JP2021155431A - TGF−β及びPD−1の阻害物質を使用する癌の治療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書と同時に提出され、以下のように特定されるコンピュータ可読ヌクレオチド/アミノ酸配列リストは、参照によりその全体が組み込まれる:2016年4月1日に作成された、「49343_SeqListing.txt」という名称の17,107バイトのASCII(テキスト)ファイル1つ。
本開示は、概して、それを必要とする対象に、治療有効量の形質転換成長因子β(TGFβ)の阻害物質及びプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)の阻害物質を投与することを含む、癌の治療または癌の再発予防のための併用療法に関する。
癌免疫療法は、免疫系を活性化して、腫瘍退縮及び疾患の安定化を誘導する方法を指す(Mellman I et al.,Nature.480,7378:480−9(2011))。ある特定の負の免疫調節因子(免疫チェックポイント)に対して指向される抗体療法は、いくつかの癌の種類において抗腫瘍治療として成功することを示した(Postow et al.,J Clin Oncol 33:9,(2015))。
[本発明1001]
癌の治療または癌の再発予防のための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の形質転換成長因子β(TGFβ)の阻害物質及びプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)の阻害物質を投与することを含む、前記方法。
[本発明1002]
前記TGFβ阻害物質が、TGFβ1、TGFβ2、及びTGFβ3に結合する抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記TGFβ阻害物質が、TGFβ3に対する親和性よりも高い親和性でTGFβ1、TGFβ2に結合する抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記TGFβ阻害物質が、TGFβ3の活性を中和するよりも大幅にTGFβ1及びTGFβ2の活性を中和する、本発明1001の方法。
[本発明1005]
TGFβ抗体が、10−6M以下のKdの親和性でTGFβ1、TGFβ2、及びTGFβ3に結合する、本発明1002の方法。
[本発明1006]
前記TGFβ阻害物質が、
(a)配列番号13、19、及び25に記載の重鎖CDR1アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85%の同一性を有するそれらの変異型と、
(b)配列番号14、20、及び26に記載の重鎖CDR2アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85%の同一性を有するそれらの変異型と、
(c)配列番号15、21、及び27に記載の重鎖CDR3アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85%の同一性を有するそれらの変異型と、
(d)配列番号16、22、及び28に記載の軽鎖CDR1アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85%の同一性を有するそれらの変異型と、
(e)配列番号17、23、及び29に記載の軽鎖CDR2アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85%の同一性を有するそれらの変異型と、
(f)配列番号18、24、及び30に記載の軽鎖CDR3アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85%の同一性を有するそれらの変異型と
を含む抗体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記TGFβ阻害物質が、配列番号2、6、及び10に記載の重鎖可変領域アミノ酸配列に対して少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む抗体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記抗体が、配列番号4、8、及び12に記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対して少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を更に含む、本発明1007の方法。
[本発明1009]
前記TGFβ阻害物質が、
a)配列番号25に記載の重鎖CDR1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
b)配列番号26に記載の重鎖CDR2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
c)配列番号27に記載の重鎖CDR3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
d)配列番号28に記載の軽鎖CDR1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
e)配列番号29に記載の軽鎖CDR2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
f)配列番号30に記載の軽鎖CDR3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と
を含む抗体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記TGFβ阻害物質が、
a)配列番号13に記載の重鎖CDR1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
b)配列番号14に記載の重鎖CDR2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
c)配列番号15に記載の重鎖CDR3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
d)配列番号16に記載の軽鎖CDR1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
e)配列番号17に記載の軽鎖CDR2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
f)配列番号18に記載の軽鎖CDR3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と
を含む抗体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記TGFβ阻害物質が、
g)配列番号19に記載の重鎖CDR1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
h)配列番号20に記載の重鎖CDR2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
i)配列番号21に記載の重鎖CDR3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
j)配列番号22に記載の軽鎖CDR1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
k)配列番号23に記載の軽鎖CDR2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
l)配列番号24に記載の軽鎖CDR3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と
を含む抗体である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号10に記載されており、かつ前記軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号12に記載されている、本発明1005の方法。
