／２０）と混合して、血漿タンパク質を沈殿させた。試料を５分間ボルテックスし、続いてＥｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心機５８１０Ｒ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）により４℃で１０分間の４，０００ｒｐｍの設定において遠心分離した。一定分量の上清（５０μＬ）をきれいな９６ウェルプレートに移し、１００μＬのＭｉｌｌｉ−Ｑ水と混合した。混合試料をＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ４分析カラム（２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ）に注入し（２５μＬ）、移動相は、水中０．１％のギ酸（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中０．１％のギ酸（溶媒Ｂ）からなった。８００μＬ／分の流速での勾配溶出法は、１．５分で２０％Ｂから９５％Ｂが使用され、２分まで９５％で保持され、２．１分で２０％Ｂによる初期条件に戻し、総実行時間は３分であった。
Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズバイナリーポンプ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズマイクロバキュームデガッサー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）、ＣＴＣ ＰＡＬ−ＨＴＣオートサンプラー（ＬＥＡＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｂｏｒｒｏ、ＮＣ、ＵＳＡ）からなるＨＰＬＣシステムを、ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００ ＱＴｒａｐ質量分析計（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＬＬＣ．、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）に接続した。質量スペクトルの分析は、陽イオンモードにおけるエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて実施した。化合物１５（６０４．２＞２８１．０）及び内部標準（５９８．２＞２６３．１）のピーク積分をＡｎａｌｙｓｔＴＭ １．４ソフトウェアを用いて実施した。血漿における定量下限（ＬＬＯＱ）は、０．２５ｎｇ／ｍＬであった。既知量の化合物１５を血漿に添加して、４、４０、２００及び１０００ｎｇ／ｍＬの既知濃度を有する品質管理試料を作製した。
化合物１５の血漿ＰＫプロファイルは、図１に示され、全身暴露は、表１２において要約される。ＭＣ３８担腫瘍マウスにおける１００μｇの可溶性又はアルハイドロゲル（登録商標）吸着化合物１５の直接的な腫瘍内（ｉ．ｔ．）注射により、極めて異なるＰＫプロファイルが得られた。アルハイドロゲル（登録商標）がない場合、可溶性遊離化合物１５は、極めて迅速に体循環に放出され、大部分の薬物が、２．６５時間の半減期を有してｉ．ｔ．注射後２４時間までに排出された。アルハイドロゲル（登録商標）吸着化合物１５（又は化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）とも称される）により、可溶性化合物１５と比較して化合物１５の制御放出ＰＫプロファイルが得られた。Ｔｍａｘは、遅延され、Ｃｍａｘは、可溶性化合物１５のｉ．ｔ．注射後の２〜４％まで劇的に低減した。
アルハイドロゲル（登録商標）に吸着されたときの化合物１５の半減期は、著しく長くなり、アルハイドロゲル（登録商標）に吸着された化合物１５に関して観察される徐放性プロファイルは、局所的な腫瘍環境における化合物１５の長時間の保持を実証している。加えて、化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）の皮下注射により、類似のＣｍａｘであるが、より高いＡＵＣを有するｉ．ｔ．注射（図１）後のものと類似の全身ＰＫプロファイルが得られた。１００μｇの化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）の単回のｓ．ｃ．又はｉ．ｔ．注射後のＡＵＣは、１００μｇの可溶性化合物１５のｉ．ｔ．注射後の約６０％及び９６％であり、これは、化合物１５の大部分がアルハイドロゲル（登録商標）から脱着され、ｉ．ｔ．又はｓ．ｃ．注射の１週間後に全身的に排除されたことを示唆している。
注記：化合物１５の薬物動態特性は、単回の２ｍｇ／ｋｇの静脈内ボーラス投与後に雌Ｃ５７／ＢＬ６マウスにおいて試験された。化合物は、１８．１ｍＬ／分／ｋｇの低い血漿クリアランスを呈し、これは、マウス肝臓血流（９０ｍＬ／分／ｋｇ、Ｄａｖｉｅｓ及びＭｏｒｒｉｓ １９９３）の約２０％である。定常状態での分布の平均体積は、体内水分体積（０．７２５Ｌ／ｋｇ、Ｄａｖｉｅｓ及びＭｏｒｒｉｓ １９９３）と比較して低かった（０．１９Ｌ／ｋｇ）。化合物１５は、マウスにおいて０．１７時間の短い滞留時間（ＭＲＴ）及び１時間の排出半減期を有した。
実施例６：注射部位での保持 − ＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルの２週間の試験
アルハイドロゲル（登録商標）に吸着された化合物１５のマウス薬物動態分析
長期間にわたって化合物１５の全身暴露を評価するために、実施例５に記載されるとおりのＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルを使用し、ここで、化合物１５の血漿濃度は、１００μｇの化合物１５を送達した懸濁液Ｂ（下記）の単回の５０μＬの腫瘍内（ｉ．ｔ．）又は皮下（ｓ．ｃ．）５０μＬ注射後に２週間モニターされた。懸濁液Ｂは、１：２の比の化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）を含む。
懸濁液Ｂ：
１６ｍＭトリス（ｐＨ７．４）中の２ｍｇ／ｍＬの化合物１５、４ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム及び７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース−化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）（１：２比）
２％アルハイドロゲル（登録商標）（水酸化アルミニウムゲル：１０ｍｇ／ｍＬ アルミニウム）は、Ｂｒｅｎｎｔａｇ Ｂｉｏｓｅｃｔｏｒ Ａ／Ｓ、Ｅｌｓｅｎｂａｋｋｅｎ ２３、３６００ Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｓｕｎｄ、Ｄｅｎｍａｒｋから得られ、且つ希釈のための原液として使用されて、必要とされるアルミニウムの濃度を得た。２０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）緩衝液中の３．３４ｍｇ／ｍＬの化合物１５、９．３７５％（ｗ／ｖ）スクロースの原液は、２％アルハイドロゲル（登録商標）原液による希釈のために調製された。下記の表は、２：１のアルハイドロゲル（登録商標）と化合物１５との比で１６ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）中に１ｍｇ／ｍＬの化合物１５、２ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム、及び７．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む５ｍＬの懸濁液を作製するために使用される体積を与える。
血漿試料は、実施例５に記載されるとおりに得られ、且つ分析された。ＭＣ３８担腫瘍マウスにおける化合物１５の全身ＰＫプロファイルは、図１に示されるものと類似しており、これは、局所的な注射部位で保持された化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）から体循環への化合物１５の持続放出を示している。薬物動態パラメータ（ＰＫ）は、表１３において要約される。
化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）懸濁液は、化合物１５の体循環への一貫した徐放性及び持続放出をもたらし、腫瘍内（ｉ．ｔ．）注射後の２週間まで、局所的な注射部位で化合物１５を保持し、それにより局所的活性化を延長し、且つ最大化して、抗腫瘍効果の増強をもたらした。化合物１５の全身のＣｍａｘは、劇的に低減され、それにより全身的に産生されるサイトカイン及び有害作用に関連する潜在的なサイトカインを最小限に抑えた（実施例７及び８を参照されたい）。化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）懸濁液の皮下（ｓ．ｃ．）及び腫瘍内（ｉ．ｔ．）注射により、化合物１５と類似した全身ＰＫプロファイルが得られた。
実施例７：サイトカインプロファイル − ＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルの１週間の試験
遊離化合物１５及びアルハイドロゲル（登録商標）に吸着された化合物１５のマウス薬力学的分析
ＭＣ３８同系マウス腫瘍モデル（実施例５を参照されたい）を使用して、
ａ）２０ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．４中における１００μｇ（約４ｍｇ／ｋｇ）の遊離形態の化合物１５の単回の５０μＬ腫瘍内（ｉ．ｔ．）注射、
ｂ）化合物１５とアルハイドロゲル（登録商標）との１：１．５の比（ｗ／ｗ）でアルハイドロゲル（登録商標）懸濁液に吸着された化合物１５の単回の５０μＬ腫瘍内（ｉ．ｔ．）注射−上記の懸濁液Ａ、及び
ｃ）化合物１５とアルハイドロゲル（登録商標）との１：１．５の比（ｗ／ｗ）でアルハイドロゲル（登録商標）懸濁液に吸着された化合物１５の単回の５０μＬ皮下（ｓ．ｃ．）注射−上記の懸濁液Ａ
の後のＴＮＦａ、ＩＬ−６及びＩＰ−１０を含む血漿サイトカインプロファイルを得た。
実施例５において得られた血漿試料を分析して、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、インターロイキン６（ＩＬ−６）及びインターフェロンガンマ誘導性タンパク質１０（ＩＰ−１０）の血漿サイトカインレベルを得た。
サイトカインの測定：ＥＬＩＳＡによって測定されるＩＰ−１０レベル
血漿ＩＰ−１０（近位のバイオマーカー）レベルは、マウスＣｘＣＬ１０／ＩＰ−１０用のＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を使用して測定した。血漿試料を標準物質の希釈液により１：５で希釈した。５０μＬのアッセイ希釈液／ウェルをプレコートプレートに加えた後、標準の、対照の又は希釈された試料／ウェルを加えた。プレートを振盪させながら室温で２時間インキュベートした。２時間のインキュベーション後、溶液をデカントし、ウェルを４００μＬの洗浄緩衝液で５回洗浄した。１００μＬのマウスＩＰ−１０コンジュケート／ウェルを加え、プレートを振盪させながら室温で２時間インキュベートした。溶液をデカントし、上記の洗浄工程を繰り返した。１００μＬの基質溶液／ウェルを加え、プレートを遮光して室温で３０〜４５分間インキュベートした。最後に１００μＬの停止溶液／ウェルを加えた後、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して４５０ｎｍで吸光度の測定を行った。この測定のＩＰ−１０に関する検出下限（ＬＬＯＱ）は１２５ｐｇ／ｍＬであり、血漿の未知の試料に有効なＬＬＯＱは、５倍希釈による６２５ｐｇ／ｍＬであった。
血漿ＩＰ−１０レベルは、製造業者のプロトコルに従ってマウスＩＰ−１０ Ｐｌａｔｉｎｕｍ ＥＬＩＳＡキット（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用しても測定された。簡潔には、マイクロウェルストリップをマウスＩＰ−１０に対するポリクローナル抗体でプレコートし、４００μＬの洗浄緩衝液で２回洗浄した。１００μＬの希釈された血漿試料（１：１０希釈）、標準（１：２希釈）及びブランク／ウェルを加えた後、５０μＬのビオチンコンジュケート／ウェルを加えた。プレートを、室温で２時間の４００ｒｐｍに設定されたマイクロプレート振盪機上でインキュベートした。上清を廃棄し、ウェルを４００μＬの洗浄緩衝液で６回洗浄した。１００μＬ／ウェルのストレプトアビジン−ＨＲＰを加え、プレートを振盪させながら室温で１時間インキュベートした。上清を廃棄し、上記の洗浄工程を繰り返した。１００μＬ／ウェルのＴＭＢ基質溶液を加え、遮光して室温で１０分間インキュベートした。酵素反応を１００μＬ／ウェルの停止溶液の添加によって停止した後、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して４５０ｎｍで吸光度を測定した。この測定のＩＰ−１０に関する検出下限（ＬＬＯＱ）は、７．８ｐｇ／ｍＬであり、血漿の未知の試料に有効なＬＬＯＱは、１０倍希釈による７８ｐｇ／ｍＬであった。
サイトカインの測定：ＩＬ−６及びＴＮＦαレベル
