TW201900166A - 藉由腫瘤內投與以治療實體腫瘤的化合物及組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供醫藥組合物，其包含具有式(A)結構之TLR7促效劑、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑
Description
本發明提供藉由腫瘤內投與TLR7促效劑以治療腫瘤之方法，及此類促效劑用於治療腫瘤之用途。
Toll樣受體(TLR)為模式識別受體，其藉由識別微生物病原體之侵襲及引發觸發基因之表現之胞內信號轉導路徑而在先天性免疫中起重要作用，該等基因之產物可控制先天性免疫反應。具體言之，Toll樣受體(TLR)促效劑經由TLR-MyD88-NFkβ及IRF3/7路徑活化先天性免疫細胞。基於TLR7、TLR8及TLR9之基因組結構、序列相似性及同源性，其屬於TLR亞家族。TLR7、TLR8及TLR9位於胞內內溶酶體區室中，且展示細胞類型特異性表現之獨特模式，認為該獨特模式引起不同病原體反應曲線。
已有TLR7及/或TLR8之小分子促效劑報導，且展示藉由誘導所選擇細胞介素生物合成、誘導協同刺激分子及藉由增加的抗原呈遞能力來活化先天性免疫反應。此類化合物包括咪唑并喹啉胺衍生物(美國專利第4689338號)、咪唑吡啶胺衍生物(美國專利第5446153號)、咪唑并㖠啶衍生物(美國專利第6194425號)、噁唑并喹啉胺衍生物(美國專利第6110929號)；噻唑并喹啉胺衍生物(美國專利第6110929號)、硒唑喹啉胺衍生物(美國專利第6110929號)、吡唑并吡啶衍生物(美國專利第9145410號)及苯并㖠啶胺衍生物(美國專利第8466167號及第9045470號)。
合成TLR7促效劑、咪喹莫特(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺)為呈乳膏調配物形式、經FDA批准用於體表治療皮膚基底細胞癌、光化性角化症及生殖器疣，且針對皮膚黑素瘤及乳房腫瘤具有受限活性(J. Immunol. 2014, 193(9): 4722-4731)。全身性投與咪喹莫特(Imiquimod)及結構上類似的雷西莫特(Resiquimod)受到細胞介素介導的不良效果限制，包括嚴重流感樣症狀(Expert Opin. Emerging Drugs (2010), 15:544-555)。因此，僅僅在體表應用中使用咪喹莫特，且不用於治療深度、非皮膚腫瘤(諸如黑素瘤或實體腫瘤)。
已有經可注射脂質修飾的咪唑并喹啉(TLR7/8雙促效劑)的報導該經修飾的咪唑并喹啉形成逐步持續釋放的組織儲積庫，該組織儲積庫允許局部TLR觸發活性而不全身性細胞介素釋放(J. Immunol. 2014, 193(9): 4722-4731)。然而，此化合物展示對於大腫瘤為低效的，且另外皮下投與24小時後，此化合物之血清濃度減少大致50% (Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2014, 2:12)。因此，仍需要腫瘤內投與具有延長持續釋放之TLR7促效劑，其可有益於治療大腫瘤。
仍需要用於實體腫瘤及液體腫瘤之新穎治療及療法。本發明提供醫藥組合物及醫藥組合，其包含TLR7促效劑及含鋁粒子之懸浮液。本發明亦提供醫藥組合物及醫藥組合，其包含TLR7促效劑及含鋁粒子之懸浮液，該等醫藥組合物及醫藥組合用於治療實體腫瘤或液體腫瘤。本發明進一步提供藉由向有需要之個體投與此類醫藥組合物或醫藥組合以治療實體腫瘤或液體腫瘤的方法，及此類醫藥組合物或醫藥組合在治療實體腫瘤或液體腫瘤中的用途。
如以下項目中所列，本發明提供分別呈單獨或組合形式之以下態樣、有利特徵及特定實施例：
項目1：一種醫藥組合物，其包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑：式(A) 其中： R1
為-L1
R4
、-L1
R5
、-OL1
R4
、-OL1
R5
、CH3
、-C(=O)P(O)(OH)2
或-C(=O)CF2
P(O)(OH)2
； R2
為-L2
R4
、-L2
R6
、-L2
L3
L2
R6
、-L2
L3
R4
、-L2
L3
L2
R4
、-OL2
R4
、-OR4
、-OL2
R6
、-OL2
L3
R6
、-OL2
L3
L2
R6
、-OL2
L3
R4
、-OL2
L3
L2
R4
或-OCH3
； 各R3
獨立地選自H及氟； R4
為-P(O)(OH)2
， R5
為-CF2
P(O)(OH)2
或-C(O)OH； R6
為-CF2
P(O)(OH)2
或-C(O)OH； L1
為C1
-C6
伸烷基、C2
-C6
伸烯基或-((CR4
R4
)p
O)q
(CH2
)p
-，其中L1
之C1
-C6
伸烷基、C2
-C6
伸烯基經0至4個氟取代； 各L2
獨立地選自C1
-C6
伸烷基及-((CR3
R3
)p
O)q
(CH2
)p
-，其中L2
之C1
-C6
伸烷基經0至4個氟取代； L3
為伸芳基或5至6員伸雜芳基； 各p獨立地選自1、2、3、4、5及6，及 q為1、2、3或4。
項目2.如項目1之醫藥組合物，其中該組合物包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑、選自甘露醇及蔗糖之醫藥學上可接受之賦形劑，其中該組合物之pH在6.5至9.0範圍內，且該等含鋁粒子為含鋁粒子之懸浮液。
項目3.如項目1或項目2之醫藥組合物，其中該組合物包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑、甘露醇，其中該組合物之pH在6.5至9.0範圍內，且該等含鋁粒子為含鋁粒子之懸浮液。
項目4.如項目1至3中任一項之醫藥組合物，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目5.如項目1至4中任一項之醫藥組合物，其中該組合物之pH在7.2至7.8範圍內。
項目6.如項目1至5中任一項之醫藥組合物，其中該等含鋁粒子為氫氧化鋁粒子，羥基氧化鋁粒子或羥基磷酸鋁粒子，且該含鋁粒子之懸浮液為氫氧化鋁粒子、羥基氧化鋁粒子或羥基磷酸鋁粒子之懸浮液。
項目7.如項目1至6中任一項之醫藥組合物，其中該等含鋁粒子為氫氧化鋁粒子，且該含鋁粒子之懸浮液為氫氧化鋁粒子之懸浮液。
項目8.如項目1至7中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子之懸浮液、Tris緩衝液及甘露醇。
項目9.如項目1至8中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含0.5至2 mg/mL具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-100 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液。
項目10.如項目1至9中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含0.5至2 mg/mL具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-50 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液。
項目11.如項目1至10中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含0.5至2 mg/mL具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液。
項目12.如項目1至11中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含1 mg/mL具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目13.如項目1至12中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含1 mg/mL具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液、7.5% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目14.如項目1至12中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含1 mg/mL具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、8.25% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目15.如項目1至12中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含1 mg/mL具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、5.5% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目16.如項目1至7中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子之懸浮液、Tris緩衝液及蔗糖。
項目17.如項目1至7或16中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含0.5至2 mg/mL具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-100 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)蔗糖及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液。
項目18.如項目1至7或16至17中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含0.5至2 mg/mL具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-50 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)蔗糖及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液。
項目19.如項目1至7或15至17中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含0.5至2 mg/mL具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)蔗糖及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液。
項目20.如項目1至7或16至20中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含1 mg/mL具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)蔗糖及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目21.如項目1至7或16至20中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含1 mg/mL具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液、7.5% (w/v)蔗糖及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目22.如項目1至7或16至21中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含1 mg/mL具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、8.25% (w/v)蔗糖及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目23.如項目1至22中任一項之醫藥組合物，其中式A化合物之重量與該含鋁粒子之懸浮液中之鋁之重量的比率(w/w)在1:1至1:20範圍內。
項目24.如項目1至23中任一項之醫藥組合物，其中式A化合物之重量與該含鋁粒子之懸浮液中之鋁之重量的比率(w/w)在1:1.5至1:2.5範圍內。
項目25.如項目1至22中任一項之醫藥組合物，其中式A化合物之重量與該含鋁粒子之懸浮液中之鋁之重量的比率(w/w)為1:1.5。
項目26.如項目1至22中任一項之醫藥組合物，其中式A化合物之重量與該含鋁粒子之懸浮液中之鋁之重量的比率(w/w)為1:2。
項目27.如項目1至15或23中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中式A化合物之重量與該粒子之懸浮液中之鋁之重量的比率(w/w)為1:20。
項目28.如項目1至15或23中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中式A化合物之重量與該粒子之懸浮液中之鋁之重量的比率(w/w)為1:2，且該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目29.如項目1至15或23中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液、7.5% (w/v)甘露醇及氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中式A化合物之重量與該粒子之懸浮液中之鋁之重量的比率(w/w)為1:2，且該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目30.如項目1至15或23中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、8.25% (w/v)甘露醇及氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中式A化合物之重量與該粒子之懸浮液中之鋁之重量的比率(w/w)為1:2，且該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目31.如項目1至15或23中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、5.5% (w/v)甘露醇及氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中式A化合物之重量與該粒子之懸浮液中之鋁之重量的比率(w/w)為1:2，且該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目32.如項目16至23中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)蔗糖及氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中式A化合物與該粒子之懸浮液中之鋁的比率(w/w)為1:20。
項目33.如項目16至23中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)蔗糖及氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中式A化合物與該粒子之懸浮液中之鋁的比率(w/w)為1:2，且該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目34.如項目16至23中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液、7.5% (w/v)蔗糖及氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中式A化合物與該粒子之懸浮液中之鋁的比率(w/w)為1:2，且該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目35.如項目16至23中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、8.25% (w/v)蔗糖及氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中式A化合物與該粒子之懸浮液中之鋁的比率(w/w)為1:2，且該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目36.如項目1至34中任一項之醫藥組合物，其中具有式(A)結構之該化合物為： 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸； 3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦醯基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸； 3-(5-胺基-2-(4-(4,4-二氟-4-膦醯基丁氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸； 3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(3-膦醯基丙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸； 3-(5-胺基-2-(4-(2-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸； 3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-(2-膦醯基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸，及 3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-膦醯基乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸； (3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基)膦酸； 4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基二氫膦酸酯； ((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)膦酸； 5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟戊基膦酸； (4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟丁基)膦酸； (3-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-1,1-二氟丙基)膦酸 ； 3-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)-1,1-二氟丙基膦酸； 2-(4-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-1,1-二氟乙基膦酸； (3-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)膦酸； (2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙基)膦酸； (6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己基)膦酸； (6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟己基)膦酸； (4-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯甲基)膦酸； (2-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)膦酸； (5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊基)膦酸，及 (4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁基)膦酸； 2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)-1,1-二氟-2-側氧基乙基膦酸； (E)-(2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)乙烯基)膦酸； 2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)乙基膦酸； (E)-(2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)-1-氟乙烯基)膦酸，或 (5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-羰基)膦酸。
項目37.如項目1至36中任一項之醫藥組合物，其中該化合物為3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸。
項目38.如項目1至36中任一項之醫藥組合物，其中該化合物為3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦醯基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸。
項目39.如項目1至8中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子之懸浮液、Tris緩衝液及甘露醇。
項目40.如項目1至8或39中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-100 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液。
項目41.如項目1至8或39至40中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-50 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液。
項目42.如項目1至8或39至41中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液。
項目43.如項目1至8或39至42中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目44.如項目1至8或39至43中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液、7.5% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目45.如項目1至8或39至43中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、8.25% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目46.如項目1至8或39至43中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、5.5% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目47.如項目1至7中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子之懸浮液、Tris緩衝液及蔗糖。
項目48.如項目1至7或47中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-100 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)蔗糖及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液。
項目49.如項目1至7或47至48中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-50 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)蔗糖及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液。
項目50.如項目1至7或47至49中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)蔗糖及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液。
項目51.如項目1至7或47至50中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)蔗糖及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目52.如項目1至7或47至51中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液、7.5% (w/v)蔗糖及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目53.如項目1至7或47至52中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、8.25% (w/v)蔗糖及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目54.如項目1至8或39至53中任一項之醫藥組合物，其中3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽之重量與含鋁粒子之懸浮液中之鋁之重量之比率(w/w)在1:1至1:20範圍內。
項目55.如項目1至8或39至53中任一項之醫藥組合物，其中3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽之重量與含鋁粒子之懸浮液中之鋁之重量之比率(w/w)在1:1.5至1:2.5範圍內。
項目56.如項目1至8或39至53中任一項之醫藥組合物，其中3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽之重量與含鋁粒子之懸浮液中之鋁之重量之比率(w/w)為1:1.5。
項目57.如項目1至8或39至53中任一項之醫藥組合物，其中3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽之重量與含鋁粒子之懸浮液中之鋁之重量之比率(w/w)為1:2。
項目58.如項目1至8或39至45中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-100 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量與粒子之懸浮液中之鋁之重量之比率(w/w)為1:20。
項目59.如項目1至8或39至45中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量與粒子之懸浮液中之鋁之重量之比率(w/w)為1:2，且該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目60.如項目1至8或39至45中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液、7.5% (w/v)甘露醇及氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量與粒子之懸浮液中之鋁之重量之比率(w/w)為1:2，且該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目61.如項目1至8或39至45中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、8.25% (w/v)甘露醇及氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量與粒子之懸浮液中之鋁之重量之比率(w/w)為1:2，且該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目62.如項目1至8或39至45中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、5.5% (w/v)甘露醇及氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量與粒子之懸浮液中之鋁之重量之比率(w/w)為1:2，且該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目63.如項目1至7或47至53中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-100 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)蔗糖及氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量與粒子之懸浮液中之鋁之重量之比率(w/w)為1:20。
項目64.如項目1至7或47至53中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)蔗糖及氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量與粒子之懸浮液中之鋁之重量之比率(w/w)為1:2，且該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目65.如項目1至7或47至53中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液、7.5% (w/v)蔗糖及氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量與粒子之懸浮液中之鋁之重量之比率(w/w)為1:2，且該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目66.如項目1至7或47至53中任一項之醫藥組合物，其中該組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、8.25% (w/v)蔗糖及氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量與粒子之懸浮液中之鋁之重量之比率(w/w)為1:2，且該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
項目67.如項目1至66中任一項之醫藥組合物，其進一步包含額外治療劑。
項目68.如項目67之醫藥組合物，其中該額外治療劑為檢查點抑制劑、TLR9促效劑、TLR8促效劑、TLR7促效劑、STING促效劑或化學治療劑。
項目69.一種醫藥組合，其包含如項目1至66中任一項之第一醫藥組合物；及第二醫藥組合物，其包含檢查點抑制劑、TLR9促效劑、TLR8促效劑、TLR7促效劑、STING促效劑或化學治療劑。
項目70.一種醫藥組合，其包含如項目1至66中任一項之第一醫藥組合物；第二醫藥組合物，其包含檢查點抑制劑、TLR9促效劑、TLR8促效劑、TLR7促效劑、STING促效劑或化學治療劑；及第三醫藥組合物，其包含檢查點抑制劑、TLR9促效劑、TLR8促效劑、TLR7促效劑、STING促效劑或化學治療劑。
項目71.一種醫藥組合，其包含： a) 如項目1至66中任一項之第一醫藥組合物，及 b) 第二醫藥組合物，其包含選自以下之檢查點抑制劑：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
項目72.一種醫藥組合，其包含： a) 如項目1至66中任一項之第一醫藥組合物，及 b) 第二醫藥組合物，其包含PD-1受體抑制劑。
項目73.一種醫藥組合，其包含： a) 如項目1至66中任一項之第一醫藥組合物，及 b) 第二醫藥組合物，其包含PD-L1抑制劑。
項目74.一種醫藥組合，其包含： a) 如項目1至66中任一項之第一醫藥組合物，及 b) 第二醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體。
項目75.一種醫藥組合，其包含： a) 如項目1至66中任一項之第一醫藥組合物，及 b) 第二醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體。
項目76.一種醫藥組合，其包含： a) 如項目1至66中任一項之第一醫藥組合物， b) 第二醫藥組合物，其包含選自以下之檢查點抑制劑：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c) 第三醫藥組合物，其包含選自以下之檢查點抑制劑：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑， 其中該第三組合物之檢查點不同於該第二組合物中之檢查點抑制劑。
項目77.一種醫藥組合，其包含： a) 如項目1至66中任一項之第一醫藥組合物， b) 第二醫藥組合物，其包含PD-L1抑制劑，及 c) 第三醫藥組合物，其包含CTLA-4受體抑制劑。
項目78.一種醫藥組合，其包含： a) 如項目1至66中任一項之第一醫藥組合物， b) 第二醫藥組合物，其包含PD-1抑制劑，及 c) 第三醫藥組合物，其包含CTLA-4受體抑制劑。
項目79.一種醫藥組合，其包含： a) 如項目1至66中任一項之第一醫藥組合物， b) 第二醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體，及 c) 第三醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體。
項目80.一種醫藥組合，其包含： a) 如項目1至66中任一項之第一醫藥組合物， b) 第二醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體，及 c) 第三醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體。
項目81.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體投與如項目1至68中任一項之醫藥組合物或如項目69至80中任一項之醫藥組合。
項目82.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體投與醫藥組合，該醫藥組合包含： a) 如項目1至66中任一項之第一醫藥組合物， b) 第二醫藥組合物，其包含選自以下之檢查點抑制劑：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c) 第三醫藥組合物，其包含選自以下之檢查點抑制劑：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑， 其中該第三組合物之檢查點不同於該第二組合物中之檢查點抑制劑，及 其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
項目83.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體投與醫藥組合，該醫藥組合包含： a) 如項目1至66中任一項之第一醫藥組合物，及 b) 第二醫藥組合物，其包含選自以下之檢查點抑制劑：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑， 其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物。
項目84.如項目81至83中任一項之方法，其中該實體腫瘤為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、黑素瘤或內臟腫瘤。
項目85.一種如項目1至68中任一項之醫藥組合物之用途、或一種如項目69至80中任一項之醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤。
項目86.如項目85之用途，其中該實體腫瘤為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、黑素瘤或內臟腫瘤。
項目87.一種如項目1至68中任一項之醫藥組合物、或如項目69至80中任一項之醫藥組合，其用於治療實體腫瘤。
項目88.如項目87之醫藥組合物，其中該實體腫瘤為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、黑素瘤或內臟腫瘤。
項目89.一種凍乾物，其包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑：式(A) 其中： R1
為-L1
R4
、-L1
R5
、-OL1
R4
、-OL1
R5
、CH3
、-C(=O)P(O)(OH)2
或-C(=O)CF2
P(O)(OH)2
； R2
為-L2
R4
、-L2
R6
、-L2
L3
L2
R6
、-L2
L3
R4
、-L2
L3
L2
R4
、-OL2
R4
、-OR4
、-OL2
R6
、-OL2
L3
R6
、-OL2
L3
L2
R6
、-OL2
L3
R4
、-OL2
L3
L2
R4
或-OCH3
； 各R3
獨立地選自H及氟； R4
為-P(O)(OH)2
， R5
為-CF2
P(O)(OH)2
或-C(O)OH； R6
為-CF2
P(O)(OH)2
或-C(O)OH； L1
為C1
-C6
伸烷基、C2
-C6
伸烯基或-((CR4
R4
)p
O)q
(CH2
)p
-，其中L1
之C1
-C6
伸烷基、C2
-C6
伸烯基經0至4個氟取代； 各L2
獨立地選自C1
-C6
伸烷基及-((CR3
R3
)p
O)q
(CH2
)p
-，其中L2
之C1
-C6
伸烷基經0至4個氟取代； L3
為伸芳基或5至6員伸雜芳基； 各p獨立地選自1、2、3、4、5及6，及 q為1、2、3或4。
項目90.如項目89之凍乾物，其中該化合物為3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸。
項目91.一種凍乾物，其由pH在6.5與9.0之間且包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及緩衝劑的溶液製備：式(A) 其中： R1
為-L1
R4
、-L1
R5
、-OL1
R4
、-OL1
R5
、CH3
、-C(=O)P(O)(OH)2
或-C(=O)CF2
P(O)(OH)2
； R2
為-L2
R4
、-L2
R6
、-L2
L3
L2
R6
、-L2
L3
R4
、-L2
L3
L2
R4
、-OL2
R4
、-OR4
、-OL2
R6
、-OL2
L3
R6
、-OL2
L3
L2
R6
、-OL2
L3
R4
、-OL2
L3
L2
R4
或-OCH3
； 各R3
獨立地選自H及氟； R4
為-P(O)(OH)2
， R5
為-CF2
P(O)(OH)2
或-C(O)OH； R6
為-CF2
P(O)(OH)2
或-C(O)OH； L1
為C1
-C6
伸烷基、C2
-C6
伸烯基或-((CR4
R4
)p
O)q
(CH2
)p
-，其中L1
之C1
-C6
伸烷基、C2
-C6
伸烯基經0至4個氟取代； 各L2
獨立地選自C1
-C6
伸烷基及-((CR3
R3
)p
O)q
(CH2
)p
-，其中L2
之C1
-C6
伸烷基經0至4個氟取代； L3
為伸芳基或5至6員伸雜芳基； 各p獨立地選自1、2、3、4、5及6，及 q為1、2、3或4。
項目92.如項目91之凍乾物，其中該化合物為3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸。
項目93.一種醫藥組合物，其藉由利用水復原如項目89至92中任一項之凍乾物及與含鋁粒子之懸浮液摻合來製備。
項目94.如項目93之醫藥組合物，其藉由利用水復原如項目89至92中任一項之凍乾物及與鋁含量為1至4 mg/mL之含鋁粒子之懸浮液摻合來製備。
項目95.如項目93至94中任一項之醫藥組合物，其中該等含鋁粒子為氫氧化鋁粒子。
序列表 本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式、以電子方式提交且以全文引用的方式併入本文中。該ASCII複本創建於2017年5月17日，命名為PAT057568-US-PSP_ST25.txt且大小為73,200位元組。
定義
如本文所用，術語「烯基」或「烯烴」係指具有至少一個碳碳雙鍵之部分不飽和分支鏈或直鏈烴。圍繞雙鍵取向之原子係呈順式(Z)或反式(E)構形。在某些實施例中，此類烯基或烯烴基視情況經取代。術語「C2
-C3
烯基」、「C2
-C4
烯基」、「C2
-C5
烯基」、「C2
-C6
烯基」、「C2
-C7
烯基」及「C2
-C8
烯基」分別係指含有至少2個且至多3、4、5、6、7或8個碳原子之烯基。在較佳實施例中，烯基一般為C2
-C6
烯基。烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基及類似基團。
如本文所用，術語「伸烯基」係指衍生自烯基之部分不飽和分支鏈或直鏈二價烴基。在某些實施例中，，此類伸烯基視情況經取代。如本文所用，術語「C2
-C3
伸烯基」、「C2
-C4
伸烯基」、「C2
-C5
伸烯基」、「C2
-C6
伸烯基」、「C2
-C7
伸烯基」及「C2
-C8
伸烯基」分別係指含有至少2個且至多3、4、5、6、7或8個碳原子之伸烯基。在較佳實施例中，伸烯基一般為C2
-C6
伸烯基。如本文所用，伸烯基之非限制性實例包括伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基、伸庚烯基、伸辛烯基、伸壬烯基、伸癸烯基及類似基團。
如本文所用，術語「烷基」係指飽和分支鏈或直鏈烴。術語「C1
-C3
烷基」、「C1
-C4
烷基」、「C1
-C5
烷基」、「C1
-C6
烷基」、「C1
-C7
烷基」及「C1
-C8
烷基」分別係指含有至少1個且至多3、4、5、6、7或8個碳原子之烷基。在較佳實施例中，烷基一般為C1
-C6
烷基。如本文所用，烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及類似基團。
如本文所用，術語「伸烷基」係指衍生自烷基之飽和分支鏈或直鏈二價烴基。在某些實施例中，此類伸烷基視情況經取代。如本文所用，術語「C1
-C3
伸烷基」、「C1
-C4
伸烷基」、「C1
-C5
伸烷基」、「C1
-C6
伸烷基」、「C1
-C7
伸烷基」及「C1
-C8
伸烷基」分別係指含有至少1個且至多3、4、5、6、7或8個碳原子之伸烷基。在較佳實施例中，伸烷基一般為C1
-C6
伸烷基。如本文所用，伸烷基之非限制性實例包括亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸異丁基、第二伸丁基、第三伸丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸己基及類似基團。
如本文所用，術語「芳基」係指苯基或萘。
如本文所用，術語「伸芳基」意謂衍生自芳基之二價基。在較佳實施例中，伸芳基為伸苯基。
如本文所用，術語「5至6員雜芳基」係指具有5或6個環成員之單環芳環結構，其中1至3個環成員獨立地選自雜原子N、O及S。5至6員雜芳基之非限制性實例包括2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；2-、4-或5-噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；3-、4-或5-異噁唑基；3-、4-或5-異噻唑基；4-或5-1,2,3-噁二唑基；4-或5-1,2,3-三唑基；2-或5-1,3,4-噻二唑基；2-、3-或4-吡啶基；3-、4-、5-或6-噠嗪基；2-、4-、5-或6-嘧啶基及2-或3-吡嗪基。
如本文所用，術語「雜原子」係指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子。
如本文所用，術語「5至6員伸雜芳基」意謂衍生自5至6員雜芳基之二價基。
如本文所用，術語「液體腫瘤」係指影響骨髓、血球及淋巴系統之癌症。液體腫瘤之實例為白血病。
如本文所用，術語「實體腫瘤」係指通常不含有囊腫或液體區域之異常組織塊。一般而言該術語係指癌性(惡性)腫瘤，但實體腫瘤可為非癌性(良性)腫瘤。實體腫瘤之實例為肉瘤、癌瘤及淋巴瘤，其包括(但不限於)乳癌腫瘤、膀胱癌腫瘤、頭頸癌腫瘤(例如頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC))、非小細胞肺癌腫瘤、小細胞肺癌腫瘤、結腸直腸癌腫瘤、胃腸基質瘤、胃食道癌瘤、腎細胞癌腫瘤、前列腺癌腫瘤、肝癌腫瘤、結腸癌腫瘤、胰臟癌腫瘤、卵巢癌腫瘤、淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、內臟腫瘤或黑素瘤。
如本文所用，術語「組合」或「醫藥組合」意謂由混合或組合多於一種活性成分所產生之產物且包括活性成分之固定與未固定組合兩者。術語「固定組合」意謂向個體同時投與呈單一實體或劑量形式的活性成分(藉助於實例，本文所揭示之化合物及一或多種額外治療劑)。術語「未固定組合」意謂作為單獨實體同時、並行或依序(無特定時間限制)向個體投與活性成分(藉助於實例，本文所揭示之化合物及一或多種額外治療劑)，其中此類投與在個體之體內提供治療學上有效含量的活性成分。後者亦適用於混合物療法，例如，投與3種或更多種活性成分。
如本文所用，術語「組合物」或「醫藥組合物」係指本文所揭示之化合物與至少一個及視情況超過一個其他醫藥學上可接受之化學組分的混合物，該等醫藥學上可接受之化學組分諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑。
如本文所用，術語「光學異構體」或「立體異構體」係指可為本發明之指定化合物而存在之各種立體異構組態中之任一者，且包括幾何異構體。應理解，取代基可連接在碳原子之對掌性中心處。術語「對掌性」係指對其鏡像搭配物具有不重疊性之特性之分子，而術語「非對掌性」係指可重疊其鏡像搭配物之分子。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。「對映異構體」為一對彼此為不可重疊鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。該術語用於在適當時指代外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子而彼此不為鏡像之立體異構體。根據Cahn- Ingold- Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，在各對掌性碳處之立體化學可由R或S指定。絕對組態為未知之解析化合物可命名為(+)或(-)，視在鈉D線之波長下其旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)而定。本文所描述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且可因此產生對映異構體、非對映異構體及就絕對立體化學而言可定義為(R)-或(S)-之其他立體異構形式。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指不消除本文所揭示之化合物之生物活性及特性，且不會對其所投與之個體引起顯著刺激之鹽。
如本文所用，術語「個體」涵蓋哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)人類、黑猩猩、猿、猴、牛、馬、綿羊、山羊、豬、兔、狗、貓、大鼠、小鼠、天竺鼠及其類似者。非哺乳動物之實例包括(但不限於)鳥類、魚及其類似者。個體常常為人類。
術語「需要此類治療之個體」係指將由此類治療在生物學、醫學上或在生活品質方面受益之個體。
如本文所用，術語「治療有效量」係指可增加免疫反應、改善至少一個腫瘤之症狀或臨床徵象及/或降低癌轉移之數目及/或大小的量。改善腫瘤之至少一個症狀或臨床徵象可包括降低腫瘤之大小、穩定腫瘤之大小或生長、減少腫瘤之生長速率、增加腫瘤壞死、改變腫瘤結構(諸如崩解)、改變與降低腫瘤建立相關之生化標記、降低腫瘤進展或降低腫瘤存活。增加免疫反應係指增加細胞群體(包括腫瘤細胞)之至少一個細胞介導的免疫反應，其係指增加與改良腫瘤微環境之免疫特性相關的至少一個生物化學、組織學或免疫標記。標記之量增加與腫瘤微環境之免疫特性改良相關之標記包括(但不限於)干擾素α；干擾素γ；干擾素誘導性蛋白質；干擾素γ誘導的蛋白10 (IP-10)；TNF-α；趨化介素，諸如CCL2、CCL3、CCL4、CXCL2；活化T細胞；活化B細胞；活化NK細胞；腫瘤特異性T細胞，活化腫瘤相關的巨噬細胞；趨化介素受體，諸如CCR6；或腫瘤相關的淋巴集聚物。可例如藉由來自腫瘤、局部腫瘤區或腫瘤引流淋巴結之活檢(例如穿刺活檢)之分析來測定與腫瘤微環境相關之標記。可使用標準技術，諸如藉由組織學(HNE染色)、流式細胞測量術、基因表現分析(定量PCR)、免疫化學技術以及一般熟習此項技術者通常已知之其他技術來進行針對標記的分析。
如本文所用，術語「TLR7促效劑」係指靶向或活化Toll樣受體7 (TLR7)之生物活性之化合物。特定言之，「TLR7促效劑」可為以小於5 µM之EC50
活化TLR7之化合物，該EC50
藉由本文所描述之報導基因分析來量測，其中人胎腎293 (HEK 293)細胞用人類TLR7穩定地轉染。較佳地，「TLR7促效劑」為以小於1 µM之EC50
活化TLR7之化合物，該EC50
藉由本文所描述之報導基因分析來量測，其中人胎腎293 (HEK 293)細胞用人類TLR7穩定地轉染。TLR7促效劑可例如為WO2011/049677中描述之任何化合物及本文所描述之例示性化合物。
如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」或「療法(therapy)」包含減輕、降低或緩解個體之至少一個症狀或實現延緩疾病之進展的治療。舉例而言，治療可為一種或數種病症症狀之減輕或病症之完全根除，病症諸如癌症。在本發明之含義內，術語「治療」亦表示遏止、延緩發作(亦即，疾病之臨床表現之前之時期)及/或降低疾病發展或惡化之風險。術語「保護」在本文中用以意指視需要防止、延緩或治療，或以上全部，個體(例如哺乳動物或人類)之疾病之發展、持續或惡化。
如本文所用，術語「預防(prevent/preventing/prevention)」包含預防至少一種與所預防之病狀、疾病或病症相關或由其引起的症狀。
使用ChemBioDraw Ultra 14.0 (CambridgeSoft®)獲得本文提供之化合物命名。
除非另外規定，否則術語「本發明化合物(compounds of the present invention/compounds of the invention/compounds dosclosed herein)」係指式(A)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體(包括非對映異構體及對映異構體)、互變異構體及同位素標記化合物(包括氘取代)。
如本文所用，除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用的術語「一(a/an)」、「該(the)」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數兩者。
本發明之描述及較佳實施例
醫藥組合物
本發明之一個態樣為醫藥組合物，其包含TLR7促效劑或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及含鋁粒子。在此態樣之某些實施例中，醫藥組合物為液體組合物。在某些實施例中，此類液體組合物為懸浮液；而在其他實施例中，此類液體組合物為溶液。在此態樣之某些實施例中，此等醫藥組合物為固體組合物。在某些實施例中，此類固體組合物為凍乾物；而在其他實施例中，此類固體組合物為噴霧乾燥的粉末。
本發明之另一態樣為醫藥組合物，其包含TLR7促效劑或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及含鋁粒子之懸浮液。
本發明之另一態樣為醫藥組合物，其包含TLR7促效劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在此態樣之某些實施例中，此等醫藥組合物為固體組合物。在某些實施例中，此類固體組合物為凍乾物；而在其他實施例中，此類固體組合物為噴霧乾燥的粉末。
特定言之，本發明之醫藥組合物(液體組合物或固體組合物)包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：式(A) 其中： R1
為-L1
R4
、-L1
R5
、-OL1
R4
、-OL1
R5
、CH3
、-C(=O)P(O)(OH)2
或-C(=O)CF2
P(O)(OH)2
； R2
為-L2
R4
、-L2
R6
、-L2
L3
L2
R6
、-L2
L3
R4
、-L2
L3
L2
R4
、-OL2
R4
、-OR4
、-OL2
R6
、-OL2
L3
R6
、-OL2
L3
L2
R6
、-OL2
L3
R4
、-OL2
L3
L2
R4
或-OCH3
； 各R3
獨立地選自H及氟； R4
為-P(O)(OH)2
， R5
為-CF2
P(O)(OH)2
或-C(O)OH； R6
為-CF2
P(O)(OH)2
或-C(O)OH； L1
為C1
-C6
伸烷基、C2
-C6
伸烯基或-((CR4
R4
)p
O)q
(CH2
)p
-，其中L1
之C1
-C6
伸烷基、C2
-C6
伸烯基經0至4個氟取代； 各L2
獨立地選自C1
-C6
伸烷基及-((CR3
R3
)p
O)q
(CH2
)p
-，其中L2
之C1
-C6
伸烷基經0至4個氟取代； L3
為伸芳基或5至6員伸雜芳基； 各p獨立地選自1、2、3、4、5及6，及 q為1、2、3或4， 且其中式(A)化合物為TLR7促效劑。
用於製備式(A)化合物之一般程序描述於WO2011/049677中。
