JP2013521271A - 色素を経口投与するための固体組成物およびその診断使用 - Google Patents

Abstract

本明細書には、色素を経口投与するための固体組成物、およびそれらの診断使用が記載される。好ましくは、そのような診断使用は、胃腸管の診断評価を目的とする。

Description

本明細書には、色素を経口投与するための固体組成物、およびそれらの診断使用が記載される。好ましくは、そのような診断使用は、胃腸管の診断評価を目的とする。

内視鏡検査は、胃腸管の炎症性、潰瘍性および新生物性の病変を診断するための非常に重要な診断技法である。

実際に、内視鏡検査は、胃腸腔を覆う粘膜の保全および発達の状態、ならびにその表面噴霧、変形および／または潰瘍の存在を−管腔内部から−観察することを可能にする。

ますます強力でかつ精巧な内視鏡プローブは、この技法を大幅に改善することを可能にし、使用される材料の進歩も、照明および解像力に関して性能を改善することを可能にした。

より最近では、従来技法の解像診断力を増幅する能力がある対比色を局所的に生み出すのに有用な画像拡大および生体色素の使用によって従来の診断的−治療的側面の改善がなされてきた。内視鏡検査における色素の使用は、特に、変性特徴について疑わしい領域を識別するのに有用な、この診断手順について記載するための「色素内視鏡検査」という用語を作ることにつながっている。

着色の使用は、一般的に、内視鏡プローブを抜去するステップ中に内視鏡分析を完了した後、および検査される粘膜管を正確に清浄化した後に採用され、現在、色素は、内視鏡プローブの空洞中に直接挿入されるカテーテルまたはキャピラリー管を使用し、色素と共に平均的に濃縮された小体積の溶液を噴霧することにより粘膜に適用される。

色素の拡散および生細胞によるその吸収は、例えば、新生物性細胞に特徴的な、進行した複製段階にある新生物性細胞から、正常な生命力を持つ細胞を顕著に区別する。

通常使用される色素は、主に、下記のメチレンブルー、コンゴレッド、カルミンインジゴ、および／またはトルイジンブルーであるが、それらに限定されるものではない。

メチレンブルーおよびトルイジンブルーは、腸粘膜全体により一様に吸収されるが、炎症プロセスの場合、粘膜細胞によるそれらの吸収は、炎症（ｐｈｌｏｇｏｓｉｓ）が悪化するにつれて減少する傾向がある。この特徴のため、２つの色素は、炎症プロセスの寛解のステップおよび偽ポリープと真のポリープの間の鑑別診断においても有用である。カルミンインジゴも、似た作用を有し、対比色がないと従来の内視鏡検査で検出するのが困難な、長期炎症形態において、および腫瘍性形態を含有することがあるカーペット状病変部を強調することを目的として適用される。

色素を適用するための手順の中で、その使用が、かなりの適用困難さのために解決困難であるいくつかの実施上の問題を露呈するということに注意を払うべきである。第一に、内視鏡検査が行われる施設の薬局は、一般的に色素を０．１％から１％の濃度で含む溶液を調製する能力があるべきであり、内視鏡プローブは、適用点まで溶液を運ぶキャピラリーカテーテルを挿入するためのチャンネルを備えているべきであり、色素は、評価の対象である粘膜表面を覆うように一様に分配されるべきである。これらの厳密な条件が同時に存在する必要性は、胃腸病学を専門にしている病院および養護施設によっては広く不足していると共に、今日まで最良の診断センターによってのみ行われている色素内視鏡検査手順を実行する困難さの一因となっている。

さらに、粘膜壁上に局所的に噴霧される溶液の使用は、小さ過ぎて検出されないという点でまだ潜伏性である形態に関する問題、ならびに消化器系の変性プロセスを完全に解決しないことが考慮されるべきである。

国際公開第００／７６４８１号パンフレット 国際公開第００／７６４７８号パンフレット

したがって、問題の領域における色素の理想的効果のための均一かつ完全な分布を保証する能力もある適当な投与手段を通じて、診断用内視鏡検査において色素の単純かつ安全な使用を提供する必要性が生じる。

今回、驚いたことに、経口投与のための固体組成物は、望ましい部位に到達し、内視鏡診断評価に必要とされる対比画像を提供することができる１つまたは複数の色素を製剤化することを可能にすることが見出された。

したがって、本発明は、内視鏡診断分析の準備および評価に適している少なくとも１つの色素、および少なくとも１つの生理学的に許容できる添加剤を含有する経口投与のための固体組成物を提供することを目的としている。

本発明による生理学的に許容できる添加剤は、質および量に関して独自に識別可能な質量に達するのに有用であり、口腔を通じて容易に投与することができる添加剤であることが好ましい。