ＩＬ−６、ＴＮＦａ、及び他のサイトカインは、製造業者のプロトコルに従ってＭｕｌｔｉＰｌｅｘ Ｍｏｕｓｅ Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｐａｎｅｌ １ ＥＬＩＳＡキット（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ）を使用して測定した。簡潔には、５０μＬ／ウェルの調製された対照試料又は希釈された血漿試料（希釈液４１により１：２）を、各ウェルの独立したスポット上において捕捉抗体とともにプレコートプレート上に加えた。プレートを振盪させながら室温で２時間インキュベートし、溶液をデカントし、プレートを２００μＬのＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０で３回洗浄した。次に、電気化学発光標識（ＭＳＤ ＳｕｌｆｏＴａｇ）とコンジュケートされた検出抗体を加え（２５μＬ／ウェル）、インキュベーションを上記のとおりに繰り返した。検出抗体溶液を廃棄し、洗浄工程を繰り返した。最後に、１５０μＬの２×リード緩衝液Ｔを各ウェルに加えた後、Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ６０００（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）上で測定した。血漿の未知の試料中において有効なＬＬＯＱは、ＴＮＦαに関して０．３ｐｇ／ｍＬであり、ＩＬ−６に関して１．８〜２．８ｐｇ／ｍＬであった。
サイトカイン放出プロファイル
実施例５の血漿試料を、ＥＬＩＳＡアッセイによってＩＰ−１０を、Ｍｅｓｏ ｓｃａｌｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙマルチプレックスアッセイ（ＭＳＤ）によってＴＮＦα、ＩＬ−６及び他のサイトカインを含むいくつかのサイトカインタンパク質濃度に関して測定した。
血漿試料を２倍希釈した後、ＭＳＤマルチプレックスアッセイによってサイトカインを測定し、ＴＮＦα、ＩＬ−６プロファイルを図２Ａ及び図２Ｂに示した。ＭＣ３８担腫瘍マウスにおける化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）製剤のｉ．ｔ．及びｓ．ｃ．の両方の注射後、ＴＮＦα及びＩＬ−６レベルは、投与前レベルを超えて増大し、ここで、最大の誘導は、投与後約１時間で起こり、サイトカインレベルは、投与後２４時間後にベースラインに戻った。しかしながら、腫瘍内に注射された化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）を有するマウスにおいて、引き続いてＴＮＦα及びＩＬ−６の両方が投与後９６時間から１６８時間にベースラインを超えて上昇したが、ｓ．ｃ．注射されたマウスでは、サイトカインは、ベースラインのままであった。
血漿ＩＰ−１０プロファイルは、図２Ｃに示され、最大のＩＰ−１０の誘導は、化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）のｉ．ｔ．又はｓ．ｃ．注射後１〜６時間で起こり、化合物１５の全身濃度のＴｍａｘに対して類似しているか又は若干遅延していた。ＩＰ−１０レベルは、投与後２４〜４８時間でベースラインに戻ったが、ｉ．ｔ．投与群では、ＩＰ−１０は、７２時間から１６８時間に再び上昇した。全ての結果は、ＴＮＦα及びＩＬ−６に関して観察されたものと類似していた。
実施例８：サイトカインプロファイル − ＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルの２週間の試験
アルハイドロゲル（登録商標）に吸着された化合物１５のマウス薬力学的分析
長期間にわたってＴＮＦａ、ＩＬ−６及びＩＰ−１０の血漿サイトカインプロファイルを評価するために、実施例５に記載されるとおりのＭＣ３８同系マウス腫瘍モデルを使用し、ここで、ＴＮＦａ、ＩＬ−６及びＩＰ−１０レベルは、１００μｇの化合物１５を送達した懸濁液Ｂ（上記）の単回の５０μＬの腫瘍内（ｉ．ｔ．）又は皮下（ｓ．ｃ．）５０μＬ注射後に２週間モニターされた。懸濁液Ｂは、１：２の比の化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）を含む。
ＴＮＦａ、ＩＬ−６及びＩＰ−１０レベルは、実施例５及び実施例７に記載されるとおりに得られ、且つ分析された。ＴＮＦα及びＩＬ−６に関して得られたプロファイルは図３Ａ及び図３Ｂに示され、ここで、ＭＣ３８担腫瘍マウスに対する化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）のｉ．ｔ．及びｓ．ｃ．の両方の注射後、ＴＮＦα及びＩＬ−６のレベルは、投与前のレベルを超えて増大し、最大の誘導は、投与後約１時間で起こり、サイトカインレベルは、投与後２４時間後にベースラインに戻った。腫瘍内（ｉ．ｔ．）注射された化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）を有するマウスにおいて、引き続いてＴＮＦα及びＩＬ−６の両方のレベルが投与後９６時間から２８８時間にベースラインを超えて上昇したが、ｓ．ｃ．注射されたマウスでは、サイトカインは、２４時間後にベースラインのままであった。アルハイドロゲル（登録商標）対照の腫瘍内（ｉ．ｔ．）注射は、いかなるサイトカインレベルの変化も誘導せず、これは、化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）で治療された群におけるサイトカイン誘導が化合物１５の作用に起因するものであったことを示唆している。全体のプロファイルは、１週間の試験（実施例７）に観察されたものと類似していた。血漿ＩＰ−１０レベルは、図３Ｃに示される。ＴＮＦα及びＩＬ−６と同様に、血漿ＩＰ−１０レベルは、化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）のｉ．ｔ．及びｓ．ｃ．注射後に誘導された。
腫瘍内（ｉ．ｔ．）注射された遊離の可溶性化合物１５は、Ｔｍａｘ≦５分で注射部位から迅速に放出され、注射後２４時間において、実質的に全ての注射された化合物１５が放出され、且つ排出された。しかしながら、化合物１５がアルハイドロゲル（登録商標）に吸着される場合、化合物１５の体循環への急速な放出速度は最小化され、制御放出プロファイルが観察され、ここで、化合物１５は、２週までの期間にわたってゆっくりと放出される。特に、Ｃｍａｘは、低減され、且つ半減期は、延長され、これは、注射部位での化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）のより長い局所的な保持を示唆しており、それにより全身的に産生されるサイトカイン及び有害作用に関連する潜在的なサイトカインを最小限に抑えた。全身的なサイトカインであるＴＮＦα及びＩＬ−６は、化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）のｉ．ｔ．及びｓ．ｃ．注射後のＴＬＲ７経路の活性化の結果として誘導され、これらのサイトカインの最大の誘導は、注射後１〜６時間で起こり、化合物１５の全身ＰＫのＴｍａｘに対して類似していたか又は若干遅延していた。サイトカイン放出の初期相は、大部分が体循環への最初の化合物放出に起因し得るが、化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）の単回のｉ．ｔ．注射後９６時間から２週までに観察されるサイトカイン誘導の第２波（皮下注射された化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）により投与されたマウスでは観察されない）は、局所的な腫瘍環境における標的の動員、活性化及び変化を反映し得る。
実施例９：注射部位での保持 − ウィスターラット投与試験
遊離化合物１５及び
水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５のウィスターラット薬物動態分析
化合物１５の薬物動態特性は、
ａ）１００ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．４中における６００μｇの遊離形態化合物１５の単回の２００μＬ皮下（ｓ．ｃ．）注射；
ｂ）化合物１５と水酸化アルミニウムとの１：２．５の比（ｗ／ｗ）で水酸化アルミニウムに吸着された５０μｇの化合物１５の単回の２００μＬ皮下（ｓ．ｃ．）注射−下記懸濁液Ｅ；
ｃ）化合物１５と水酸化アルミニウムとの１：２．５の比（ｗ／ｗ）で水酸化アルミニウムに吸着された２００μｇの化合物１５の単回の２００μＬ皮下（ｓ．ｃ．）注射−下記懸濁液Ｄ、及び
ｄ）化合物１５と水酸化アルミニウムとの１：２．５の比（ｗ／ｗ）で水酸化アルミニウムに吸着された６００μｇの化合物１５の単回の２００μＬ皮下（ｓ．ｃ．）注射−下記懸濁液Ｃ
の後の未処置の雄ウィスターラットにおいて試験された。
懸濁液Ｃ：
１００ｍＭトリス（ｐＨ７．４）中の３ｍｇ／ｍＬの化合物１５、７．５ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム−化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）（１：２．５比）
２％アルハイドロゲル（登録商標）（水酸化アルミニウムゲル：１０ｍｇ／ｍＬ アルミニウム）は、Ｂｒｅｎｎｔａｇ Ｂｉｏｓｅｃｔｏｒ Ａ／Ｓ、Ｅｌｓｅｎｂａｋｋｅｎ ２３、３６００ Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｓｕｎｄ、Ｄｅｎｍａｒｋから得られ、且つ希釈のための原液として使用されて、必要とされるアルミニウムの濃度を得た。４００ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液中の１２ｍｇ／ｍＬの化合物１５の原液を調製し、２％アルハイドロゲル（登録商標）原液（１０ｍｇ／ｍＬ水酸化アルミニウム）と混合して懸濁液Ｃを得た。
下記の表は、２．５：１のアルハイドロゲル（登録商標）と化合物１５との比で１００ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）中に３ｍｇ／ｍＬの化合物１５、及び７．５ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウムを含む１０ｍＬの懸濁液Ｃを作製するために使用される体積を与える。
懸濁液Ｄ：
１００ｍＭトリス（ｐＨ７．４）中の１ｍｇ／ｍＬの化合物１５、２．５ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム−化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）（１：２．５比）
２％アルハイドロゲル（登録商標）（水酸化アルミニウムゲル：１０ｍｇ／ｍＬ アルミニウム）は、Ｂｒｅｎｎｔａｇ Ｂｉｏｓｅｃｔｏｒ Ａ／Ｓ、Ｅｌｓｅｎｂａｋｋｅｎ ２３、３６００ Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｓｕｎｄ、Ｄｅｎｍａｒｋから得られ、且つ希釈のための原液として使用されて、必要とされるアルミニウムの濃度を得た。２００ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液中の４ｍｇ／ｍＬの化合物１５の原液を調製し、２％アルハイドロゲル（登録商標）原液（１０ｍｇ／ｍＬ水酸化アルミニウム）と混合して懸濁液Ｄを得た。
下記の表は、２．５：１のアルハイドロゲル（登録商標）と化合物１５との比で１００ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）中に１ｍｇ／ｍＬの化合物１５、及び２．５ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウムを含む１０ｍＬの懸濁液Ｄを作製するために使用される体積を与える。
懸濁液Ｅ：
１００ｍＭトリス（ｐＨ７．４）中の０．２５ｍｇ／ｍＬの化合物１５、０．６２５ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム−化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）（１：２．５比）
２％アルハイドロゲル（登録商標）（水酸化アルミニウムゲル：１０ｍｇ／ｍＬ アルミニウム）は、Ｂｒｅｎｎｔａｇ Ｂｉｏｓｅｃｔｏｒ Ａ／Ｓ、Ｅｌｓｅｎｂａｋｋｅｎ ２３、３６００ Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｓｕｎｄ、Ｄｅｎｍａｒｋから得られ、且つ希釈のための原液として使用されて、必要とされるアルミニウムの濃度を得た。１２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液中の１ｍｇ／ｍＬの化合物１５の原液を調製し、２％アルハイドロゲル（登録商標）原液（１０ｍｇ／ｍＬ水酸化アルミニウム）と混合して懸濁液Ｅを得た。
下記の表は、２．５：１のアルハイドロゲル（登録商標）と化合物１５との比で１００ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）中に０．２５ｍｇ／ｍＬの化合物１５、及び０．６２５ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウムを含む１０ｍＬの懸濁液Ｅを作製するために使用される体積を与える。