在某些實施例中，式(A)化合物製備為醫藥學上可接受之鹼加成鹽形式。式(A)化合物之醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括(但不限於)鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅、銅、異丙胺、苄星青黴素、膽茶鹼、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、精胺酸、葡甲胺、哌嗪或緩血酸胺鹽形式。其他適合之鹼加成鹽之列舉可見於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)中；及「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」，Stahl及Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)中。
本發明之醫藥組合物為可注射組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。包括於本發明之醫藥組合物中之式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以治療有效量存在。包括於本發明之醫藥組合物中之醫藥學上可接受之賦形劑包括(但不限於)增積劑、凍乾保護劑、緩衝劑、張力改質劑、等張劑、抗氧化劑、抗微生物劑、抗細菌劑、抗真菌劑、增溶劑、界面活性劑及潤濕劑。用於可注射調配物中之此類賦形劑為熟習此項技術者已知(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版 Mack Printing Company, 1990 and Pharma Times, 第45卷, 第 3期, 2013 第65-77頁)。本發明之非經腸醫藥組合物亦包含作為醫藥學上及生理學上可接受之可注射液體媒劑的水。
一般而言，凍乾產物中包括增積劑以為凍乾粉末提供體積及結構，其有助於活性劑之溶解。凍乾保護劑有助於使活性劑在冷凍乾燥及儲存期間穩定，且防止其降解。可包括於本發明之醫藥組合物中之增積劑及凍乾保護劑包括(但不限於)蔗糖、乳糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、棉子糖、甘胺酸、組胺酸、聚乙二醇及低分子量聚乙烯吡咯啶酮(亦即聚維酮K12及聚維酮K17)。
醫藥組合物中包括緩衝劑以調整及穩定pH且使活性劑溶解度及穩定性最佳化。在本發明之醫藥組合物中亦使用緩衝劑以確保式(A)化合物之膦酸基電離(例如在7-9之pH範圍中)。可包括於本發明之醫藥組合物中之緩衝劑包括(但不限於) Tris、甘胺酸、葡甲胺、組胺酸及檸檬酸鹽/檸檬酸。
醫藥組合物中包括張力改質劑及等張劑以維持、確保調配物與人類血漿為等張性的。可包括於本發明之醫藥組合物中之張力改質劑及等張劑包括(但不限於)右旋糖、甘油、氯化鈉、甘油及甘露醇。
抗氧化劑用於防止/最小化活性劑或賦形劑在儲存期間之任何氧化，而抗微生物劑用於防止微生物生長。可包括於本發明之醫藥組合物中之抗氧化劑包括(但不限於)抗壞血酸、乙醯半胱胺酸、亞硫酸鹽(亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鹽)、單硫代甘油、丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基大茴香醚(BHA)及硫脲。可包括於本發明之醫藥組合物中之抗微生物劑包括(但不限於)苯酚、間甲酚、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯(例如甲基、丙基、丁基對羥基苯甲酸酯)、氯化苯甲烴銨、氯丁醇、硫柳汞及苯汞基鹽(乙酸鹽、硼酸鹽、硝酸鹽)。
增溶劑(其可廣義地分為界面活性劑及共溶劑)有助於將活性劑溶解至調配物中或增加其溶解度。可包括於本發明之醫藥組合物中之界面活性劑包括(但不限於)聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(Tween 80)、脫水山梨糖醇單油酸酯聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯(Tween 20)、卵磷脂、聚氧乙烯-聚環氧丙烷共聚物(普洛尼克(Pluronic))。界面活性劑亦可充當潤濕劑，且可包括於本發明之醫藥組合物中之界面活性劑/潤濕劑包括(但不限於)卵磷脂、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、普洛尼克F-68及脫水山梨糖醇三油酸酯(span 85)。
可使用包括將式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及水摻合之過程，來製備本發明之醫藥組合物。或者，可藉由將復原的凍乾物(用水復原的)與包含含鋁粒子之溶液摻合來製備本發明之醫藥組合物，其中該凍乾物包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑(pH 7.0至8.0)、增積劑及凍乾保護劑。
在另一態樣中，可藉由將復原的凍乾物(用水復原的)與包含含鋁粒子之溶液摻合來製備本發明之醫藥組合物，其中該凍乾物包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑(pH 7.0至8.0)、增積劑、凍乾保護劑、界面活性劑及濕潤劑。
包括於本發明之醫藥組合物或凍乾物中之包含鋁的粒子包括(但不限於)氫氧化鋁、羥基氧化鋁及鋁羥基磷酸化物。式(A)化合物可結合於此類粒子，諸如(僅藉助於實例)氫氧化鋁、羥基氧化鋁及羥基磷酸鋁。含鋁粒子已在疫苗中用於結合抗原。含鋁粒子之論述及其在疫苗中之用途在Expert Rev . Vaccines
, 46(5), 2007, 685-698及Vaccines
, 25, 2007, 6618-6624中給出。
本發明之醫藥組合物之某些態樣及實例提供於所枚舉實施例之以下清單中。應認識到，在各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合，以提供本發明之其他實施例。
實施例1.一種醫藥組合物，其包含具有式(A)結構之TLR7促效劑或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該式(A)化合物選自表1化合物中之任一者：表 1
實施例2.一種醫藥組合物，其包含具有式(A)結構之TLR7促效劑或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該TLR7促效劑為選自表1化合物中之任一者的化合物。
實施例3.一種醫藥組合物，其包含具有式(A)結構之TLR7促效劑或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該TLR7促效劑為3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸。
實施例4.一種醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例5.一種凍乾物，其包含具有式(A)結構之TLR7促效劑或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該TLR7促效劑為選自表1化合物中之任一者的化合物。
實施例6.一種凍乾物，其包含具有式(A)結構之TLR7促效劑或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該TLR7促效劑為3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸。
實施例7.一種凍乾物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例8.一種凍乾物，其包含具有式(A)結構之TLR7促效劑或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該TLR7促效劑為3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸。
實施例9.一種凍乾物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例10.一種醫藥組合物，其包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子之懸浮液及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例11.一種醫藥組合物，其包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子之懸浮液及緩衝劑。
實施例12.一種醫藥組合物，其包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子之懸浮液、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例13.一種醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子之懸浮液及緩衝劑，其中該組合物之pH在6.5至9.0範圍內。
實施例14.一種醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子之懸浮液、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該組合物之pH在6.5至9.0範圍內。
實施例15.一種醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子之懸浮液及緩衝劑，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例16.一種醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子之懸浮液、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例17.一種醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子之懸浮液、緩衝劑及蔗糖，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例18.一種醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子之懸浮液、緩衝劑及甘露醇，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例19.一種醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子之懸浮液及Tris緩衝液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例20.一種醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子之懸浮液、Tris緩衝液及蔗糖，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例21.一種醫藥組合物，其包含0.5至2 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-100 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)蔗糖及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例22.一種醫藥組合物，其包含0.5至2 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-50 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)蔗糖及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例23.一種醫藥組合物，其包含0.5至2 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)蔗糖及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例24.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)蔗糖及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例25.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液、7.5% (w/v)蔗糖及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例26.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、8.25% (w/v)蔗糖及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例27.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液、7.5% (w/v)蔗糖及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH為7.5 +/- 0.5。
實施例28.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、8.25% (w/v)蔗糖及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH為7.5 +/- 0.5。
實施例29.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液、7.5% (w/v)蔗糖及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH為7.5 +/- 0.3。
實施例30.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、8.25% (w/v)蔗糖及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH值為7.5 +/- 0.3。
實施例31.一種醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子之懸浮液、Tris緩衝液及甘露醇，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例32.一種醫藥組合物，其包含0.5至2 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-100 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例33.一種醫藥組合物，其包含0.5至2 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-50 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例34.一種醫藥組合物，其包含0.5至2 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例35.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例36.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液、7.5% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例37.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、8.25% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例38.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液、7.5% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH為7.5 +/- 0.5。
實施例39.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、8.25% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH為7.5 +/- 0.5。
實施例40.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液、7.5% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH為7.5 +/- 0.3。
實施例41.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、8.25% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH為7.5 +/- 0.3。
實施例42.如實施例10至41中任一項之醫藥組合物，其中該式(A)化合物為選自表1化合物中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例43.如實施例10至42中任一項之醫藥組合物，其中該式(A)化合物為3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦醯基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例44.如實施例10至42中任一項之醫藥組合物，其中該式(A)化合物為3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例45.如實施例10至42中任一項之醫藥組合物，其中該式(A)化合物為3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦醯基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例46.如實施例10至45中任一項之醫藥組合物，其中該式(A)化合物以治療有效量存在。
實施例47.如實施例10至46中任一項之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含聚乙二醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(Tween 80)或普洛尼克F-68。
實施例48.如實施例10至46中任一項之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含1-2%聚乙二醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(Tween 80)或普洛尼克F-68。
實施例49.一種醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及含鋁粒子之懸浮液。
實施例50.一種醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑及含鋁粒子之懸浮液。
實施例51.一種醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及含鋁粒子之懸浮液。
實施例52.一種醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑及含鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在6.5至9.0範圍內。
實施例53.一種醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及含鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在6.5至9.0範圍內。
實施例54.一種醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑及含鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例55.一種醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及含鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例56.一種醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑、蔗糖及含鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例57.一種醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑、甘露醇及含鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例58.一種醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、Tris緩衝液及氫氧化鋁粒子之懸浮液。
實施例59.一種醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、Tris緩衝液、蔗糖及氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例60.一種醫藥組合物，其包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-100 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)蔗糖及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例61.一種醫藥組合物，其包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-50 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)蔗糖及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例62.一種醫藥組合物，其包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)蔗糖及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例63.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)蔗糖及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例64.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液、7.5% (w/v)蔗糖及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例65.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、8.25% (w/v)蔗糖及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例66.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液、7.5% (w/v)蔗糖及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH為7.5 +/- 0.5。
實施例67.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、8.25% (w/v)蔗糖及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH為7.5 +/- 0.5。
實施例68.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液、7.5% (w/v)蔗糖及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH為7.5 +/- 0.3。
實施例69.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、8.25% (w/v)蔗糖及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH為7.5 +/- 0.3。
實施例70.一種醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、Tris緩衝液、甘露醇及氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例71.一種醫藥組合物，其包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-100 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例72.一種醫藥組合物，其包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-50 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例73.一種醫藥組合物，其包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例74.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例75.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液、7.5% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例76.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、8.25% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
實施例77.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液、7.5% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH為7.5 +/- 0.5。
實施例78.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、8.25% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH為7.5 +/- 0.5。
實施例79.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液、7.5% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH為7.5 +/- 0.3。
實施例80.一種醫藥組合物，其包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、8.25% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，其中該組合物之pH為7.5 +/- 0.3。
實施例81.如實施例49至80中任一項之醫藥組合物，其中3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸以治療有效量存在。
實施例82.如實施例49至81中任一項之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含聚乙二醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(Tween 80)或普洛尼克F-68。
實施例83.如實施例49至81中任一項之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含1-2%聚乙二醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(Tween 80)或普洛尼克F-68。
實施例84.一種凍乾物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例85.一種凍乾物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及緩衝劑。
實施例86.一種凍乾物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例87.一種凍乾物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及Tris緩衝液。
實施例88.一種凍乾物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、Tris緩衝液及蔗糖。
實施例89.一種凍乾物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、Tris緩衝液及甘露醇。
實施例90.一種凍乾物，其由pH在6.5與9.0之間且包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及緩衝劑的溶液製備。
實施例91.一種凍乾物，其由pH在6.5與9.0之間且包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的溶液製備。
實施例92.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間且包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及緩衝劑的溶液製備。
實施例93.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間且包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的溶液製備。
實施例94.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑及蔗糖的溶液製備。
實施例95.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑及甘露醇的溶液製備。
實施例96.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及Tris緩衝液的溶液製備。
實施例97.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、Tris緩衝液及蔗糖的溶液製備。
實施例98.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖的溶液製備。
實施例99.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖的溶液製備。
實施例100.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖的溶液製備。
實施例101.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖的溶液製備。
實施例102.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖的溶液製備。
實施例103.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖的溶液製備。
實施例104.一種凍乾物，其由pH為7.5 +/- 0.5，且包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖的溶液製備。
實施例105.一種凍乾物，其由pH為7.5 +/- 0.5，且包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖的溶液製備。
實施例106.一種凍乾物，其由pH為7.5 +/- 0.3，且包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖的溶液製備。
實施例107.一種凍乾物，其由pH為7.5 +/- 0.3，且包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖的溶液製備。
實施例108.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、Tris緩衝液及甘露醇的溶液製備。
實施例109.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇的溶液製備。
實施例110.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇的溶液製備。
實施例111.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇的溶液製備。
實施例112.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇的溶液製備。
實施例113.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇的溶液製備。
實施例114.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇的溶液製備。
實施例115.一種凍乾物，其由pH為7.5 +/- 0.5，且包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇的溶液製備。
實施例116.一種凍乾物，其由pH為7.5 +/- 0.5，且包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇的溶液製備。
實施例117.一種凍乾物，其由pH為7.5 +/- 0.3，且包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇的溶液製備。
實施例118.一種凍乾物，其由pH為7.5 +/- 0.3，且包含1 mg/mL式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇的溶液製備。
實施例119.如實施例84至118中任一項之凍乾物，其中該式(A)化合物為選自表1化合物中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例120.如實施例84至118中任一項之凍乾物，其中該式(A)化合物為3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦醯基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例121.如實施例84至118中任一項之凍乾物，其中該式(A)化合物為3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例122.如實施例84至118中任一項之凍乾物，其中該式(A)化合物為3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦醯基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例123.一種凍乾物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例124.一種凍乾物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽及緩衝劑。
實施例125.一種凍乾物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例126.一種凍乾物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽及Tris緩衝液。
實施例127.一種凍乾物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、Tris緩衝液及蔗糖。
實施例128.一種凍乾物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、Tris緩衝液及甘露醇。
實施例129.一種凍乾物，其由的pH在6.5與9.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽及緩衝劑的溶液製備。
實施例130.一種凍乾物，其由pH在6.5與9.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的溶液製備。
實施例131.一種凍乾物，其由的pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽及緩衝劑的溶液製備。
實施例132.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的溶液製備。
實施例133.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑及蔗糖的溶液製備。
實施例134.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑及甘露醇的溶液製備。
實施例135.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽及Tris緩衝液的溶液製備。
實施例136.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、Tris緩衝液及蔗糖的溶液製備。
實施例137.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖的溶液製備。
實施例138.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖的溶液製備。
實施例139.一種凍乾物，其由Ph在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖的溶液製備。
實施例140.一種凍乾物，其由pH在7.0及8.0與之間，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖的溶液製備。
實施例141.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖的溶液製備。
實施例142.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖的溶液製備。
實施例143.一種凍乾物，其由pH為7.5 +/- 0.5，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖的溶液製備。
實施例144.一種凍乾物，其由pH為7.5 +/- 0.5，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖的溶液製備。
實施例145.一種凍乾物，其由pH為7.5 +/- 0.3，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖的溶液製備。
實施例146.一種凍乾物，其由pH為7.5 +/- 0.3，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖的溶液製備。
實施例147.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、Tris緩衝液及甘露醇的溶液製備。
實施例148.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇的溶液製備。
實施例149.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇的溶液製備。
實施例150.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇的溶液製備。
實施例151.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇的溶液製備。
實施例152.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇的溶液製備。
實施例153.一種凍乾物，其由pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇的溶液製備。
實施例154.一種凍乾物，其由pH為7.5 +/- 0.5，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇的溶液製備。
實施例155.一種凍乾物，其由pH為7.5 +/- 0.5，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇的溶液製備。
實施例156.一種凍乾物，其由pH為7.5 +/- 0.3，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇的溶液製備。
實施例157.一種凍乾物，其由pH為7.5 +/- 0.3，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇的溶液製備。
實施例158.如實施例84至157中任一項之凍乾物，其進一步包含含鋁粒子。
實施例159.如實施例84至157中任一項之凍乾物，其進一步包含氫氧化鋁粒子。
實施例160.如實施例84至159中任一項之凍乾物，其進一步包含聚乙二醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(Tween 80)或普洛尼克F-68。
實施例161.一種醫藥組合物，其藉由利用水復原如實施例84至157中任一項之凍乾物及與鋁含量為1至4 mg/mL之含鋁粒子之懸浮液摻合來製備。
實施例162.一種醫藥組合物，其藉由利用水復原如實施例84至157中任一項之凍乾物及與鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液摻合來製備。
實施例163.一種醫藥組合物，其藉由利用水復原如實施例84至157中任一項之凍乾物及與鋁含量為2 mg/mL之含鋁粒子之懸浮液摻合來製備。
實施例164.一種醫藥組合物，其藉由利用水復原如實施例84至157中任一項之凍乾物及與鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液摻合來製備。
本發明之醫藥組合物及某些凍乾物中之含鋁粒子可以懸浮液形式存在.一般而言，含鋁粒子以0.1-5%懸浮液形式存在。在某些實施例中，含鋁粒子可以0.1-2%懸浮液形式存在。含鋁粒子之粒度分佈可為0.1-20微米。在某些實施例中，含鋁粒子之粒度分佈可為1-20微米。在某些實施例中，含鋁粒子之粒度分佈可為2-10微米。在其他實施例中，含鋁粒子為0.3-0.4%懸浮液，其中粒度分佈為2-10微米。另一實施例為含鋁粒子之0.4%懸浮液，其中粒度分佈為2-10微米。
藉助於實例，本發明之醫藥組合物及某些凍乾物中之含鋁粒子為氫氧化鋁粒子。一般而言，氫氧化鋁粒子以0.1-5%懸浮液形式，但較佳地以0.1-2%懸浮液形式存在。氫氧化鋁製品之粒度分佈一般為1-20微米，但較佳地，氫氧化鋁粒子之粒度分佈為2-10微米。某一實施例，氫氧化鋁粒子以0.3-0.4%懸浮液形式存在，其中粒度分佈為2-10微米。另一實施例為氫氧化鋁粒子之0.4%懸浮液，其中粒度分佈為2-10微米。
在某些實施例中，含鋁粒子為氫氧化鋁粒子，且式(A)化合物經結合/吸附於氫氧化鋁粒子。在另其他實施例中，含鋁粒子為氫氧化鋁粒子，且化合物為3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸，其中3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸經結合/吸附於氫氧化鋁粒子。
式 ( A ) 化合物與含鋁粒子之結合效率
本發明之醫藥組合物及凍乾物中之式(A)化合物可結合於含鋁粒子，諸如(僅藉助於實例)氫氧化鋁粒子、羥基氧化鋁粒子及羥基磷酸鋁粒子。式(A)化合物具有一磷酸根或膦酸根(經電離膦酸)，其中某些式(A)化合物具有額外可電離基團，諸如羧酸。式(A)化合物可經由含鋁粒子之鋁離子與式(A)化合物之磷酸根或膦酸根之間的離子相互作用，結合/吸附於含鋁粒子。
式(A)化合物與含鋁粒子之結合效率(如結合於含鋁粒子之百分比(%)所反映)為化合物之重量與含鋁粒子之鋁之重量之(重量/重量)比率的函數。另外，視(w/w)比率而定，結合效率具有明顯的pH依賴性。式(A)化合物與含鋁粒子之結合/吸附係經由鋁離子與式(A)化合物之磷酸根或膦酸根之間的離子電荷相互作用而介導的。在式(A)化合物之零電荷(PZC)點與含鋁粒子之PZC之間的pH區間中，實現最佳結合/吸附。在實例3及實例4中說明式(A)化合物與含鋁粒子之吸附。實例4說明結合效率對於含鋁粒子之鋁之重量與化合物之重量之(w/w)比率的依賴性及pH依賴性。此外，在某一固定鋁/化合物比率下，結合效率可視式(A)化合物低於0.5 mg/mL之值的最終濃度而定。
在某些實施例中，式(A)化合物與含鋁粒子之結合效率為75-100%。在其他實施例中，式(A)化合物與含鋁粒子之結合效率為80-100%。在其他實施例中，式(A)化合物與含鋁粒子之結合效率為95-100%。在其他實施例中，式(A)化合物與含鋁粒子之結合效率為97-100%。在其他實施例中，式(A)化合物與含鋁粒子之結合效率為98-100%。
在某些實施例中，含鋁粒子為氫氧化鋁粒子，且式(A)化合物與氫氧化鋁粒子之結合效率為75-100%。在其他實施例中，含鋁粒子為氫氧化鋁粒子，且式(A)化合物與氫氧化鋁粒子之結合效率為80-100%。在其他實施例中，含鋁粒子為氫氧化鋁粒子，且式(A)化合物與氫氧化鋁粒子之結合效率為95-100%。在其他實施例中，含鋁粒子為氫氧化鋁粒子，且式(A)化合物與氫氧化鋁粒子之結合效率為97-100%。在其他實施例中，含鋁粒子為氫氧化鋁粒子，且式(A)化合物與氫氧化鋁粒子之結合效率為98-100%。
在另一實施例中，含鋁粒子為氫氧化鋁粒子，且化合物為3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸，其中3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸與氫氧化鋁粒子之結合效率為95-100%。在一其他實施例中，含鋁粒子為氫氧化鋁粒子，且化合物為3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸，其中3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸與氫氧化鋁粒子之結合效率為97-100%。在實施例中，含鋁粒子為氫氧化鋁粒子，且化合物為3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸，其中3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸與氫氧化鋁粒子之結合效率為98-100%。
一般而言，使用在約0.8:1至約2.5:1範圍內之含鋁粒子中之鋁之重量與式(A)化合物之重量的(w/w)比率，可獲得約75%-100%之式(A)化合物與含鋁粒子結合的結合效率。在某些實施例中，使用在1:1至2.5:1範圍內之含鋁粒子中之鋁與式(A)化合物的(w/w)比率，可獲得在80%-100%範圍內的結合效率。在其他實施例中，使用在1.25:1至2.5:1範圍內之含鋁粒子中之鋁與式(A)化合物的(w/w)比率，可獲得在90%-100%範圍內的結合效率。在其他實施例中，使用在1.5:1至2.5:1範圍內之含鋁粒子中之鋁與式(A)化合物的(w/w)比率，可獲得在97%-100%範圍內的結合效率。在其他實施例中，使用在1.5:1至2:1範圍內之含鋁粒子中之鋁與式(A)化合物的(w/w)比率，可獲得在97%-100%範圍內的結合效率。在其他實施例中，使用在1.5:1至2:1範圍內之含鋁粒子中之鋁與式(A)化合物的(w/w)比率，可獲得在98%-100%範圍內的結合效率。
一般而言，使用在約0.8:1至約2.5:1範圍內之含鋁粒子中之鋁之重量與3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量的(w/w)比率，可獲得約75%-100%的3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸與含鋁粒子之結合的結合效率。在某些實施例中，使用在1:1至2.5:1範圍內之含鋁粒子中之鋁之重量與3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量的(w/w)比率，可獲得在80%-100%範圍內的結合效率。在其他實施例中，使用在1.25:1至2.5:1範圍內之含鋁粒子中之鋁之重量與3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量的(w/w)比率，可獲得在90%-100%範圍內的結合效率。在其他實施例中，使用在1.5:1至2.5:1範圍內之含鋁粒子中之鋁之重量與3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量的(w/w)比率，可獲得在97%-100%範圍內的結合效率。在其他實施例中，使用在1.5:1至2:1範圍內之含鋁粒子中之鋁之重量與3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量的(w/w)比率，可獲得在97%-100%範圍內的結合效率。在其他實施例中，使用在1.5:1至2:1範圍內之含鋁粒子中之鋁之重量與3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量的(w/w)比率，可獲得在98%-100%範圍內的結合效率。
一般而言，使用在約0.8:1至約2.5:1範圍內之氫氧化鋁粒子中之鋁之重量與3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸的(w/w)比率，可獲得約75%-100%的3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸與氫氧化鋁粒子之結合的結合效率。在某些實施例中，使用在1:1至2.5:1範圍內之氫氧化鋁粒子中之鋁之重量與3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量的(w/w)比率，可獲得在80%-100%範圍內的結合效率。在某些實施例中，使用在1.25:1至2.5:1範圍內之氫氧化鋁粒子中之鋁之重量與3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量的(w/w)比率，可獲得在90%-100%範圍內的結合效率。在其他實施例中，使用在1.5:1至2.5:1範圍內之氫氧化鋁粒子中之鋁之重量與3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量的(w/w)比率，可獲得在97%-100%範圍內的結合效率。在其他實施例中，使用在1.5:1至2:1範圍內之氫氧化鋁粒子中之鋁之重量與3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量的(w/w)比率，可獲得在97%-100%範圍內的結合效率。在其他實施例中，使用在1.5:1至2:1範圍內之氫氧化鋁粒子中之鋁之重量與3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量的(w/w)比率，可獲得在98%-100%範圍內的結合效率。
含鋁粒子中之鋁之重量與式(A)化合物之重量之較佳(w/w)比率為1.5:1，而含鋁粒子中之鋁之重量與式(A)化合物之重量之最佳(w/w)比率為2:1。
含鋁粒子中之鋁之重量與3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量之較佳(w/w)比率為1.5:1，而含鋁粒子中之鋁之重量與3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量之最佳(w/w)比率為2:1。
氫氧化鋁粒子中之鋁之重量與式(A)化合物之重量之較佳(w/w)比率為1.5:1，而氫氧化鋁粒子中之鋁之重量與式(A)化合物之重量之最佳(w/w)比率為2:1。
氫氧化鋁粒子中之鋁之重量與3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量之較佳(w/w)比率為1.5:1，而氫氧化鋁粒子中之鋁之重量與3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之重量之最佳(w/w)比率為2:1。
在某些實施例中，用於式(A)化合物與含鋁粒子結合/吸附之pH在pH 6.5至pH 9.0範圍內。在某些實施例中，用於式(A)化合物與含鋁粒子結合/吸附之pH在pH 7至pH 8範圍內。在較佳實施例中，用於式(A)化合物與含鋁粒子結合/吸附之pH在pH 7.2至pH 7.8範圍內。在較佳實施例中，用於式(A)化合物與含鋁粒子結合/吸附之pH為pH 7.5 +/- 0.5。在最佳實施例中，用於式(A)化合物與含鋁粒子結合/吸附之pH為pH 7.5 +/- 0.3。
因此，3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸與含鋁粒子之結合/吸附係經由鋁離子與3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之膦酸根(經電離膦酸)之間的離子電荷相互作用介導的。因此，3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之結合/吸附在3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之零電荷點(PZC)與含鋁粒子之PZC之間的pH區間中效率更高。在某些實施例中，用於3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸與含鋁粒子之結合/吸附之pH在pH 6.5至pH 9範圍內。在某些實施例中，用於3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸與含鋁粒子之結合/吸附之pH在pH 7至pH 8範圍內。在一更佳實施例中，用於3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸與含鋁粒子之結合/吸附之pH在pH 7.2至pH 7.8範圍內。在較佳實施例中，用於3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸與含鋁粒子之結合/吸附之pH為pH 7.5 +/- 0.5。在較佳實施例中，用於3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸與含鋁粒子之結合/吸附之pH為pH 7.5 +/- 0.3。