[本発明1013]
前記重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号2に記載されており、かつ前記軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号4に記載されている、本発明1005の方法。
[本発明1014]
前記重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号6に記載されており、かつ前記軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号8に記載されている、本発明1005の方法。
[本発明1015]
前記抗体が重鎖定常領域を更に含み、前記重鎖定常領域が、修飾または未修飾のIgG、IgM、IgA、IgD、IgE、それらの断片、またはそれらの組み合わせである、本発明1006〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記軽鎖可変領域に結合したヒト軽鎖定常領域を更に含む、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記PD−1阻害物質が、PD−1に結合する抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1018]
前記TGFβ阻害物質が抗体であり、かつ前記PD−1阻害物質が抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1019]
前記癌が、食道癌、膵臓癌、転移性膵臓癌、膵臓の転移性腺癌、膀胱癌、胃癌(stomach cancer)、線維性癌、神経膠腫、悪性神経膠腫、びまん性内因性橋膠腫、再発性小児脳新生物腎細胞癌(recurrent childhood brain neoplasm renal cell carcinoma)、明細胞型転移性腎細胞癌、腎臓癌、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、第IV期前立腺癌、転移性黒色腫、黒色腫、悪性黒色腫、皮膚の再発性黒色腫、黒色腫脳転移、第IIIA期皮膚黒色腫、第IIIB期皮膚黒色腫、第IIIC期皮膚黒色腫、第IV期皮膚黒色腫、頭頸部の悪性黒色腫、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、扁平上皮非小細胞肺癌、乳癌、再発性転移性乳癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、進行B細胞NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を含むHL、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、寛解期の成人急性骨髄性白血病;Inv(16)(p13.1q22);CBFB−MYH11を伴う成人急性骨髄性白血病;t(16;16)(p13.1;q22);CBFB−MYH11を伴う成人急性骨髄性白血病;t(8;21)(q22;q22);RUNX1−RUNX1T1を伴う成人急性骨髄性白血病;t(9;11)(p22;q23);MLLT3−MLLを伴う成人急性骨髄性白血病;t(15;17)(q22;q12);PML−RARAを伴う成人急性前骨髄球性白血病;アルキル化剤関連急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、リクター症候群;ワルデンストレームマクログロブリン血症、成人神経膠芽腫;成人神経膠肉腫、再発性神経膠芽腫、再発性小児横紋筋肉腫、再発性ユーイング肉腫/末梢性未分化神経外胚葉性腫瘍、再発性神経芽腫;再発性骨肉腫、結腸直腸癌、MSI陽性結腸直腸癌;MSI陰性結腸直腸癌、上咽頭非角化癌;再発性上咽頭未分化癌、子宮頸部腺癌;子宮頚部腺扁平上皮癌;子宮頸部扁平上皮癌;再発性子宮頸癌;第IVA期子宮頸癌;第IVB期子宮頸癌、肛門管扁平上皮癌;転移性肛門管癌;再発性肛門管癌、再発性頭頸部癌;癌腫、頭頸部の扁平上皮細胞、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、卵巣癌、結腸癌、胃癌(gastric cancer)、進行GI癌、胃腺癌;胃食道接合部腺癌、骨新生物、軟部組織肉腫;骨肉腫、胸腺癌、尿路上皮癌、再発性メルケル細胞癌;第III期メルケル細胞癌;第IV期メルケル細胞癌、骨髄異形成症候群、及び再発性菌状息肉症、ならびにセザリー症候群からなる群から選択される、本発明1001の方法。
[本発明1020]
前記癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸部癌、皮膚癌、黒色腫、及び扁平上皮癌(SCC)からなる群から選択される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記癌が、V−Ki−ras2カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ(KRAS)癌遺伝子に変異を有する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記癌が、ハーベイラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ(HRAS)癌遺伝子に変異を有する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記癌が、神経芽腫RASウイルス(v−ras)癌遺伝子ホモログ(NRAS)癌遺伝子に変異を有する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記癌が、前記RAS癌遺伝子に変異を有する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記癌が、肺腺癌、粘液腺腫、膵臓の腺管癌及び結腸直腸癌、脳の低悪性度神経膠腫、浸潤性乳癌、多形神経膠芽腫、黒色腫、甲状腺、直腸腺癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、急性骨髄性白血病、胃腺癌、食道腺癌、子宮体部類内膜癌、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、口腔癌、大腸癌、及びリンパ腫からなる群から選択される、本発明1021〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記対象における腫瘍の大きさまたは腫瘍負荷を減少させることを含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記対象における転移を減少させることを含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記腫瘍の大きさが20%以上減少する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記PD−1阻害物質及び前記TGFβ阻害物質が、薬学的組成物に製剤化される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記阻害物質が、同じ組成物中に存在する、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記阻害物質が、別個の組成物中に存在する、本発明1029の方法。
[本発明1032]
前記阻害物質が同時投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記阻害物質が、別々の時間にまたは連続的に投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記投与によって、阻害物質療法を受けた対象において癌の再発が予防される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1035]