この試験において、雄ウィスターラット（１群当たりｎ＝３）に、６００μｇの遊離化合物１５又は５０、２００及び６００μｇに用量を増加させた水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５を皮下（ｓ．ｃ．）注射した。懸濁液Ｅ、懸濁液Ｄ及び懸濁液Ｃの２００μＬの注射体積を用いて、それぞれ５０、２００及び６００μｇの水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５を得た。ラット毎の２００μＬの注射体積は、ラットの体重に標準化しなかった。上述のとおり、懸濁液Ｅ、懸濁液Ｄ及び懸濁液Ｃに関する化合物１５／水酸化アルミニウム比は、１：２．５ｗ／ｗで固定された。
血液試料（それぞれ約１００μＬ）を、投与後９６時間まで各ラットから伏在静脈採取により連続的に採取した（試料採取スケジュールについては、表９を参照されたい）。血液試料を遠心分離して血漿を分離し、血漿試料を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用する分析（実施例５に記載されるとおり）の前に−２０℃で凍結させて、化合物１５の全身濃度を得た。
加えて、血漿試料を、実施例７に記載されるとおりにインターフェロンガンマ誘導性タンパク質１０（ＩＰ−１０）に関して分析した。
化合物１５の血漿ＰＫプロファイルは、図４に示され、全身暴露は、表１４において要約される。
吸着効率は、（固定された化合物１５／水酸化アルミニウム比で）より低い濃度の化合物１５で低下したように見受けられ、それにより、より高いパーセントの遊離化合物１５がもたらされ、且つ結果的に全身のＩＰ−１０が増加した（下記を参照されたい）。
総ＡＵＣは、水酸化アルミニウムに吸着された５０〜６００μｇの化合物１５の単回の皮下注射の用量に比例しておおよそ増大したが、Ｃｍａｘは、おそらくより低い用量及びより低い用量で得られたより短い半減期でのより高いパーセントの遊離化合物１５に起因して、用量レベルにより低い程度で比例して増大した。
図４は、６００μｇの用量レベルで１００ｍＭのトリス緩衝液中の遊離化合物１５が、皮下注射後に化合物１５の体循環への迅速な放出を呈したが（０．２５時間の最初の試料採取時点で３６５５ｎｇ／ｍＬの血漿濃度）、化合物１５が水酸化アルミニウムに吸着された場合、持続した徐放性プロファイルが得られたことを示す。また、遊離化合物１５と比較して、水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５に関して、Ｃｍａｘは、低減し、且つ半減期は、延長された。
注記：５０ｍＭトリス／０．９％ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）中の化合物１５の薬物動態特性は、単回の１ｍｇ／ｋｇの静脈内ボーラス投与後に雄ウィスターラットにおいて試験された。化合物は、９．２ｍＬ／分／ｋｇの低い血漿クリアランスを呈し、これは、ラット肝臓血流（５５ｍＬ／分／ｋｇ、Ｄａｖｉｅｓ及びＭｏｒｒｉｓ １９９３）の約１７％である。定常状態での分布の平均体積は、細胞外液体体積（０．３Ｌ／ｋｇ、Ｄａｖｉｅｓ及びＭｏｒｒｉｓ １９９３）と比較して低かった（０．１１Ｌ／ｋｇ）。結果として、化合物は、０．２時間の短い滞留時間（ＭＲＴ）及び１．２時間の終末半減期を呈した。
実施例１０：注射部位での保持 − ウィスターラット試験
遊離化合物１５及び水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５のウィスターラット薬物動態分析
化合物１５の薬物動態特性は、
ａ）１００ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．４中における６００μｇの遊離形態化合物１５の単回の２００μＬ皮下（ｓ．ｃ．）注射；
ｂ）化合物１５と水酸化アルミニウムとの１：２０の比（ｗ／ｗ）で水酸化アルミニウムに吸着された５０μｇの化合物１５の単回の２００μＬ皮下（ｓ．ｃ．）注射−下記懸濁液Ｇ；及び
ｃ）化合物１５と水酸化アルミニウムとの１：１．７の比（ｗ／ｗ）で水酸化アルミニウムに吸着された６００μｇの化合物１５の単回の２００μＬ皮下（ｓ．ｃ．）注射−下記懸濁液Ｆ
の後の未処置の雄ウィスターラットにおいて試験された。
懸濁液Ｆ
１００ｍＭトリス（ｐＨ７．４）中の３ｍｇ／ｍＬの化合物１５、５ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム−化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）（１：１．７比）
２％アルハイドロゲル（登録商標）（水酸化アルミニウムゲル：１０ｍｇ／ｍＬ アルミニウム）は、Ｂｒｅｎｎｔａｇ Ｂｉｏｓｅｃｔｏｒ Ａ／Ｓ、Ｅｌｓｅｎｂａｋｋｅｎ ２３、３６００ Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｓｕｎｄ、Ｄｅｎｍａｒｋから得られ、且つ希釈のための原液として使用されて、必要とされるアルミニウムの濃度を得た。３００ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液中の１２ｍｇ／ｍＬの化合物１５の原液を調製し、２％アルハイドロゲル（登録商標）原液（１０ｍｇ／ｍＬ水酸化アルミニウム）と混合して懸濁液Ｆを得た。
下記の表は、１．７：１のアルハイドロゲル（登録商標）と化合物１５との比で１００ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）中に３ｍｇ／ｍＬの化合物１５、及び５ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウムを含む１０ｍＬの懸濁液Ｆを作製するために使用される体積を与える。
懸濁液Ｇ
１００ｍＭトリス（ｐＨ７．４）中の０．２５ｍｇ／ｍＬの化合物１５、５ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム−化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）（１：２０比）
２％アルハイドロゲル（登録商標）（水酸化アルミニウムゲル：１０ｍｇ／ｍＬ アルミニウム）は、Ｂｒｅｎｎｔａｇ Ｂｉｏｓｅｃｔｏｒ Ａ／Ｓ、Ｅｌｓｅｎｂａｋｋｅｎ ２３、３６００ Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｓｕｎｄ、Ｄｅｎｍａｒｋから得られ、且つ希釈のための原液として使用されて、必要とされるアルミニウムの濃度を得た。２００ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液中の１ｍｇ／ｍＬの化合物１５の原液を調製し、２％アルハイドロゲル（登録商標）原液（１０ｍｇ／ｍＬ水酸化アルミニウム）と混合して懸濁液Ｇを得た。
下記の表は、２０：１のアルハイドロゲル（登録商標）と化合物１５との比で１００ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）中に０．２５ｍｇ／ｍＬの化合物１５、及び５ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウムを含む１０ｍＬの懸濁液Ｇを作製するために使用される体積を与える。
化合物１５の全身濃度は、水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５の２つの異なる用量レベルの単回の２００μＬ皮下注射後に評価され、ここで、水酸化アルミニウムは、５ｍｇ／ｍＬの固定された用量濃度であった。
この試験において、２つの群の雄ウィスターラット（１群当たりｎ＝３）に、５０μｇ又は６００μｇの水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５を皮下（ｓ．ｃ．）注射した。懸濁液Ｇ及び懸濁液Ｆの２００μＬの注射体積を用いて、それぞれ５０及び６００μｇの水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５を得た。ラット毎の２００μＬの注射体積は、ラットの体重に標準化しなかった。上記のとおり、懸濁液Ｆに関する化合物１５／水酸化アルミニウム比は、１：１．７ｗ／ｗであったが、懸濁液Ｇに関して１：２０ｗ／ｗであった。
血液試料（それぞれ約１００μＬ）を、投与後１６８時間まで各ラットから伏在静脈採取により連続的に採取した（試料採取スケジュールについては、表９を参照されたい）。血液試料を遠心分離して血漿を分離し、血漿試料を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用する分析（実施例５に記載されるとおり）の前に−２０℃で凍結させて、化合物１５の全身濃度を得た。
加えて、血漿試料を、実施例７に記載されるとおりにインターフェロンガンマ誘導性タンパク質１０（ＩＰ−１０）に関して分析した。
この試験において、固定された水酸化アルミニウム濃度（５ｍｇ／ｍＬ）を有するが異なる濃度の化合物１５を有する２種の製剤（すなわち２つの異なる化合物１５対水酸化アルミニウム比）を用いて、化合物１５の全身暴露に対して結合効率を評価した。５０及び６００μｇの化合物１５／水酸化アルミニウムの単回のｓ．ｃ．注射後の化合物１５の全身暴露は、表１５において要約され、ＰＫプロファイルは、図５Ａにおいて示される。１００ｍＭのトリス緩衝液中の遊離化合物１５に関して実施例９において得られるデータも含まれる。
表１５において見られるとおり、２種の製剤により、水酸化アルミニウムに対して化合物１５の高い吸着がもたらされた（＞９８％）。実施例９及び実施例１０から得られるＰＫデータを比較すると、５０及び６００μｇの両方の用量レベルに関して、ＡＵＣは、類似しているが、Ｔｍａｘは、遅延され、且つＣｍａｘ値は、実施例１０においてさらに低減されることが明らかである。
図５Ａは、異なる用量から得られる化合物１５の全身ＰＫプロファイルを示し、水酸化アルミニウムへの化合物１５の吸着が、化合物１５の体循環への一貫した徐放性及び持続放出並びに皮下注射後の１週間までに局所的な注射部位での化合物１５の保持をもたらしたことを示す。
図５Ｂは、５０及び６００μｇの用量レベルでの遊離化合物１５又は水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５の単回の皮下注射後の雄ウィスターラットにおける血漿ＩＰ−１０プロファイルを示す。ＩＰ−１０誘導によって測定されたＰＤ応答は、血漿Ｔｍａｘに対して遅延され、且つ最大ＩＰ−１０レベルは、５０及び６００μｇの化合物１５／水酸化アルミニウムのｓ．ｃ．注射後７〜２４時間であった。一方、最大のＩＰ−１０応答は、６００μｇの遊離化合物１５のｓ．ｃ．注射後３時間付近で起こった。また、６００μｇの化合物１５／水酸化アルミニウムに関して得られた結果と比較して、６００μｇの遊離化合物１５に関して得られた結果は、それぞれのＰＫプロファイルと一貫して急速な低下速度を有してより高いピークのＩＰ−１０レベルを示した。
実施例１１：アルミニウムに対する全身暴露
ＩＣＰ−ＭＳを用いて、水酸化アルミニウムを伴う化合物１５の投与後及び水酸化アルミニウム単独の投与後の血清アルミニウムレベルを分析した。
全血液試料を血清分離チューブに採取した（Ｃｏｖｉｄｉｅｎ Ｍｏｎｏｊｅｃｔ（商標）Ｒｏｙａｌ Ｂｌｕｅ Ｓｔｏｐｐｅｒ微量元素血液採取チューブ、コード８８８１３０７００６）。採取後、チューブを緩やかに５回転倒させて、凝固活性化因子を血液と混合し、垂直の位置において室温で少なくとも３０分間であるが、最大６０分間凝固させる。遠心分離前に凝固が視覚的に確認されなければならない。全血液標本を室温においておよそ１５００〜２２００×ｇの力でおよそ１０分間遠心分離した。得られた血清を、一意に標識した金属を含まないチューブ（Ｓｏｒｅｎｓｏｎ（商標）マルチセーフシール微量遠心機チューブ）に注ぎ／移し（金属を含まないチップ−Ｔｈｏｍａｓ Ｂｒａｎｄピペットチップ／トランスファーチップを使用して）、ドライアイス上でできるだけ速やかに凍結させた後、−８０℃で維持するように設定された冷凍庫に移した。
金属を含まない／微量金属グレードの容器／チューブ／チップ（＜１ｎｇ／ｇ Ａｌ）を試料の取り扱いのために使用し、試料を注ぐか又は金属を含まないチップを用いて移した。標本を取り扱う領域を清浄且つ埃がないように保ち、静脈穿刺部位をアルコールにより浄化した。ポビドン−ヨウ素スワブ又はパッドを含むヨウ素含有製品を使用しなかった。血清試料は、血餅を除去する木製スティックですくわれず、標本は、血清の移行を促進する木製スティックですくわれなかった。
全ての容器、チューブ及びピペットチップを１０％微量金属グレードの硝酸に一晩浸漬し、続いて精製水に少なくとも１２時間浸漬した。この後、使用前に精製水で少なくとも３回すすいだ。
実験動物は、５つの群に分けられ、２ｍＬ／動物の水酸化アルミニウムを含まない緩衝液（群１）又は０ｍｇ／動物（群２）、０．３ｍｇ／動物（群３）、１ｍｇ／動物（群４）及び２ｍｇ／動物（群５）の化合物１５で製剤化された水酸化アルミニウムを含有する２ｍＬ／動物の緩衝液を受容した。使用される緩衝液は、１６ｍＭトリス、７．５％（ｗ／ｖ）スクロース、ｐＨ７．５であり、且つ群２〜５に関して、水酸化アルミニウムは、２ｍｇ／ｍＬで存在した。