在較佳實施例中，含鋁粒子為氫氧化鋁粒子，且因此3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸與氫氧化鋁粒子之結合/吸附係經由鋁離子與3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之膦酸根(經電離膦酸)之間的離子電荷相互作用介導的。因此，結合/吸附在3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之零電荷點(PZC)與氫氧化鋁粒子之PZC之間的pH區間中效率更高。在某些實施例中，用於3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸與氫氧化鋁粒子之結合/吸附之pH在pH 6.5至pH 9範圍內。在某些實施例中，用於3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸與氫氧化鋁粒子之結合/吸附之pH在pH 7至pH 8範圍內。在一更佳實施例中，用於3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸與氫氧化鋁粒子之結合/吸附之pH在pH 7.2至pH 7.8範圍內。在較佳實施例中，用於3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸與氫氧化鋁粒子之結合/吸附之pH為pH 7.5 +/- 0.5。在較佳實施例中，用於3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸與氫氧化鋁粒子之結合/吸附之pH為pH 7.5 +/- 0.3。
投與 - 注射位點滯留
可藉由注射，具體言之腫瘤內(腫瘤內注射)、肌肉內(肌肉內注射)、皮內(皮內注射)或皮下(皮下注射)，投與包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之本發明之醫藥組合物。在某些實施例中，腫瘤內投與包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之本發明之醫藥組合物；而在其他實施例中，皮下投與包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之本發明之醫藥組合物。在腫瘤內投與之某些實施例中，可將包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之本發明之醫藥組合物投與/注射至腫瘤周圍的瘤周區中。瘤周區可含有抗腫瘤免疫細胞。
式(A)化合物與含鋁粒子之結合增加式(A)化合物在注射位點之位點處的滯留，此減少化合物的清除且增加化合物的半衰期，且由此降低全身性暴露。另外，當相較於全身性投與未結合(游離)的式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽時，在腫瘤位點處之滯留可引起免疫引發改良及全身性發炎降低。因此，緩慢釋放式(A)化合物視為對功效及安全性兩者均有益，此係因為其藉由TLR7促效劑使潛在全身性不良效果降至最低且增加局部腫瘤環境中之藥物滯留。在腫瘤內注射呈游離或結合於氫氧化鋁形式之化合物15之後所獲得的血漿濃度-時間曲線展示於實例5中，以說明此儲積庫效果。
出乎意料地，發現在投與結合於氫氧化鋁之化合物15之後的全身性暴露於鋁顯著地低於在投與單獨氫氧化鋁之後的全身性暴露(參見實例11)。
藥理學及效用
本發明之醫藥組合物可在個體體內產生針對腫瘤的免疫反應。因此，本發明提供藉由在個體體內產生針對實體腫瘤的免疫反應以治療實體腫瘤的方法。另外，本發明提供藉由在個體體內產生針對腫瘤的免疫反應以治療液體腫瘤的方法。
本發明之一個態樣為一種藉由向有需要之個體投與如實施例1至83或161至164中任一項之醫藥組合物以治療實體腫瘤的方法。
本發明之一個態樣為一種藉由向有需要之個體腫瘤內投與如實施例1至83或161至164中任一項之醫藥組合物以治療實體腫瘤的方法。
本發明之一個態樣為一種藉由向有需要之個體投與醫藥組合物以治療實體腫瘤的方法，該醫藥組合物包含具有式(A)結構之TLR7促效劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之一個態樣為一種藉由向有需要之個體投與醫藥組合物以治療實體腫瘤的方法，該醫藥組合物包含表1之TLR7促效劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一態樣為一種如實施例1至83或161至164中任一項之醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤。
本發明之另一態樣為醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，該醫藥組合物包含具有式(A)結構之TLR7促效劑或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一態樣為醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，該醫藥組合物包含表1之TLR7促效劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一態樣為一種如實施例1至83或161至164中任一項之醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤。
本發明之另一態樣為一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，該醫藥組合物包含具有式(A)結構之TLR7促效劑或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一態樣為一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，該醫藥組合物包含表1之TLR7促效劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明提供藉由投與，腫瘤內、肌肉內、皮內或皮下投與如實施例1至83或161至164中任一項之醫藥組合物以治療實體腫瘤的方法。
本發明進一步提供藉由投與，腫瘤內、肌肉內、皮內或皮下投與本文所揭示之醫藥組合物以治療實體腫瘤的方法，該醫藥組合物包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一態樣為一種藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物以治療實體腫瘤的方法，該醫藥組合物包含具有式(A)結構之TLR7促效劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一態樣為一種藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物以治療實體腫瘤的方法，該醫藥組合物包含表1之TLR7促效劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
可藉由此類方法及用途治療之實體腫瘤包括(但不限於)乳癌腫瘤、膀胱癌腫瘤、頭頸癌腫瘤、非小細胞肺癌腫瘤、小細胞肺癌腫瘤、結腸直腸癌腫瘤、胃腸基質瘤、胃食道癌瘤、腎細胞癌腫瘤、前列腺癌腫瘤、肝癌腫瘤、結腸癌腫瘤一胰臟癌腫瘤、卵巢癌腫瘤、淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤或黑素瘤。
大實體腫瘤由抑制抗腫瘤免疫性之骨髓來源的抑制細胞(mMDSC)亞群浸潤。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療免疫抑制的腫瘤之方法。免疫抑制的腫瘤為含有免疫抑制相關細胞(諸如T Reg細胞、骨髓來源的抑制細胞(MDSC)、M2巨噬細胞及類似細胞)或免疫抑制因子(諸如誘導性氧化氮合成酶(iNOS)、PD-L1及其類似者)的腫瘤。
併入於本發明之醫藥組合物中之式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在本發明之方法或用途中所使用的量可根據此項技術中已知的因素而變化，該等因素諸如個體的身體及臨床情況、投與方法、調配物含量、預期給藥方案或順序。考慮到此類因素，一般熟習此項技術者可容易地判定所併入的適當量。藉助於實例，本發明之醫藥組合物可包括一定量的式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以向個體提供約0.05 mg至約5 mg劑量之式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。較佳地，本發明之醫藥組合物包括一定量的式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其向個體提供約0.1 mg至約1 mg劑量之式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
就治療之持續時間及頻率而言，典型的是熟練的臨床醫師監測個體以便判定治療提供治療益處的時間，及判定是否增加或減少劑量、增加或減少投藥頻率、中斷治療、恢復治療或對治療方案作出其他變更。
投與呈單一藥劑形式或與一或多種額外治療劑組合形式之吸附於氫氧化鋁之式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的給藥時程的實例為，在週期期間一週一次、一週兩次、一週三次或每月一次投與，其中此類投與進行1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個週期。
週期為療法之次數及時序或建議的重複，且通常表示為天數。週期之實例包括每15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天或31天。
給藥方案可包括劑量延緩(暫停)，其中第1週期期間投與吸附於氫氧化鋁之式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且其中在一或多個後續週期期間不投與吸附於氫氧化鋁之式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
藉助於實例，在九週期給藥方案期間，在第1、3、5、7及9個週期期間投與吸附於氫氧化鋁之式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，在第2、4、6及8個週期期間進行劑量延緩(暫停)，其中不投與吸附於氫氧化鋁之式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
藉助於另一實例，在八週期給藥方案期間，在第1、2、4、5、7及8個週期期間投與吸附於氫氧化鋁之式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，在第3及6個週期期間進行劑量延緩(暫停)，其中不投與吸附於氫氧化鋁之式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
藉助於另一實例，在六週期給藥方案期間，在第1、2、5及6個週期期間投與吸附於氫氧化鋁之式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，在第3及4個週期期間進行劑量延緩(暫停)，其中不投與吸附於氫氧化鋁之式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。藉助於實例，投與呈單獨作為單一藥劑形式或呈與一或多種額外治療劑組合形式、吸附於氫氧化鋁之式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的六週期給藥方案，可在28天週期期間，在第1及15天(兩週一次方案)或在僅第1天(每月一次方案)藉由腫瘤內注射投與吸附於氫氧化鋁的式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在第1及2週期中進行腫瘤內投與，隨後兩個週期給藥延緩(第3及4週期)，且接著在第5及6週期的第1及15天(兩週一次方案)或僅第1天(每月一次方案)重複注射。在六週期方案期間投與之式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量可為約0.1 mg至約1 mg或約0.1 mg至約0.6 mg。
雖然所揭示之方法及此類組合物之用途將通常用於治療人類個體，但其亦可用於治療其他脊椎動物(諸如其他靈長類、狗、貓、馬及牛)之相似或相同疾病。
本發明之用於治療實體腫瘤之醫藥組合物、醫藥組合物之用途及方法的某些態樣及實例提供於以下額外枚舉實施例清單中。應認識到，在各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合，以提供本發明之其他實施例。
實施例165.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體投與如實施例1至83或161至164中任一項之醫藥組合物。
實施例166.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體腫瘤內投與如實施例1至83或161至164中任一項之醫藥組合物。
實施例167.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例168.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例169.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例170.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及緩衝劑。
實施例171.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例172.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物，該醫藥組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及緩衝劑。
實施例173.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物，該醫藥組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及蔗糖。
實施例174.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物，該醫藥組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及甘露醇。
實施例175.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物，該醫藥組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子及Tris緩衝液。
實施例176.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物，該醫藥組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、Tris緩衝液及蔗糖。
實施例177.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物，該醫藥組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖。
實施例178.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物，該醫藥組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖。
實施例179.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物，該醫藥組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖。
實施例180.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物，該醫藥組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖。
實施例181.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物，該醫藥組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖。
實施例182.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物，該醫藥組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖。
實施例183.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物，該醫藥組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、Tris緩衝液及甘露醇。
實施例184.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物，該醫藥組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇。
實施例185.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物，該醫藥組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇。
實施例186.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物，該醫藥組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇。
實施例187.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物，該醫藥組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇。
實施例188.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物，該醫藥組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇。
實施例189.一種用於治療實體腫瘤之方法，其藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物，該醫藥組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇。
實施例190.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例191.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例192.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及緩衝劑。
實施例193.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例194.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及緩衝劑。
實施例195.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及蔗糖。
實施例196.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及甘露醇。
實施例197.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子及Tris緩衝液。
實施例198.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、Tris緩衝液及蔗糖。
實施例199.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖。
實施例200.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖。
實施例201.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖。
實施例202.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖。
實施例203.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖。
實施例204.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖。
實施例205.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、Tris緩衝液及甘露醇。
實施例206.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇。
實施例207.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇。
實施例208.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇。
實施例209.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇。
實施例210.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇。
實施例211.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇。
實施例212.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例213.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例214.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及緩衝劑。
實施例215.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例216.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及緩衝劑。
實施例217.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例218.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及緩衝劑。
實施例219.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及蔗糖。
實施例220.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及甘露醇。
實施例221.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子及Tris緩衝液。
實施例222.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、Tris緩衝液及蔗糖。
實施例223.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖。
實施例224.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖。
實施例225.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖。
實施例226.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含1.0 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖。
實施例227.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含1.0 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖。
實施例228.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含1.0 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖。
實施例229.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇。
實施例230.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇。
實施例231.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇。
實施例232.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含1.0 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇。
實施例233.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含1.0 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇。
實施例234.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該組合物之pH在7.0與8.0之間，且包含1.0 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇。
實例7說明藉由投與具有或不具有含鋁粒子之包含式(A)化合物之醫藥組合物對於腫瘤體積的效果。具體言之，實例7說明藉由投與具有或不具有含鋁粒子之包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸之醫藥組合物對於腫瘤體積的效果。
組合
本發明亦提供用於治療實體腫瘤之方法，其藉由投與，腫瘤內、肌肉內、皮內或皮下投與同包含另一治療劑之一或多種醫藥組合物組合的如實施例1至83或161至164中任一項之醫藥組合物。此類額外治療劑可為檢查點抑制劑、TLR9促效劑、TLR8促效劑、TLR7促效劑、STING促效劑或化學治療劑。
本發明進一步提供用於治療實體腫瘤之方法，其藉由投與，腫瘤內、肌肉內、皮內或皮下投與同包含另一治療劑之一或多種醫藥組合物組合的本文所揭示之醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。此類額外治療劑可為檢查點抑制劑、TLR9促效劑、TLR8促效劑、TLR7促效劑、STING促效劑或化學治療劑。
考慮用於組合療法中之一般化學治療劑包括阿那曲唑(anastrozole) (Arimidex®)、比卡魯胺(bicalutamide) (Casodex®)、硫酸博萊黴素(bleomycin sulfate) (Blenoxane®)、硫酸布他卡因(busulfan) (Myleran®)、硫酸布他卡因注射劑(Busulfex®)、卡培他濱(capecitabine) (Xeloda®)、N4-戊氧基羰基-5-去氧-5-氟胞苷、卡鉑(carboplatin) (Paraplatin®)、卡莫司汀(carmustine) (BiCNU®)、苯丁酸氮芥(chlorambucil) (Leukeran®)、順鉑(cisplatin) (Platinol®)、克拉屈濱(cladribine) (Leustatin®)、環磷醯胺(Cytoxan®或Neosar®)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷(Cytosar-U®)、阿糖胞苷脂質體注射劑(DepoCyt®)、達卡巴嗪(dacarbazine) (DTIC-Dome®)、放線菌素(放線菌素D，Cosmegan)、鹽酸道諾黴素(daunorubicin hydrochloride) (Cerubidine®)、檸檬酸道諾黴素脂質體注射劑(DaunoXome®)、地塞米松、多烯紫杉醇(Taxotere®)、鹽酸阿黴素(doxorubicin hydrochloride) (Adriamycin®、Rubex®)、依託泊苷(etoposide) (Vepesid®)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate) (Fludara®)、5-氟尿嘧啶(Adrucil®、Efudex®)、氟他胺(flutamide) (Eulexin®)、替紮他濱(tezacitibine)、吉西他濱(Gemcitabine) (二氟去氧胞苷)、羥基脲(Hydrea®)、艾達黴素(Idarubicin) (Idamycin®)、異環磷醯胺(IFEX®)、伊立替康(irinotecan) (Camptosar®)、L-天冬醯胺酶(ELSPAR®)、甲醯四氫葉酸鈣、美法侖(melphalan) (Alkeran®)、6-巰基嘌呤(Purinethol®)、甲胺喋呤(Folex®)、米托蒽醌(mitoxantrone) (Novantrone®)、麥羅塔(mylotarg)、太平洋紫杉醇(Taxol®)、菲尼克斯(phoenix) (Yttrium90/MX-DTPA)、噴司他汀(pentostatin)、具有卡莫司汀植入物之聚苯丙生20 (polifeprosan 20) (Gliadel®)、檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate) (Nolvadex®)、替尼泊苷(teniposide) (Vumon®)、6-硫代鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、替拉紮明(tirapazamine) (Tirazone®)、注射用鹽酸拓朴替康(topotecan hydrochloride) (Hycamptin®)、長春鹼(Velban®)、長春新鹼(Oncovin®)、長春瑞賓(vinorelbine) (Navelbine®)、表柔比星(epirubicin) (Ellence®)、奧沙利鉑(oxaliplatin) (Eloxatin®
)、依西美坦(exemestane) (Aromasin®
)、來曲唑(letrozole) (Femara®)及氟維司群(fulvestrant) (Faslodex®)。
與檢查點抑制劑之組合
Toll樣受體(TLR)為在病原體識別及活化先天免疫系統中起重要作用的一類蛋白質。為了防止自體免疫，免疫系統使用一受體(稱為檢查點受體)家族來下調活化的免疫細胞，諸如T細胞。多種腫瘤能夠表現檢查點受體之促效表面蛋白質，且由此避開腫瘤環境中之抗腫瘤免疫反應。為了在腫瘤環境中啟動有效抗腫瘤免疫反應，可藉由利用投與檢查點路徑抑制劑阻斷檢查點路徑來克服此遮掩行為，且藉由投與Toll樣7受體促效劑活化免疫系統。
式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為TLR7促效劑，且由此活化多細胞介導的抗腫瘤免疫反應(諸如T細胞活化)。因此，利用式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽免疫活化與利用一或多種免疫檢查點抑制劑阻斷免疫檢查點路徑之組合可增強及維持由式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽引起的抗腫瘤免疫反應。因此，本發明提供醫藥組合物與一或多種免疫檢查點抑制劑組合之組合，該醫藥組合物包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。因此，本發明進一步提供可適用於藉由投與此類組合以治療實體腫瘤之方法及用途。
特定言之，本發明提供如實施例1至83或161至164中任一項之醫藥組合物與包含一或多種免疫檢查點抑制劑之一或多種醫藥組合物組合的組合。在某些實施例中，本發明提供一種如實施例1至83或161至164中任一項之醫藥組合物，其進一步包含一或多種免疫檢查點抑制劑。
本發明提供醫藥組合物(其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑)與一或多種醫藥組合物(其包含一或多種免疫檢查點抑制劑)組合的組合。
免疫檢查點抑制劑可為受體抑制劑或配體抑制劑。可由抑制劑靶向之免疫檢查點受體包括(但不限於)細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4 (CTLA-4)、計劃性死亡1 (PD-1)、淋巴細胞活化基因3 (LAG-3)、T細胞膜蛋白3 (TIM-3)、B及T淋巴細胞衰減因子受體(BTLA)及殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)；且可由抑制劑靶向之免疫檢查點受體配體包括(但不限於)計劃性死亡配體1 (PD-L1)及計劃性死亡配體2 (PD-L2)。
用於本發明之組合中之免疫檢查點抑制劑可為受體抑制劑或配體抑制劑。藉助於實例，用於本發明之組合中之免疫檢查點抑制劑為CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、受體抑制劑或KIR受體抑制劑。另外，藉助於實例，用於本發明之組合中之免疫檢查點抑制劑為計劃性死亡配體1 (PD-L1)及/或計劃性死亡配體2 (PD-L2)之抑制劑。
用於本發明之組合中之免疫檢查點抑制劑可為低分子量有機分子(分子量小於1000道爾頓)、肽、多肽、蛋白質、抗體、抗體片段或抗體衍生物。在某些實施例中，用於本發明之組合中之免疫檢查點抑制劑為抗體。在某些實施例中，用於本發明之組合中之免疫檢查點抑制劑為單株抗體。在某些實施例中，用於本發明之組合中之免疫檢查點抑制劑為人類抗體或人類化單株抗體。
在某些實施例中，用於本發明之組合中之免疫檢查點抑制劑為抗CTLA-4受體抗體、抗PD-1受體抗體、抗LAG-3受體抗體、抗TIM-3受體抗體、抗BTLA受體抗體、抗KIR受體抗體、抗PD-L1抗體或抗PD-L2抗體。
在某些實施例中，用於本發明之組合中之免疫檢查點抑制劑為PD-L1/PD-1路徑或PD-L2/PD-1路徑之抑制劑。
在一個實施例中，用於本發明之組合中之抗PD-L1抗體分子為2015年10月13日提交之標題為「Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof」的美國專利申請案第20160108123號中所揭示的彼等分子中之一者，其以全文引用的方式併入本文中。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體包括至少一個或兩個重鏈可變域(視情況包括恆定區)、至少一個或兩個輕鏈可變域(視情況包括恆定區)或兩者，其包含以下中之任一者之胺基酸序列：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-純系-K、BAP058-純系-L、BAP058-純系-M、BAP058-純系-N或BAP058-純系-O；或如美國專利申請第20160108123號之表1中所描述，或由美國專利申請第20160108123號之表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或更高一致)的序列。
在又一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括來自本文所描述之抗體之重鏈可變區及/或輕鏈可變區之至少一個、兩個或三個互補決定區(CDR)，該抗體例如選自以下中之任一者的抗體：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-純系-K、BAP058-純系-L、BAP058-純系-M、BAP058-純系-N或BAP058-純系-O；或如美國專利申請第20160108123號之表1中所描述，或由美國專利申請第20160108123號之表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或更高一致)的序列。
在又一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括來自重鏈可變區之至少一個、兩個或三個CDR (或集合地所有CDR)，其包含美國專利申請第20160108123號之表1展示、或由美國專利申請第20160108123號之表1中展示之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一個實施例中，相對於美國專利申請第20160108123號之表1中展示、或由美國專利申請第20160108123號之表1中展示之核苷酸序列編碼的胺基酸序列，CDR中之一或多者(或集合地所有CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個改變，例如胺基酸取代或缺失。
在又一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括來自輕鏈可變區之至少一個、兩個或三個CDR (或集合地所有CDR)，其包含美國專利申請第20160108123號之表1中展示、或由美國專利申請第20160108123號之表1中展示之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一個實施例中，相對於美國專利申請第20160108123號之表1中展示、或由美國專利申請第20160108123號之表1中展示之核苷酸序列編碼的胺基酸序列，CDR中之一或多者(或集合地所有CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個改變，例如胺基酸取代或缺失。在某些實施例中，抗PD-L1抗體分子包括輕鏈CDR中之取代，例如輕鏈之CDR1、CDR2及/或CDR3中之一或多個取代。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體分子包括來自重鏈及輕鏈可變區之至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR (或集合地所有CDR)，其包含美國專利申請第20160108123號之表1展示、或由美國專利申請第20160108123號之表1中展示之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一個實施例中，相對於美國專利申請第20160108123號之表1中展示、或由美國專利申請第20160108123號之表1中展示之核苷酸序列編碼的胺基酸序列，CDR中之一或多者(或集合地所有CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個改變，例如胺基酸取代或缺失。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子包括來自本文所描述之抗體之重鏈可變區、根據Kabat及Chothia定義(例如根據Kabat及Chothia定義之至少一個、兩個或三個CDR或高變環，如美國專利申請第20160108123號之表1中所陳述)的至少一個、兩個或三個CDR或高變環，該抗體例如選自以下中之任一者之抗體：BAP058-hum01、BAP058-hum02、BAP058-hum03、BAP058-hum04、BAP058-hum05、BAP058-hum06、BAP058-hum07、BAP058-hum08、BAP058-hum09、BAP058-hum10、BAP058-hum11、BAP058-hum12、BAP058-hum13、BAP058-hum14、BAP058-hum15、BAP058-hum16、BAP058-hum17、BAP058-純系-K、BAP058-純系-L、BAP058-純系-M、BAP058-純系-N或BAP058-純系-O；或由美國專利申請第20160108123號之表1編碼的核苷酸序列；或與任一前述序列實質上一致(例如至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或更高一致)的序列；或相對於美國專利申請第20160108123號之表1中展示之根據Kabat及/或Chothia的一個、兩個或三個CDR或高變環，其具有至少一個胺基酸改變但不大於兩個、三個或四個改變(例如取代、缺失或插入，例如保守取代)。
在一個實施例中，抗PD-L1抗體分子可包括根據Kabat等人((1991), 「Sequences of Proteins of Immunological Interest」, 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD)之VH CDR1或根據Chothia等人(1992) J. Mol. Biol. 227:799-817之VH高變環1或其組合，例如如美國專利申請第20160108123號之表1中所展示。在一個實施例中，VHCDR1之Kabat及Chothia CDR之組合包含GYTFTSYWMY (SEQ ID NO: 1)之胺基酸序列或與其實質上一致之胺基酸序列(例如具有至少一個胺基酸改變但不大於兩個、三個或四個改變(例如取代、缺失或插入，例如保守取代))。抗PD-L1抗體分子可進一步包括例如根據Kabat等人之VH CDR 2-3及根據Kabat等人之VL CDR1-3，例如如美國專利申請第20160108123號之表1中所展示。
在一較佳實施例中，用於本發明之組合、方法及組合物中之抗PD-L1抗體分子包含(參見表2)： (a)重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO: 5之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 6之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 4之VHCDR3胺基酸序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO: 14之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 15之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 16之VLCDR3胺基酸序列； (b) VH，其包含SEQ ID NO: 2之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 3之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 4之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO: 11之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 12之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 13之VLCDR3胺基酸序列； (c) VH，其包含SEQ ID NO: 1之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 6之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 4之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO: 14之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 15之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 16之VLCDR3胺基酸序列；或 (d) VH，其包含SEQ ID NO: 1之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 3之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 4之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO: 11之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 12之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 13之VLCDR3胺基酸序列。
在一個態樣中，用於本發明之組合中之抗PD-L1抗體分子包含： (a) 重鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列；及輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列。表 2
人類化mAb BAP058-hum013之胺基酸及核苷酸序列。展示重鏈及輕鏈CDR、重鏈及輕鏈可變區及重鏈及輕鏈之胺基酸及核苷酸序列。
在一個實施例中，本發明之組合之PD-1抑制劑搭配物為抗PD-1抗體分子。在一個實施例中，PD-1抑制劑為如2015年7月30日公開之標題為「Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof」之US 2015/0210769中所描述之抗PD-1抗體分子，該案以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含來自重鏈及輕鏈可變區之至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個互補決定區(CDR) (或集合地所有CDR)，其包含表3中展示(例如來自表3中揭示之BAP049-純系-E或BAP049-純系-B之重鏈及輕鏈可變區序列的胺基酸序列)、或由表3中展示之核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施例中，CDR係根據Kabat定義(例如如表3中所陳述)。在一些實施例中，CDR係根據Chothia定義(例如如表3中所陳述)。在一些實施例中，CDR係根據Kabat及Chothia兩者之組合CDR定義(例如如表3中所陳述)。在一個實施例中，VHCDR1之Kabat及Chothia CDR之組合包含胺基酸序列GYTFTTYWMH (SEQ ID NO: 21)。在一個實施例中，相對於表1中展示或由表3中展示之核苷酸序列編碼的胺基酸序列，CDR中之一或多者(或集合地所有CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個改變，例如胺基酸取代(例如保守胺基酸取代)或缺失。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含：重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO: 22之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 23之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 24之VHCDR3胺基酸序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO: 31之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 32之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 33之VLCDR3胺基酸序列，各自揭示於表3中。
在一個實施例中，抗體分子包含：VH，其包含由SEQ ID NO: 45之核苷酸序列編碼的VHCDR1、由SEQ ID NO: 46之核苷酸序列編碼的VHCDR2及由SEQ ID NO: 47之核苷酸序列編碼的VHCDR3；及VL，其包含由SEQ ID NO: 50之核苷酸序列編碼的VLCDR1、由SEQ ID NO: 51之核苷酸序列編碼的VLCDR2及由SEQ ID NO: 52之核苷酸序列編碼的VLCDR3，各自揭示於表3中。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含VH，其包含SEQ ID NO:27之胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 27具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之胺基酸序列。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含VL，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 41具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之胺基酸序列。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含VL，其包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 37具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之胺基酸序列。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含：VH，其包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含：VH，其包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列。
在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 28之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 28具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之核苷酸序列編碼的VH。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 42或38之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 42或38具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之核苷酸序列編碼的VL。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 28之核苷酸序列編碼的VH及由SEQ ID NO: 42或38之核苷酸序列編碼的VL。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含包含，其包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 29具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之胺基酸序列。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含輕鏈，其包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 43具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之胺基酸序列。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含輕鏈，其包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 39具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之胺基酸序列。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含含有SEQ ID NO: 29之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 43之胺基酸序列之輕鏈。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含含有SEQ ID NO: 29之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 39之胺基酸序列之輕鏈。
在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 30之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 30具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO:44或40之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 44或40具有至少85%、90%、95%或99%或更高一致性之核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 30之核苷酸序列編碼的重鏈及由SEQ ID NO: 44或40之核苷酸序列編碼的輕鏈。
本文所描述之抗體分子可藉由US 2015/0210769中所描述之載體、宿主細胞及方法製得，該案以全文引用之方式併入本文中。
VH及VL區可細分為高變區，稱為「互補決定區」(CDR)；穿插有更保守的區，稱為「構架區」(FR或FW)。
構架區及CDR之範圍已由多種方法精確限定(參見Kabat, E. A.等人 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH公開案第91-3242號；Chothia, C.等人 (1987)J . Mol . Biol .