前記投与によって、腫瘍におけるナチュラルキラー(NK)細胞の数が増加し、かつ/またはNK細胞の細胞溶解活性が向上する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1036]
前記投与によって、腫瘍における調節性T細胞の数が減少し、かつ/または調節性T細胞機能が阻害される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記投与によって、腫瘍における細胞傷害性T細胞(CTL)の数が増加し、かつ/またはCTL機能が増強される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記投与によって、腫瘍における2型樹状細胞(DC2)の数が増加する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記阻害物質が、1日1回、週に1回、週に2回、2週間に1回、3週間に1回、月に1回、または2ヶ月に1回投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記TGFβ阻害物質が、0.1〜15mg/kgの用量範囲で投与され、かつ前記PD−1阻害物質が、0.1〜15mg/kgの用量範囲で投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記投与によって、腫瘍における調節性T細胞に対するエフェクターT細胞の比率が増加する、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1042]
腫瘍における調節性T細胞に対するエフェクターT細胞の比率を増加させるための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の形質転換成長因子β(TGFβ)の阻害物質及びプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)の阻害物質を投与することを含む、前記方法。
本開示は癌の治療または癌の再発予防のための治療薬を提供する。本開示は、TGFβ及びPD−1と相互作用し、それらの機能作用のうちの1つ以上、例えば、TGFβまたはPD−1の結合パートナーを通したシグナル伝達などを阻害する分子または薬剤を提供する。本明細書に開示される組成物は、有利に、腫瘍における免疫細胞活性を調節する能力を有し、それにより、一態様では、腫瘍の成長に直接または間接的に影響を及ぼす細胞集団に影響を及ぼすことにより、癌を治療する方法を提供する。
本明細書で使用される、「TGFβ」は、TGFβ1、TGFβ2、及びTGFβ3を含むTGFβのうちの任意の1つ以上のアイソフォームまたはそれらの変異型を指す。同様に、用語「TGFβ受容体」は、別途記載のない限り、少なくとも1つのTGFβアイソフォームに結合する任意の受容体を指す。
TGFβは、成熟TGFβを産生するために分泌前に切断される約400個のアミノ酸(aa)のプレプロタンパク質として合成されるジスルフィド結合した二量体である。「潜在関連ペプチド」(LAP)として知られるN末端切断断片は、二量体との非共有結合を維持し、それによりTGFβを不活性化する。インビボ単離されたTGFβは、主に不活性な「潜在」形態で見出され、すなわち、LAPに関連する。潜在TGFβ複合体は、いくつかの方法で、例えば、カチオン非依存性マンノース−6−リン酸/インスリン様成長因子II受容体と呼ばれる細胞表面受容体への結合により活性化され得る。結合はLAP内のグリコシル化部位に結合したマンノース−6−リン酸残基を通して生じる。受容体への結合時にTGFβがその成熟形態で放出される。次に、成熟活性TGFβは、自由にその受容体に結合し、その生物学的機能を発揮する。II型TGFβ受容体の主なTGFβ結合ドメインは、19アミノ酸配列にマッピングされた(Demetriou et al.,J.Biol.Chem.,271:12755,1996)。米国特許第7,867,496号及び第8,569,462号も参照されたい。
本開示は、標的特異的抗体をコードするアミノ酸分子の使用を包含する。例示的な実施形態では、本開示の方法において有用な標的特異的抗体は、ヒトカッパ(κ) またはヒトラムダ(λ)軽鎖もしくはそれに由来するアミノ酸配列、またはヒト重鎖もしくはそれに由来する配列、または単鎖、二量体、四量体、もしくは他の形態において重鎖及び軽鎖の両方を一緒に含み得る。いくつかの実施形態では、標的特異的免疫グロブリンの重鎖及び軽鎖は異なるアミノ酸分子である。他の実施形態では、同じアミノ酸分子は標的特異的抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。
本開示は、本明細書及び配列表に記載される標的特異的抗体をコードし、任意選択で、本明細書に記載される抗体を組換えにより産生するため、または抗体の変異型を生成するための核酸分子の使用も包含する。いくつかの実施形態では、異なる核酸分子は標的特異的抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域をコードする。他の実施形態では、同じ核酸分子は標的特異的抗体の重鎖及び軽鎖可変領域をコードする。一実施形態では、核酸は、本開示の標的特異的抗体、ならびに本明細書に記載される核酸によりコードされるポリペプチドのいずれかをコードする。
分化抗原群279(CD279)としても知られるPD−1は、268アミノ酸の膜タンパク質である。PD−1は、T細胞調節因子タンパク質のCD28/CTLA−4ファミリーのメンバーである(Ishida Y et al.,The EMBO J.,11(11):3887−95,(1992))。PD−1は、CD4+及びCD8+T細胞、B細胞、ならびにマクロファージ上に発現される細胞表面共阻害受容体であり、免疫チェックポイント阻害の構成成分である(Shinohara et al.,Genomics.,23(3):704,(1994)、Francisco et al.,Immunol Rev.,236:219,(2010))。PD−1は、その2つのリガンドPD−L1(B7−H1としても知られる、CD274)及びPD−L2(B7−DC、CD273)と相互作用するときにT細胞の活性を制限する(Freeman GJ et al.,J.Exp.Med.192(7):1027−34,2000、Latchman Y et al.,Nat.Immunol.,2(3):261−8,2001、Postow et al.,J Clin Oncol.,33:9,2015)。PD−1のPD−L1及びPD−L2との相互作用は、T細胞の増殖、サイトカインの産生、及び細胞傷害性活性を低減する(Freeman GJ et al.,J Exp Med.,192:1027−34,(2000)、Brown JA et al.,J Immunol.,170:1257−66,(2003))。
PD−1に対する抗体は、米国特許第8,735,553号、同第8,617,546号、同第8,008,449号、同第8,741,295号、同第8,552,154号、同第8,354,509号、同第8,779,105号、同第7,563,869号、同第8,287,856号、同第8,927,697号、同第8,088,905号、同第7,595,048号、同第8,168,179号、同第6,808,710号、同第7,943,743号、同第8,246,955号、及び第8,217,149号に記載されている。
モノクローナル抗体は、実質的に均質な抗体の集団から得られた抗体を指す。同じまたは異なる決定基(エピトープ)に対して指向される異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体は一般的に、高度に特異的であり、単一の抗原部位に対して指向され得る。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが、異なる特異性及び特性を有する他の免疫グロブリンにより汚染されていない均質な培養物で合成されるという点で利点である。