群１、２、及び５は、５頭の動物／性別／群からなった；そのうちの２頭が回復のために指定された。群３及び４は、３頭の動物／性別／群からなった。血液試料を投与前の１日目並びに投与のおよそ０．５、３、６、２４、７２、及び１６８時間後に全ての動物から採取した。血液試料を、２９日目の投与のおよそ０．５、３、６、及び２４時間後に全ての主要な試験動物及び回復用試験動物から採取した。血液試料は、２９日目の投与の７２時間後並びに３６、４３、５０、５７、及び６３日目に回復用動物（群１、２、及び５）からも採取された。
ＩＣＰ−ＭＳ分析のために、５０μＬの試料（代替マトリクス（ダブルブランク及びブランク用）、較正標準（１０〜１０００ｎｇ／ｍＬ）、ＱＣ試料（３０、３００及び７５０ｎｇ／ｍＬ）、及び試験試料）を、上記の酸で洗浄済みの指定された１．５ｍＬの金属を含まないプラスチック遠心チューブに加えた。２０μＬの一定分量の内部標準の標準溶液（５０ｎｇ／ｍＬ）及び５００μＬの一定分量の０．１％ＨＮＯ３を全てのチューブに加えた。この後、約３分間のボルテックス混合及び１２，０００ｒｐｍで５分間の遠心分離を行った。各チューブからの５００μＬ体積の上清を、上記の酸で洗浄済みの指定されたプラスチック試料チューブに移した。全てのチューブを、事前に準備されたアッセイ順序に従ってオートサンプラーに置いた。
ｍ／ｚ ２７のアルミニウム及びｍ／ｚ １０３のロジウムは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＡＳＸ−５００オートサンプラーを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ７７００ｘ ＩＣＰ−ＭＳ機器（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＵＫ Ｌｔｄ）を使用して測定された。Ａｇｉｌｅｎｔ ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ（バージョンＣ．０１．０２）ソフトウェアをデータ収集及び統合のために使用し、Ｗａｔｓｏｎ ＬＩＭＳバージョン７．３を試料管理、データ管理、及び試料濃度の計算のために使用した。（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＳＡ）。
機器の自動調整及び調整確認
２％ＨＮＯ３中に１ｎｇ／ｍＬのＣｅ、Ｃｏ、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｔｌ、及びＹを含有するチューニング溶液（Ａｇｉｌｅｎｔ ｐａｒｔ＃ ５１８８−６５６４又は等価物）を自動調整及び調整確認のために使用した。自動調整は、ＩＣＰが点火されたときに実施された。調整確認は、バッチ分析の最初に設定された。調整確認の結果が所定の基準を満たさなかった場合、そのバッチは、自動的に停止された。
結果
定量化できるアルミニウム濃度は、水酸化アルミニウム及び化合物１５を含まずに投与された対照群動物（群１）から採取された血清試料では観察されなかった。
図６は、群２（水酸化アルミニウム（２ｍＬ／動物）１６ｍＭトリス、７．５％（ｗ／ｖ）スクロース、ｐＨ７．５中のＡｌ（ＯＨ３）、（０ｍｇ／動物の化合物１５））及び群５（水酸化アルミニウム（２ｍＬ／動物）１６ｍＭトリス、７．５％（ｗ／ｖ）スクロース、ｐＨ７．５中のＡｌ（ＯＨ）３、（２ｍｇ／動物の化合物１５））に関する、投与後の時間に対する血清アルミニウム濃度を示す。図３において、水酸化アルミニウムに結合した化合物１５の投与後のアルミニウムに対する全身暴露が、水酸化アルミニウム単独の投与後の全身暴露よりも有意に低いことを示す群２（化合物１５なし）と群５（２ｍｇ／動物の化合物１５）との間の血清アルミニウム濃度の差が見られる。
実施例１２：アルミニウムに対する血清及び尿の暴露
薬物動態及びアルミニウムと化合物１５の質量のバランスは、雄ウィスターラットにおいて懸濁液Ｈ（アルミニウムと化合物１５とが２：１の比である化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標））の単回の皮下（ｓ．ｃ．）投与（１ｍＬ）後に調査された。加えて、アルミニウムの薬物動態が、雄ウィスターラットにおいて０．４ｍｇ／ｍＬのＡｌＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（０．２ｍｇのアルミニウムに相当する）の単回の静脈内（ｉ．ｖ．）投与（０．５ｍＬ）後に調査された。さらに、生理食塩水を皮下投与された対照群が環境のバックグラウンドアルミニウムレベルに関して評価された。
懸濁液Ｈ
５ｍＭトリス（ｐＨ７．５）中の１ｍｇ／ｍＬの化合物１５、２ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム及び５．５％（ｗ／ｖ）のマンニトール−化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）（１：２比）
２％アルハイドロゲル（登録商標）（水酸化アルミニウムゲル：１０ｍｇ／ｍＬ アルミニウム）は、Ｂｒｅｎｎｔａｇ Ｂｉｏｓｅｃｔｏｒ Ａ／Ｓ、Ｅｌｓｅｎｂａｋｋｅｎ ２３、３６００ Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｓｕｎｄ、Ｄｅｎｍａｒｋから得られ、且つ希釈のための原液として使用されて、必要とされるアルミニウムの濃度を得た。６．２５ｍＭトリス（ｐＨ７．５）緩衝液中の１．２５ｍｇ／ｍＬの化合物１５、６．８７５％（ｗ／ｖ）マンニトールの原液は、２％アルハイドロゲル（登録商標）原液による希釈のために調製された。下記の表は、２：１のアルハイドロゲル（登録商標）と化合物１５との比で５ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）中に１ｍｇ／ｍＬの化合物１５、２ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム、及び５．５％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む５ｍＬの懸濁液を作製するために使用される体積を与える。
血清及び尿試料の採取及び取り扱い：ｉ．ｖ．及びｓ．ｃ．群
金属を含まない／微量金属グレードの容器／チューブ／チップ（＜１ｎｇ／ｇ Ａｌ）を試料の取り扱いのために使用した。アルミニウム含量を血清及び尿中において分析した（Ｆｒｏｎｔａｇｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。
およそ０．３〜０．５ｍＬの血液試料を、０（投与前）、投与の０．０８３（ＩＶのみ）、０．２５（ＩＶのみ）、０．５、３、６、２４、７２、１６８、３３６、５０４、６７２時間後に頸動脈カニューレ挿入から採取した。
尿を次の期間に各動物から採取した：０（投与前２４時間）、投与の０〜２４、２４〜４８、４８〜７２、７２〜９６、９６〜１６８時間後、続いて６７２時間まで毎週。尿試料は分析されるまで−２０℃で保管された。糞便を各動物から採取し、試料を６７２時間で試験の終わりに対象毎にプールした。
化合物１５及びアルミニウムレベルは、ｓ．ｃ．群から得られた血清及び尿試料中で分析されたが、アルミニウムのみのレベルは、ｉ．ｖ．群において分析された。
血清及び尿試料の採取及び取り扱い：対照群
およそ０．３〜０．５ｍＬの血液試料を、０（投与前）、投与の０．５、３、２４、１６８、３３６、５０４、６７２時間後に頸動脈カニューレ挿入によって採取した。血液試料を室温で少なくとも２０分間置いた後、遠心分離して血清を得た。血清試料を別のチューブに移し、分析されるまで−７０℃で保管した。
尿を次の期間に各動物から採取した：０（投与前２４時間）、投与の０〜２４、４８〜７２、９６〜１６８時間後、続いて６７２時間まで毎週。尿試料は分析されるまで−２０℃で保管された。糞便を各動物から採取し、試料を６７２時間で試験の終わりに対象毎にプールした。糞便試料は、−２０℃で保管された。
図７は、懸濁液Ｈの皮下投与及び生理食塩水中のＡｌＣｌ３・６Ｈ２Ｏの静脈内投与後の時間プロファイルに対するアルミニウム血清濃度を示す。
化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）（１動物当たり２ｍｇのアルミニウムに相当する）の単回の皮下投与後に得られたアルミニウム薬物動態パラメータは低い全身暴露を示し、７６．２ｎｇ／ｍＬの血清中アルミニウムの平均Ｃｍａｘ及び投与後３．２時間での平均Ｔｍａｘを有した。ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆは、それぞれ３９５０ｎｇ．ｈ／ｍＬ及び４４９０ｎｇ／ｍＬであった。排出半減期は、２３．８時間であった。バイオアベイラビリティは、低かった（０．６％）。
ＡｌＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（１動物当たり０．２ｍｇのアルミニウムに相当する）の単回の静脈投与後に得られたアルミニウム薬物動態パラメータは、２６０００ｎｇ／ｍＬの血清中アルミニウムの平均Ｃｍａｘ及び投与後０．２２時間の平均Ｔｍａｘをもたらした。ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆは、それぞれ６７４００ｎｇ．ｈ／ｍＬ及び６７５００ｎｇ／ｍＬであった。排出半減期は、３．４０時間であった。ＣＬは、主に質量バランスデータに基づく腎排泄により０．７１ｍＬ／ｈであった。Ｖｓｓは、ラットにおいて７．８ｍＬの総体内水分に基づいて７．６６ｍＬの中程度であった（Ｄａｖｉｅｓ Ｂ ａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓ Ｔ（１９９３）Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｉｎ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｉｍａｌｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｖｏｌ．１０，ｐｐ１０９３−９５）。
ＡｌＣｌ３・６Ｈ２Ｏの単回の静脈内投与後、尿は、分析された唯一の排泄物であり、尿中のアルミニウムの平均回収率は、ほぼ完全に近い約０．２ｍｇであり、これは、腎排泄が主なクリアランス経路であったことを示唆している。化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）の単回の皮下投与後の質量バランスに関して、アルミニウムの大部分は、注射部位で見出され（７１．７％〜８５．７％）、それぞれ約１％及び約２％のアルミニウムが尿及び糞便中で回収された。骨、脳、腎臓及び肝臓において見出される微量のアルミニウム（＜０．０１％）が存在した。
対照群に基づいて、尿及び血清中におけるバックグラウンドの環境暴露のアルミニウムは、約１０ｎｇ／ｍＬであった。
まとめると、得られたアルミニウム薬物動態パラメータは、化合物１５／アルハイドロゲルの単回の皮下投与後、又はＡｌＣｌ３・６Ｈ２Ｏの単回の静脈内投与後にアルミニウムの全身レベルが低いことを示す。
最後に、懸濁液Ｈの単回の皮下投与後に化合物１５に関して得られた薬物動態パラメータは、実施例５において得られたものと類似しており、具体的には、化合物１５に関して７５．８ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘが得られ、投与後５時間の平均Ｔｍａｘを有した。ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆは、それぞれ３６６０ｎｇ．ｈ／ｍＬ及び３７３０ｎｇ／ｍＬであった。排出半減期は、６６．２時間であり、これは、注射部位での化合物１５の制御放出をさらに実証している。
実施例１３：単剤としてのインビボ有効性
懸濁液Ｉ：
５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）中の４ｍｇ／ｍＬの化合物１５、６ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム及び０．９％ＮａＣｌ−化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）（１：１．５比）
２％アルハイドロゲル（登録商標）（水酸化アルミニウムゲル：１０ｍｇ／ｍＬ アルミニウム）は、Ｂｒｅｎｎｔａｇ Ｂｉｏｓｅｃｔｏｒ Ａ／Ｓ、Ｅｌｓｅｎｂａｋｋｅｎ ２３、３６００ Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｓｕｎｄ、Ｄｅｎｍａｒｋから得られ、且つ希釈のための原液として使用されて、必要とされるアルミニウムの濃度を得た。１２５ｍＭトリス（ｐＨ７．４）緩衝液中の１０ｍｇ／ｍＬの化合物１５、２．２５％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌの原液は、２％アルハイドロゲル（登録商標）原液による希釈のために調製された。下記の表は、１．５：１のアルハイドロゲル（登録商標）と化合物１５との比で５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）中に４ｍｇ／ｍＬの化合物１５、６ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム、及び０．９％ＮａＣｌを含む５ｍＬの懸濁液を作製するために使用される体積を与える。
懸濁液Ｊ