196:901-917；及由牛津分子AbM抗體建模軟體使用的AbM定義。一般而言，參見例如Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains
. In: Antibody Engineering Lab Manual (Duebel, S.及Kontermann, R.編, Springer-Verlag, Heidelberg)。
如本文所用，術語「互補決定區」及「CDR」係指抗體可變區內之胺基酸序列，其賦予抗原特異性及結合親和力。一般而言，各重鏈可變區中存在三個CDR (HCDR1、HCDR2、HCDR3)，且各輕鏈可變區中存在三個CDR (LCDR1、LCDR2、LCDR3)。
既定CDR之精確胺基酸序列邊界可使用多個熟知方案中的任一者測定，該等方案包括由Kabat等人(1991), 「Sequences of Proteins of Immunological Interest」, 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (「Kabat」編號方案)；Al-Lazikani等人, (1997) JMB 273,927-948 (「Chothia」編號方案)所描述之方案。如本文中所用，根據「Chothia」編號方案定義之CDR有時亦稱為「高變環」。
舉例而言，根據Kabat，將重鏈可變域(VH)中之CDR胺基酸殘基編號為31至35 (HCDR1)、50至65 (HCDR2)及95至102 (HCDR3)；且將輕鏈可變域(VL)中之CDR胺基酸殘基編號為24至34 (LCDR1)、50至56 (LCDR2)及89至97 (LCDR3)。根據Chothia，VH中之CDR胺基酸編號為26-32 (HCDR1)、52-56 (HCDR2)及95-102 (HCDR3)；且VL中之胺基酸殘基編號為26-32 (LCDR1)、50-52 (LCDR2)及91-96 (LCDR3)。藉由組合Kabat及Chothia兩者之CDR定義，CDR由人類VH中之胺基酸殘基26至35 (HCDR1)、50至65 (HCDR2)及95至102 (HCDR3)及人類VL中之胺基酸殘基24至34 (LCDR1)、50至56 (LCDR2)及89至97 (LCDR3)組成。
一般而言，除非特別指示，否則抗PD-1抗體分子可包括例如表3中描述之一或多個Kabat CDR及/或Chothia CDR的任何組合。在一個實施例中，以下定義用於表3中所描述之抗PD-1抗體分子：根據Kabat及Chothia兩者之組合CDR定義之HCDR1，及根據Kabat之CDR定義之HCCDR 2-3及LCCDR 1-3。根據所有定義，各VH及VL典型地包括三個CDR及四個FR，其自胺基端至羧基端按以下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
如下進行序列之間的同源性或序列一致性之計算(該等術語在本文中可互換使用)。
為了測定兩個胺基酸序列或兩個核酸序列之一致性百分比，出於最佳比較目的來比對序列(例如可將間隙引入第一及第二胺基酸或核酸序列中之一或兩者中用於最佳比對，且出於比較目的可忽略非同源序列)。在一較佳實施例中，出於比較目的比對之參考序列之長度為參考序列之長度的至少30%、較佳至少40%、更佳至少50%、60%且甚至更佳至少70%、80%、90%、100%。接著比較對應胺基酸位置或核苷酸位置處的胺基酸殘基或核苷酸。當第一序列中之位置由與第二序列中對應位置相同之胺基酸殘基或核苷酸佔據時，則分子在此位置上一致(如本文中所用，胺基酸或核酸「一致性」等效於胺基酸或核酸「同源性」)。
兩個序列之間的一致性百分比為該等序列共有之相同位置數目之函數，考慮到間隙之數目及各間隙之長度，需要引入該等間隙以便最佳比對兩個序列。
可使用數學演算法來實現序列比較及兩個序列之間的一致性百分比測定。在一較佳實施例中，兩個胺基酸序列之間的一致性百分比係使用Needleman及Wunsch ((1970) J. Mol . Biol .
48:444-453)演算法(其已併入GCG軟件包(可在http://www.gcg.com獲得)中之GAP程式中)，使用Blossum 62矩陣或PAM250矩陣，及16、14、12、10、8、6或4之間隙權數及1、2、3、4、5或6之長度權數來測定。在另一較佳實施例中，兩個核苷酸序列之間的一致性百分比比係使用GCG軟體包(可在www.gcg.com獲得)中之GAP程式測定，其使用NWSgapdna.CMP矩陣及40、50、60、70或80之間隙權數及1、2、3、4、5或6之長度權數。一種尤其較佳參數集合(及應使用者，除非另外說明)為Blossum 62計分矩陣，其使用間隙罰分12、間隙擴展罰分4及讀框轉移間隙罰分5。
亦可使用E. Meyers及W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)之演算法(其已併入ALIGN程式(2.0版)中)，使用PAM120權數殘基表、間隙長度罰分12及間隙罰分4來測定兩個胺基酸或核苷酸序列之間的一致性百分比。
本文中所描述之核酸及蛋白質序列可作為「查詢序列」用於對照公用資料庫執行檢索，例如以鑑別其他家族成員或相關序列。此類檢索可使用Altschul等人(1990)J . Mol . Biol .
215:403-10之NBLAST及XBLAST程式(2.0版)進行。BLAST核苷酸檢索可用NBLAST程式(得分=100，字長=12)執行以獲得與本發明之核酸分子同源之核苷酸序列。BLAST蛋白質檢索可用XBLAST程式(得分=50，字長=3)執行以獲得與本發明之蛋白質分子同源的胺基酸序列。為了使間隙式比對達成比較目的，可如Altschul等人, (1997)Nucleic Acids Res .
25:3389-3402中所描述使用間隙式BLAST。使用BLAST及間隙式BLAST程式時，可使用個別程式(例如XBLAST及NBLAST)之預設參數。參見www.ncbi.nlm.nih.gov。
「保守性胺基酸取代」為胺基酸殘基經具有類似側鏈之胺基酸殘基置換之取代。此項技術中已限定具有類似側鏈之胺基酸殘基家族。此等家族包括具有鹼性側鏈(例如離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電極性側鏈(例如甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸)、非極性側鏈(例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸)、β分支鏈側鏈(例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及芳族側鏈(例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)之胺基酸。表 3 .
例示性抗PD-1抗體分子之胺基酸及核苷酸序列
在一較佳實施例中，用於本發明之組合、方法及組合物中之抗PD-1抗體包含： (a)重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO: 25之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 26之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 24之VHCDR3胺基酸序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO: 34之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 35之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 36之VLCDR3胺基酸序列； (b)重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO: 22之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 23之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 24之VHCDR3胺基酸序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO: 31之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 32之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 33之VLCDR3胺基酸序列； (c)重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO: 21之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 26之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 24之VHCDR3胺基酸序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO: 34之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 35之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 36之VLCDR3胺基酸序列；或 (d)重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO: 21之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 23之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 24之VHCDR3胺基酸序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO: 31之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 32之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 33之VLCDR3胺基酸序列。
在另一較佳實施例中，用於本發明之組合、方法及組合物中之抗PD-1抗體包含：VH，其包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列。
在另一較佳實施例中，用於本發明之組合、方法及組合物中之抗PD-1抗體包含：VH，其包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列。
在另一較佳實施例中，用於本發明之組合、方法及組合物中之抗PD-1抗體包含：重鏈，其包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列；及輕鏈，其包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列。
在另一較佳實施例中，用於本發明之組合、方法及組合物中之抗PD-1抗體包含：重鏈，其包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列；及輕鏈，其包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列。
用於本文中所描述之組合中之其他例示性 PD - 1 抑制劑
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為納武單抗(Nivolumab) (Bristol-Myers Squibb)，亦稱為MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或OPDIVO®。納武單抗(純系5C4)及其他抗PD-1抗體揭示於US 8,008,449及WO 2006/121168中，該等案以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含納武單抗之CDR序列(或集合地所有CDR序列)中之一或多者、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如如表4中所揭示。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為帕博利珠單抗(Pembrolizumab) (Merck & Co)，亦稱為拉立珠單抗(Lambrolizumab)、MK-3475、MK03475、SCH-900475或KEYTRUDA®。帕博利珠單抗及其他抗PD-1抗體揭示於Hamid, O.等人 (2013)New England Journal of Medicine
369 (2): 134-44、US 8,354,509及WO 2009/114335中，該等案以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含帕博利珠單抗之CDR序列中之一或多者(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如如表4中所揭示。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為皮立珠單抗(Pidilizumab) (CureTech)，亦稱為CT-011。皮立珠單抗及其他抗PD-1抗體揭示於Rosenblatt, J.等人 (2011)J Immunotherapy
34(5): 409-18、US 7,695,715、US 7,332,582及US 8,686,119中，該等案以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含皮立珠單抗之CDR序列中之一或多者(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如如表4中所揭示。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為MEDI0680 (Medimmune)，亦稱為AMP-514。MEDI0680及其他抗PD-1抗體揭示於US 9,205,148及WO 2012/145493中，該等案以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含MEDI0680之CDR序列中之一或多者(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗-PD-1抗體分子為REGN2810 (Regeneron)。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含REGN2810之CDR序列中之一或多者(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為PF-06801591 (Pfizer)。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含PF-06801591之CDR序列中之一或多者(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為BGB-A317或BGB-108 (Beigene)。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含BGB-A317或BGB-108之CDR序列中之一或多者(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為INCSHR1210 (Incyte)，亦稱為INCSHR01210或SHR-1210。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含INCSHR1210之CDR序列中之一或多者(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為TSR-042 (Tesaro)，亦稱為ANB011。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含TSR-042之CDR序列中之一或多者(或集合地所有CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
其他已知抗PD-1抗體包括例如以下中描述之抗體：WO 2015/112800、WO 2016/092419、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2014/194302、WO 2014/209804、WO 2015/200119、US 8,735,553、US 7,488,802、US 8,927,697、US 8,993,731及US 9,102,727，該等案以全文引用之方式併入。
在一個實施例中，抗PD-1抗體為以本文所描述之抗PD-1抗體中之一者形式競爭與PD-1上之相同抗原決定基結合及/或結合於其的抗體。
在一個實施例中，PD-1抑制劑為抑制PD-1信號傳導路徑之肽，例如如US 8,907,053中所描述，其以全文引用的方式併入本文中。在一個實施例中，PD-1抑制劑為與恆定區(例如免疫球蛋白序列之Fc區)融合之免疫黏附素(例如包含PD-L1或PD-L2的胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素)。在一個實施例中，PD-1抑制劑為AMP-224 (B7-DCIg (Amplimmune)，例如如WO 2010/027827及WO 2011/066342中揭示，其以全文引用之方式併入)。表 4 .
其他例示性抗PD-1抗體分子之胺基酸序列
本發明之組合之某些態樣及實例提供於所枚舉實施例之以下清單中。應認識到，在各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合，以提供本發明之其他實施例。
實施例235.一種醫藥組合，其包含： a)選自如實施例1至83或161至164中任一項之第一醫藥組合物，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例236.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例237.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例238.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例239.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例240.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含選自表2之抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例241.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域。
實施例242.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含選自表3之抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例243.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域。
實施例244.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例245.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例246.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例247.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為表3之抗PD-1抗體。
實施例248.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域。
實施例249.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例250.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為表2之抗PD-L1抗體。
實施例251.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域。
實施例252.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、Tris緩衝液及甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例253.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、Tris緩衝液及蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例254.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例255.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例256.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例257.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例258.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例259.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例260.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例261.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例262.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例263.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例264.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例265.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例266.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例267.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例268.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例269.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例270.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例271.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例272.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例273.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例274.如實施例264至273中任一項之醫藥組合，其中該抗PD-L1抗體為表2之抗PD-L1抗體。
實施例275.如實施例264至274中任一項之醫藥組合，其中該抗PD-L1抗體為包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域的抗PD-L1抗體。
實施例276.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例277.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例278.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例279.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例280.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例281.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例282.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例283.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例284.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例285.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例286.如實施例276至285中任一項之醫藥組合，其中該抗PD-1抗體為表3之抗PD-1抗體。
實施例287.如實施例276至286中任一項之醫藥組合，其中該抗PD1抗體為包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域的抗PD-1抗體。
實施例288.如實施例236至287中任一項之醫藥組合，其中該第一醫藥組合物包含治療有效量之式A化合物，且第二醫藥組合物包含治療有效量之免疫檢查點抑制劑、抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體。
實施例289.如實施例244至287中任一項之醫藥組合，其中該第一醫藥組合物包含治療有效量之3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽，且該第二醫藥組合物包含治療有效量之免疫檢查點抑制劑、抗PD-L1抗體或抗PD-1抗體。
實施例290.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含曲美單抗(tremelimumab)及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例291.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含拉立珠單抗(lambrolizumab)及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例292.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含皮立珠單抗(pidilizumab)及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例293.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含納武單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例294.一種醫藥組合物之組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含利瑞路單抗(lirilumab)及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例295.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑。
實施例296.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例297.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例298.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例299.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含表2之抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例300.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例301.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例302.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例303.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含表3之抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例304.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例305.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑。
實施例306.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例307.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例308.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含表2之抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例309.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例310.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例311.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含表3之抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例312.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例313.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含伊披力默單抗(ipilimumab)及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， c)及第三醫藥組合物，其包含納武單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例314.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含伊披力默單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含拉立珠單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例315.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、Tris緩衝液及甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例316.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、Tris緩衝液及蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例317.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例318.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例319.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例320.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例321.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例322.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例323.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例324.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例325.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例326.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例327.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例328.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例329.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例330.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例331.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例332.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例333.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例334.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例335.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例336.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例337.如實施例327至336中任一項之醫藥組合，其中該抗PD-L1抗體為表2之抗PD-L1抗體。
實施例338.如實施例327至336中任一項之醫藥組合，其中該抗PD-L1抗體為包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域的抗PD-L1抗體。
實施例339.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例340.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例341.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例342.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例343.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例344.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例345.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例346.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例347.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例348.一種醫藥組合，其包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例349.如實施例339至348中任一項之醫藥組合，其中該抗PD-1抗體為表3之抗PD-1抗體。
實施例350.如實施例339至348中任一項之醫藥組合，其中該抗PD1抗體為包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域的抗PD-1抗體。
實施例351.如實施例295至304中任一項之醫藥組合，其中該第一醫藥組合物包含治療有效量之式A化合物，該第二醫藥組合物包含治療有效量之免疫檢查點抑制劑、抗PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體或抗PD-1抗體，且該第三醫藥組合物包含治療有效量之免疫檢查點抑制劑、抗PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體或抗PD-1抗體。
實施例352.如實施例305至350中任一項之醫藥組合，其中該第一醫藥組合物包含治療有效量之3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽，該第二醫藥組合物包含治療有效量之免疫檢查點抑制劑、抗PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體或抗PD-1抗體，且該第三醫藥組合物包含治療有效量之免疫檢查點抑制劑、抗PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體或抗PD-1抗體。
本發明進一步提供一種藉由向個體投與醫藥組合物以治療實體腫瘤之方法，該醫藥組合物包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及免疫檢查點抑制劑。
本發明進一步提供一種藉由向個體投與，腫瘤內、肌肉內、皮內或皮下投與醫藥組合物以治療實體腫瘤之方法，該醫藥組合物包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及免疫檢查點抑制劑。
本發明進一步提供一種藉由向個體腫瘤內投與醫藥組合物以治療實體腫瘤之方法，該醫藥組合物包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及免疫檢查點抑制劑。
本發明進一步提供一種藉由投與醫藥組合以治療實體腫瘤之方法，該醫藥組合包含： a) 醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b) 醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 其中並行或在不同時間藉由相同或不同投藥途徑分別投與該等醫藥組合物。可腫瘤內、肌肉內、皮內或皮下投與包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物；而藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，可腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在一個實施例中，為一種藉由腫瘤內投與醫藥組合以治療實體腫瘤之方法，該醫藥組合包含： a) 第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b) 第二醫藥組合物，其包含一或多種免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 其中將兩種醫藥組合物腫瘤內投與至同一腫瘤中或至緊挨著該同一腫瘤之外邊緣周圍區域中。在某些實施例中，在不同時間投與此等醫藥組合物；而在其他實施例中，並行投與此等醫藥組合物。
本發明進一步提供一種藉由投與醫藥組合以治療實體腫瘤之方法，該醫藥組合包含： a) 第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b) 第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c) 第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑， 其中並行或在不同時間藉由相同或不同投藥途徑分別投與該等醫藥組合物。可腫瘤內、肌肉內、皮內或皮下投與包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物；而藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，可腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在一個實施例中，為一種藉由投與醫藥組合以治療實體腫瘤之方法，該醫藥組合包含： a) 第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b) 第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c) 第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑， 其中將該等醫藥組合物腫瘤內投與至同一腫瘤中或至緊挨著該同一腫瘤之外邊緣周圍區域中。在某些實施例中，在不同時間投與此等三種醫藥組合物；而在其他實施例中，並行投與此等三種醫藥組合物。
本發明進一步提供一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合物包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及免疫檢查點抑制劑。
本發明進一步提供一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a) 第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b) 第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明進一步提供一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a) 第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b) 第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c) 第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合物包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及免疫檢查點抑制劑。
本發明進一步提供一種醫藥組合，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a) 第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b) 第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明進一步提供一種醫藥組合，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a) 第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b) 第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c) 第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑。
可藉由此類方法及用途治療之實體腫瘤包括(但不限於)乳癌腫瘤、膀胱癌腫瘤、頭頸癌腫瘤、非小細胞肺癌腫瘤、小細胞肺癌腫瘤、結腸直腸癌腫瘤、胃腸基質瘤、胃食道癌瘤、腎細胞癌腫瘤、前列腺癌腫瘤、肝癌腫瘤、結腸癌腫瘤一胰臟癌腫瘤、卵巢癌腫瘤、淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤或黑素瘤。
大實體腫瘤由抑制抗腫瘤免疫性之骨髓來源的抑制細胞(mMDSC)亞群浸潤。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療免疫抑制的腫瘤之方法。免疫抑制的腫瘤為含有免疫抑制相關細胞(諸如T Reg細胞、骨髓來源的抑制細胞(MDSC)、M2巨噬細胞及類似細胞)或免疫抑制因子(諸如誘導性氧化氮合成酶(iNOS)、PD-L1及其類似者)的腫瘤。
併入於本發明之醫藥組合物中之式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在本發明之方法或用途中所使用的量可根據此項技術中已知的因素而變化，該等因素諸如個體的身體及臨床情況、投與方法、調配物含量、預期給藥方案或順序。考慮到此類因素，一般熟習此項技術者可容易地判定所併入的適當量。藉助於實例，本發明之醫藥組合物可包括一定量的式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以向個體提供約0.05 mg至約5 mg劑量之式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。較佳地，本發明之醫藥組合物包括一定量的式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其向個體提供約0.1 mg至約1 mg劑量之式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
雖然所揭示之方法及此類組合物與組合之用途將通常用於治療人類個體，但其亦可用於治療其他脊椎動物(諸如其他靈長類、狗、貓、馬及牛)之相似或相同疾病。
本發明之方法之某些態樣及實例提供於其他枚舉實施例之以下清單中。應認識到，在各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合，以提供本發明之其他實施例。
實施例353.一種藉由向有需要之個體投與醫藥組合物以治療實體腫瘤之方法，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及免疫檢查點抑制劑。
實施例354.一種藉由向有需要之個體投與醫藥組合物以治療實體腫瘤之方法，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及免疫檢查點抑制劑。
實施例355.一種藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物以治療實體腫瘤之方法，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及免疫檢查點抑制劑。
實施例356.一種藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物以治療實體腫瘤之方法，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及免疫檢查點抑制劑，該免疫檢查點抑制劑選自CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例357.一種藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物以治療實體腫瘤之方法，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及PD-L1抑制劑。
實施例358.一種藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物以治療實體腫瘤之方法，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及PD-1受體抑制劑。
實施例359.一種藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物以治療實體腫瘤之方法，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及抗PD-L1抗體。
實施例360.一種藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物以治療實體腫瘤之方法，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及表2之抗PD-L1抗體。
實施例361.一種藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物以治療實體腫瘤之方法，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及抗PD-L1抗體，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域。
實施例362.一種藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物以治療實體腫瘤之方法，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及表3之抗PD-1抗體。
實施例363.一種藉由向有需要之個體腫瘤內投與醫藥組合物以治療實體腫瘤之方法，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及抗PD-1抗體，該抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域。
實施例364.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及免疫檢查點抑制劑。
實施例365.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及免疫檢查點抑制劑。
實施例366.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例367.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及PD-1受體抑制劑。
實施例368.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及PD-L1抑制劑。
實施例369.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及抗PD-L1抗體。
實施例370.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及表2之抗PD-L1抗體。
實施例371.一種醫藥組合物之用途，其用於治療實體腫瘤，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及抗PD-L1抗體，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域。
實施例372.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及免疫檢查點抑制劑。
實施例373.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及免疫檢查點抑制劑。
實施例374.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例375.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及PD-1受體抑制劑。
實施例376.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及PD-L1抑制劑。
實施例377.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及抗PD-L1抗體。
實施例378.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及表2之抗PD-L1抗體。
實施例379.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及抗PD-L1抗體，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域。
實施例380.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及表3之抗PD-1抗體。
實施例381.一種醫藥組合物，其用於治療實體腫瘤，該醫藥組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及抗PD-L1抗體，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域。
實施例382.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與如實施例235至294中任一項之醫藥組合。
實施例383.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與如實施例235至294中任一項之醫藥組合，其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物。
實施例384.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例385.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例386.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物。
實施例387.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物。
實施例388.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例389.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含PD-1受體抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例390.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含PD-L1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例391.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物。
實施例392.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物。
實施例393.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含PD-1受體抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物。
實施例394.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含PD-1受體抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物。
實施例395.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含PD-L1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物。
實施例396.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含PD-L1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物。
實施例397.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物。
實施例398.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含表2之抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物。
實施例399.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物。
實施例400.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物。
實施例401.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含表3之抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物。
實施例402.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物。
實施例403.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含伊披力默單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物。
實施例404.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含曲美單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物。
實施例405.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含拉立珠單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物。
實施例406.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含皮立珠單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物。
實施例407.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含納武單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物。
實施例408.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含利瑞路單抗(lirilumab)及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物。
實施例409.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例410.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例411.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例412.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例413.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例414.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例415.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例416.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例417.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例418.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例419.如實施例409至418中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體為表2之抗PD-L1抗體。
實施例420.如實施例409至418中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體為包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域的抗PD-L1抗體。
實施例421.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例422.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例423.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例424.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例425.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例426.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例427.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例428.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例429.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例430.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例431.如實施例421至430中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體為表3之抗PD-1抗體。
實施例432.如實施例421至430中任一項之方法，其中該抗PD1抗體為包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域的抗PD-1抗體。
實施例433.如實施例409至432中任一項之方法，其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物。
實施例434.如實施例409至433中任一項之方法，腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物。
實施例435.一種如實施例235至294中任一項之醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤。
實施例436.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b) 第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例437.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b) 第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例438.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例439.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含PD-1受體抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例440.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含PD-L1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例441.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例442.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含表2之抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例443.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域。
實施例444.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例445.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含表3之抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例446.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體，該抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域。
實施例447.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含伊披力默單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例448.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含曲美單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例449.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含拉立珠單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例450.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含皮立珠單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例451.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含納武單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例452.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含利瑞路單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例453.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例454.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例455.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例456.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例457.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例458.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例459.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例460.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例461.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例462.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例463.如實施例453至462中任一項之用途，其中該抗PD-L1抗體為表2之抗PD-L1抗體。
實施例464.如實施例453至462中任一項之用途，其中該抗PD-L1抗體為包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域的抗PD-L1抗體。
實施例465.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例466.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例467.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例468.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例469.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例470.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例471.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例472.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例473.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例474.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例475.如實施例465至474中任一項之用途，其中該抗PD-1抗體為表3之抗PD-1抗體。