抗体断片は、インタクトな完全長抗体の一部、好ましくはインタクトな抗体の抗原結合または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Fab、Fab’、F(ab’)2、及びFv断片;ダイアボディ;直鎖状抗体;単鎖抗体分子(例えば、scFv)、多特異性抗体断片、例えば、二重特異性、三重特異性等の抗体など(例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ);ミニボディ;キレート組換え抗体;トリボディもしくはバイボディ;イントラボディ;ナノボディ;小モジュール免疫薬剤(SMIP)、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、ラクダ化抗体、VHH含有抗体、及び抗体断片から形成された他のポリペプチドが挙げられる。例えば、Holliger&Hudson(Nat. Biotech.23:1126−36(2005))を参照されたい。
いくつかの実施形態では、同じまたは異なる分子の少なくとも2つの異なるエピトープに結合特異性を有する多特異性(例えば、二重特異性)抗標的抗体を生成することが望ましい場合がある。例示的な二重特異性抗体は、標的分子の2つの異なるエピトープに結合し得る。代替的に、TGFβ特異的抗体のアームはPD−1に結合するアームと組み合わせられ得る。二重特異性抗体は、標的を発現するか、または標的を取り込む細胞に細胞傷害性薬物を限局するためにも使用され得る。これらの抗体は、標的結合アーム及び細胞傷害性薬物(例えば、サポリン、抗インターフェロン−60ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキサート、または放射線同位元素ハプテン)に結合するアームを有する。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)として調製され得る。Spasevska I,BioSciences Master Reviews,2014、Caravella J and Lugovskoy A,Curr Opin Chem Biol.,14(4)520−528, 2010の二重特異性抗体の方法及び治療利益の概説も参照されたい。
キメラ抗体またはヒト化抗体は、ヒトにおいて、親非ヒト(例えば、マウス)モノクローナル抗体よりも免疫原性が低いため、それらはアナフィラキシーのリスクが大幅に低いヒトの治療に使用することができる。
タンパク質を標的とするヒト抗体は、内在性免疫グロブリンを産生せず、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含むように操作されるトランスジェニック動物を使用して産生することもできる。例えば、WO98/24893は、内在性重鎖及び軽鎖遺伝子座の不活性化により、動物が機能性内在性免疫グロブリンを産生しないヒトIg遺伝子座を有するトランスジェニック動物を開示する。WO91/00906も免疫原に対する免疫応答を高めることができるトランスジェニック非霊長類哺乳類宿主を開示しており、抗体は霊長類の定常及び/または可変領域を有し、遺伝子座をコードする内在性免疫グロブリンは置換されるか、または不活性化される。WO96/30498及び米国特許第6,091,001号は、定常もしくは可変領域の全てまたは一部を置き換えて、修飾された抗体分子を形成するなど、哺乳動物の免疫グロブリン遺伝子座を修飾するための、Cre/Lox系の使用を開示する。WO94/02602は、不活性化内在性Ig遺伝子座及び機能性ヒトIg遺伝子座を有する非ヒト哺乳類宿主を開示する。米国特許第5,939,598号は、マウスが内在性重鎖を欠き、1つ以上の異種定常領域を含む外因性免疫グロブリン遺伝子座を発現するトランスジェニックマウスの作製方法を開示している。米国特許第6,114,598号 第6,657,103号、及び第6,833,268号、Green LL,Curr Drug Discovery Technol.,11(1),74−84, 2014、Lee EC et al.,Nature Biotechnology,32:356−363,2014、Lee EC and Owen M,Methods Mol Biol.,901:137−48,2012)も参照されたい。
組換えヒト抗体遺伝子のレパートリーを作製するための技術の開発、及び糸状バクテリオファージの表面上へのコードされた抗体断片のディスプレイは、ヒト抗体を直接作製するための手段をもたらした。ファージ技術により産生された抗体は、細菌において抗原結合断片、通常FvまたはFab断片として産生され、したがってエフェクター機能を欠く。エフェクター機能は2つの戦略のうちの1つによって導入され得る。断片は、例えば、哺乳類細胞における発現のために完全抗体内に、またはエフェクター機能を誘発することができる第2の結合部位を有する二重特異性抗体断片内に操作され得る。
抗体の1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、及び/または6つのCDRを含む修飾されたポリペプチド組成物が生成され得、CDRは標的分子に対して増加した特異性または親和性をもたらすように変更される。抗体のCDR内の部位は典型的には、例えば、最初に保存的選択肢(例えば、非同一疎水性アミノ酸に置換された疎水性アミノ酸)、次により異なる選択肢(例えば、帯電しているアミノ酸に置換された疎水性アミノ酸)と置換することにより、順次に修飾され、次に欠失または挿入が標的部位で行われ得る。例えば、CDRを囲む保存的フレームワーク配列を使用して、これらのコンセンサス配列に相補的なPCRプライマーを生成して、プライマー領域間に位置する抗原特異的CDR配列を増幅する。ヌクレオチド及びポリペプチド配列をクローン化し、発現させるための技法は当該技術分野において十分に確立されている[例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2nd Edition,Cold Spring Harbor,New York(1989)を参照されたい]。増幅したCDR配列は適切なプラスミドに連結される。1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、及び/または6つのクローン化されたCDRを含むプラスミドは、任意選択で、CDRに結合した領域をコードする追加のポリペプチドを含む。
親抗体に対して修飾されたグリコシル化パターン、例えば、抗体に見られる1つ以上の炭水化物部分の欠失、及び/または抗体に存在しない1つ以上のグリコシル化部位の付加を有する抗体変異型も産生され得る。
本方法に使用するための抗体の他の修飾が想定される。一態様では、例えば、癌の治療における抗体の有効性を強化するために、エフェクター機能に対して本明細書に使用される抗体を修飾することが望ましい場合がある。エフェクター機能を修飾するための1つの方法は、システイン残基をFc領域に導入してもよく、それにより、この領域における鎖間ジスルフィド結合の形成を可能にさせることを教示する。このように生成されたホモ二量体抗体は、改善された内在化能ならびに/または増加した補体媒介細胞死滅及び抗体依存性細胞傷害性(ADCC)を有し得る。Caronら(J.Exp Med.176:1191−1195(1992))及びShopes,B.(J.Immunol.148:2918−2922(1992))を参照されたい。強化された抗腫瘍活性を有するホモ二量体抗体は、Wolffら(Cancer Research 53:2560−2565(1993))に記載されるように、ヘテロ二機能性架橋剤を使用して調製することもできる。代替的に、2重Fc領域を有し、それにより、強化された補体溶解及びADCC能力を有し得る抗体を設計することができる。Stevensonら(Anti−Cancer Drug Design 3:219−230(1989))を参照されたい。加えて、CDR内の配列が抗体をMHCクラスIIに結合させ、望ましくないヘルパーT細胞応答を誘発することができることを示した。保存的置換は抗体に結合活性を保持させるが、望ましくないT細胞応答を誘発するその能力を失わせることができる。
共有結合修飾を含む抗体も本方法の使用に想定される。それらは、適切な場合、化学合成により、または抗体の酵素的もしくは化学的切断により作製され得る。抗体の共有結合修飾の他の種類は、抗体の標的アミノ酸残基を、選択された側鎖またはN−もしくはC末端残基と反応することができる有機誘導体化剤と反応させることにより、分子内に導入される。