５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）中の２ｍｇ／ｍＬの化合物１５、３ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム及び０．９％ＮａＣｌ−化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）（１：１．５比）
２％アルハイドロゲル（登録商標）（水酸化アルミニウムゲル：１０ｍｇ／ｍＬ アルミニウム）は、Ｂｒｅｎｎｔａｇ Ｂｉｏｓｅｃｔｏｒ Ａ／Ｓ、Ｅｌｓｅｎｂａｋｋｅｎ ２３、３６００ Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｓｕｎｄ、Ｄｅｎｍａｒｋから得られ、且つ希釈のための原液として使用されて、必要とされるアルミニウムの濃度を得た。１２５ｍＭトリス（ｐＨ７．４）緩衝液中の５ｍｇ／ｍＬの化合物１５、２．２５％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌの原液は、２％アルハイドロゲル（登録商標）原液による希釈のために調製された。下記の表は、１．５：１のアルハイドロゲル（登録商標）と化合物１５との比で５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）中に２ｍｇ／ｍＬの化合物１５、３ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム、及び０．９％ＮａＣｌを含む５ｍＬの懸濁液を作製するために使用される体積を与える。
懸濁液Ｋ：
５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）中の１ｍｇ／ｍＬの化合物１５、１．５ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム及び０．９％ＮａＣｌ−化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）（１：１．５比）
２％アルハイドロゲル（登録商標）（水酸化アルミニウムゲル：１０ｍｇ／ｍＬ アルミニウム）は、Ｂｒｅｎｎｔａｇ Ｂｉｏｓｅｃｔｏｒ Ａ／Ｓ、Ｅｌｓｅｎｂａｋｋｅｎ ２３、３６００ Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｓｕｎｄ、Ｄｅｎｍａｒｋから得られ、且つ希釈のための原液として使用されて、必要とされるアルミニウムの濃度を得た。１２５ｍＭトリス（ｐＨ７．４）緩衝液中２．５ｍｇ／ｍＬの化合物１５、２．２５％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌの原液は、２％アルハイドロゲル（登録商標）原液による希釈のために調製された。下記の表は、１．５：１のアルハイドロゲル（登録商標）と化合物１５との比で５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）中に１ｍｇ／ｍＬの化合物１５、１．５ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム、及び０．９％ＮａＣｌを含む５ｍＬの懸濁液を作製するために使用される体積を与える。
懸濁液Ｌ：
５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）中の０．５ｍｇ／ｍＬの化合物１５、０．７５ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム及び０．９％ＮａＣｌ−化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）（１：１．５比）
２％アルハイドロゲル（登録商標）（水酸化アルミニウムゲル：１０ｍｇ／ｍＬ アルミニウム）は、Ｂｒｅｎｎｔａｇ Ｂｉｏｓｅｃｔｏｒ Ａ／Ｓ、Ｅｌｓｅｎｂａｋｋｅｎ ２３、３６００ Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｓｕｎｄ、Ｄｅｎｍａｒｋから得られ、且つ希釈のための原液として使用されて、必要とされるアルミニウムの濃度を得た。１２５ｍＭトリス（ｐＨ７．４）緩衝液中の１．２５ｍｇ／ｍＬの化合物１５、２．２５％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌの原液は、２％アルハイドロゲル（登録商標）原液による希釈のために調製された。下記の表は、１．５：１のアルハイドロゲル（登録商標）と化合物１５との比で５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）中に０．５ｍｇ／ｍＬの化合物１５、０．７５ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム、及び０．９％ＮａＣｌを含む５ｍＬの懸濁液を作製するために使用される体積を与える。
対照：
ａ）治療なし
ｂ）化合物１５のみ：５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）中の２ｍｇ／ｍＬの化合物１５及び０．９％ＮａＣｌ
ｃ）アルハイドロゲル（登録商標）のみ：５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）中の３ｍｇ／ｍＬのアルハイドロゲル（登録商標）
アルハイドロゲル（登録商標）に吸着された化合物１５の抗腫瘍効果は、雌ＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるマウス同系リンパ腫Ａ２０両側性腫瘍モデルを用いて決定された。
Ａ２０細胞を、５％のＣＯ２を有する３７℃のインキュベーター中で滅菌条件において２週間増殖させた。細胞を、１．５ｇ／Ｌの炭酸水素ナトリウム、４．５ｇ／Ｌのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、及び１．０ｍＭのピルビン酸ナトリウムを含有するように調整され、且つ０．０５ｍＭの２−メルカプトエタノール、１０％ウシ胎仔血清が追加された２ｍＭのＬ−グルタミンを有するＲＰＭＩ １６４０培地中で増殖させた。細胞を２〜３日毎に継代した。移植の日のために、細胞は、取り出され（継代数１２）、５×１０６細胞／１００μＬの濃度でＨＢＳＳ中に再懸濁された。細胞は、マイコプラズマ及びマウスウイルスに関して試験されたＲａｄｉｌであった。各マウスについて、５×１０６個の細胞を、２８．５ｇ針を用いて皮下注射により右側腹部及び左側腹部に移植した（１００μＬの注射体積）。腫瘍サイズは、腫瘍が触診可能になった時点で週に３回評価された。腫瘍サイズは、キャリパー測定を用いて決定され、腫瘍体積は、式：（長さ×幅×幅）／２を用いて計算された。
Ａ２０腫瘍を担持する雌Ｂａｌｂ／ｃマウスを７つの群に無作為化し（１群当たりｎ＝１０のマウス）、腫瘍細胞移植の８日後、１１１．４０±２３．５７ｍｍ３の平均腫瘍体積範囲を有した。５０μＬの懸濁液Ｉ、懸濁液Ｊ、懸濁液Ｋ、懸濁液Ｌ、化合物１５のみの対照又はアルハイドロゲル（登録商標）のみの対照のいずれかを、週１回、異なる群の動物に２週間腫瘍内投与した。表１６は、対照及び懸濁液の５０μＬの腫瘍内投与から得られた化合物１５の用量を与える。
腫瘍体積をデジタルキャリパーによって週３回測定し、全ての動物の体重を、試験を通して記録した。腫瘍体積が１５００ｍｍ３を超えるか又はマウスが瀕死になったとき、マウスを屠殺した。
図８は、マウス同系リンパ腫Ａ２０両側性腫瘍モデルにおける水酸化アルミニウムに（１：１．５、ｗ／ｗ、及び９７％結合の固定された比で）吸着された０μｇ、２５μｇ、５０μｇ、１００μｇ及び２００μｇの化合物１５の有効性及び用量反応を示す。週２回の投与後、水酸化アルミニウムに吸着された２５μｇ、５０μｇ、１００μｇ及び２００μｇの化合物１５は、２１日目に治療された腫瘍部位において有意な腫瘍増殖の阻害（ｐ＜０．０５〜０．００１）を示し、腫瘍内送達（ｉ．ｔ．）による抗腫瘍効果の用量依存的な増大が観察された。しかしながら、遠位の腫瘍部位の腫瘍では２１日目に有意な腫瘍増殖阻害（ｐ＞０．０５）が見られなかった。加えて、週２回の投与後、アルハイドロゲル（登録商標）に吸着された化合物１５は、１００μｇの単独の化合物１５よりも良好な有効性を示し、１００μｇの単独の化合物１５は、両方の腫瘍部位において有意な差を有しなかった。
実施例１４：インビボ有効性−結合効率の影響
懸濁液Ｍ：
５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）中の２ｍｇ／ｍＬの化合物１５、２ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム及び０．９％ＮａＣｌ−化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）（１：１比）
２％アルハイドロゲル（登録商標）（水酸化アルミニウムゲル：１０ｍｇ／ｍＬ アルミニウム）は、Ｂｒｅｎｎｔａｇ Ｂｉｏｓｅｃｔｏｒ Ａ／Ｓ、Ｅｌｓｅｎｂａｋｋｅｎ ２３、３６００ Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｓｕｎｄ、Ｄｅｎｍａｒｋから得られ、且つ希釈のための原液として使用されて、必要とされるアルミニウムの濃度を得た。１２５ｍＭトリス（ｐＨ７．４）緩衝液中の５ｍｇ／ｍＬの化合物１５、２．２５％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌの原液は、２％アルハイドロゲル（登録商標）原液による希釈のために調製された。下記の表は、１：１のアルハイドロゲル（登録商標）と化合物１５との比で５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）中に２ｍｇ／ｍＬの化合物１５、３２ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム、及び０．９％ＮａＣｌを含む５ｍＬの懸濁液を作製するために使用される体積を与える。
懸濁液Ｎ：
５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）中の２ｍｇ／ｍＬの化合物１５、１．０ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム及び０．９％ＮａＣｌ−化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）（１：０．５比）
２％アルハイドロゲル（登録商標）（水酸化アルミニウムゲル：１０ｍｇ／ｍＬ アルミニウム）は、Ｂｒｅｎｎｔａｇ Ｂｉｏｓｅｃｔｏｒ Ａ／Ｓ、Ｅｌｓｅｎｂａｋｋｅｎ ２３、３６００ Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｓｕｎｄ、Ｄｅｎｍａｒｋから得られ、且つ希釈のための原液として使用されて、必要とされるアルミニウムの濃度を得た。１２５ｍＭトリス（ｐＨ７．４）緩衝液中の５ｍｇ／ｍＬの化合物１５、２．２５％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌの原液は、２％アルハイドロゲル（登録商標）原液による希釈のために調製された。下記の表は、０．５：１のアルハイドロゲル（登録商標）と化合物１５との比で５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）中に２ｍｇ／ｍＬの化合物１５、０．５ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム、及び０．９％ＮａＣｌを含む５ｍＬの懸濁液を作製するために使用される体積を与える。
対照：アルハイドロゲル（登録商標）のみ：５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）中の３ｍｇ／ｍＬのアルハイドロゲル（登録商標）
アルハイドロゲル（登録商標）に吸着された化合物１５の抗腫瘍効果に対する結合効率の影響は、雌ＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるマウス同系リンパ腫Ａ２０両側性腫瘍モデルを用いて決定された（実施例１２において記載される）。用量反応試験は、それぞれ１：１．５（およそ９８％結合）、１：１（およそ８０％結合）及び１：０．５（およそ５０％結合）の化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）比並びに結合効率を有する懸濁液Ｊ、懸濁液Ｍ及び懸濁液Ｎを用いて実施された。
Ａ２０腫瘍を担持する雌Ｂａｌｂ／ｃマウスを４つの群に無作為化し（１群当たりｎ＝１０のマウス）、腫瘍細胞移植の９日後、１２８．４３±２３．４２ｍｍ３の平均腫瘍体積範囲を有した。５０μＬの懸濁液Ｊ、懸濁液Ｍ、懸濁液Ｎ又はアルハイドロゲル（登録商標）のみの対照のいずれかを異なる群の動物に腫瘍内投与した。５０μＬの用量体積は、化合物１５の腫瘍内投与１００μｇ。腫瘍体積は、実施例１２のとおりに測定され、且つ計算された。マウスは、１５００ｍｍ３を超える腫瘍体積又はマウスが瀕死の場合に屠殺されることになる。