實施例476.如實施例465至474中任一項之用途，其中該抗PD1抗體為包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域的抗PD-1抗體。
實施例477.一種如實施例235至294中任一項之醫藥組合，其用於治療實體腫瘤。
實施例478.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b) 第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例479.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b) 第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例480.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例481.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含PD-1受體抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例482.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含PD-L1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例483.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例484.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含表2之抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例485.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域。
實施例486.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例487.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含表3之抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例488.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體，該抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域。
實施例489.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含伊披力默單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例490.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含曲美單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例491.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含拉立珠單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例492.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含皮立珠單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例493.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含納武單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例494.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 b)第二醫藥組合物，其包含利瑞路單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例495.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例496.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例497.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例498.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例499.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例500.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例501.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例502.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例503.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例504.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體。
實施例505.如實施例495至504中任一項之醫藥組合，其中該抗PD-L1抗體為表2之抗PD-L1抗體。
實施例506.如實施例495至504中任一項之醫藥組合，其中該抗PD-L1抗體為包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域的抗PD-L1抗體。
實施例507.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例508.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例509.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例510.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例511.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例512.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例513.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例514.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例515.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例516.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。
實施例517.如實施例507至516中任一項之醫藥組合，其中該抗PD-1抗體為表3之抗PD-1抗體。
實施例518.如實施例507至516中任一項之醫藥組合，其中該抗PD1抗體為包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域的抗PD-1抗體。
實施例519.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與如實施例295至352中任一項之醫藥組合。
實施例520.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與如實施例295至352中任一項之醫藥組合，其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例521.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑， 且其中分別地且按任何次序依序投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例522.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑， 且其中首先投與該第一醫藥組合物，且接著分別地且按任何次序依序投與該第二醫藥組合物及第三醫藥組合物。
實施例523.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑， 且其中同時投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例524.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑， 且其中分別地且按任何次序依序投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例525.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑， 且其中首先投與該第一醫藥組合物，且接著分別地且按任何次序依序投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例526.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： d)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， e)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 f)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑， 且其中同時投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例527.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑， 且其中分別地且按任何次序依序投與該第一醫藥、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例528.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑， 且其中首先投與該第一醫藥組合物，且接著分別地且按任何次序依序投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例529.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑， 且其中同時投與包含不同檢查點抑制劑之第一醫藥組合物、第二醫藥組合物及第三醫藥組合物。
實施例530.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中分別地且按任何次序依序投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例531.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑， 且其中首先腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且接著藉由腹膜內注射分別地且按任何次序依序投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例532.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且同時投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例533.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含CTLA-4受體抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， c)第三醫藥組合物，其包含PD-L1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中分別地且按任何次序依序投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例534.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含CTLA-4受體抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， c)第三醫藥組合物，其包含PD-L1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中首先腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且接著藉由腹膜內注射分別地且按任何次序依序投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例535.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含CTLA-4受體抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， c)第三醫藥組合物，其包含PD-L1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中同時投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例536.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中分別地且按任何次序依序投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例537.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中首先腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且接著藉由腹膜內注射分別地且按任何次序依序投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例538.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中同時投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例539.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含表2之抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中分別地且按任何次序依序投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例540.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含表2之抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中首先腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且接著藉由腹膜內注射分別地且按任何次序依序投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例541.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含表2之抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中同時投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例542.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中分別地且按任何次序依序投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例543.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域， 且其中首先腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且接著藉由腹膜內注射分別地且按任何次序依序投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例544.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中同時投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例545.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑， 且其中分別地且按任何次序依序投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例546.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑， 且其中首先投與該第一醫藥組合物，且接著分別地且按任何次序依序投與該第二醫藥組合物及第三醫藥組合物。
實施例547.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑， 且其中同時投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例548.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑， 且其中分別地且按任何次序依序投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例549.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑， 且其中首先投與該第一醫藥組合物，且接著分別地且按任何次序依序投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例550.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑， 且其中同時投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例551.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑， 且其中分別地且按任何次序依序投與該第一醫藥、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例552.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑， 且其中首先投與該第一醫藥組合物，且接著分別地且按任何次序依序投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例553.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑， 且其中同時投與包含不同檢查點抑制劑之第一醫藥組合物、第二醫藥組合物及第三醫藥組合物。
實施例554.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中分別地且按任何次序依序投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例555.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑， 且其中首先腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且接著藉由腹膜內注射分別地且按任何次序依序投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例556.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且同時投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例557.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含CTLA-4受體抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， c)第三醫藥組合物，其包含PD-L1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中分別地且按任何次序依序投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例558.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含CTLA-4受體抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， c)第三醫藥組合物，其包含PD-L1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中首先腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且接著藉由腹膜內注射分別地且按任何次序依序投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例559.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含CTLA-4受體抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， c)第三醫藥組合物，其包含PD-L1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中同時投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例560.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中分別地且按任何次序依序投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例561.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中首先腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且接著藉由腹膜內注射分別地且按任何次序依序投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例562.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中同時投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例563.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含表2之抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中分別地且按任何次序依序投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例564.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含表2之抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中首先腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且接著藉由腹膜內注射分別地且按任何次序依序投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例565.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含表2之抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中同時投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例566.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中分別地且按任何次序依序投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例567.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域， 且其中首先腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且接著藉由腹膜內注射分別地且按任何次序依序投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例568.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中同時投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例569.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含CTLA-4受體抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， c)第三醫藥組合物，其包含PD-1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中分別地且按任何次序依序投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例570.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含CTLA-4受體抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， c)第三醫藥組合物，其包含PD-1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中首先腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且接著藉由腹膜內注射分別地且按任何次序依序投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例571.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含CTLA-4受體抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， c)第三醫藥組合物，其包含PD-1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中同時投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例572.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中分別地且按任何次序依序投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例573.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中首先腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且接著藉由腹膜內注射分別地且按任何次序依序投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例574.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中同時投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例575.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含表3之抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中分別地且按任何次序依序投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例576.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含表3之抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中首先腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且接著藉由腹膜內注射分別地且按任何次序依序投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例577.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含表3之抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中同時投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例578.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中分別地且按任何次序依序投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例579.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域， 且其中首先腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且接著藉由腹膜內注射分別地且按任何次序依序投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例580.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體，該抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中同時投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例581.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含伊披力默單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中分別地且按任何次序依序投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例582.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含伊披力默單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中首先腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且接著藉由腹膜內注射分別地且按任何次序依序投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例583.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含伊披力默單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中同時投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例584.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含伊披力默單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中分別地且按任何次序依序投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例585.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含伊披力默單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中首先腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且接著藉由腹膜內注射分別地且按任何次序依序投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例586.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含伊披力默單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， 且其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，且藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物，且其中同時投與該第一醫藥組合物、該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例587.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例588.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例589.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例590.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例591.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例592.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例593.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例594.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例595.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例596.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例597.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例598.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例599.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例600.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例601.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例602.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例603.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例604.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例605.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例606.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例607.如實施例587至606中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體為表2之抗PD-L1抗體。
實施例608.如實施例587至606中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體為包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域的抗PD-L1抗體。
實施例609.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例610.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例611.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例612.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例613.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例614.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例615.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例616.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例617.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例618.一種用於治療個體之實體腫瘤之方法，其藉由投與醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例619.如實施例609至618中任一項之方法，其中該抗PD-1抗體為表3之抗PD-1抗體。
實施例620.如實施例609至618中任一項之方法，其中該抗PD1抗體為包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域的抗PD-1抗體。
實施例621.如實施例587至620中任一項之方法，其中腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射、藉由灌洗或藉由輸注，腫瘤內、肌肉內、皮內、皮下、靜脈內投與該第二醫藥組合物及該第三醫藥組合物。
實施例622.如實施例587至620中任一項之方法，腫瘤內投與該第一醫藥組合物，及藉由腹膜內注射投與該第二醫藥組合物及第三醫藥組合物。
實施例623.一種如實施例295至352中任一項之醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤。
實施例624.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑。
實施例625.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑。
實施例626.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例627.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例628.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含CTLA-4受體抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， c)第三醫藥組合物，其包含PD-L1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例629.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例630.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含表2之抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例631.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域。
實施例632.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含CTLA-4受體抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， c)第三醫藥組合物，其包含PD-1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例633.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例634.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含表3之抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例635.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域。
實施例636.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑。
實施例637.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑。
實施例638.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例639.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含CTLA-4受體抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， c)第三醫藥組合物，其包含PD-L1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例640.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例641.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含表2之抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例642.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域。
實施例643.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含CTLA-4受體抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， c)第三醫藥組合物，其包含PD-1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例644.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例645.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含表3之抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例646.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域。
實施例647.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含伊披力默單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例648.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含伊披力默單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例649.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例650.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例651.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例652.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例653.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例654.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例655.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例656.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例657.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例658.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例659.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例660.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例661.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例662.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例663.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例664.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例665.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例666.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例667.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例668.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例669.如實施例649至668中任一項之用途，其中該抗PD-L1抗體為表2之抗PD-L1抗體。
實施例670.如實施例649至668中任一項之用途，其中該抗PD-L1抗體為包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域的抗PD-L1抗體。
實施例671.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例672.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例673.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例674.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例675.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例676.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例677.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例678.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例679.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例680.一種醫藥組合之用途，其用於治療實體腫瘤，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例681.如實施例671至680中任一項之用途，其中該抗PD-1抗體為表3之抗PD-1抗體。
實施例682.如實施例671至680中任一項之用途，其中該抗PD1抗體為包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域的抗PD-1抗體。
實施例683.一種如實施例295至352中任一項之醫藥組合，其用於治療實體腫瘤。
實施例684.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑。
實施例685.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑。
實施例686.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例687.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例688.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含CTLA-4受體抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， c)第三醫藥組合物，其包含PD-L1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例689.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例690.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含表2之抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例691.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域。
實施例692.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含CTLA-4受體抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， c)第三醫藥組合物，其包含PD-1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例693.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例694.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含表3之抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例695.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-1抗體包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域。
實施例696.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑。
實施例697.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑。
實施例698.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例699.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含CTLA-4受體抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， c)第三醫藥組合物，其包含PD-L1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例700.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例701.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含表2之抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例702.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域。
實施例703.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含CTLA-4受體抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， c)第三醫藥組合物，其包含PD-1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例704.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例705.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含表3之抗PD-1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例706.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該抗PD-L1抗體包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域。
實施例707.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含伊披力默單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例708.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑， b)第二醫藥組合物，其包含伊披力默單抗及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例709.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例710.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例711.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例712.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例713.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例714.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例715.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例716.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例717.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例718.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例719.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例720.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例721.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例722.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例723.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例724.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例725.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例726.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例727.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例728.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-L1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例729.如實施例709至728中任一項之醫藥組合，其中該抗PD-L1抗體為表2之抗PD-L1抗體。
實施例730.如實施例709至728中任一項之醫藥組合，其中該抗PD-L1抗體為包含含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之輕鏈可變域的抗PD-L1抗體。
實施例731.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例732.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-100 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例733.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例734.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-50 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例735.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例736.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5-20 mM Tris緩衝液及5-10% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，該免疫檢查點抑制劑不同於該第二醫藥組合物中之免疫檢查點抑制劑，其中該檢查點抑制劑選自：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
實施例737.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例738.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、16 mM Tris緩衝液及7.5% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例739.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)甘露醇，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例740.一種用於治療實體腫瘤之醫藥組合，其中該醫藥組合包含： a)第一醫藥組合物，其pH在7.0與8.0之間，包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液、5 mM Tris緩衝液及8.25% (w/v)蔗糖，及 b)第二醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗PD-1抗體，及 c)第三醫藥組合物，其包含免疫檢查點抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該檢查點抑制劑為抗CTLA-4抗體。
實施例741.如實施例731至740中任一項之醫藥組合，其中該抗PD-1抗體為表3之抗PD-1抗體。
實施例742.如實施例731至740中任一項之醫藥組合，其中該抗PD1抗體為包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變域及含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之輕鏈可變域的抗PD-1抗體。
實施例743.如實施例165至189或實施例353至363或實施例382至434或實施例519至622中任一項之方法，其中該實體腫瘤為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、黑素瘤或內臟腫瘤。
實施例744.如實施例190至211或實施例364至371或實施例435至476或實施例623至682中任一項之用途，其中該實體腫瘤為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、黑素瘤或內臟腫瘤。
實施例745.如實施例212至234或實施例372至381中任一項之醫藥組合物，其中該實體腫瘤為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、黑素瘤或內臟腫瘤。
實施例746.如實施例478至518或實施例683至742中任一項之醫藥組合，其中該實體腫瘤為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、黑素瘤或內臟腫瘤。
實施例747.一種如實施例1至4、實施例10至83或實施例161至164中任一項之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療實體腫瘤的藥物。
實施例748.如實施例747之用途，其中該實體腫瘤為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、黑素瘤或內臟腫瘤。
實施例749.一種如實施例235至352中任一項之醫藥組合之用途，其用於製造用於治療實體腫瘤的藥物。
實施例750.如實施例749之用途，其中該實體腫瘤為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、黑素瘤或內臟腫瘤。
在含鋁粒子存在下，藉由投與式(A)化合物，投與及不投與一或多種檢查點抑制劑對於腫瘤體積的效果展示於實例14中。發現，認為當單獨(不以組合形式)投與時，投與包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及含鋁粒子之醫藥組合物，與同投與免疫檢查點抑制劑組合，投與包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及含鋁粒子之醫藥組合物所獲得的免疫反應一樣，在增強針對腫瘤之免疫反應中有效。圖10A展示，單獨(不以組合形式)投與包含化合物15及氫氧化鋁之醫藥組合物，或與投與包含CTLA4受體抑制劑(抗CTLA4抗體)或PD-L1配體抑制劑(抗PD-L1抗體)之醫藥組合物組合投與，在MC38同基因型結腸癌腫瘤模型中獲得的功效。亦自圖10A顯而易見的是，單獨投與包含化合物15及氫氧化鋁之醫藥組合物比單獨(不以組合形式)投與CTLA4受體抑制劑或單獨(不以組合形式)投與PD-L1配體抑制劑更有效。
另外發現，藉由與投與兩種不同檢查點抑制劑組合，投與包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及含鋁粒子之醫藥組合物，針對腫瘤之免疫反應甚至進一步增強。圖10進一步展示，使用兩種不同檢查點抑制劑與包含式(A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及含鋁粒子之醫藥組合物之三重組合獲得的增強功效。具體言之，圖10A展示，藉由與全身性投與(腹膜內) CTLA4受體抑制劑及獨立全身性投與(腹膜內) PD-L1配體抑制劑組合，腫瘤內投與包含化合物15及氫氧化鋁之醫藥組合物獲得的功效。
圖10A為在注射位點處獲得之資料，而圖10B展示在距注射位點之遠距離位置處獲得之資料。圖10B，上文針對圖10A所描述之相同的特徵，且表明吸附於氫氧化鋁之式(A)化合物之全身性抗腫瘤功效。
實例 本發明之化合物、包含此類化合物之醫藥組合物、包含此類化合物之醫藥組合、使用此類醫藥組合物與醫藥組合之方法及此類醫藥組合物與醫藥組合之用途展示於以下實例中，該等實例意欲說明本發明且不應解釋為對其進行限制。
材料及方法
化合物 15 / Alhydrogel ® 懸浮液
自Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Frederikssund, Denmark獲得2% Alhydrogel® (氫氧化鋁凝膠：10 mg/mL鋁)，且用作稀釋儲備液，以獲得所需鋁濃度。藉助於實例，表5列舉用於製備10 mL最終體積具有含所需鋁濃度及化合物15之20 mM Tris緩衝液，含20 mg/m化合物15儲備溶液之200 mM Tris (pH 7.4)緩衝液的體積、2% Alhydrogel®的體積及水的體積。 表5
在本文實例中使用之化合物15/Alhydrogel®懸浮液之製備中，在與包含化合物15之儲備溶液混合之前，藉由重力過濾經由100 μm細胞過濾器來過濾Alhydrogel®儲備懸浮液。攪拌所得混合物/懸浮液5分鐘，使得化合物15吸附/結合於Alhydrogel®之鋁。
為了測定本文實例中使用之化合物15/Alhydrogel®懸浮液中之結合於Alhydrogel®的化合物15的範圍(亦即結合%)，將懸浮液等分試樣離心(例如21,000 xg 10 min)以使經結合化合物15/Alhydrogel®集結，且藉由HPLC/UV或LC/MS/MS來分析上清液中之游離化合物15的量。
動物 .
步驟相關之所有動物均按照動物福祉法案法規(Animal Welfare Act regulations)及實驗室動物護理及使用手冊(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)進行。
C57/Bl6小鼠購自Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, USA。
雄性Wistar大鼠(重量在250~300 g範圍)購自Envigo, Indianapolis, IN USA。
Charles River Laboratories Balb/c雌性小鼠(年齡6-8週)購自Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, USA。
細胞株
MC38及A20細胞株購自ATCC (美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection), Manassas, VA)。
藥物代謝動力學回歸分析
藉由非分室回歸分析使用內部擬合程式來計算藥物代謝動力學參數。記錄化合物15之最高血漿濃度(Cmax)及對應時間(Tmax
)。使用線性梯形規則來計算在各濃度-時間曲線AUC0-t或AUC0-∞下的面積。使用來自靜脈內劑量之資料及以下方程式來計算化合物15之清除(CL)、穩態分佈體積(Vss)及平均滯留時間(MRT)： CL = 劑量/ AUC0- ∞
Vss = (劑量× AUMC0- ∞
)/( AUC0- ∞
) MRT = (AUMC0- ∞
)/(AUMC0- ∞
) = Vss/CL 其中AUC0- ∞
及AUMC0- ∞
分別為濃度-時間曲線下之面積及時間0至無限時間之一階矩濃度-時間曲線下之面積。
如下評估在皮下注射游離或鋁膠吸附之LHC165之後的生物可用性： F = (AUMC0- ∞ ,s.c.
)/(AUMC0- ∞ ,i.v
.) * (劑量i.v.
/劑量s.c.