上述のように、抗体物質及びポリペプチドに関して使用されるとき、誘導体は、ユビキチン化、標識(例えば、放射線核種または様々な酵素による)、PEG化などの共有結合ポリマー結合(ポリエチレングリコールによる誘導体化)、及びオルニチンなどのアミノ酸の化学合成による挿入もしくは置換などの技法により化学的に修飾されたポリペプチドを指す。本明細書に開示される抗体の誘導体は治療薬としても有用であり、本明細書の方法に使用され得る。
抗体は、その「裸」もしくは未コンジュゲート形態で投与され得るか、または他の治療薬もしくは診断薬に直接コンジュゲートされ得るか、またはかかる他の治療薬もしくは診断薬を含む担体ポリマーに間接的にコンジュゲートされ得る。いくつかの実施形態では、抗体は、化学療法薬、薬物、成長阻害性物質、毒素(例えば、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素、またはそれらの断片)、または放射性同位元素(すなわち、放射性コンジュゲート)などの細胞傷害性薬物にコンジュゲートされる。好適な化学療法薬には、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサート、及びビンデシンが含まれる(Rowlandら(1986)上記)。好適な毒素には、ジフテリア毒素などの細菌毒素;リシンなどの植物毒素;ゲルダナマイシン(Mandler et al J.Natl.Cancer Inst.92(19):1573−81(2000)、Mandler et al.,Bioorg.Med.Chem.Letters 10:1025−1028(2000)、Mandler et al.,Bioconjugate Chem.13.786−91(2002))、マイタンシノイド(EP 1391213、Liu et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:8618−23(1996))、アウリスタチン(Doronina et al.,Nat. Biotech.21:778−84(2003)、及びカリチアマイシン(Lode et al.,Cancer Res.58:2928(1998)、Hinman et al.,Cancer Res.53:3336−3342(1993))などの小分子毒素が含まれる。抗体−薬物コンジュゲート及び方法は、Ducry L,mAbs.6(1),2014及びShen WC,AAPS.,17:3−7,2015に概説されている。
組換え分子が1つ以上の抗体の構成成分及び毒素または化学療法薬を含む抗体−毒素融合タンパク質の作製方法も当業者に既知である。例えば、抗体−シュードモナス(Pseudomonas)外毒素A融合タンパク質が、Chaudhary et al.,Nature 339:394(1989)、Brinkmann et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 88:8616(1991)、Batra et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 89:5867(1992)、Friedman et al.,J.Immunol.150:3054(1993)、Wels et al.,Int.J.Can.60:137(1995)、Fominaya et al.,J.Biol.Chem.271:10560(1996)、Kuan et al.,Biochemistry 35:2872(1996)、及びSchmidt et al.,Int.J.Can.65:538(1996)により説明された。ジフテリア毒素部分を含む抗体−毒素融合タンパク質は、Kreitman et al.,Leukemia 7:553(1993)、Nicholls et al.,J.Biol.Chem.268:5302(1993)、Thompson et al.,J.Biol.Chem.270:28037(1995)、及びVallera et al.,Blood 88:2342(1996)により記載された。Deonarain et al.,Tumor Targeting 1:177(1995)は、RNase部分を有する抗体−毒素融合タンパク質を記載し、一方、Linardou et al.,Cell Biophys.24−25:243 (1994)は、DNase I構成成分を含む抗体−毒素融合タンパク質を産生した。Wang et al.,Abstracts of the 209th ACS National Meeting,Anaheim,Calif.,Apr.2−6,1995,Part 1,BIOT005の抗体−毒素融合タンパク質において、ゲロニンが毒素部分として使用された。更なる例として、Dohlsten et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 91:8945(1994)は、Staphylococcalエンテロトキシン−Aを含む抗体−毒素融合タンパク質を報告した。
本明細書に記載される抗体をコードするDNAは、従来の手順を使用して(例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用して)単離及び配列決定され得る。通常、これは、抗体をコードするDNAまたは好ましくはmRNA(すなわち、cDNA)をクローン化することを必要とする。クローン化及び配列決定は、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)などの標準的な技法を使用して実施される(例えば、Sambrook et al.(1989)Molecular Cloning:A Laboratory Guide,Vols 1−3,Cold Spring Harbor Press、Ausubel,et al.(Eds.),Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons(1994)を参照されたい)、参照により本明細書に組み込まれる)。
有効な治療薬は顕著な毒性がない効果的な薬剤を特定することに依存する。当該技術分野において既知の方法により、結合親和性について抗体がスクリーニングされ得る。例えば、ゲルシフトアッセイ、ウエスタンブロット、放射線標識競合アッセイ、クロマトグラフィーによる分画、共沈降、架橋、ELISAなどを使用することができ、これらは、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるCurrent Protocols in Molecular Biology(1999)John Wiley&Sons,NYに記載される。
本開示のTGFβ阻害物質はPD−1を阻害する第2の薬剤と共に投与され、併用は本明細書に記載される疾患または障害を治療するのに有用である。TGFβ及びPD−1を阻害するために抗体を使用する場合では、2つ以上のTGFβ抗体またはPD−1抗体がそれぞれの標的抗原への結合に有効である場合、標的抗原の異なるエピトープに対する及び/またはTGFβもしくはPD−1の異なるアイソフォームに優先的に結合する2つ以上の抗体は、3つまたは4つ以上一緒の抗体の組み合わせがTGFβ及びPD−1の阻害物質で治療される状態もしくは障害に対して尚も更に改善された有効性をもたらすように混合され得ることが想定される。本発明の1つ以上の抗体を含む組成物は、TGFβまたはPD−1のいずれかの標的ポリペプチドに関連する状態もしくは障害に罹患する、またはそれに罹患し易い個人もしくは哺乳動物に投与され得る。
別の実施形態では、本明細書に記載の阻害物質の種類のいずれかが本方法に使用され得る。例示的な実施形態では、標的特異的抗体は、ヒト、キメラ、またはヒト化抗体である。別の例示的な実施形態では、標的はヒトであり、患者はヒト患者である。代替的に、患者は、標的特異的抗体が交差反応する標的タンパク質を発現する哺乳動物であってもよい。抗体は、抗体が獣医目的のため、またはヒト疾患の動物モデルとして交差反応する標的タンパク質を発現する非ヒト哺乳動物(すなわち、霊長類)に投与され得る。かかる動物モデルは、本開示の標的特異的抗体の治療有効性を評価するのに有用であり得る(Huang and Balmain,Cold Spring Harb Perspect Med.,4(9)a013623,2014)。