特に、本発明の組成物は、内視鏡診断分析を受ける前、そのような分析を準備するための手順中または手順の終了時の経口摂取が意図されている。

したがって、本発明の目的は、胃腸粘膜レベルにおける病的形態、好ましくは、前癌形態または炎症率の高い粘膜領域の早期局所識別を可能にすることが意図されている、少なくとも１つの生理学的に許容できる添加剤と併せて少なくとも１つの色素を含有する、経口投与のための固体組成物により代表される。

図１は、内視鏡検査に先立つ２４時間以内に本発明の組成物を摂取した患者の内視鏡検査中に得られた非病的、非着色内視鏡像を示す。 図２は、内視鏡検査に先立つ２４時間以内に本発明の組成物を摂取した患者の内視鏡検査中に得られた内視鏡画像を示す。 図３は、内視鏡検査に先立つ２４時間以内に本発明の組成物を摂取した患者の内視鏡検査中に得られた内視鏡画像を示す。 図４は、内視鏡検査に先立つ２４時間以内に本発明の組成物を摂取した患者の内視鏡検査中に得られた内視鏡画像を示す。 図５は、チャートＡとして本願発明の錠剤吸収プロファイルを示す。 図６は、チャートＢとして本願発明の錠剤吸収プロファイルを示す。

本発明の組成物は、即時放出性タイプまたは制御放出性タイプであってよく、好ましくは分析の対象である領域に色素を選択的に運び、したがって、分析の対象ではない領域内への色素の分散を防ぐ能力がある制御放出性タイプである。

「即時放出性」という表現は、素早く崩壊し、胃腔で溶解し、その中に含有される色素全体を同時に放出する能力がある組成物を示すために使用される。

本発明の即時放出性組成物は、胃腔における形態の素早い崩壊および溶解を保証するために技術的に不可欠な、生理学的に許容できる添加剤と併せて少なくとも１つの色素を含むことが好ましく、いわゆる超崩壊剤、すなわち、水性流体と接触すると膨潤し、続く表面／体積比のかなりの増加とともにそれらの破壊断片化、したがって、投与形態中に含有される色素（複数可）のより素早い溶解につながる医薬形態内での流体力学張力を引き起こすことのできるポリマー物質が使用されることがより好ましい。

適当な超崩壊剤は、変性デンプン、変性セルロース、ポリマーもしくは架橋コポリマー（例えば、架橋ポリビニルピロリドンなど）またはそれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

本発明の即時放出性組成物はまた、外部コーティングを含んでもよく、該外部コーティングはアクリル酸もしくはメタクリル酸のポリマーおよびコポリマー、アルキルもしくはヒドロキシアルキルセルロース誘導体またはそれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

そのような外部コーティングの存在可能性は、患者による摂取および嚥下中の口および／または喉の粘膜の着色を避けるのに有用である。

本発明の「制御放出性」という表現は、選択的な部位−時間様式で、すなわち、対象とする領域において徐々に、色素を放出する能力がある組成物を示すために使用される。したがって、そのような表現は、「迅速、遅延または緩和」放出定義を含む。

本発明の制御放出性組成物の製剤化に適切な技術は、当部門において知られているマトリックス技術およびリザーバ拡散技術の中から選択することができる。

本発明の制御放出性固体経口組成物は、参照により本明細書に組み込まれている国際特許出願（特許文献１および特許文献２を参照）に記載されている商品名ＭＭＸ（登録商標）で商業的に知られているマルチマトリックス技術に従って製剤化されることが好ましい。

本発明の好ましい実施形態によれば、制御放出性固体経口組成物は、少なくとも１つの色素および
ａ）融点が９０℃未満の親油性化合物、および任意選択で両親媒性化合物からなり、少なくとも１つの色素が少なくとも部分的に組み入れられている、マトリックスと、
ｂ）前記親油性マトリックス、および任意選択で前記両親媒性マトリックス、が分散されている外部親水性マトリックスと、
ｃ）任意選択で、他の生理学的に許容できる添加剤と、
ｄ）任意選択の胃耐性コーティングと
を含有するマルチマトリックス構造を含む。

さらなる実施形態によれば、少なくとも１つの色素を含有する組成物は、
ａ）融点が９０℃未満の親油性化合物および両親媒性化合物からなり、前記少なくとも１つの色素が少なくとも部分的に組み入れられている、マトリックスと、
ｂ）前記親油性／両親媒性マトリックスが分散されている外部親水性マトリックスと、
ｃ）任意選択で、他の生理学的に許容できる添加剤と、
ｄ）任意選択の胃耐性コーティングと
を含む。