)
治療 / 對照 ( T / C ) 百分比
使用下式來計算腫瘤之治療/對照(T/C)百分比值： 若ΔT ＞0，則T/C% = 100 × ΔT/ΔC 若ΔT ＜0，則回歸% = 100 × ΔT/Tinitial
其中： T=最終研究日之藥物治療組的平均腫瘤體積； ΔT =最終研究日之藥物治療組之平均腫瘤體積減去初始給藥日之藥物治療組之平均腫瘤體積； Tinitial
=初始給藥日之藥物治療組之平均腫瘤體積； C =最終研究日之對照組之平均腫瘤體積； ΔC =最終研究日之對照組之平均腫瘤體積減去初始給藥日之對照組之平均腫瘤體積。
所有資料均表示為平均值±平均值標準誤差(SEM)。△腫瘤體積及體重用以統計分析。使用單因素ANOVA，隨後使用後hoc Tukey或Dunn's測試進行組間的比較。對於所有統計評估，顯著性水準設定為p ＜ 0.05。除非另外陳述，否則報導相較於媒劑對照組之顯著性。
實例 1 ： 例示性化合物之合成
使用WO2011/049677中描述之方法來合成表1之1至28號化合物。
實例 2 ： TLR7 活化分析
藉由例示性式(A)化合物之TLR-7刺激之EC50
在表6中給出。使用報導基因分析來獲得此類EC50
值，其中人胎腎293 (HEK 293)細胞用人類TLR7及NF-kB驅動之螢光素酶報導基因載體(pNifty-螢光素酶)穩定地轉染。使用用pNifty-Luc轉染之正常Hek293作為對照分析。在補充有2 mM L-麩醯胺酸、10%熱滅活FBS、1%青黴素及鏈黴素、2 µg/ml嘌呤黴素(InvivoGen #ant-pr-5)及5 µg/ml殺稻瘟菌素(Invitrogen #46-1120)之DMEM中培養細胞。Bright-GloTM
螢光素酶分析緩衝液及受質由Promega #E263B及#E264B (分別對應分析受質及緩衝液)供應。384孔底透培養盤由Greiner bio-one (#789163-G)供應且為慣用的有條碼之培養盤。以25,000個細胞/孔將細胞塗鋪於384孔培養盤中，培養基最終體積為50 µl。在37℃及5% CO2
下培養隔夜(18小時)之後，使細胞黏附於培養盤。接著將經連續稀釋之實驗化合物及陽性對照化合物施配至各孔且在37℃及5% CO2
下培育7小時。用單獨DMSO刺激之細胞亦用作陰性對照。培育之後，根據製造商說明書將30 µl預混分析緩衝液及受質緩衝液添加至各孔中。在CLIPR機上以每盤20秒之積分時間讀取螢光信號。針對各化合物生成劑量反應曲線且EC50
值測定為產生最大信號之50%的濃度。此類EC50
值係相對於設定成100%之resiquimod之活性而獲得。 表6
實例 3 ：式 ( A ) 化合物與含鋁粒子之吸附
藉助於實例，組胺酸緩衝液(pH 6.8)中之化合物6、15、17、18及20:氫氧化鋁之百分比(%)在表7中給出。如下獲得化合物6、15、17、18及20之結合百分比(%)：向三體積當量之氫氧化鋁水溶液(2 mg/mL)中添加一體積當量之含化合物之10 mM組胺酸緩衝液(4 mg/mL) pH 6.8。用空白組胺酸緩衝液將所得溶液稀釋10倍至0.1 mg/mL之最終化合物濃度。在37℃下培育所稀釋溶液5小時。在14,000 rpm下將樣本離心10分鐘以集結不可溶物。接著，藉由LC-MS/MS，在Waters Atlantis dC18 (50 mm × 2.1mm)管柱上，於室溫下，使用衝擊梯度(自5% CH3
CN-0.5%甲酸至95% CH3
CN-1.0%甲酸，3.5分鐘)，相對於在0.005至50 µM範圍內之已知化合物濃度下製備的校準曲線，來評估上清液(連同內部標準物)。上清液中之濃度計算為相較於對照未結合於氫氧化鋁的%；結合於氫氧化鋁之%計算為100%減去未結合%。 表7
實例 4 ：式 ( A ) 化合物與含鋁粒子之結合效率
式(A)化合物與含鋁粒子之結合效率(如結合於含鋁粒子之百分比(%)所反映)為含鋁粒子與化合物之(重量/重量)比率及與具有氫氧化鋁之懸浮液中之化合物之最終濃度(mg/mL)之比率的函數。藉助於實例，結合效率對於含鋁粒子與化合物(w/w)比率之依賴性展示於表8中，其中化合物15之最終濃度固定在2 mg/mL下，且變化氫氧化鋁之量以獲得所需比率。如在上文「材料及方法」中所描述獲得經結合化合物15之百分比，且如在上文「化合物 15 / Alhydrogel ® 懸浮液」
中所描述在20 mM Tris緩衝液(pH 7.4)中製備化合物15/Alhydroge®之懸浮液。 表8
然而，在固定的氫氧化鋁:化合物15比率下觀測到，結合效率亦視化合物15之最終濃度(參見表9)而定。 表9
儘管如表10中所見，藉由增加最終鋁濃度，對於低最終化合物15濃度獲得＞97%的結合%水準。對於結合%＞97，觀測到持續釋放式(A)化合物，其對於對照允許全身性釋放細胞介素(參見實例5-9)。
另外，對於1.5:1及低於1.5:1之含鋁粒子與化合物之(w/w)比率，結合效率具有顯而易見的pH依賴性。pH對於結合效率之影響見於表10中，其中展示出在1.5:1或2:1之氫氧化鋁與化合物15 (w/w)的比率下的化合物15之結合效率。如上文所描述獲得經結合化合物之百分比，但在不同pH值之Tris緩衝液中。如在上文「化合物 15 / Alhydrogel ® 懸浮液
」中所描述製備含化合物15/Alhydroge®之在不同pH下之Tris緩衝液的懸浮液。 表10
實例
5
：注射位點滯留
-
MC38
同基因型小鼠腫瘤模型一週研究
游離化合物 15 及吸附於 Alhydrogel ® 之 化合物 15 之小鼠藥物代謝動力學分析
MC38同基因型小鼠腫瘤模型用於研究在進行一下之後化合物15的全身性暴露： a) 單一腫瘤內(i.t.)注射100 μg (~4 mg/kg)含游離形式化合物15之20 mM Tris緩衝液pH 7.4， b) 單一腫瘤內(i.t.)注射以1:1.5之化合物15:Alhydrogel®比率(w/w) (下文所描述之懸浮液A)吸附於Alhydrogel®懸浮液的化合物15 及 c) 單一皮下(s.c.)注射以1:1.5之化合物15:Alhydrogel®比率(w/w) (下文所描述之懸浮液A)吸附於Alhydrogel®懸浮液的化合物15。
懸浮液 A ： 含 2 mg / mL 化合物 15 、 3 mg / mL 氫氧化鋁及 7 . 5 % ( w / v ) 蔗糖之 16 mM Tris ( pH 7 . 4 )- 化合物 15 / Alhydrogel ® ( 1 : 1 . 5 比率 )
自Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Frederikssund, Denmark獲得2% Alhydrogel® (氫氧化鋁凝膠：10 mg/mL鋁)，且用作稀釋儲備液，以獲得所需鋁濃度。製備含2.86 mg/mL 化合物15、12.5% (w/v)蔗糖之33.4 mM Tris (pH 7.4)緩衝液之儲備溶液，以用於用2% Alhydrogel®儲備液進行稀釋。下表給出用於製備5 mL於16 mM Tris (pH 7.4)中之懸浮液之體積，該懸浮液包含2 mg/mL化合物15、3 mg/mL氫氧化鋁及7.5% (w/v)蔗糖，Alhydrogel®與化合物15之比率為1.5:1。
C57 / BL6 小鼠中之 MC38 腫瘤植入
使MC38細胞在具有5% CO2
之37℃培育箱中在無菌條件下生長兩週。在補充有10% FBS之DMEM培養基中培養細胞，每2-3天將細胞進行傳代。在注射日，收集細胞(第12代)，且再懸浮於在2.5 × 106
/ml濃度下之HBSS中。對細胞進行針對黴漿菌及鼠類病毒的Radil測試。
對於各小鼠，藉由皮下注射至右側腹中使用28-1/2 g針(100 μL注射體積)植入0.25 × 106
個細胞。在腫瘤細胞植入10天後，其中平均腫瘤體積為95.05-194.36 mm3
範圍，將攜帶MC38腫瘤之雌性C57BL/6小鼠隨機分為獨立組(n=3-24隻小鼠/每組)。
MC38 腫瘤攜帶 C57 / BL6 小鼠中之 給藥及取樣
在MC38腫瘤植入大致10天之後，藉由直接腫瘤內(i.t.)注射或皮下(s.c.)注射，腫瘤攜帶小鼠接受單一劑量之媒劑、100 μg游離化合物15溶液(2 mg/mL)或吸附於鋁膠之化合物15(1:1.5 w/w；97%結合)。劑量體積為50 μL/動物。直至給藥後7天，在表11中指示之時間點(n=3動物/時間點)處獲取血漿樣本。 表11
藉由 LC / MS / MS 之小鼠血漿樣本分析
使用液相層析/質譜分析(LC/MS/MS)來量化化合物15之血漿濃度。化合物20 (100 ng/mL，於水中)用作內部標準物。向20 μL各血漿樣本或適當稀釋的血漿樣本中添加25 μL內部標準物溶液，接著與150 μL提取溶劑(甲醇/乙腈，80/20按體積計)混合，以沈澱血漿蛋白質。將樣本渦旋5分鐘，接著用Eppendorf離心機5810R (Eppendorf, Hamburg, Germany)在4,000 rpm設置下於4℃下離心10分鐘。將上清液(50 μL)之等分試樣轉移至清潔96孔盤中，且與100 μL Milli-Q水混合。將經混合樣本注射(25 μL)至Waters XBridge C4分析管柱(2.1 × 50 mm，3.5 μm)上，且移動相由0.1%甲酸/水(溶劑A)及0.1%甲酸/乙腈(溶劑B)組成。使用以下梯度溶離方法：流動速率800 μL/min，20%B至95%B 1.5 min，在95% B下保持直至2 min，且用20% B返回至起始條件2.1 min；總運行時間為3分鐘。
將HPLC系統與AB Sciex API 4000 QTrap質譜儀(AB Sciex LLC., Framingham, MA, USA)連接，該HPLC系統由Agilent 1200系列二元泵(Agilent Technologies Inc.)、Agilent 1200系列微真空脫氣器(Agilent Technologies Inc.)、CTC PAL-HTC自動進樣器(LEAP Technologies, Carborro, NC, USA)組成。使用電噴霧電離(ESI)以陽離子模式進行質譜分析。使用AnalystTM 1.4軟體進行化合物15 (604.2＞281.0)及內部標準物(598.2＞263.1)峰積分。血漿中之定量下限(LLOQ)為0.25 ng/mL。將已知量之化合物15摻入至血漿中，產生已知濃度為4、40、200及1000 ng/mL之品質控制樣本。
化合物15之血漿PK曲線展示於圖1中，且全身性暴露概述於表12中。在MC38腫瘤攜帶小鼠中直接腫瘤內(i.t.)注射100 μg可溶或Alhydrogel®吸附的化合物15，得到極其不同的PK曲線。在無Alhydrogel®之情況下，可溶游離化合物15極其快速地釋放至全身循環中，且大部分藥物在i.t.注射24 h後消除，其中半衰期為2.65 h。Alhydrogel®吸附之化合物15 (或提及化合物15/Alhydrogel®)得到化合物15相較於可溶化合物15之控制釋放PK曲線。Tmax
延時，且Cmax
大大降低至在i.t.注射可溶化合物15之後的2~4%。
當吸附至Alhydrogel®上時，化合物15之半衰期顯著較長，且對於吸附至Alhydrogel®上之化合物15觀測到緩慢釋放曲線表明化合物15在局部腫瘤環境中的延長滯留。另外，皮下注射化合物15/Alhydrogel®得到與在i.t.注射之後類似的全身性PK曲線(圖1)，具有類似的Cmax
，但更高的AUC。在單一s.c.或i.t.注射100 μg化合物15/Alhydrogel®後之AUC為在i.t.注射100 μg可溶化合物15後之~60%及96%，表明在i.t.或s.c.注射1週之後，大部分化合物15自Alhydrogel®解除吸附且已全身性清除。 表12
其中：AUC(0-∞)為自時間0外推至無限時間的曲線下面積； Cmax
為所觀測之最大濃度； Tmax
為觀測到最大濃度之時間
注意：在單一2 mg/kg靜脈內藥團投與之後，在雌性C57/BL6小鼠中檢查化合物15之藥物代謝動力學特性。化合物展現18.1 mL/min/kg之低血漿清除，其為小鼠肝血流(90 mL/min/kg，Davies及Morris 1993)之~20%。穩態下之平均分佈體積相較於總身體水體積(0.725 L/kg，Davies及Morris 1993)為低的(0.19 L/kg)。化合物15在小鼠中具有0.17 h之短暫滯留時間(MRT)，且其消除半衰期為1 h。
實例
6
：注射位點滯留
-
MC38
同基因型小鼠腫瘤模型兩週研究
吸附於 Alhydrogel ® 之 化合物 15 之小鼠藥物代謝動力學分析
為了評估化合物15在延長時間段內之全身性暴露，使用如實例5中所描述之MC38同基因型小鼠腫瘤模型，其中在單一50 μL腫瘤內(i.t.)或皮下(s.c.)注射50 μL懸浮液B (下文所描述)之後，監測化合物15之血漿濃度2週，該懸浮液B遞送100 μg之化合物15。懸浮液B包含1:2之化合物15/Alhydrogel®比率。
懸浮液 B ： 含 2 mg / mL 化合物 15 、 4 mg / mL 氫氧化鋁及 7 . 5 % ( w / v ) 蔗糖之 16 mM Tris ( pH 7 . 4 )- 化合物 15 / Alhydrogel ® ( 1 : 2 比率 )
自Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Frederikssund, Denmark獲得2% Alhydrogel® (氫氧化鋁凝膠：10 mg/mL鋁)，且用作稀釋儲備液，以獲得所需鋁濃度。製備含3.34 mg/mL 化合物15、9.375% (w/v)蔗糖之20 mM Tris (pH 7.4)緩衝液之儲備溶液，以用於用2% Alhydrogel®儲備液進行稀釋。下表給出用於製備5 mL於16 mM Tris (pH 7.4)中之懸浮液之體積，該懸浮液包含1 mg/mL化合物15、2 mg/mL氫氧化鋁及7.5% (w/v)蔗糖，Alhydrogel®與化合物15之比率為2:1。
如實例5中所描述,獲得血漿樣本且進行分析。MC38腫瘤攜帶小鼠中之化合物15全身性PK曲線類似於圖1中展示之曲線，展示自在局部注射位點處保持之化合物15/Alhydrogel®持續釋放化合物15至全身循環中。藥物代謝動力學參數(PK)概述於表13中。 表13
其中：AUC(0-∞)為自時間0外推至無限時間的曲線下面積； Cmax
為所觀測之最大濃度； Tmax
為觀測到最大濃度之時間
化合物15/Alhydrogel®懸浮液提供恆定、緩慢且持續釋放化合物15至全身循環中，在腫瘤內(i.t.)注射之後在局部注射位點處保持化合物15至多2週，且由此延長及使局部活化最大化，從而產生增強的抗腫瘤功效。化合物15之全身性Cmax明顯降低，且由此使全身性生產的細胞介素及潛在細胞介素相關的不良效果降至最低(參見實例7及8)。皮下(s.c.)及腫瘤內(i.t.)注射化合物15/Alhydrogel®懸浮液產生類似的化合物15之全身性PK曲線。
實例
7
：細胞介素曲線
-
MC38
同基因型小鼠腫瘤模型一週研究
游離化合物 15 及吸附於 Alhydrogel ® 之 化合物 15 之小鼠藥效動力學分析
MC38同基因型小鼠腫瘤模型(參見實例5)用於獲得在以下之後的血漿細胞介素(包括TNFa、IL-6及IP-10)曲線： a) 單一50 μL腫瘤內(i.t.)注射含100 μg (~4 mg/kg)游離形式化合物15之20 mM Tris緩衝液pH 7.4， b) 單一50 μL腫瘤內(i.t.)注射以1:1.5之化合物15:Alhydrogel®比率(w/w) (下文所描述之懸浮液A)吸附於Alhydrogel®懸浮液的化合物15 及 c) 單一50 μL皮下(s.c.)注射以1:1.5之化合物15:Alhydrogel®比率(w/w) (下文所描述之懸浮液A)吸附於Alhydrogel®懸浮液的化合物15。
分析實例5中獲得之血漿樣本，獲得腫瘤壞死因子α (TNFα)、介白素6(IL-6)及干擾素γ誘導的蛋白質10 (IP-10)之血漿細胞介素含量。
細胞介素量測：藉由 ELISA 量測之 IP - 10 含量
使用針對小鼠CxCL10/IP-10之Quantikine ELISA套組(R&D Systems, Minneapolis, MN)來量測血漿IP-10 (近端生物標記)。用檢定稀釋劑以1:5稀釋血漿樣本。將50 μL分析稀釋劑/孔添加至預塗培養盤中，隨後添加標準、對照或經稀釋樣本/孔。在室溫、振盪下培育培養盤2 h。在2 h培育之後，傾析溶液，且用400 μL洗滌緩衝液洗滌孔5次。添加100 μL小鼠IP-10結合物/孔，且在室溫、振盪下培育培養盤2 h。傾析溶液，且如上重複洗滌步驟。添加100 μL受質溶液/孔，且在室溫、避光下培育培養盤30-45分鐘。最終添加100 μL停止溶液/孔，隨後使用SpectraMax Plus微量盤讀取器(Molecular Devices)量測在450 nm下之吸光度。IP-10之此量測的偵測下限(LLOQ)為125 pg/mL，歸因於5倍稀釋，血漿未知樣本之有效LLOQ為625 pg/mL。
亦使用小鼠IP-10 Platinum ELISA套組(eBioscience, San Diego, CA)根據製造商方案來量測血漿IP-10含量。簡言之，用針對小鼠IP-10之多株抗體預塗微孔條，且用400 μL洗滌緩衝液洗滌2次。添加100 μL經稀釋血漿樣本(1:10稀釋度)、標準(1:2稀釋度)及空白物/孔，隨後添加50 μL生物素結合物/孔。在室溫下在設定成400 rpm之微量盤振盪器上培育培養盤2小時。丟棄上清液且用400 µl洗滌緩衝液洗滌孔6次。添加100微升/孔抗生蛋白鏈菌素-HRP，且在室溫、振盪下培育培養盤1小時。丟棄上清液，且如上重複洗滌步驟。添加100微升/孔TMB受質溶液，且在室溫、避光下培育10分鐘。藉由添加100微升/孔停止溶液停止酶反應，隨後使用SpectraMax Plus微量盤讀取器(Molecular Devices)量測在450 nm下之吸光度。IP-10之此量測的偵測下限(LLOQ)為7.8 pg/mL，歸因於10倍稀釋，血漿未知樣本之有效LLOQ為78 pg/mL。
細胞介素量測：
IL-6及TNFα含量 使用MultiPlex小鼠促炎組1 ELISA套組(MultiPlex Mouse Proinflammatory Panel 1 ELISA kit)(Meso Scale Discovery (MSD), Rockville, Maryland)根據製造商方案來量測IL-6、TNFa及其他細胞介素。簡言之，依50微升/孔，添加製備的對照或經稀釋血漿樣本(用稀釋劑41以1:2稀釋)至已先在各孔中獨立斑點上預塗佈捕捉抗體之培養盤上。在室溫、振盪下培育培養盤2 h，傾析溶液，且用200 μL PBS/0.05% Tween 20洗滌培養盤3次。接著添加與電化學發光標記(MSD SulfoTag)結合之偵測抗體(25微升/孔)，且如上重複培育。丟棄偵測抗體溶液，且重複洗滌步驟。最終，向各孔中添加150 μL 2×讀取緩衝液T，隨後在Sector成像器6000 (Meso Scale Discovery)上量測。在血漿未知樣本中，TNFα之有效LLOQ為0.3 pg/mL，且IL-6之有效LLOQ為1.8-2.8 pg/mL。
細胞介素釋放曲線
藉由Meso scale discovery多工分析(MSD)來量測來自實例5之血漿樣本的若干細胞介素蛋白質濃度，包括ELISA分析之IP-10、TNFα、IL-6及其他細胞介素。
在藉由MSD多工分析進行細胞介素量測之前，將血漿樣本稀釋2倍，且TNFα、IL-6曲線展示於圖2A及圖2B中。在攜帶MC38腫瘤小鼠中經i.t.及s.c.注射化合物15/Alhydrogel®調配物之後，TNFα及IL-6含量比給藥前含量增加，其中最大誘導出現在注射後~1 h，且在給藥後24 h後細胞介素含量返回至基線。然而，在接受化合物15/Alhydrogel®腫瘤內注射之小鼠中，自給藥後96 h至168 h，TNFα及IL-6兩者均隨後提高至高於基線，而在s.c.注射小鼠中，細胞介素保持在基線。
血漿IP-10曲線展示於圖2C中，最大IP-10誘導出現在i.t.或s.c.注射化合物15/Alhydrogel®後1~6 h，與化合物15全身性濃度之Tmax
類似或稍微延遲。在給藥後24~48 h，IP-10含量返回至基線，然而在i.t.給藥組中，自72 h至168 h，IP-10再次提高。總體而言，研究結果類似於針對TNFα及IL-6觀測到的研究結果。
實例
8
：細胞介素曲線
-
MC38
同基因型小鼠腫瘤模型兩週研究
吸附於 Alhydrogel ® 之 化合物 15 之小鼠藥效動力學分析
為了評估TNFa、IL-6及IP-10之長時間血漿細胞介素曲線，使用如實例5中所描述之MC38同基因型小鼠腫瘤模型，其中在單一50 μL腫瘤內(i.t.)或皮下(s.c.)50 μL注射懸浮液B (上文所描述)之後，監測TNFa、IL-6及IP-10含量2週，該懸浮液B遞送100 μg之化合物15。懸浮液B包含1:2比率之化合物15/Alhydrogel®。
如實例5及實例7中所描述獲得TNFa、IL-6及IP-10含量且進行分析。所得TNFα及IL-6之曲線展示於圖3A及圖3B中，其中在向MC38腫瘤攜帶小鼠中i.t.及s.c.注射化合物15/Alhydrogel®之後，TNFα及IL-6之含量相對於給藥前含量增加，且最大誘導出現在注射後~1 h，其中在給藥後24 h之後，細胞介素含量返回至基線。在用化合物15/Alhydrogel®腫瘤內(i.t.)注射之小鼠中，自給藥後96 h至288 h，TNFα及IL-6含量兩者均隨後提高至高於基線，而在s.c.注射小鼠中，在24 h之後，細胞介素保持在基線。腫瘤內(i.t.)注射Alhydrogel®對照不誘導任何細胞介素含量改變，表明化合物15/Alhydrogel®處理組中之細胞介素誘導係歸因於化合物15之效果。總體而言，曲線類似於在一週研究(實例7)中觀測到的曲線。血漿IP-10含量展示於圖3C中。類似於TNFα及IL-6，在i.t.及s.c.注射化合物15/Alhydrogel®之後，誘導血漿IP-10含量。
腫瘤內(i.t.)注射之游離可溶化合物15快速自注射位點釋放，其中Tmax ≤5 min，且在注射後24 h，釋放且消除基本上所有所注射化合物15。然而，當化合物15吸附於Alhydrogel®時，化合物15快速釋放至全身循環中之速率降至最低，且觀測到控制釋放特性，其中化合物15在至多2週時間內緩慢釋放。具體言之，Cmax降低，且半衰期延長，表明在注射位點處之化合物15/Alhydrogel®之較長局部滯留，其從而使全身性生產的細胞介素及潛在細胞介素相關的不良效果降至最低。由於在i.t.及s.c.注射化合物15/Alhydrogel®之後TLR7路徑活化，誘導全身性細胞介素TNFα及IL-6，其中此等細胞介素之最大誘導發生在注射後1~6 h，類似於化合物15全身性PK之Tmax或相對於該Tmax稍微延遲。細胞介素釋放之早期階段可能主要歸因於初識化合物釋放至全身循環中，然而，在單一i.t.注射化合物15/鋁膠®之後自96 h直至2週觀測到的第二波細胞介素誘導(在用化合物15/Alhydrogel®皮下注射給藥之小鼠中未觀測到)可反映局部腫瘤環境中的靶標募集、活化及改變。
實例
9
：注射位點滯留
-
Wistar
大鼠劑量研究
游離化合物 15 及吸附於氫氧化鋁 之 化合物 15 之 Wistar 大鼠藥物代謝動力學分析
在進行以下之後，在原生雄性Wistar大鼠中檢查化合物15之藥物代謝動力學特性： a) 單一200 μL皮下(s.c.)注射含600 μg游離形式化合物15之100 mM Tris緩衝液pH 7.4； b) 單一200 μL皮下(s.c.)注射以1:2.5之化合物15:氫氧化鋁比率(w/w) (下文所描述之懸浮液E)吸附於氫氧化鋁的50 μg化合物15； c) 單一200 μL皮下(s.c.)注射以1:2.5之化合物15:氫氧化鋁比率(w/w) (下文所描述之懸浮液D)吸附於氫氧化鋁的200 μg化合物15； 及 d) 單一200 μL皮下(s.c.)注射以1:2.5之化合物15:氫氧化鋁比率(w/w) (下文所描述之懸浮液C)吸附於氫氧化鋁的600 μg化合物15。
懸浮液 C ： 3 mg / mL 化合物 15 、 7 . 5 mg / mL 氫氧化鋁、 100 mM Tris ( pH 7 . 4 )- 化合物 15 / Alhydrogel ® ( 1 : 2 . 5 比率 )
自Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Frederikssund, Denmark獲得2% Alhydrogel® (氫氧化鋁凝膠：10 mg/mL鋁)，且用作稀釋儲備液，以獲得所需鋁濃度。製備含12 mg/mL化合物15之400 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液之儲備溶液，且與2% Alhydrogel®儲備液(10 mg/mL氫氧化鋁)混合，獲得懸浮液C。
下表給出用於製備含10 mL懸浮液C之100 mM Tris (pH 7.4)之體積，該懸浮液C包含3 mg/mL化合物15及7.5 mg/mL氫氧化鋁，Alhydrogel®與化合物15之比率為2.5:1。
懸浮液 D ： 1 mg / mL 化合物 15 、 2 . 5 mg / mL 氫氧化鋁、 100 mM Tris ( pH 7 . 4 )- 化合物 15 / Alhydrogel ® ( 1 : 2 . 5 比率 )
自Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Frederikssund, Denmark獲得2% Alhydrogel® (氫氧化鋁凝膠：10 mg/mL鋁)，且用作稀釋儲備液，以獲得所需鋁濃度。製備含4 mg/mL化合物15之200 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液之儲備溶液，且與2% Alhydrogel®儲備液(10 mg/mL氫氧化鋁)混合，獲得懸浮液D。
下表給出用於製備含10 mL懸浮液D之100 mM Tris (pH 7.4)之體積，該懸浮液D包含1 mg/mL化合物15及2.5 mg/mL氫氧化鋁，Alhydrogel®與化合物15之比率為2.5:1。
懸浮液 E ： 0 . 25 mg / mL 化合物 15 、 0 . 625 mg / mL 氫氧化鋁、 100 mM Tris ( pH 7 . 4 )- 化合物 15 / Alhydrogel ® ( 1 : 2 . 5 比率 )
自Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Frederikssund, Denmark獲得2% Alhydrogel® (氫氧化鋁凝膠：10 mg/mL鋁)，且用作稀釋儲備液，以獲得所需鋁濃度。製備含1 mg/mL化合物15之125 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液之儲備溶液，且與2% Alhydrogel®儲備液(10 mg/mL氫氧化鋁)混合，獲得懸浮液E。
下表給出用於製備含10 mL懸浮液E之100 mM Tris (pH 7.4)之體積，該懸浮液E包含0.25 mg/mL化合物15及0.625 mg/mL氫氧化鋁，Alhydrogel®與化合物15之比率為2.5:1。
在此研究中，用600 μg游離化合物15或50、200及600 μg增加劑量之吸收於氫氧化鋁之化合物15，皮下注射(s.c.)雄性Wistar大鼠(n=3/組)。200 μL懸浮液E、懸浮液D及懸浮液C之注射量分別用於獲得吸收於氫氧化鋁之50、200及600 μg化合物15。200微升/大鼠之注射量不對於大鼠之體重進行標準化。如上文所描述，懸浮液E、懸浮液D及懸浮液C之化合物15/氫氧化鋁比率固定在1:2.5 w/w。
給藥後直至96 h，自各大鼠經由隱靜脈放血連續獲取血液樣本(各~100 μL) (對於取樣方案，參見表9)。在使用LC/MS/MS分析(如實例5中所描述)以獲得化合物15之全身性濃度之前，將血液樣本離心以分離血漿，且將血漿樣本冷凍在-20℃下。
另外，如實例7中所描述，分析血漿樣本之干擾素γ誘導的蛋白質10 (IP-10)含量。
化合物15之血漿PK曲線展示於圖4中，且全身性暴露概述於表14中。 表14
其中：AUC(0-∞)為自時間0外推至無限時間的曲線下面積；Cmax
為所觀測之最大濃度；Tmax
為觀測到最大濃度之時間。