阻害物質、例えば、本開示の抗体をヒトまたは試験動物に投与するために、阻害物質を1つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物に製剤化することが好ましい。句「薬学的にまたは薬理学的に許容される」は、以下に記載されるように、当該技術分野において周知である経路を使用して投与されるとき、アレルギーまたは他の有害反応をもたらさない分子の実体及び組成物を指す。「薬学的に許容される担体」は、任意の及び全ての臨床的に有用な溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含む。
一態様では、本開示の方法は薬学的組成物を投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は無菌組成物である。
追加の態様として、本開示は、本開示の方法を実践するために化合物または組成物の使用を容易にする様式でパッケージされた1つ以上の化合物または組成物を含むキットを含む。一実施形態では、かかるキットは、密封された瓶もしくは管などの容器にパッケージされた、本明細書に記載される化合物または組成物(例えば、単独、または別の抗体もしくは第3の薬剤と組み合わせた標的特異的抗体を含む組成物)を含み、本方法の実践における化合物もしくは組成物の使用を記載するラベルが容器に貼付されるか、またはパッケージに含まれる。好ましくは、化合物または組成物は単位投薬形態でパッケージされる。キットは、特定の投与経路による組成物の投与に、またはスクリーニングアッセイの実践に好適なデバイスを更に含み得る。好ましくは、キットは阻害物質組成物の使用を記載するラベルを含む。
TGFβ及びPD−1阻害物質併用療法の作用を示すために、FVBマウスに化学的に誘導されたKrasG13C駆動cSCC腫瘍系168(インビトロで≦2継代で培養された)を皮下注射した。腫瘍が約3〜5mmの直径に達したら(移植後約2〜3週間)、腹腔内注射(i.p.)を介して、4日間隔で3回処置(マウスは0日目、4日目、及び8日目に注射された、アーム当たりn=7)で、抗PD−1(α−PD−1)抗体単独(250μg,Clone:RMP1−14、カタログ番号:BE0146,BioXCell)、汎特異的α−TGFβ1,2,3(抗TGFβ)抗体(200μg)単独、またはα−PD−1及び汎特異的α−TGFβ1,2,3抗体混合のいずれかで、マウスを処置した。続いて、腫瘍の大きさをキャリパーで測定した。α−PD−1単剤療法は、対照マウスと比較して、腫瘍の成長を阻害したが、腫瘍退縮は12〜14日後持続されなかった。α−PD−1単剤療法とは異なり、α−TGFβ単剤療法は強固で持続した活性を示した(>12〜14日)。α−PD−1及びα−TGFβ単剤療法の両方が対応するIgG対照処置マウスと比較して腫瘍退縮を誘導したが、平均してα−PD−1及びα−TGFβの混合作用は、いずれかの試薬単独よりも大きかった(図1A、*P<0.05,**P<0.01,***P<0.0001)。腫瘍は、α−PD−1進行体または耐性(「res」)、α−PD−1応答体または感受性(「sens」)、α−TGFβ応答体(TGFb)、及びα−PD−1/α−TGFβ併用応答体(PD−1 TGFb)に分けられた。これらの腫瘍における免疫細胞マーカーのレベルは、薬物に応答する腫瘍浸潤免疫細胞の集団の変化を評価するために、肝臓細胞の割合として、及びCD45+細胞の割合として測定された。阻害物質で3度目の処置後、8日目にコホート当たり2〜3個の腫瘍において、CD45+、ナチュラルキラー(NK)細胞、調節性T(Treg)細胞、CD4+及びCD8+T細胞を、蛍光活性化細胞選別(FACS)により測定した(図1B及び1C)。上昇したCD8+細胞数は、α−TGFβ及びα−PD−1阻害物質応答性のバイオマーカーとして利用された。
図1からのデータは、α−PD−1及び/またはα−TGFβ免疫療法に対する応答の範囲を示すために、「応答体」及び「進行体」に分けられた(図2)。α−TGFβ単剤療法ならびにα−PD1及びα−TGFβ併用療法の場合において、移植した腫瘍の退縮が7匹の処置マウスのうちの3匹において観察された。更に、α−PD1及びα−TGFβ処置の組み合わせでは、完全な腫瘍退縮が約50%の場合において観察され、追加の薬物投薬なしで投薬4週間後に更なる腫瘍成長がなかった(すなわち、腫瘍の大きさにおける持続的な低減)。
同種移植片モデルの使用に加えて、汎特異的α−TGFβ1,2,3 α−TGFβ/α−PD−1併用療法の抗腫瘍作用も直接的に化学的に誘導された発癌のマウス皮膚モデルを使用して評価された。DMBA−TPA(12−Oテトラデカノイル−ホルボール−13−アセテート)誘導cSCCモデルは十分に特徴付けされており(Balmain A et al.,Princess Takamatsu Symp.,22:97−108,1991、Burns PA et al.,Oncogene,6(12):2363−9,1991、Yuspa SH et al.,Dermatol Symp Proc.,1(2):147−50,1996、Frame S et al.,Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.353(1370):839−45,1998)、ヒト癌の研究または腫瘍同種移植片などのより単純なモデルから達成することができないであろう癌のイニシエーション及び進行の遺伝的及び分子機構を特定するために幅広く使用された。本モデルは、野生型マウスの腫瘍の>90%におけるHrasコドン61のDMBA変異によりイニシエートされる(Quintanilla M et al.,Nature.,322(6074):78−80,1986)。続く腫瘍プロモーターTPAでの複数の隔週処置により、良性の前癌性乳頭腫の成長を刺激する。ある割合の乳頭腫が4〜12ヶ月の期間にわたって癌に進行し、いくつかの場合では、それらの上皮細胞の特性の多くを失った高度に侵襲性の紡錘形腫瘍に進行する。
TGFβ及びPD−1阻害物質の単剤療法及び併用療法は、同系FVB/Nマウスにおいて、化学的に誘導された(DMBA/TPA)Kras駆動及びHras駆動 対 遺伝的にイニシエートされた(GEMM)Kras駆動cSCC細胞系を使用して評価された。化学的に誘導された腫瘍細胞系は、多くの場合、遺伝的に誘導された細胞系よりも多くの変異を有する。これらのより高い変異数は、ヒト腫瘍における変異数により近い(Westcott PW et al.,Nature,517:489−92,2015)。0日目に1回及び4日目に1回の2回、α−PD1単剤療法、α−TGFβ単剤療法、またはα−PD−1及びα−TGFβ抗体混合(または対照抗体)でマウスを処置し、6〜10日目に腫瘍免疫型分類を行った、実施例1の段落[281]に記載される方法を使用して、次の化学的誘導された細胞系:FVB−62、FVB−85、FVB−166、FVB−168、FVB−169を、cSCCの次のKras駆動GEMMイニシエートモデル:FVB−1425、FVB−1428と比較した。これらの実験の結果は、最も大きい変異荷重(すなわち、MB当たりの変異の数が大きく、これはよりヒト腫瘍を代表する)を保有することを示した化学的に誘導されたKras駆動SCC腫瘍のみが、汎特異的α−TGFβ1,2,3及びα−PD1の単剤療法ならびに併用療法に応答したことを示した(図5)。治療感受性の化学的に誘導されたSCC腫瘍細胞系は、KrasG13R変異を有するFVB−168及びFVB−169であった。
TGFβ1,2及び3を遮断する抗体の作用をTGFβ1,2のみを遮断する抗体の作用と比較するために、単剤療法として、またはPD−1阻害物質併用療法のいずれかで、汎特異底α−TGFβ1,2,3及びTGFβ1,2特異的抗体をKras駆動SCCの同種移植片モデルでアッセイした。
Claims (42)
- 癌の治療または癌の再発予防のための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の形質転換成長因子β(TGFβ)の阻害物質及びプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)の阻害物質を投与することを含む、前記方法。