別の実施形態によれば、少なくとも１つの色素を含有する組成物は、
ａ）融点が９０℃未満の親油性化合物からなり、前記少なくとも１つの色素が少なくとも部分的に組み入れられている、マトリックスと、
ｂ）親水性化合物、および任意選択で、両親媒性化合物からなり、前記親油性マトリックスが分散されている、外部マトリックスと、
ｃ）任意選択で、他の生理学的に許容できる添加剤と、
ｄ）任意選択で、胃耐性コーティングと
を含む。

本発明における適当な親油性化合物は、飽和、不飽和もしくは水素化長鎖アルコール、飽和もしくは不飽和もしくは水素化脂肪酸、それらの塩、エステルもしくはアミド、脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド、それらのポリエトキシル化誘導体、ワックス、セラミド、コレステロール、コレステロール誘導体またはそれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

次いで、本発明における適当な両親媒性化合物は、Ｉ型またはＩＩ型の極性脂質（レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンまたはそれらの混合物）、セラミド、グリコールアルキルエーテル（例えば、ジエチレングリコールモノメチルエーテルなど）、アルキルサルフェートもしくはスルホサクシネート塩またはそれらの混合物の中から選択されることが好ましい。

本発明における適当な親水性化合物は、ヒドロゲルを形成する化合物（すなわち、水性溶媒と接触してヒドロゲルを形成する化合物）であることが好ましく、アクリル酸もしくはメタクリル酸のポリマーもしくはコポリマー、アルキルビニルポリマー、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、変性もしくは多置換（ｐｌｕｒｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）セルロース、多糖、デキストリン、ペクチン、デンプン、複合デンプンおよびデンプン誘導体、アルギン酸、合成ゴム、天然ゴム、多価アルコールまたはそれらの混合物の中から選択されることがより好ましい。

本発明による適当な胃耐性コーティングは、アクリル酸もしくはメタクリル酸のポリマー、アクリル酸もしくはメタクリル酸のコポリマー、セルロース誘導体（例えば、酢酸フタル酸セルロースなど）、ヒドロキシブチレートベースのポリマー、シェラックまたはそれらの混合物の中から選択されることが好ましい。本発明のそのような胃耐性コーティングは、可塑剤、乳白剤、色素またはそれらの混合物と組み合わせることもできる。

即時放出性固体医薬形態の経口投与は、食道または胃などの消化管の最初の部分の着色を得ることを可能にするが、本発明の制御放出性組成物の投与は、内視鏡評価を受けることが意図されている胃腸部分から正確に開始して組成物中に含有される色素を放出することを実際に可能にする。

本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、マイクロ顆粒剤またはペレット剤の形態で製剤化されることが好ましい。本発明によるカプセル形態は、顆粒剤、マイクロ顆粒剤またはペレット剤を含有することができる。

本発明の組成物は、胃耐性錠剤の形態または顆粒剤、マイクロ顆粒剤もしくは胃耐性ペレット剤を含有するカプセル剤の形態で製剤化されることがより好ましい。

さらに、本発明の組成物は、二重層形態、好ましくは、二重層錠剤で製剤化してもよい。

より正確には、胃鏡検査については、コップ一杯の水性液体を使用して内視鏡分析を行う数分前に投与される即時放出性組成物が好ましい。

水性液体は、組成物の溶解を促進し、したがって、色素が、消化腔を覆う粘膜へ均一に達し、胃を覆っている粘膜の細胞により吸収されるか吸収されないことを可能にする着色溶液を−あるべき場所で−形成するために使用される。

したがって、胃鏡分析の場合、本発明の組成物は、即時放出性の錠剤またはカプセル剤の形態であることが好ましい。

同じ目標を、色素の制御放出性または標的放出性の経口投与の形態の使用によって、小腸または大腸において達成することができる。特に、制御放出性の胃耐性ポリマーの薄いフィルムでコーティングされた組成物は、小腸に向かう約５の環境ｐＨにとって好ましい。

したがって、小腸上の内視鏡分析の場合、本発明の組成物は制御放出性のカプセル剤または錠剤の形態であることが好ましく、Ａ型のアクリルコポリマーとメタクリルコポリマーの混合物（例えば、オイドラギットＬ、またはＲＬ）の中から選択されることがより好ましい胃耐性コーティングが存在する。