吸附效率在較低濃度之化合物15 (在固定的化合物15/氫氧化鋁比率下)下呈現降低，引起較高百分比的游離化合物15且因此全身性IP-10增加(參見下文)。
總AUC大致與單一皮下注射50至600 μg吸附於氫氧化鋁之化合物15之劑量呈比例增加，而Cmax與劑量呈較少比例增加，此可能係歸因於在較低劑量下較高百分比的游離化合物15及在較低劑量下的所得較短半衰期。
圖4展示，在600 μg劑量下，含游離化合物15之100 mM Tris緩衝液展現在皮下注射之後快速釋放化合物15至全身循環中(在0.25 h之第一取樣時間點處，血漿濃度為3655 ng/mL)，而當化合物15吸附至氫氧化鋁上時，獲得持久緩慢釋放特性。同樣相較於游離化合物15，Cmax降低，且吸附至氫氧化鋁上之化合物15之半衰期延長。
注意：在單一1 mg/kg靜脈內藥團投與之後，在雄性Wistar大鼠中檢查含化合物15之50 mM Tris/0.9% NaCl (pH 7.4)之藥物代謝動力學特性。化合物展現9.2 mL/min/kg之低血漿清除，其為大鼠肝血流(55 mL/min/kg，Davies及Morris 1993)之~17%。穩態下之平均分佈體積相較於胞外液體體積(0.3 L/kg，Davies及Morris 1993)為低的(0.11 L/kg)。因此，化合物展現0.2 h之短暫滯留時間(MRT)及1.2 h之終半衰期。
實例
10
：注射位點滯留
-
Wistar
大鼠研究
游離化合物 15 及吸附於氫氧化鋁 之 化合物 15 之 Wistar 大鼠藥物代謝動力學分析
在進行以下之後，在原生雄性Wistar大鼠中檢查化合物15之藥物代謝動力學特性： a) 單一200 μL皮下(s.c.)注射含600 μg游離形式化合物15之100 mM Tris緩衝液pH 7.4； b) 單一200 μL皮下(s.c.)注射以1:20之化合物15:氫氧化鋁比率(w/w) (下文所描述之懸浮液G)吸附於氫氧化鋁的50 μg化合物15； 及 c) 單一200 μL皮下(s.c.)注射以1:1.7之化合物15:氫氧化鋁比率(w/w) (下文所描述之懸浮液F)吸附於氫氧化鋁的600 μg化合物15。
懸浮液 F ： 3 mg / mL 化合物 15 、 5 mg / mL 氫氧化鋁、 100 mM Tris ( pH 7 . 4 )- 化合物 15 / Alhydrogel ® ( 1 : 1 . 7 比率 )
自Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Frederikssund, Denmark獲得2% Alhydrogel® (氫氧化鋁凝膠：10 mg/mL鋁)，且用作稀釋儲備液，以獲得所需鋁濃度。製備含12 mg/mL化合物15之300 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液之儲備溶液，且與2% Alhydrogel®儲備液(10 mg/mL氫氧化鋁)混合，獲得懸浮液F。
下表給出用於製備含10 mL懸浮液F之100 mM Tris (pH 7.4)之體積，該懸浮液F包含3 mg/mL化合物15及5 mg/mL氫氧化鋁，Alhydrogel®與化合物15之比率為1.7:1。
懸浮液 G ： 0 . 25 mg / mL 化合物 15 、 5 mg / mL 氫氧化鋁、 100 mM Tris ( pH 7 . 4 )- 化合物 15 / Alhydrogel ® ( 1 : 20 比率 )
自Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Frederikssund, Denmark獲得2% Alhydrogel® (氫氧化鋁凝膠：10 mg/mL鋁)，且用作稀釋儲備液，以獲得所需鋁濃度。製備含1 mg/mL化合物15之200 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液之儲備溶液，且與2% Alhydrogel®儲備液(10 mg/mL氫氧化鋁)混合，獲得懸浮液G。
下表給出用於製備含10 mL懸浮液G之100 mM Tris (pH 7.4)之體積，該懸浮液D包含0.25 mg/mL化合物15及5 mg/mL氫氧化鋁，Alhydrogel®與化合物15之比率為20:1。
在單一200 μL皮下注射兩個不同劑量之吸附於氫氧化鋁之化合物15之後，評估化合物15的全身性濃度，其中氫氧化鋁在5 mg/mL的固定劑量濃度下。
在此研究中，用50 μg或600 μg吸收於氫氧化鋁之化合物15皮下注射(s.c.)兩組雄性Wistar大鼠(n=3/組)。200 μL懸浮液G及懸浮液F之注射量分別用於獲得50及600 μg吸收於氫氧化鋁之化合物15。200微升/大鼠之注射量不對於大鼠之體重進行標準化。如上文所描述，懸浮液F之化合物15/氫氧化鋁比率為1:1.7 w/w，而懸浮液G之化合物15/氫氧化鋁比率為1:20 w/w。
給藥後直至168 h，自各大鼠經由隱靜脈放血連續獲取血液樣本(各~100 μL) (對於取樣方案，參見表9)。在使用LC/MS/MS分析(如實例5中所描述)以獲得化合物15之全身性濃度之前，將血液樣本離心以分離血漿，且將血漿樣本冷凍在-20℃下。
另外，如實例7中所描述，分析血漿樣本之干擾素γ誘導的蛋白質10 (IP-10)含量。
在此研究中，具有固定的氫氧化鋁濃度(5 mg/mL)但不同的化合物15濃度(亦即兩個不同的化合物15:氫氧化鋁比率)的兩個調配物用於評估對於化合物15的全身性暴露的結合效率。在單一s.c.注射50及600 μg化合物15/氫氧化鋁之後之化合物15之全身性暴露概述於表15中，且PK曲線說明於圖5A中。亦包括針對含游離化合物15之100 mM Tris緩衝液在實例9中獲得之資料。 表15
其中：AUC(0-∞)為自時間0外推至無限時間的曲線下面積； Cmax
為所觀測之最大濃度； Tmax
為觀測到最大濃度之時間。
如表15中所見，兩個調配物產生高的化合物15與氫氧化鋁之吸附(＞98%)。當比較自實例9及實例10獲得之PK資料時，顯而易見的是，50及600 μg劑量兩者之AUC類似，而在實例10中Tmax延遲且Cmax值進一步降低。
圖5A展示自不同劑量獲得之化合物15之全身性PK曲線，且展示，化合物15吸附至氫氧化鋁上引起恆定、緩慢及持續釋放化合物15至全身循環中，且在皮下注射至多1週之後，在局部注射位點處保持化合物15。
圖5B展示在單一皮下注射在50及600 μg劑量下之游離化合物15或吸附至氫氧化鋁上之化合物15之後，雄性Wistar大鼠中之血漿IP-10曲線。如藉由IP-10誘導所量測之PD反應相對於血漿Tmax延緩，且最大IP-10含量在s.c.注射50及600 μg化合物15/氫氧化鋁後7至24 h之間。而最大IP-10反應出現在s.c.注射600 μg游離化合物15後約3 h。同樣相較於針對600 μg化合物15/氫氧化鋁獲得之結果，針對600 μg游離化合物15獲得之結果展示具有快速下降速率之較高峰值IP-10含量，此與個別PK曲線一致。
實例 11 ： 全身性暴露於鋁
ICP-MS用於分析在投與化合物15與氫氧化鋁之後及在投與單獨氫氧化鋁之後的血清鋁含量。
採集全血樣本至血清分離管(Covidien MonojectTM
寶藍色塞子痕量元素血液採集管，編號8881307006)中。在採集之後，將管平緩地倒轉5次，以使凝結活化劑與血液混合，且允許在室溫下在豎直位置上凝結至少30分鐘但最大60分鐘。在離心之前，必須視覺確認凝結。所有血液檢體均在室溫下在大致1500至2200 × g力下離心大致10分鐘。將所得血清倒入/轉移(使用不含游離的尖端-Thomas牌移液管尖端/轉移尖端)至獨特標記的不含金屬管(SorensonTM
多重安全安全密封微量離心管)中，且在轉移至設定成維持在-80℃下之冰箱中之前，儘可能快地在乾冰上冷凍。
不含游離/痕量金屬級別之容器/管/尖端(＜1 ng/g Al)用於樣本操作，且藉由傾倒或使用不含金屬的尖端來轉移樣本。檢體操作區域保持清潔，且無灰塵，且用酒精清潔靜脈穿刺位點。使用不含有丙碘酮之產品，包括聚維酮-碘拭子或墊。血清樣本不用木棒進行鑽修(reamed)來移除凝塊，且檢體不用木棒進行鑽修(reamed)來輔助血清轉移。
所有容器、管及移液管尖端均浸沒在10%痕量金屬級別硝酸中隔夜，且接著浸沒在純化水中至少12小時。此後，在使用之前，用純化水沖洗至少三次。
將研究動物分為五組，接受2 mL/動物之緩衝液(不具有氫氧化鋁) (第1組)或2 mL/動物之緩衝液，該緩衝液含有用在0 mg/動物(第2組)、0.3 mg/動物(第3組)、1 mg/動物(第4組)及2 mg/動物(第5組)下之化合物15調配之氫氧化鋁。所使用之緩衝液為16 mM Tris、7.5% (w/v)蔗糖，pH 7.5，且針對第2-5組，氫氧化鋁以2 mg/mL存在。
第1、2及5組由五隻動物/性別/組組成；其中兩個經指派用於回收。第3及4組由三隻動物/性別/組組成。在給藥前第1天且在給藥後大致0.5、3、6、24、72及168小時自所有動物採集血液樣本。在給藥後第29天在大致0.5、3、6及24小時，自所有主要及回收研究動物採集血液樣本。亦在給藥後第29天在72小時及在第36、43、50、57及63天，自回收動物(第1、2及5組)採集血液樣本。
對於ICP-MS分析，將50 µL樣本(替代基質(對於雙重空白組及空白組)、校準標準物(10至1000 ng/mL)、QC樣本(30、300及750 ng/mL)及研究樣本添加至所分派的1.5 mL不含金屬、使用如上酸預洗滌的塑膠離心管中。向所有管中添加20 µL內部標準物工作溶液(50 ng/mL)之等分試樣及500 µL 0.1% HNO3
之等分試樣。隨後，使此漩渦混合約3分鐘，且在12,000 rpm下離心5 min。將來自各管之500 µL體積上清液轉移至所分派的、使用如上酸預洗滌的塑膠樣本管中。根據預排列的分析順序，將所有管置於自動取樣器中。
使用配備有Agilent ASX-500自動進樣器之Agilent 7700x ICP-MS儀(Agilent Technologies UK Ltd)來量測在m/z 27下的鋁及在m/z 103下的銠。Agilent MassHunter(C.01.02版)軟體用於資料採集，且integration Watson LIMS 7.3版用於樣本管理、資料管理及計算樣本濃度。(Thermo Fisher Scientific，USA)。
儀器自動調節及調節檢查 .
使用在2% HNO3
(Agilent part#5188-6564或當量)中含有1 ng/mL Ce、Co、Li、Mg、Tl及Y之調節溶液，來自動調節及調節檢查。當激起ICP時，進行自動調節。調節檢查設定在批次分析之開始時。若調節檢查結果未能滿足所測定的標準，則自動停止該批次。自動進樣器及操作條件： ICP-MS 參數：
結果
在自未投與氫氧化鋁及化合物15之對照組動物(第1組)採集之血清樣本中，未觀測到可定量的鋁濃度。
圖6展示第2組(含氫氧化鋁(2 mL/動物) Al(OH)3
之16 mM Tris、7.5% (w/v)蔗糖、pH 7.5，(0 mg/動物之化合物15))及第5組(含氫氧化鋁(2 mL/動物) Al(OH)3
之16 mM Tris、7.5% (w/v)蔗糖、pH 7.5，(2 mg/動物之化合物15))之相對於給藥後時間的血清鋁濃度。在圖3中，看到第2組(無化合物15)與第5組(2 mg/動物之化合物15)之間的血清鋁濃度之差異，其指示，在投與結合於氫氧化鋁之化合物15之後，全身性暴露於鋁顯著地低於在投與單獨氫氧化鋁之後的全身性暴露。
實例 12 ：血清及尿液暴露於鋁
在單一皮下(s.c.)劑量(1 mL)之懸浮液H (化合物15/Alhydrogel®，鋁與化合物15之比率為2:1)之後，研究雄性Wistar大鼠中之鋁及化合物15之藥物動力學及質量平衡。另外，在單一靜脈內(i.v.)劑量(0.5 mL)之0.4 mg/mL AlCl3
·6H2
O (等效於0.2 mg鋁)之後，研究雄性Wistar大鼠中之鋁之藥物動力學。另外，評估用鹽水皮下給藥之對照組之環境背景鋁含量。
懸浮液 H ： 含 1 mg / mL 化合物 15 、 2 mg / mL 氫氧化鋁及 5 . 5 % ( w / v ) 甘露醇之 5 mM Tris ( pH 7 . 5 )- 化合物 15 / Alhydrogel ® ( 1 : 2 比率 )
自Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Frederikssund, Denmark獲得2% Alhydrogel® (氫氧化鋁凝膠：10 mg/mL鋁)，且用作稀釋儲備液，以獲得所需鋁濃度。製備含1.25 mg/mL化合物15、6.875% (w/v)甘露醇之6.25 mM Tris (pH 7.5)緩衝液之儲備溶液，以用於用2% Alhydrogel®儲備液進行稀釋。下表給出用於製備含5 mL懸浮液之5 mM Tris (pH 7.5)之體積，該懸浮液包含1 mg/mL化合物15、2 mg/mL氫氧化鋁及5.5% (w/v)甘露醇，Alhydrogel®與化合物15之比率為2:1。
血清及尿液樣本採集及操作 ： i . v . 及 s . c . 組
使用不含金屬/痕量金屬級別容器/管/尖端(＜1 ng/g Al)來進行樣本操作。分析血清及尿液中之鋁含量(Frontage Laboratories)。
在給藥後0 (給藥前)、0.083 (僅IV)、0.25 (僅IV)、0.5、3、6、24、72、168、336、504、672小時，自頸動脈動脈套管插入法採集大致0.3至0.5 mL血液樣本。
自以下時期之各動物採集尿液：給藥後0 (給藥前24 h)、0-24、24-48、48-72、72-96、96-168小時，接著每週採集一次直至672 h。將尿液樣本儲存在-20℃下直至分析為止。自各動物採集糞便，且在研究結束時在672 h合併每個體樣本。
分析自s.c.組獲得之血清及尿液樣本中之化合物15及鋁含量，而i.v.組僅分析鋁含量。
血清及尿液樣本採集及操作：對照組
在給藥後0 (給藥前)、0.5、3、24、168、336、504、672小時，藉由頸動脈動脈套管插入法採集大致0.3至0.5 mL血液樣本。在離心獲得血清之前，在室溫下對血液樣本進行sat至少20 min。將血清樣本轉移至另一管，且儲存在-70℃下直至分析為止。
自以下時期之各動物採集尿液：給藥後0 (給藥前24 h)、0-24、48-72、96-168小時，接著每週採集一次直至672 h。將尿液樣本儲存在-20℃下直至分析為止。自各動物採集糞便，且在研究結束時在672 h合併每個體樣本。將糞便樣本儲存在-20℃下。
圖7展示鋁血清濃度相對於皮下投與懸浮液H及靜脈內投與含AlCl3
·6H2
O之鹽水後之時間的曲線。
在單一皮下劑量之化合物15/Alhydrogel® (等效於2 mg鋁/動物)之後獲得之鋁藥物動力學參數展示低全身性暴露，其中血清中之鋁之平均Cmax
為76.2 ng/mL，且平均Tmax
在給藥後3.2小時。AUClast
及AUCinf
分別為3950 ng.h/mL及4490 ng/mL。消除半衰期為23.8小時。生物可用性很低(0.6%)。
在單一靜脈內劑量之AlCl3
·6H2
O (等效於0.2 mg鋁/動物)之後獲得之鋁藥物動力學參數得到26000 ng/mL之血清中之鋁的平均Cmax
及在給藥後0.22小時的平均Tmax
。AUClast
及AUCinf
分別為67400 ng.h/mL及67500 ng/mL。消除半衰期為3.40小時。基於質量平衡資料，CL為0.71 mL/h，主要經由腎分泌。基於大鼠中之總7.8 mL之身體水，Vss在7.66 mL為適中的(Davies B及Morris T (1993) Physiological parameters in laboratory animals and humans, Pharmaceutical Research.第 10卷, 第1093-95頁)。
在單一靜脈內劑量之AlCl3
·6H2
O之後，尿液為唯一分析的排泄物，且尿液中之平均鋁回收完全接近~0.2 mg，表明腎分泌為主要的清除路徑。對於質量平衡，在單一皮下劑量之化合物15/Alhydrogel®之後，在注射位點處發現大部分鋁(71.7%至85.7%)，其中尿液及糞便中回收之鋁分別為~1%及~2%。在骨骼、大腦、腎臟及肝中發現痕量的鋁(＜0.01%)。
基於對照組，尿液及血清中之鋁之背景環境暴露為~10 ng/mL。
總之，所獲得之鋁藥物代謝動力學參數展示，在單一皮下劑量之化合物15/鋁膠之後或在單一靜脈內劑量之AlCl3
·6H2
O之後，鋁之全身性含量很低。
最終，在單一皮下劑量之懸浮液H之後針對化合物15獲得之藥物代謝動力學參數類似於在實例5中獲得藥物代謝動力學參數，具體言之，針對化合物15，獲得75.8 ng/mL之平均Cmax
，其中平均Tmax
為給藥後5小時。AUClast
及AUCinf
分別為3660 ng.h/mL及3730 ng/mL。消除半衰期為66.2小時，進一步表明化合物15在注射位點處之控制釋放。
實例
13
：作為單一藥劑之活體內功效
懸浮液 I ： 含 4 mg / mL 化合物 15 、 6 mg / mL 氫氧化鋁及 0 . 9 % NaCl 之 50 mM Tris ( pH 7 . 4 )- 化合物 15 / Alhydrogel ® ( 1 : 1 . 5 比率 )
自Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Frederikssund, Denmark獲得2% Alhydrogel® (氫氧化鋁凝膠：10 mg/mL鋁)，且用作稀釋儲備液，以獲得所需鋁濃度。製備含10 mg/mL化合物15、2.25% (w/v)NaCl之125 mM Tris (pH 7.4)緩衝液之儲備溶液，以用於用2% Alhydrogel®儲備液進行稀釋。下表給出用於製備含5 mL懸浮液之50 mM Tris (pH 7.4)之體積，該懸浮液包含4 mg/mL化合物15、6 mg/mL氫氧化鋁及0.9% NaCl，Alhydrogel®與化合物15之比率為1.5:1。
懸浮液 J ： 含 2 mg / mL 化合物 15 、 3 mg / mL 氫氧化鋁及 0 . 9 % NaCl 之 50 mM Tris ( pH 7 . 4 )- 化合物 15 / Alhydrogel ® ( 1 : 1 . 5 比率 )
自Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Frederikssund, Denmark獲得2% Alhydrogel® (氫氧化鋁凝膠：10 mg/mL鋁)，且用作稀釋儲備液，以獲得所需鋁濃度。製備含5 mg/mL化合物15、2.25% (w/v) NaCl之125 mM Tris (pH 7.4)緩衝液之儲備溶液，以用於用2% Alhydrogel®儲備液進行稀釋。下表給出用於製備含5 mL懸浮液之50 mM Tris (pH 7.4)之體積，該懸浮液包含2 mg/mL化合物15、3 mg/mL氫氧化鋁及0.9% NaCl，Alhydrogel®與化合物15之比率為1.5:1。
懸浮液 K ： 含 1 mg / mL 化合物 15 、 1 . 5 mg / mL 氫氧化鋁及 0 . 9 % NaCl 之 50 mM Tris ( pH 7 . 4 )- 化合物 15 / Alhydrogel ® ( 1 : 1 . 5 比率 )
自Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Frederikssund, Denmark獲得2% Alhydrogel® (氫氧化鋁凝膠：10 mg/mL鋁)，且用作稀釋儲備液，以獲得所需鋁濃度。製備含2.5 mg/mL化合物15、2.25% (w/v) NaCl之125 mM Tris (pH 7.4)緩衝液之儲備溶液，以用於用2% Alhydrogel®儲備液進行稀釋。下表給出用於製備含5 mL懸浮液之50 mM Tris (pH 7.4)之體積，該懸浮液包含1 mg/mL化合物15、1.5 mg/mL氫氧化鋁及0.9% NaCl，Alhydrogel®與化合物15之比率為1.5:1。
懸浮液 L ： 含 0 . 5 mg / mL 化合物 15 、 0 . 75 mg / mL 氫氧化鋁及 0 . 9 % NaCl 之 50 mM Tris ( pH 7 . 4 )- 化合物 15 / Alhydrogel ® ( 1 : 1 . 5 比率 )
自Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Frederikssund, Denmark獲得2% Alhydrogel® (氫氧化鋁凝膠：10 mg/mL鋁)，且用作稀釋儲備液，以獲得所需鋁濃度。製備含1.25 mg/mL化合物15、2.25% (w/v) NaCl之125 mM Tris (pH 7.4)緩衝液之儲備溶液，以用於用2% Alhydrogel®儲備液進行稀釋。下表給出用於製備含5 mL懸浮液之50 mM Tris (pH 7.4)之體積，該懸浮液包含0.5 mg/mL化合物15、0.75 mg/mL氫氧化鋁及0.9% NaCl，Alhydrogel®與化合物15之比率為1.5:1。
對照： a) 無處理 b) 僅化合物15：含2 mg/mL化合物15及0.9% NaCl之50 mM Tris (pH 7.4) c) 僅Alhydydrogel®：含3 mg/mL Alhydrogel®之50 mM Tris (pH 7.4)
使用小鼠同基因型淋巴瘤A20雙側腫瘤模型，在雌性BALB/c小鼠中測定吸附於Alhydrogel®之化合物15的抗腫瘤功效。
使A20細胞在具有5% CO2
之37℃培育箱中在無菌條件下生長兩週。使細胞在RPMI 1640培養基中生長，該培養基用2 mML-麩醯胺酸調整以含有1.5 g/L碳酸氫鈉、4.5 g/L葡萄糖、10 mM HEPES及1.0 mM丙酮酸鈉，且補充有0.05 mM 2-巰基乙醇、10%胎牛血清。每2-3天將細胞進行傳代。在注射日，收集細胞(第12代)，且再懸浮於在5 × 106
個細胞/100 µL濃度下之HBSS中。對細胞進行針對黴漿菌及鼠類病毒的Radil測試。對於各小鼠，使用28.5g針(100 µl注射量)，藉由皮下注射，將5 × 106
個細胞植入至右側及左側腹中。一旦腫瘤為可觸的，一週三次評定腫瘤大小。藉由使用測徑規量測來測定腫瘤大小，其中使用下式來計算腫瘤體積：(長度×寬度×寬度)/2。
將攜帶A20腫瘤之雌性Balb/c小鼠隨機分為7組(n=10小鼠/組)，其中腫瘤細胞植入後8天，平均腫瘤體積範圍為111.40 ± 23.57 mm3
。向不同組之動物一週一次腫瘤內投與50 μL懸浮液I、懸浮液J、懸浮液K、懸浮液L、僅化合物15對照或僅Alhydrogel®對照兩週。表16給出自50 μL腫瘤內投與對照及懸浮液獲得之化合物15劑量。 表16
一週3次藉由數位測徑規量測腫瘤體積且在整個研究過程中記錄所有動物之體重。當腫瘤體積超過1500 mm3
時或小鼠瀕死時，將小鼠處死。
圖8展示小鼠同基因型淋巴瘤A20雙側腫瘤模型中之0 μg、25 μg、50 μg、100 μg及200 μg吸附於氫氧化鋁之化合物15(在1:1.5 w/w之固定比率下，且97%結合)的功效及劑量反應。在兩個每週劑量之後，25 μg、50 μg、100 μg及200 μg吸附於氫氧化鋁之化合物15展示在第21天在經處理腫瘤位點中的顯著腫瘤生長抑制(p＜0.05至0.001)，其中藉由腫瘤內遞送(i.t.)觀測到抗腫瘤功效之劑量依賴性增加。然而，在第21天在遠端腫瘤位點腫瘤中，未看到顯著腫瘤生長抑制(p＞0.05)。另外，在兩個每週劑量之後，吸附於Alhydrogel®之化合物15展示比100 µg單獨化合物15更佳的功效，且100 µg單獨化合物15在兩個腫瘤位點中無顯著差異。
實例
14
：活體內功效
-
結合效率之效果
懸浮液 M ： 含 2 mg / mL 化合物 15 、 2 mg / mL 氫氧化鋁及 0 . 9 % NaCl 之 50 mM Tris ( pH 7 . 4 )- 化合物 15 / Alhydrogel ® ( 1 : 1 比率 )
自Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Frederikssund, Denmark獲得2% Alhydrogel® (氫氧化鋁凝膠：10 mg/mL鋁)，且用作稀釋儲備液，以獲得所需鋁濃度。製備含5 mg/mL化合物15、2.25% (w/v) NaCl之125 mM Tris (pH 7.4)緩衝液之儲備溶液，以用於用2% Alhydrogel®儲備液進行稀釋。下表給出用於製備含5 mL懸浮液之50 mM Tris (pH 7.4)之體積，該懸浮液包含2 mg/mL化合物15、32 mg/mL氫氧化鋁及0.9% NaCl，Alhydrogel®與化合物15之比率為1:1。
懸浮液 N ： 含 2 mg / mL 化合物 15 、 1 . 0 mg / mL 氫氧化鋁及 0 . 9 % NaCl 之 50 mM Tris ( pH 7 . 4 )- 化合物 15 / Alhydrogel ® ( 1 : 0 . 5 比率 )
自Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Frederikssund, Denmark獲得2% Alhydrogel® (氫氧化鋁凝膠：10 mg/mL鋁)，且用作稀釋儲備液，以獲得所需鋁濃度。製備含5 mg/mL化合物15、2.25% (w/v) NaCl之125 mM Tris (pH 7.4)緩衝液之儲備溶液，以用於用2% Alhydrogel®儲備液進行稀釋。下表給出用於製備含5 mL懸浮液之50 mM Tris (pH 7.4)之體積，該懸浮液包含2 mg/mL化合物15、0.5 mg/mL氫氧化鋁及0.9% NaCl，Alhydrogel®與化合物15之比率為0.5:1。
對照：僅Alhydydrogel®：含3 mg/mL Alhydrogel®之50 mM Tris (pH 7.4)
使用小鼠同基因型淋巴瘤A20雙側腫瘤模型在雌性BALB/c小鼠中測定吸附於Alhydrogel®之化合物15之結合效率對於抗腫瘤功效的效果(如實例12中所描述)。使用懸浮液J、懸浮液M及懸浮液N來進行劑量反應研究，該等懸浮液分別具有1:1.5 (大致98%結合)、1:1 (大致80%結合)及1:0.5 (大致50%結合)之化合物15/Alhydrogel®比率及結合效率。
將攜帶A20腫瘤之雌性Balb/c小鼠隨機分為4組(n=10小鼠/組)，其中腫瘤細胞植入後9天，平均腫瘤體積範圍為128.43 ± 23.42 mm3
。向不同組之動物腫瘤內投與50 μL懸浮液J、懸浮液M、懸浮液N或僅Alhydrogel®對照。50 μL劑量體積，腫瘤內投與100 μg化合物15。如實例12，量測及計算腫瘤體積。當腫瘤體積超過1500 mm3
時或小鼠瀕死時，將小鼠處死。
圖9展示，以大致98%結合(化合物15/Alhydrogel®之比率為1:1.5 w/w)、以大致80%結合(化合物15/Alhydrogel®之比率為1:1 w/w)及以大致50%結合(化合物15/Alhydrogel®之比率為1:0.5 w/w)吸附於氫氧化鋁之100 μg化合物15的功效及劑量反應。在單一劑量之後，發現僅當化合物15大致98%結合於Alhydrogel®時，其誘導腫瘤消退，且展示隨著Alhydrogel®結合百分比降低功效降低。
實例
15
：作為試劑與一或多種檢查點抑制劑組合之活體內功效
懸浮液 O ： 含 1 mg / mL 化合物 15 、 2 mg / mL 氫氧化鋁及 7 . 5 % ( w / v ) 蔗糖之 16 mM Tris ( pH 7 . 4 )- 化合物 15 / Alhydrogel ® ( 1 : 2 比率 )
自Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Frederikssund, Denmark獲得2% Alhydrogel® (氫氧化鋁凝膠：10 mg/mL鋁)，且用作稀釋儲備液，以獲得所需鋁濃度。製備含1.25 mg/mL 化合物15、9.375% (w/v)蔗糖之20 mM Tris (pH 7.4)緩衝液之儲備溶液，以用於用2% Alhydrogel®儲備液進行稀釋。下表給出用於製備5 mL於16 mM Tris (pH 7.4)中之懸浮液之體積，該懸浮液包含1 mg/mL化合物15、2 mg/mL氫氧化鋁及7.5% (w/v)蔗糖，Alhydrogel®與化合物15之比率為2:1。
試劑 .