図９は、およそ９８％結合（１：１．５、ｗ／ｗの化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）比）、およそ８０％結合（１：１、ｗ／ｗの化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）比）及びおよそ５０％結合（１：０．５、ｗ／ｗの化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）比）で水酸化アルミニウムに吸着された１００μｇの化合物１５の有効性並びに用量反応を示す。単回の投与後、化合物１５は、アルハイドロゲル（登録商標）に対しておよそ９８％結合であった場合にのみ腫瘍退縮を誘導することが見出され、且つアルハイドロゲル（登録商標）結合の割合が低下するにつれて有効性の低減を示した。
実施例１５：１つ以上のチェックポイント阻害剤と組み合わせた薬剤としてのインビボ有効性
懸濁液Ｏ：
１６ｍＭトリス（ｐＨ７．４）中の１ｍｇ／ｍＬの化合物１５、２ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム及び７．５％（ｗ／ｖ）のスクロース−化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）（１：２比）
２％アルハイドロゲル（登録商標）（水酸化アルミニウムゲル：１０ｍｇ／ｍＬ アルミニウム）は、Ｂｒｅｎｎｔａｇ Ｂｉｏｓｅｃｔｏｒ Ａ／Ｓ、Ｅｌｓｅｎｂａｋｋｅｎ ２３、３６００ Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｓｕｎｄ、Ｄｅｎｍａｒｋから得られ、且つ希釈のための原液として使用されて、必要とされるアルミニウムの濃度を得た。２０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）緩衝液中の１．２５ｍｇ／ｍＬの化合物１５、９．３７５％（ｗ／ｖ）スクロースの原液は、２％アルハイドロゲル（登録商標）原液による希釈のために調製された。下記の表は、２：１のアルハイドロゲル（登録商標）と化合物１５との比で１６ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）中に１ｍｇ／ｍＬの化合物１５、２ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム、及び７．５％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む５ｍＬの懸濁液を作製するために使用される体積を与える。
試薬。
化合物１５は、アルハイドロゲル（登録商標）を含む懸濁液（懸濁液Ｎ）中にあった。
抗ＰＤ−Ｌ１抗体（配列番号７の重鎖可変ドメイン及び配列番号１７の軽鎖可変ドメインを有するＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３）。
抗ＣＴＬＡ４は、Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌから購入した。クローン９Ｄ９、ロット番号：５３１１−１１／１０１４。Ｃａｔ番号：ＢＥ０１４６。
マウス結腸癌同系ＭＣ３８腫瘍モデルの確立
ＭＣ３８細胞を、５％のＣＯ２を有する３７℃のインキュベーター中で滅菌条件において２週間増殖させた。細胞は、１０％ＦＢＳが追加されたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）培地中で培養され、細胞は、２〜３日毎に継代された。注射の日において、細胞は、収集され（継代数１２）、２．５×１０６／ｍｌの濃度でハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中に再懸濁された。細胞は、マイコプラズマ及びマウスウイルスに関して試験されたＲａｄｉｌであった。
各マウスについて、０．２５×１０６個の細胞を、２８−１／２ｇ針を用いて皮下注射により右側腹部に移植した（１００μＬの注射体積）。最初の移植後の３日目において、（０．２５×１０６）細胞を、２８−１／２ｇ針を用いて皮下注射により左側腹部に移植した（１００μＬの注射体積）。腫瘍サイズは、腫瘍が触診可能になった時点で週に３回評価された。腫瘍サイズは、キャリパー測定を用いて決定され、腫瘍体積は、式：（長さ×幅×幅）／２を用いて計算された。
ＭＣ３８担腫瘍Ｃ５７／ＢＬ６マウスにおける投与及び試料採取
ＭＣ３８腫瘍を担持する雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを７つの群に無作為化し（１群当たりｎ＝９のマウス）、腫瘍細胞移植の９日後、６９．０９〜１４２．２５ｍｍ３の平均腫瘍体積範囲を有し、別々の群の担腫瘍マウスが表１７に示されるとおりの治療を受容した。
単独又はチェックポイント阻害剤と組み合わされた水酸化アルミニウム（アルハイドロゲル（登録商標））に吸着された化合物１５の抗腫瘍効果は、対側のＭＣ３８結腸癌モデルを用いて決定された。腫瘍体積は、単独（群２）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射（週２回）と二重に組み合わせるか（群５）、抗ＣＴＬＡ４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射（週２回）と二重に組み合わせるか（群６）、又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射（週２回）及び抗ＣＴＬＡ４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射と三重に組み合わせて（群７）、水酸化アルミニウム（各々５０μｇ）に吸着された化合物１５を週２回腫瘍内注射した後に得られた。比較のために、データは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）単独（群３）の腹腔内注射（週２回）後及び抗ＣＴＬＡ４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）単独（群４）の腹腔内注射（週２回）後に得られた。治療されていない対照データも得られた（群１）。図１０Ａは、第１の腫瘍内注射部位での腫瘍体積を示し、図１０Ｂは、遠位の対側部位での腫瘍体積を示す。
化合物１５単独（水酸化アルミニウム（アルハイドロゲル（登録商標）を伴わない）又はチェックポイント阻害剤と組み合わせた化合物１５の抗腫瘍効果は、対側のＭＣ３８結腸癌モデルを用いて決定された。腫瘍体積は、化合物１５単独（水酸化アルミニウム（アルハイドロゲル（登録商標）（各々５０μｇ）を伴わない）の週２回の腫瘍内注射又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）及び抗ＣＴＬＡ４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射（週２回）と三重に組み合わせた化合物１５の週２回の腫瘍内注射後に得られた。比較のために、データは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）及び抗ＣＴＬＡ４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）単独の組合せの腹腔内注射（週２回）後に得られた。加えて、単独又はチェックポイント阻害剤と三重に組み合わせた水酸化アルミニウム（アルハイドロゲル（登録商標）に吸着された化合物１５の抗腫瘍効果は、対側のＭＣ３８結腸癌モデルを用いて決定された。腫瘍体積は、水酸化アルミニウム（アルハイドロゲル（登録商標）（各々５０μｇ）に吸着された化合物１５単独の週２回の腫瘍内注射又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）及び抗ＣＴＬＡ４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射（週２回）と三重に組み合わせた水酸化アルミニウム（アルハイドロゲル（登録商標）（各々５０μｇ）に吸着された化合物１５の週２回の腫瘍内注射後に得られた。比較のために、データは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）及び抗ＣＴＬＡ４抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）単独の組合せの腹腔内注射（週２回）後に得られた。治療されていない対照データも得られた。図１０Ｃは、第１の腫瘍内注射部位で得られた腫瘍体積を示し、図１０Ｄは、遠位の対側部位で得られた腫瘍体積を示す。
単剤としての投与：
第１の注射部位では、抗ＣＴＬＡ４単独は、治療なしの群と有意に異ならず（ｐ＞０．０５）、９９．９８％の％Ｔ／Ｃを有した。同様に、化合物１５単独（水酸化アルミニウム（アルハイドロゲル（登録商標）を伴わない）は、治療なしの群との差を示さなかった。しかしながら、抗ＰＤ−Ｌ１単独は、有意に異なり（ｐ＜０．０５）、５６．２２％の％Ｔ／Ｃを有し、化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）単独も有意に異なり（ｐ＜０．０００１）、２５．２２％の％Ｔ／Ｃを有した。水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５は、単剤として投与されたいずれかの抗体に対して、注射部位で単剤として有効性の向上を有したように見えた。
対側の腫瘍部位では、抗ＣＴＬＡ４単独は、治療なしの群と有意に異ならず（ｐ＞０．０５）、７９．７２％の％Ｔ／Ｃを有した。同様に、化合物１５単独（水酸化アルミニウム（アルハイドロゲル（登録商標）を伴わない）は、治療なしの群との差を示さなかった。しかしながら、抗ＰＤ−Ｌ１単独は、有意に異なり（ｐ＜０．００１）、２７．０２％の％Ｔ／Ｃを有し、化合物１５／アルハイドロゲル（登録商標）単独も有意に異なり（ｐ＜０．０１）、２９．５０％の％Ｔ／Ｃを有した。水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５は、単剤として投与されたいずれかの抗体に対して、遠位の部位で単剤として有効性の向上を有したように見えた。
チェックポイント阻害剤と組み合わせた投与：
水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５の腫瘍内投与と抗ＰＤ−Ｌ１の腹腔内注射の組合せは、第１の注射部位及び対側の部位の両方で抗腫瘍効果の有意な向上を呈し、第１の腫瘍内注射部位及び対側の部位に関してそれぞれ（ｐ＜０．０００１）と８．９３％のＴ／Ｃ及び（ｐ＜０．０００１）と５．３９％の％Ｔ／Ｃが得られた。
第１の腫瘍内注射部位では、水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５の腫瘍内投与と抗ＣＴＬＡ４の腹腔内投与との組合せは、単独で投与された水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５について得られたものと類似の挙動を呈したが、対側の部位では、その組合せは、単独で投与された水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５よりも有効性が低いように見えた。しかしながら、治療なしの群との有意差が観察され、第１の腫瘍内注射部位及び対側の部位に関してそれぞれ（ｐ＜０．０００１）と２６．７４％の％Ｔ／Ｃ及び（ｐ＜０．０５）と４８．７０％の％Ｔ／Ｃが得られた。
加えて、抗ＰＤ−Ｌ１と抗ＣＴＬＡ４を組み合わせた投与は、完全な腫瘍退縮をもたらさなかった（データは示さず）。
２つのチェックポイント阻害剤と組み合わせた投与：
水酸化アルミニウムに吸着された化合物１５の腫瘍内注射、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の腹腔内注射及び抗ＣＴＬＡ４抗体の腹腔内注射の三重の組合せは、９頭のうちの７頭の動物で完全な腫瘍退縮を示し、第１の腫瘍内注射部位及び対側の部位に関してそれぞれ（ｐ＜０．０００１）と−３８．５１％のＴ／Ｃ及び（ｐ＜０．０００１）と−９．６０％のＴ／Ｃが得られた。
本明細書に記載された実施例及び実施形態は、例示のみを目的としており、それを考慮した様々な改良形態又は変更形態が当業者に示唆され、本出願及び添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲に含まれるべきであることが理解される。

Claims (51)

  1. 式（Ａ）：

    （式中、
    Ｒ１は、−Ｌ１Ｒ４、−Ｌ１Ｒ５、−ＯＬ１Ｒ４、−ＯＬ１Ｒ５、ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
    Ｒ２は、−Ｌ２Ｒ４、−Ｌ２Ｒ６、−Ｌ２Ｌ３Ｌ２Ｒ６、−Ｌ２Ｌ３Ｒ４、−Ｌ２Ｌ３Ｌ２Ｒ４、−ＯＬ２Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＬ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｒ ４、−ＯＬ２Ｌ３Ｌ２Ｒ４又は−ＯＣＨ３であり；
    各Ｒ３は、Ｈ及びフルオロから独立して選択され；
    Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
    Ｒ５は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
    Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
    Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又は−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ１の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及びＣ２〜Ｃ６アルケニレンは、０〜４個のフルオロ基で置換され；
    各Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及び−（（ＣＲ３Ｒ３）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から独立して選択され、Ｌ２の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、０〜４個のフルオロ基で置換され；
    Ｌ３は、アリーレン又は５〜６員ヘテロアリーレンであり；
    各ｐは、１、２、３、４、５及び６から独立して選択され、及び
    ｑは、１、２、３又は４である）
    の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、アルミニウム含有粒子、緩衝剤及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  2. 前記式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、緩衝剤、マンニトール及びスクロースから選択される薬学的に許容される賦形剤を含み、６．５〜９．０の範囲のｐＨを有し、及び前記アルミニウム含有粒子は、アルミニウム含有粒子の懸濁液である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記アルミニウム含有粒子は、水酸化アルミニウム粒子、オキシ水酸化アルミニウム粒子又はヒドロキシリン酸アルミニウム粒子であり、及び前記アルミニウム含有粒子の懸濁液は、水酸化アルミニウム粒子、オキシ水酸化アルミニウム粒子又はヒドロキシリン酸アルミニウム粒子の懸濁液である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 前記アルミニウム含有粒子は、水酸化アルミニウム粒子であり、及び前記アルミニウム含有粒子の懸濁液は、水酸化アルミニウム粒子の懸濁液である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 前記式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、トリス緩衝液及びマンニトールを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. ０．５〜２ｍｇ／ｍＬの、前記式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. １ｍｇ／ｍＬの、前記式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. １ｍｇ／ｍＬの、前記式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. １ｍｇ／ｍＬの、前記式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. １ｍｇ／ｍＬの、前記式（Ａ）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、５．５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 式Ａの化合物の重量と、前記アルミニウム含有粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：１〜１：２０の範囲である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 式Ａの化合物の重量と、前記アルミニウム含有粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：２である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記式（Ａ）の構造を有する前記化合物は、
    ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
    ３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
    ３−（５−アミノ−２−（４−（４，４−ジフルオロ−４−ホスホノブトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
    ３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（３−ホスホノプロポキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
    ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
    ３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
    ３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸、
    （３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピル）ホスホン酸；
    リン酸二水素４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル；
    （（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ホスホン酸；
    ５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロペンチルホスホン酸；
    （４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロブチル）ホスホン酸；
    （３−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピル）ホスホン酸；
    ３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホン酸；
    ２−（４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）−１，１−ジフルオロエチルホスホン酸；
    （３−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）ホスホン酸；
    （２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エチル）ホスホン酸；
    （６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ヘキシル）ホスホン酸；
    （６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロヘキシル）ホスホン酸；
    （４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ベンジル）ホスホン酸；
    （２−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ホスホン酸；
    （５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンチル）ホスホン酸、及び
    （４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブチル）ホスホン酸、
    ２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチルホスホン酸；
    （Ｅ）−（２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）ビニル）ホスホン酸；
    ２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エチルホスホン酸；
    （Ｅ）−（２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１−フルオロビニル）ホスホン酸、又は
    （５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボニル）ホスホン酸
    である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 前記化合物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 前記化合物は、３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、水酸化アルミニウム粒子の懸濁液、トリス緩衝液及びマンニトールを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. ０．５〜２ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含む、請求項１〜５又は１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. １ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜２０ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、請求項１〜５又は１６若しくは１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  19. １ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、１６ｍＭのトリス緩衝液、７．５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、請求項１〜５又は１６〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20. １ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、８．２５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、請求項１〜５又は１６〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. １ｍｇ／ｍＬの３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５ｍＭのトリス緩衝液、５．５％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び２ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有する水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、７．０〜８．０の範囲のｐＨを有する、請求項１〜５又は１６〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  22. ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩の重量と、前記アルミニウム含有粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：１〜１：２０の範囲である、請求項１〜５又は１６〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  23. ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩の重量と、前記アルミニウム含有粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：２である、請求項１〜５又は１６〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  24. ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩、５〜１００ｍＭのトリス緩衝液、５〜１０％（ｗ／ｖ）のマンニトール及び水酸化アルミニウム粒子の懸濁液を含み、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸の重量と、前記粒子の懸濁液中のアルミニウムの重量との（ｗ／ｗ）比は、１：２０である、請求項１〜５又は１６〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  25. 追加の治療剤をさらに含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  26. 前記追加の治療剤は、チェックポイント阻害剤、ＴＬＲ９アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト又は化学療法剤である、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 組合せ医薬であって、
    ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、及び
    ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択されるチェックポイント阻害剤を含む第２の医薬組成物
    を含む組合せ医薬。
  28. 組合せ医薬であって、
    ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、及び
    ｂ）ＰＤ−１受容体阻害剤を含む第２の医薬組成物
    を含む組合せ医薬。
  29. 組合せ医薬であって、
    ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、及び
    ｂ）ＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む第２の医薬組成物
    を含む組合せ医薬。
  30. 組合せ医薬であって、
    ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、及び
    ｂ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む第２の医薬組成物
    を含む組合せ医薬。
  31. 組合せ医薬であって、
    ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、及び
    ｂ）抗ＰＤ−１抗体を含む第２の医薬組成物
    を含む組合せ医薬。
  32. 組合せ医薬であって、
    ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、
    ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択されるチェックポイント阻害剤を含む第２の医薬組成物、及び
    ｃ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択されるチェックポイント阻害剤を含む第３の医薬組成物
    を含み、前記第３の組成物の前記チェックポイントは、前記第２の組成物中の前記チェックポイント阻害剤と異なる、組合せ医薬。
  33. 組合せ医薬であって、
    ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、
    ｂ）ＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む第２の医薬組成物、及び
    ｃ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤を含む第３の医薬組成物
    を含む組合せ医薬。
  34. 組合せ医薬であって、
    ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、
    ｂ）ＰＤ−１阻害剤を含む第２の医薬組成物、及び
    ｃ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤を含む第３の医薬組成物
    を含む組合せ医薬。
  35. 組合せ医薬であって、
    ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、
    ｂ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む第２の医薬組成物、及び
    ｃ）抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む第３の医薬組成物
    を含む組合せ医薬。
  36. 組合せ医薬であって、
    ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、
    ｂ）抗ＰＤ−１抗体を含む第２の医薬組成物、及び
    ｃ）抗ＣＴＬＡ−４抗体を含む第３の医薬組成物
    を含む組合せ医薬。
  37. 固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の組合せ医薬を投与することによって行うための方法。
  38. 固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、
    ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、
    ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択されるチェックポイント阻害剤を含む第２の医薬組成物、及び
    ｃ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択されるチェックポイント阻害剤を含む第３の医薬組成物
    を含む組合せ医薬を投与することによって行うための方法であって、
    前記第３の組成物の前記チェックポイントは、前記第２の組成物中の前記チェックポイント阻害剤と異なり、
    前記第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ前記第２の医薬組成物及び前記第３の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与される、方法。
  39. 固形腫瘍の治療を、それを必要とする対象に、
    ａ）請求項１〜２４のいずれか一項に記載の第１の医薬組成物、及び
    ｂ）ＣＴＬＡ−４受容体阻害剤、ＰＤ−１受容体阻害剤、ＬＡＧ−３受容体阻害剤、ＴＩＭ−３受容体阻害剤、ＢＴＬＡ受容体阻害剤、ＫＩＲ受容体阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤又はＰＤ−Ｌ２阻害剤から選択されるチェックポイント阻害剤を含む第２の医薬組成物
    を含む組合せ医薬を投与することによって行うための方法であって、
    前記第１の医薬組成物は、腫瘍内投与され、且つ前記第２の医薬組成物は、腫瘍内、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、腹腔内注射、灌流又は注入によって投与される、方法。
  40. 前記固形腫瘍は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫又は内臓腫瘍である、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 固形腫瘍の治療における、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用又は請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用。
  42. 前記固形腫瘍は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫又は内臓腫瘍である、請求項４１の使用。
  43. 固形腫瘍の治療における使用のための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
  44. 前記固形腫瘍は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、黒色腫又は内臓腫瘍である、請求項４３に記載の医薬組成物。
  45. 式（Ａ）：

    （式中、
    Ｒ１は、−Ｌ１Ｒ４、−Ｌ１Ｒ５、−ＯＬ１Ｒ４、−ＯＬ１Ｒ５、ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
    Ｒ２は、−Ｌ２Ｒ４、−Ｌ２Ｒ６、−Ｌ２Ｌ３Ｌ２Ｒ６、−Ｌ２Ｌ３Ｒ４、−Ｌ２Ｌ３Ｌ２Ｒ４、−ＯＬ２Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＬ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｒ ４、−ＯＬ２Ｌ３Ｌ２Ｒ４又は−ＯＣＨ３であり；
    各Ｒ３は、Ｈ及びフルオロから独立して選択され；
    Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
    Ｒ５は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
    Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
    Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又は−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ１の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及びＣ２〜Ｃ６アルケニレンは、０〜４個のフルオロ基で置換され；
    各Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及び−（（ＣＲ３Ｒ３）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から独立して選択され、Ｌ２の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、０〜４個のフルオロ基で置換され；
    Ｌ３は、アリーレン又は５〜６員ヘテロアリーレンであり；
    各ｐは、１、２、３、４、５及び６から独立して選択され、及び
    ｑは、１、２、３又は４である）
    の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む凍結乾燥品。
  46. 前記化合物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸である、請求項４５に記載の凍結乾燥品。
  47. ６．５〜９．０のｐＨを有し、且つ式（Ａ）：

    （式中、
    Ｒ１は、−Ｌ１Ｒ４、−Ｌ１Ｒ５、−ＯＬ１Ｒ４、−ＯＬ１Ｒ５、ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
    Ｒ２は、−Ｌ２Ｒ４、−Ｌ２Ｒ６、−Ｌ２Ｌ３Ｌ２Ｒ６、−Ｌ２Ｌ３Ｒ４、−Ｌ２Ｌ３Ｌ２Ｒ４、−ＯＬ２Ｒ４、−ＯＲ４、−ＯＬ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｌ３Ｒ ４、−ＯＬ２Ｌ３Ｌ２Ｒ４又は−ＯＣＨ３であり；
    各Ｒ３は、Ｈ及びフルオロから独立して選択され；
    Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
    Ｒ５は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
    Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
    Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又は−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ１の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及びＣ２〜Ｃ６アルケニレンは、０〜４個のフルオロ基で置換され；
    各Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン及び−（（ＣＲ３Ｒ３）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から独立して選択され、Ｌ２の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、０〜４個のフルオロ基で置換され；
    Ｌ３は、アリーレン又は５〜６員ヘテロアリーレンであり；
    各ｐは、１、２、３、４、５及び６から独立して選択され、及び
    ｑは、１、２、３又は４である）
    の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩及び緩衝剤を含む溶液から調製される凍結乾燥品。
  48. 前記化合物は、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸である、請求項４７に記載の凍結乾燥品。
  49. 請求項４５〜４８のいずれか一項に記載の凍結乾燥品を水で再構成し、且つアルミニウム含有粒子の懸濁液と混合することによって調製される医薬組成物。
  50. 請求項４５〜４８のいずれか一項に記載の凍結乾燥品を水で再構成し、且つ１〜４ｍｇ／ｍＬのアルミニウム含量を有するアルミニウム含有粒子の懸濁液と混合することによって調製される、請求項４９に記載の医薬組成物。
  51. 前記アルミニウム含有粒子は、水酸化アルミニウム粒子である、請求項４９又は５０に記載の医薬組成物。
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