- 前記TGFβ阻害物質が、TGFβ1、TGFβ2、及びTGFβ3に結合する抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記TGFβ阻害物質が、TGFβ3に対する親和性よりも高い親和性でTGFβ1、TGFβ2に結合する抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記TGFβ阻害物質が、TGFβ3の活性を中和するよりも大幅にTGFβ1及びTGFβ2の活性を中和する、請求項1に記載の方法。
- TGFβ抗体が、10−6M以下のKdの親和性でTGFβ1、TGFβ2、及びTGFβ3に結合する、請求項2に記載の方法。
- 前記TGFβ阻害物質が、
(a)配列番号13、19、及び25に記載の重鎖CDR1アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85%の同一性を有するそれらの変異型と、
(b)配列番号14、20、及び26に記載の重鎖CDR2アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85%の同一性を有するそれらの変異型と、
(c)配列番号15、21、及び27に記載の重鎖CDR3アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85%の同一性を有するそれらの変異型と、
(d)配列番号16、22、及び28に記載の軽鎖CDR1アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85%の同一性を有するそれらの変異型と、
(e)配列番号17、23、及び29に記載の軽鎖CDR2アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85%の同一性を有するそれらの変異型と、
(f)配列番号18、24、及び30に記載の軽鎖CDR3アミノ酸配列、またはそれらに対して少なくとも85%の同一性を有するそれらの変異型と
を含む抗体である、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。 - 前記TGFβ阻害物質が、配列番号2、6、及び10に記載の重鎖可変領域アミノ酸配列に対して少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む抗体である、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、配列番号4、8、及び12に記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対して少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を更に含む、請求項7に記載の方法。
- 前記TGFβ阻害物質が、
a)配列番号25に記載の重鎖CDR1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
b)配列番号26に記載の重鎖CDR2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
c)配列番号27に記載の重鎖CDR3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
d)配列番号28に記載の軽鎖CDR1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
e)配列番号29に記載の軽鎖CDR2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
f)配列番号30に記載の軽鎖CDR3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と
を含む抗体である、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。 - 前記TGFβ阻害物質が、
a)配列番号13に記載の重鎖CDR1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
b)配列番号14に記載の重鎖CDR2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
c)配列番号15に記載の重鎖CDR3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
d)配列番号16に記載の軽鎖CDR1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
e)配列番号17に記載の軽鎖CDR2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
f)配列番号18に記載の軽鎖CDR3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と
を含む抗体である、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。 - 前記TGFβ阻害物質が、
g)配列番号19に記載の重鎖CDR1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
h)配列番号20に記載の重鎖CDR2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
i)配列番号21に記載の重鎖CDR3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
j)配列番号22に記載の軽鎖CDR1アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
k)配列番号23に記載の軽鎖CDR2アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と、
l)配列番号24に記載の軽鎖CDR3アミノ酸配列、または1個もしくは2個のアミノ酸が変更されているその変異型と
を含む抗体である、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。 - 前記重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号10に記載されており、かつ前記軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号12に記載されている、請求項5に記載の方法。
- 前記重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号2に記載されており、かつ前記軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号4に記載されている、請求項5に記載の方法。
- 前記重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号6に記載されており、かつ前記軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号8に記載されている、請求項5に記載の方法。
- 前記抗体が重鎖定常領域を更に含み、前記重鎖定常領域が、修飾または未修飾のIgG、IgM、IgA、IgD、IgE、それらの断片、またはそれらの組み合わせである、請求項6〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記軽鎖可変領域に結合したヒト軽鎖定常領域を更に含む、請求項15に記載の方法。