結腸内視鏡検査の場合であっても、胃耐性物質でコーティングされている固体経口形態での経口投与の形態、好ましくは、錠剤またはカプセル剤を使用することが好ましい。

そのような胃耐性物質は、Ａ型、Ｂ型のアクリルコポリマーおよびメタクリルコポリマー（例えば、商品名オイドラギットＳまたはＲＳで商業的に知られているものなど）、および／またはｐＨが、中和されて約７の値を得る場合に可溶性になる酸環境に不溶性の酢酸フタル酸セルロースをベースとする混合物の中から選択されることが好ましい。似た事象は、腸輸送が、食い戻しを末端回腸または回盲弁を通過するようにし向ける場合にも生じる。明らかに、後者の場合、食い戻しは、小腸における輸送を完了するのに少なくとも３〜５時間かかるという事実、および胃内容排出のための数分から数時間までの範囲である未確定の時間を考慮すると、色素組成物の投与は、その場（ｉｎ ｓｉｔｕ）での色素の溶解、その中に存在する腸液による結腸管腔内での濃縮溶液の形成、および内視鏡プローブが腸腔に導入される時間帯にわたる粘膜上の色素の拡散を可能にするように、一般的に、４〜２４時間の間に含まれる期間に、内視鏡分析に関して前もって適当に行われるべきである。

回盲領域から、上行、横行、下行、Ｓ状および直腸結腸までのすべての結腸領域の管腔膜の均一な着色を可能にするため、色素の放出は、瞬間的ではなく、連続的かつ組成物の前進に呼応していなければならない。

結腸管の輸送時間が、前と同じように極めて変わりやすいが、少なくとも８〜１６時間と推定されることを考えれば、色素が、約６〜８時間の間にインビトロで放出される制御放出性組成物は、内視鏡的に分析される膜全体の均一な着色を可能にし、したがって、診断評価に関して最良の結果を得るための最良のシステムを構成することが明らかである。

本発明による有用な色素は、コンゴレッド、カルミンインジゴ、メチレンブルー、トルイジンブルーまたはそれらの混合物の中から選択されることが好ましい。しかしながら、本発明によれば、他の生体適合性色素物質も、それらが、その経口全身投与への障害とならない毒性プロファイルを有する限り、使用することができる。

したがって、粘膜細胞の構造的対比を最大にするために使用することができる色素の量は、
−生細胞の着色を誘導する色素の固有の能力、
−この着色が、細胞との接触が保たれるべき時間、および
−結腸鏡検査を準備するステップ中に嚥下される粘膜を洗浄するための多量の液体の存在に依存する。

実際に、そのようなパラメーターは、内視鏡手順を準備するステップの前もしくはステップ中に、または手順の終了時に嚥下される１つまたは複数の固体経口組成物に分割される物質数ミリグラムから数グラムまでの色素の量を変えることがある。

本発明の固体経口組成物は、単一組成物当たり、１０ｍｇから１５００ｍｇ（１．５ｇ）の間、より好ましくは、単一組成物当たり５０ｍｇと１２００ｍｇ（１．２ｇ）の間に含まれる量で少なくとも１つの色素を含むことが好ましい。

本発明による前記少なくとも１つの色素は、単一組成物当たり２ｍｇ（０．００２ｇ）から１０００ｍｇ（１ｇ）の間、より好ましくは、１０ｍｇ（０．０１ｇ）から５００ｍｇ（０．５ｇ）の間の量で含まれていてもよい。

本発明による前記少なくとも１つの色素は、単一組成物当たり２０ｍｇ（０．０２ｇ）から５００ｍｇ（０．５ｇ）の間、さらにより好ましくは、２５ｍｇ（０．０２５ｇ）から４００ｍｇ（０．４ｇ）の間の量で含まれていてもよい。

好ましい実施形態によれば、前記少なくとも１つの色素は、約２５ｍｇ（０．０２５ｇ）と等しい量で本発明の固体組成物中に含有される。

さらなる実施形態によれば、前記少なくとも１つの色素は、約５０ｍｇ（０．０５ｇ）と等しい量で本発明の固体組成物中に含有される。

別の実施形態によれば、前記少なくとも１つの色素は、約２００ｍｇ（０．２ｇ）と等しい量で本発明の固体組成物中に含有される。

胃鏡検査の場合における本発明の好ましい実施形態によれば、投与は、本発明の１つまたは複数の組成物、好ましくは、即時放出性の錠剤またはカプセル剤の実行前の約３０分間に提供される。

本発明のさらなる実施形態によれば、小腸の内視鏡検査の場合、本発明の１つまたは複数の組成物、好ましくは、内視鏡評価を受けることが意図されていない胃領域における色素の早過ぎる分散を防ぐための胃耐性コーティングにより保護されている制御放出性錠剤の投与が提供される。