化合物15係在具有Alhydrogel®之懸浮液(懸浮液N)中。
抗PD-L1抗體(BAP058-hum13，其具有SEQ ID NO: 7之重鏈可變域及SEQ ID NO: 17之輕鏈可變域)。
抗CTLA4購自Bio X Cell. 純系9D9,批次編號：5311-11/1014. 目錄號：BE0146。
小鼠結腸癌同基因型 MC38 腫瘤模型之建立
使MC38細胞在具有5% CO2
之37℃培育箱中在無菌條件下生長兩週。在補充有10% FBS之杜爾貝科氏(Dulbecco's)改良的伊格爾(Eagle's)培養基(DMEM)中培養細胞，每2-3天將細胞進行傳代。在注射日，收集細胞(第12代)，且再懸浮於在2.5 × 106
/ml濃度下之漢克氏(Hanks')平衡鹽溶液(HBSS)中。對細胞進行針對黴漿菌及鼠類病毒的Radil測試。
對於各小鼠，藉由皮下注射至右側腹中使用28-1/2 g針(100 μL注射體積)植入0.25 × 106
個細胞。在於第3天第一次植入(0.25 × 106
)之後，使用28-1/2 g針(100 μL注射量)，藉由皮下注射將細胞植入至左側腹中。一旦腫瘤為可觸的，一週三次評定腫瘤大小。藉由使用測徑規量測來測定腫瘤大小，其中使用下式來計算腫瘤體積：(長度×寬度×寬度)/2。
MC38 腫瘤攜帶 C57 / BL6 小鼠中之 給藥及取樣
將攜帶MC38腫瘤之雌性C57BL/6小鼠隨機分為7組(n=9小鼠/組)，其中腫瘤細胞植入9天後，平均腫瘤體積範圍為69.09-142.25 mm3
，且如表17中所展示，獨立組之腫瘤攜帶小鼠接受處理。 表17
其中抗PD-L1抗體溶液為10 (mg/mL)於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS) (pH 7)中，且抗CTLA4抗體溶液為10 (mg/mL)於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS) (pH 7)中。
使用對側MC38結腸癌模型，來測定單獨或與檢查點抑制劑組合之吸附於氫氧化鋁(Alhydrogel®)之化合物15的抗腫瘤功效。獲得以單獨形式(第2組)、與腹膜內注射(每週兩次)抗PD-L1抗體(10 mg/kg)雙重組合(第5組)、與腹膜內注射(每週兩次)抗CTLA4抗體(10 mg/kg)雙重組合(第6組)或與腹膜內注射(每週兩次)抗PD-L1抗體(10 mg/kg)及與腹膜內注射抗CTLA4抗體(10 mg/kg)三重組合形式(第7組)，在兩個每週腫瘤內注射吸附於氫氧化鋁之化合物15(各50 μg)之後的腫瘤體積。對於比較，獲得在腹膜內注射(每週兩次)單獨抗PD-L1抗體(10 mg/kg) (第3組)之後及在腹膜內注射(每週兩次)單獨抗CTLA4抗體(10 mg/kg) (第4組)之後的資料。亦獲得未經處理之對照資料(第1組)。圖10A展示在原始腫瘤內注射位點處之腫瘤體積，且圖10B展示在遠距離對側位點處之腫瘤體積。
使用對側MC38結腸癌模型，來測定單獨或與檢查點抑制劑組合之化合物15 (無氫氧化鋁(Alhydrogel®))的抗腫瘤功效。獲得在以單獨形式或與腹膜內注射(每週兩次)抗PD-L1抗體(10 mg/kg)及抗CTLA4抗體(10 mg/kg)三重組合形式，兩個每週腫瘤內注射化合物15 (無氫氧化鋁(Alhydrogel®) (各50 μg))之後的腫瘤體積。對於比較，獲得在腹膜內注射(每週兩次)抗PD-L1抗體(10 mg/kg)及單獨抗CTLA4抗體(10 mg/kg)之組合之後的資料。另外，使用對側MC38結腸癌模型，來測定以單獨形式或與檢查點抑制劑之三重組合形式吸附於氫氧化鋁(Alhydrogel®)之化合物15的抗腫瘤功效。獲得在以單獨形式或與腹膜內注射(每週兩次)抗PD-L1抗體(10 mg/kg)及抗CTLA4抗體(10 mg/kg)三重組合形式，兩個每週腫瘤內注射吸附於氫氧化鋁(Alhydrogel® (各50 μg))之化合物15 之後的腫瘤體積。對於比較，獲得在腹膜內注射(每週兩次)抗PD-L1抗體(10 mg/kg)及單獨抗CTLA4抗體(10 mg/kg)之組合之後的資料。亦獲得未經處理之對照資料。圖10C展示在原始腫瘤內注射位點處獲得之腫瘤體積，且圖10D展示在遠距離對側位點處獲得之腫瘤體積。
作為單一藥劑給藥：
在原始注射位點處，單獨抗CTLA4與未處理組無顯著差異，(p ＞0.05)，其中T/C%為99.98%。類似地，單獨化合物15(無氫氧化鋁(Alhydrogel®))展示與未處理組無差異。然而，單獨抗PD-L1差異性顯著，(p ＜0.05)，其中T/C%為56.22%；且單獨化合物15/Alhydrogel®亦差異性顯著，(p ＜0.0001)，其中T/C%為25.22%。吸附於氫氧化鋁之化合物15作為單一藥劑在注射位點處呈現相對於作為單一藥劑投與任一抗體具有改良功效。
在對側腫瘤位點處，單獨抗CTLA4與未處理組無顯著差異，(p ＞0.05)，其中T/C%為79.72%。類似地，單獨化合物15(無氫氧化鋁(Alhydrogel®))展示與未處理組無差異。然而，單獨抗PD-L1差異性顯著，(p ＜0.001)，其中T/C%為27.02%；且單獨化合物15/Alhydrogel®亦差異性顯著，(p ＜0.01)，其中T/C%為29.50%。吸附於氫氧化鋁之化合物15作為單一藥劑在遠距離位點處呈現相對於作為單一藥劑投與任一抗體具有改良功效。
與檢查點抑制劑組合給藥 ：
腫瘤內投與吸附於氫氧化鋁之化合物15與腹膜內注射抗PD-L1之組合，展現在原始腫瘤內注射位點及對側位點兩者處的抗腫瘤功效顯著改良，其中對於原始腫瘤內注射位點及對側位點，分別獲得(p ＜0.0001)，其中T/C%為8.93%；及(p ＜0.0001)，其中T/C%為5.39%。
在原始腫瘤內注射位點處，腫瘤內投與吸附於氫氧化鋁之化合物15與腹膜內投藥抗CTLA4之組合，展現與針對單獨投與吸附於氫氧化鋁之化合物15所獲得的類似特徵；而在對側位點處，該組合呈現不如單獨投與吸附於氫氧化鋁之化合物15有效。然而，觀測到與未處理組差異顯著，對於原始腫瘤內注射位點及對側位點，分別獲得(p ＜0.0001)，其中T/C%為26.74%；及(p ＜0.05)，其中T/C%為48.70%。
另外，以組合形式給藥抗PD-L1及抗CTLA-4不產生完全腫瘤消退(資料未展示)。
與兩種檢查點抑制劑組合給藥 ：
腫瘤內注射吸附於氫氧化鋁之化合物15、腹膜內注射抗PD-L1抗體及腹膜內注射抗CTLA4抗體之三重組合，在9隻動物中之7隻中展示完全腫瘤消退，對於原始腫瘤內注射位點及對側位點分別獲得(p ＜0.0001)，其中T/C為-38.51%；及(p ＜0.0001)，其中T/C%為9.60%。
應理解，本文中所描述之實例及實施例僅用於說明之目的，且根據其之各種修改或變化將由熟習此項技術者提出且包括在本申請案之精神及範圍內及所附申請專利範圍之範疇內。
圖1：在單一腫瘤內(i.t.)或皮下(sc)注射100 μg游離化合物15溶液或以1:1.5 w/w比率吸附於氫氧化鋁之化合物15之後，MC38腫瘤攜帶C57/Bl6小鼠體內的化合物15的血漿濃度-時間曲線。 圖2：A)在單一腫瘤內(i.t.)或皮下(sc)注射以1:1.5 w/w比率吸附於氫氧化鋁之化合物15之後，MC38腫瘤攜帶C57/BL6小鼠體內的血漿TNFα含量。 B)在單一腫瘤內(i.t.)或皮下(sc)注射以1:1.5 w/w比率吸附於氫氧化鋁之化合物15之後，來自MC38腫瘤攜帶C57/BL6小鼠的血漿IL-6含量。 C)在單一腫瘤內(i.t.)或皮下(sc)注射以1:1.5 w/w比率吸附於氫氧化鋁之化合物15之後，來自MC38腫瘤攜帶C57/BL6小鼠的血漿IP-10含量。 圖3：A)在單一腫瘤內(i.t.)或皮下(sc)注射以1:2 w/w比率吸附於氫氧化鋁之化合物15之後，MC38腫瘤攜帶C57/BL6小鼠體內的血漿TNFα含量。 B)在單一腫瘤內(i.t.)或皮下(sc)注射以1:2 w/w比率吸附於氫氧化鋁之化合物15之後，MC38腫瘤攜帶C57/BL6小鼠體內的血漿IL-6含量。 C)在單一腫瘤內(i.t.)或皮下(sc)注射以1:2 w/w比率吸附於氫氧化鋁之化合物15之後，MC38腫瘤攜帶C57/BL6小鼠體內的血漿IP-10含量。 圖4：在單一皮下(sc)注射600 μg含游離化合物15之100 mM Tris緩衝液(pH 7.4)、單一皮下(sc)注射600 μg含以1:2.5 w/w比率(97%結合)吸附於氫氧化鋁之游離化合物15之100 mM Tris緩衝液(pH 7.4)、單一皮下(sc)注射200 μg含以1:2.5 w/w比率(94%結合)吸附於氫氧化鋁之游離化合物15之100 mM Tris緩衝液(pH 7.4)、及單一皮下(sc)注射50 μg含以1:2.5 w/w比率(91%結合)吸附於氫氧化鋁之游離化合物15之100 mM Tris緩衝液(pH 7.4)之後，雄性Wistar大鼠體內的化合物15的血漿濃度-時間曲線。 圖5：A)在單一皮下注射600 μg含化合物15之100 mM Tris緩衝液(pH 7.4)、單一皮下注射600 µg含以1:1.7 w/w比率(98%結合)吸附於氫氧化鋁之化合物15之100 mM Tris緩衝液(pH 7.4)、及單一皮下注射50 µg含以1:20 w/w比率(98%結合)吸附於氫氧化鋁之化合物15之100 mM Tris緩衝液(pH 7.4)之後，雄性Wistar大鼠體內的化合物15的血漿濃度-時間曲線 B)在單一皮下注射600 μg含化合物15之100 mM Tris緩衝液(pH 7.4)、單一皮下注射600 µg含以1:1.7 w/w比率(98%結合)吸附於氫氧化鋁之化合物15之100 mM Tris緩衝液(pH 7.4)、及單一皮下注射50 µg含以1:20 w/w比率(98%結合)吸附於氫氧化鋁之化合物15之100 mM Tris緩衝液(pH 7.4)之後，雄性Wistar大鼠體內的血漿IP-10含量。 圖6：血清鋁濃度相對於呈單獨(第2組)形式給藥氫氧化鋁後或與氫氧化鋁(第5組)一起給藥化合物15後之時間的曲線。 圖7：鋁血清濃度相對於皮下投與吸附於氫氧化鋁之化合物15及靜脈內投與含AlCl3
·6H2
O之鹽水後之時間的曲線。 圖8：在2個每週腫瘤內(i.t.)注射不同劑量之化合物15/氫氧化鋁(以1:1.5 w/w之比率固定，及97%結合)之後，A20小鼠淋巴瘤模型體內的功效及劑量反應。 圖9.在於A20小鼠淋巴瘤模型中單一100 µg i.t.注射化合物15與氫氧化鋁之w/w比率為1:1.5、1:1及1:0.5之化合物15/氫氧化鋁之後的功效。 圖10：A)在呈單一藥劑形式投與化合物15/氫氧化鋁、抗PDL1抗體或抗CTLA4抗體之後或在投與化合物15/氫氧化鋁與抗PDL1抗體及/或抗CTLA4抗體之組合之後，在腫瘤內注射部位點的功效。在植入後第22天(其中N=9/組)使用單因素ANOVA後hoc Tukey多比較測試計算顯著性差異，在經處理位點腫瘤中，單獨抗PD-L1差異顯著 (*p
＜0.05)。化合物15/氫氧化鋁、化合物15/氫氧化鋁+抗PD-L1或抗CTLA4、化合物15/氫氧化鋁+抗PD-L1及抗CTLA4差異顯著(**** p ＜ 0 . 0001
)。 B)在呈單一藥劑形式投與化合物15/氫氧化鋁、抗PDL1抗體或抗CTLA4抗體之後或在投與化合物15/氫氧化鋁與抗PDL1抗體及/或抗CTLA4抗體之組合之後，在遠離注射位點的位點處的功效。在植入後第19天(其中N=9/組)使用單因素ANOVA後hoc Tukey多比較測試計算顯著性差異，在遠距離位點腫瘤中，單獨抗CTLA4與無處理無顯著差異(*p
＞0.05)。單獨抗PD-L1差異顯著(p ＜0.001)。單獨化合物15/氫氧化鋁差異顯著(**p
＜0.01)。化合物15/氫氧化鋁+抗PD-L1差異顯著(****p
＜0.0001)。化合物15/氫氧化鋁+抗CTLA4差異顯著(*p
＜0.05)。化合物15/氫氧化鋁+抗PD-L1及抗CTLA4差異顯著(****p
＜0.0001)。 C)在呈單一藥劑形式投與化合物15或化合物15/氫氧化鋁之後、或在投與抗PDL1抗體與抗CTLA4抗體之組合之後、或在投與化合物15與抗PDL1抗體與抗CTLA4抗體之三重組合之後、或在投與化合物15/氫氧化鋁與抗PDL1抗體與抗CTLA4抗體之三重組合之後，在腫瘤內注射位點處的功效。 D)在呈單一藥劑形式投與化合物15或化合物15/氫氧化鋁之後、或在投與抗PDL1抗體與抗CTLA4抗體之組合之後、或在投與化合物15與抗PDL1抗體與抗CTLA4抗體之三重組合之後、或在投與化合物15/氫氧化鋁與抗PDL1抗體與抗CTLA4抗體之三重組合之後，在遠離注射位點的位點處的功效。
Claims (47)
- 一種醫藥組合物，其包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、含鋁粒子、緩衝劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑：式(A) 其中： R1 為-L1 R4 、-L1 R5 、-OL1 R4 、-OL1 R5 、CH3 、-C(=O)P(O)(OH)2 或-C(=O)CF2 P(O)(OH)2 ； R2 為-L2 R4 、-L2 R6 、-L2 L3 L2 R6 、-L2 L3 R4 、-L2 L3 L2 R4 、-OL2 R4 、-OR4 、-OL2 R6 、-OL2 L3 R6 、-OL2 L3 L2 R6 、-OL2 L3 R4 、-OL2 L3 L2 R4 或-OCH3 ； 各R3 獨立地選自H及氟； R4 為-P(O)(OH)2 ， R5 為-CF2 P(O)(OH)2 或-C(O)OH； R6 為-CF2 P(O)(OH)2 或-C(O)OH； L1 為C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基或-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -，其中L1 之C1 -C6 伸烷基與C2 -C6 伸烯基經0至4個氟取代； 各L2 獨立地選自C1 -C6 伸烷基及-((CR3 R3 )p O)q (CH2 )p -，其中L2 之C1 -C6 伸烷基經0至4個氟取代； L3 為伸芳基或5至6員伸雜芳基； 各p獨立地選自1、2、3、4、5及6，及 q為1、2、3或4。
- 如請求項1之醫藥組合物，其中該組合物包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、緩衝劑、選自甘露醇及蔗糖之醫藥學上可接受之賦形劑，其中該組合物之pH在6.5至9.0範圍內，且該等含鋁粒子為含鋁粒子之懸浮液。
- 如請求項1或請求項2之醫藥組合物，其中該等含鋁粒子為氫氧化鋁粒子、羥基氧化鋁粒子或羥基磷酸鋁粒子，且該含鋁粒子之懸浮液為氫氧化鋁粒子、羥基氧化鋁粒子或羥基磷酸鋁粒子之懸浮液。
- 如請求項1或請求項2之醫藥組合物，其中該等含鋁粒子為氫氧化鋁粒子，且該含鋁粒子之懸浮液為氫氧化鋁粒子之懸浮液。
- 如請求項1或請求項2之醫藥組合物，其中該組合物包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子之懸浮液、Tris緩衝液及甘露醇。
- 如請求項1或請求項2之醫藥組合物，其中該組合物包含0.5至2 mg/mL具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-100 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液。
- 如請求項1或請求項2之醫藥組合物，其中該組合物包含1 mg/mL具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
- 如請求項1或請求項2之醫藥組合物，其中該組合物包含1 mg/mL具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液、7.5% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
- 如請求項1或請求項2之醫藥組合物，其中該組合物包含1 mg/mL具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、8.25% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
- 如請求項1或請求項2之醫藥組合物，其中該組合物包含1 mg/mL具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、5.5% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
- 如請求項2之醫藥組合物，其中式A化合物之重量與該含鋁粒子之懸浮液中之鋁之重量的比率(w/w)在1:1至1:20範圍內。
- 如請求項2之醫藥組合物，其中式A化合物之重量與該含鋁粒子之懸浮液中之鋁之重量的比率(w/w)為1:2。
- 如請求項1或請求項2之醫藥組合物，其中該具有式(A)結構之該化合物為： 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸； 3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦醯基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸； 3-(5-胺基-2-(4-(4,4-二氟-4-膦醯基丁氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸； 3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(3-膦醯基丙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸； 3-(5-胺基-2-(4-(2-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸； 3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-(2-膦醯基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸； 3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-膦醯基乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸； (3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基)膦酸； 4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基二氫膦酸酯； ((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)膦酸； 5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟戊基膦酸； (4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟丁基)膦酸； (3-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-1,1-二氟丙基)膦酸 ； 3-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)-1,1-二氟丙基膦酸； 2-(4-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-1,1-二氟乙基膦酸； (3-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)膦酸； (2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙基)膦酸； (6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己基)膦酸； (6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟己基)膦酸； (4-((4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯甲基)膦酸； (2-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)膦酸； (5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊基)膦酸，及 (4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]㖠啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁基)膦酸； 2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)-1,1-二氟-2-側氧基乙基膦酸； (E)-(2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)乙烯基)膦酸； 2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)乙基膦酸； (E)-(2-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)-1-氟乙烯基)膦酸，或 (5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-羰基)膦酸。
- 如請求項1或請求項2之醫藥組合物，其中該化合物為3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸。
- 如請求項1或請求項2之醫藥組合物，其中該化合物為3-(5-胺基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦醯基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸。
- 如請求項1或請求項2之醫藥組合物，其中該組合物包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、氫氧化鋁粒子之懸浮液、Tris緩衝液及甘露醇。
- 如請求項1或請求項2之醫藥組合物，其中該組合物包含0.5至2 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-100 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及鋁含量為1至4 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液。
- 如請求項1或請求項2之醫藥組合物，其中該組合物包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5-20 mM Tris緩衝液、5-10% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
- 如請求項1或請求項2之醫藥組合物，其中該組合物包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、16 mM Tris緩衝液、7.5% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
- 如請求項1或請求項2之醫藥組合物，其中該組合物包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、8.25% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
- 如請求項1或請求項2之醫藥組合物，其中該組合物包含1 mg/mL 3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽、5 mM Tris緩衝液、5.5% (w/v)甘露醇及鋁含量為2 mg/mL之氫氧化鋁粒子之懸浮液，且其中該組合物之pH在7.0至8.0範圍內。
- 如請求項1或請求項2之醫藥組合物，其進一步包含額外治療劑。
- 如請求項22之醫藥組合物，其中該額外治療劑為檢查點抑制劑、TLR9促效劑、TLR8促效劑、TLR7促效劑、STING促效劑或化學治療劑。
- 一種醫藥組合，其包含： a) 如請求項1至21中任一項之第一醫藥組合物，及 b) 第二醫藥組合物，其包含選自以下之檢查點抑制劑：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
- 一種醫藥組合，其包含： a) 如請求項1至21中任一項之第一醫藥組合物，及 b) 第二醫藥組合物，其包含PD-1受體抑制劑。
- 一種醫藥組合，其包含： a) 如請求項1至21中任一項之第一醫藥組合物，及 b) 第二醫藥組合物，其包含PD-L1抑制劑。
- 一種醫藥組合，其包含： a) 如請求項1至21中任一項之第一醫藥組合物，及 b) 第二醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體。
- 一種醫藥組合，其包含： a) 如請求項1至21中任一項之第一醫藥組合物，及 b) 第二醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體。
- 一種醫藥組合，其包含： a) 如請求項1至21中任一項之第一醫藥組合物， b) 第二醫藥組合物，其包含選自以下之檢查點抑制劑：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c) 第三醫藥組合物，其包含選自以下之檢查點抑制劑：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑， 其中該第三組合物之檢查點不同於該第二組合物中之檢查點抑制劑。
- 一種醫藥組合，其包含： a) 如請求項1至21中任一項之第一醫藥組合物， b) 第二醫藥組合物，其包含PD-L1抑制劑，及 c) 第三醫藥組合物，其包含CTLA-4受體抑制劑。
- 一種醫藥組合，其包含： a) 如請求項1至21中任一項之第一醫藥組合物， b) 第二醫藥組合物，其包含PD-1抑制劑，及 c) 第三醫藥組合物，其包含CTLA-4受體抑制劑。
- 一種醫藥組合，其包含： a) 如請求項1至21中任一項之第一醫藥組合物， b) 第二醫藥組合物，其包含抗PD-L1抗體，及 c) 第三醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體。
- 一種醫藥組合，其包含： a) 如請求項1至21中任一項之第一醫藥組合物， b) 第二醫藥組合物，其包含抗PD-1抗體，及 c) 第三醫藥組合物，其包含抗CTLA-4抗體。
- 一種醫藥組合之用途，其用於製造治療實體腫瘤之藥物，其中該醫藥組合包含： a) 如請求項1至21中任一項之第一醫藥組合物， b) 第二醫藥組合物，其包含選自以下之檢查點抑制劑：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑，及 c) 第三醫藥組合物，其包含選自以下之檢查點抑制劑：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑， 其中該第三組合物之檢查點不同於該第二組合物中之檢查點抑制劑。
- 一種醫藥組合之用途，其用於製造治療實體腫瘤之藥物，其中該醫藥組合包含： a) 如請求項1至21中任一項之第一醫藥組合物，及 b) 第二醫藥組合物，其包含選自以下之檢查點抑制劑：CTLA-4受體抑制劑、PD-1受體抑制劑、LAG-3受體抑制劑、TIM-3受體抑制劑、BTLA受體抑制劑、KIR受體抑制劑、PD-L1抑制劑或PD-L2抑制劑。
- 如請求項34或35之用途，其中該實體腫瘤為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、黑素瘤或內臟腫瘤。
- 一種如請求項1至23中任一項之醫藥組合物或如請求項24至33中任一項之醫藥組合之用途，其用於製造治療實體腫瘤的藥物。
- 如請求項37之用途，其中該實體腫瘤為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、黑素瘤或內臟腫瘤。
- 一種如請求項1至23中任一項之醫藥組合物或如請求項24至33中任一項之醫藥組合，其用於治療實體腫瘤。
- 如請求項39之醫藥組合物，其中該實體腫瘤為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、黑素瘤或內臟腫瘤。
- 一種凍乾物，其包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑：式(A) 其中： R1 為-L1 R4 、-L1 R5 、-OL1 R4 ,-OL1 R5 、CH3 、-C(=O)P(O)(OH)2 或-C(=O)CF2 P(O)(OH)2 ； R2 為-L2 R4 、-L2 R6 、-L2 L3 L2 R6 、-L2 L3 R4 、-L2 L3 L2 R4 、-OL2 R4 、-OR4 、-OL2 R6 、-OL2 L3 R6 、-OL2 L3 L2 R6 、-OL2 L3 R4 、-OL2 L3 L2 R4 或-OCH3 ； 各R3 獨立地選自H及氟； R4 為-P(O)(OH)2 ， R5 為-CF2 P(O)(OH)2 或-C(O)OH； R6 為-CF2 P(O)(OH)2 或-C(O)OH； L1 為C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基或-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -，其中L1 之C1 -C6 伸烷基與C2 -C6 伸烯基經0至4個氟取代； 各L2 獨立地選自C1 -C6 伸烷基及-((CR3 R3 )p O)q (CH2 )p -，其中L2 之C1 -C6 伸烷基經0至4個氟取代； L3 為伸芳基或5至6員伸雜芳基； 各p獨立地選自1、2、3、4、5及6，及 q為1、2、3或4。
- 如請求項41之凍乾物，其中該化合物為3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸。
- 一種凍乾物，其由pH在6.5與9.0之間且包含具有式(A)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及緩衝劑的溶液製備：式(A) 其中： R1 為-L1 R4 、-L1 R5 、-OL1 R4 、-OL1 R5 、CH3 、-C(=O)P(O)(OH)2 或-C(=O)CF2 P(O)(OH)2 ； R2 為-L2 R4 、-L2 R6 、-L2 L3 L2 R6 、-L2 L3 R4 、-L2 L3 L2 R4 、-OL2 R4 、-OR4 、-OL2 R6 、-OL2 L3 R6 、-OL2 L3 L2 R6 、-OL2 L3 R4 、-OL2 L3 L2 R4 或-OCH3 ； 各R3 獨立地選自H及氟； R4 為-P(O)(OH)2 ， R5 為-CF2 P(O)(OH)2 或-C(O)OH； R6 為-CF2 P(O)(OH)2 或-C(O)OH； L1 為C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基或-((CR4 R4 )p O)q (CH2 )p -，其中L1 之C1 -C6 伸烷基與C2 -C6 伸烯基經0至4個氟取代； 各L2 獨立地選自C1 -C6 伸烷基及-((CR3 R3 )p O)q (CH2 )p -，其中L2 之C1 -C6 伸烷基經0至4個氟取代； L3 為伸芳基或5至6員伸雜芳基； 各p獨立地選自1、2、3、4、5及6，及 q為1、2、3或4。
- 如請求項43之凍乾物，其中該化合物為3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]㖠啶-8-基)丙酸。
- 一種醫藥組合物，其藉由利用水復原如請求項41至44中任一項之凍乾物，及與含鋁粒子之懸浮液摻合來製備。
- 如請求項45之醫藥組合物，其藉由利用水復原如請求項41至44中任一項之凍乾物，及與鋁含量為1至4 mg/mL之含鋁粒子之懸浮液摻合來製備。
- 如請求項45或46之醫藥組合物，其中該等含鋁粒子為氫氧化鋁粒子。
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