- 前記PD−1阻害物質が、PD−1に結合する抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記TGFβ阻害物質が抗体であり、かつ前記PD−1阻害物質が抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が、食道癌、膵臓癌、転移性膵臓癌、膵臓の転移性腺癌、膀胱癌、胃癌(stomach cancer)、線維性癌、神経膠腫、悪性神経膠腫、びまん性内因性橋膠腫、再発性小児脳新生物腎細胞癌(recurrent childhood brain neoplasm renal cell carcinoma)、明細胞型転移性腎細胞癌、腎臓癌、前立腺癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、第IV期前立腺癌、転移性黒色腫、黒色腫、悪性黒色腫、皮膚の再発性黒色腫、黒色腫脳転移、第IIIA期皮膚黒色腫、第IIIB期皮膚黒色腫、第IIIC期皮膚黒色腫、第IV期皮膚黒色腫、頭頸部の悪性黒色腫、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、扁平上皮非小細胞肺癌、乳癌、再発性転移性乳癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、進行B細胞NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を含むHL、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、寛解期の成人急性骨髄性白血病;Inv(16)(p13.1q22);CBFB−MYH11を伴う成人急性骨髄性白血病;t(16;16)(p13.1;q22);CBFB−MYH11を伴う成人急性骨髄性白血病;t(8;21)(q22;q22);RUNX1−RUNX1T1を伴う成人急性骨髄性白血病;t(9;11)(p22;q23);MLLT3−MLLを伴う成人急性骨髄性白血病;t(15;17)(q22;q12);PML−RARAを伴う成人急性前骨髄球性白血病;アルキル化剤関連急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、リクター症候群;ワルデンストレームマクログロブリン血症、成人神経膠芽腫;成人神経膠肉腫、再発性神経膠芽腫、再発性小児横紋筋肉腫、再発性ユーイング肉腫/末梢性未分化神経外胚葉性腫瘍、再発性神経芽腫;再発性骨肉腫、結腸直腸癌、MSI陽性結腸直腸癌;MSI陰性結腸直腸癌、上咽頭非角化癌;再発性上咽頭未分化癌、子宮頸部腺癌;子宮頚部腺扁平上皮癌;子宮頸部扁平上皮癌;再発性子宮頸癌;第IVA期子宮頸癌;第IVB期子宮頸癌、肛門管扁平上皮癌;転移性肛門管癌;再発性肛門管癌、再発性頭頸部癌;癌腫、頭頸部の扁平上皮細胞、頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、卵巣癌、結腸癌、胃癌(gastric cancer)、進行GI癌、胃腺癌;胃食道接合部腺癌、骨新生物、軟部組織肉腫;骨肉腫、胸腺癌、尿路上皮癌、再発性メルケル細胞癌;第III期メルケル細胞癌;第IV期メルケル細胞癌、骨髄異形成症候群、及び再発性菌状息肉症、ならびにセザリー症候群からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸部癌、皮膚癌、黒色腫、及び扁平上皮癌(SCC)からなる群から選択される、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、V−Ki−ras2カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ(KRAS)癌遺伝子に変異を有する、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、ハーベイラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ(HRAS)癌遺伝子に変異を有する、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、神経芽腫RASウイルス(v−ras)癌遺伝子ホモログ(NRAS)癌遺伝子に変異を有する、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、前記RAS癌遺伝子に変異を有する、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、肺腺癌、粘液腺腫、膵臓の腺管癌及び結腸直腸癌、脳の低悪性度神経膠腫、浸潤性乳癌、多形神経膠芽腫、黒色腫、甲状腺、直腸腺癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、急性骨髄性白血病、胃腺癌、食道腺癌、子宮体部類内膜癌、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、口腔癌、大腸癌、及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項21〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象における腫瘍の大きさまたは腫瘍負荷を減少させることを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象における転移を減少させることを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍の大きさが20%以上減少する、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PD−1阻害物質及び前記TGFβ阻害物質が、薬学的組成物に製剤化される、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記阻害物質が、同じ組成物中に存在する、請求項29に記載の方法。
- 前記阻害物質が、別個の組成物中に存在する、請求項29に記載の方法。
- 前記阻害物質が同時投与される、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記阻害物質が、別々の時間にまたは連続的に投与される、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与によって、阻害物質療法を受けた対象において癌の再発が予防される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与によって、腫瘍におけるナチュラルキラー(NK)細胞の数が増加し、かつ/またはNK細胞の細胞溶解活性が向上する、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与によって、腫瘍における調節性T細胞の数が減少し、かつ/または調節性T細胞機能が阻害される、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与によって、腫瘍における細胞傷害性T細胞(CTL)の数が増加し、かつ/またはCTL機能が増強される、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与によって、腫瘍における2型樹状細胞(DC2)の数が増加する、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記阻害物質が、1日1回、週に1回、週に2回、2週間に1回、3週間に1回、月に1回、または2ヶ月に1回投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TGFβ阻害物質が、0.1〜15mg/kgの用量範囲で投与され、かつ前記PD−1阻害物質が、0.1〜15mg/kgの用量範囲で投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与によって、腫瘍における調節性T細胞に対するエフェクターT細胞の比率が増加する、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 腫瘍における調節性T細胞に対するエフェクターT細胞の比率を増加させるための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の形質転換成長因子β(TGFβ)の阻害物質及びプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)の阻害物質を投与することを含む、前記方法。
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