本発明のさらなる好ましい実施形態によれば、結腸鏡検査の場合、本発明の１つまたは複数の組成物、好ましくは、例えば、胃、十二指腸および空腸などの結腸鏡検査を受けることが意図されていない消化管の領域中に色素が分散されるのを防ぐように制御放出性錠剤の投与が提供される。

制御放出性組成物の調製については、１つまたは複数の色素は、製剤に、連続的または大量のまたは制御されたまたは長期にわたる溶解特性を付与する能力がある物質と共に製剤化されることが好ましい。加えて、製剤は、腸内視鏡評価の対象である区分に典型的な、一般的に５から７の間に含まれる特定のｐＨに達しただけで溶解する能力がある物質でコーティングされる。

胃保護コーティングが溶解し始める特定のｐＨ値により特徴付けられる対象とする腸区分に達すると、色素の溶解は、一般的に４〜２４時間の間に含まれる腸輸送にとって不可欠な時間内に行われることを保証するために、速度に関して制御されることが重要である。様々な製剤化技術を、そのような目的のために本発明に従って使用することができる。

前述のとおり、貯留システムもしくは拡散または親水性マトリックス構造の使用などの結腸放出を得るための主要なかつ既知技術は、本発明の制御放出性組成物を調製するために適用することができ、上記のような結果を得るために一連の親水性マトリックス、親油性マトリックスおよび両親媒性マトリックスを利用するマルチマトリックス技術は、本発明の好ましい適用において使用される。このマルチマトリックス技術の典型的な適用において、色素（複数可）は、界面活性特性を持つ１つまたは複数の両親媒性物質の存在下に、親油性マトリックスを形成する能力がある材料と共に先ず混合または顆粒化され、最後に、この粉末のマトリックスは、凝集の任意の段階で、無水状態か残留水分値の低い、ヒドロゲルとしても知られている親水性型のポリマーまたはコポリマーにより形成される支配的構造中に挿入される。

あるいは、依然としてこの技術の典型的な適用によれば、色素（複数可）は、親油性マトリックスを形成する能力がある材料と共に先ず混合または顆粒化されるべきであり、顆粒化後、このマトリックス構造は、凝集の任意の段階で、界面活性特性を持つ１つまたは複数の両親媒性物質の存在下に、無水状態か残留湿度のレベルの低い親水性型のポリマーまたはコポリマーにより形成される支配的構造中に挿入され、続いて、最終混合物は、圧縮に供せられる。

強い酸環境中における錠剤の溶解を防ぐ能力がある胃保護コーティングフィルムは、組成物の表面に最後に適用される。

嚥下すると、そのようなマルチマトリックスのコーティングされた組成物は、胃保護コーティングが可溶化され、消化腔内での前進と同時に製剤に挿入されている色素を連続的に分布することにつながる溶解プログラムが開始する、適当なｐＨ、好ましくは、５または７を超える環境に達するまで、胃および腸の酸との接触から守られる。

さらに、本発明の目的は、診断目的のための、好ましくは、胃腸管の炎症性、潰瘍性、異形成性、前新生物性および新生物性の病変、より好ましくは、胃腸管の癌性もしくは前癌性形態、ポリープ、偽ポリープまたは異なる炎症性病変の内視鏡診断評価における、経口投与のための上述の固体組成物である。

本発明の組成物は、一般に単一溶液でまたは２つ以上の投与期間で胃腸内視鏡分析のための準備段階中に経口投与のために適用される。典型的な適用される投与パターンは、組成物、好ましくは、錠剤の投与が、下剤またはポリグリコール緩下物質の摂取を通じて一般的に行われる腸粘膜の準備段階もしくは清浄化段階の終了時、または通常数時間続く準備手順中に行われることを定めている。

さらなる投与パターンは、本発明の組成物、好ましくは、錠剤の投与が、前に述べられている準備段階または清浄化段階の前に行われるか、前記投与が、そのような準備ステップまたは清浄化ステップの前および部分的にステップ中に行われることを定めている。

最終的には、本発明の目的は、胃腸管の内視鏡評価を行うための方法であって、内視鏡検査の前日中（すなわち、先立つ２４時間以内に：準備段階）に行われることが好ましい上述の組成物の繰り返される可能性のある投与を含み、そのような評価が、胃腸管の炎症性、潰瘍性、前新生物性、異形成性または新生物性の病変、より好ましくは、胃腸管の癌性もしくは前癌性形態、ポリープ、偽ポリープまたは異なる炎症性病変の診断を目的としている方法である。

好ましい実施形態によれば、本発明の固体組成物の投与は、内視鏡分析に先立つ準備／清浄化組成物（例えば、Ｍｏｖｉｐｒｅｐ（登録商標）の名により市場で入手可能な薬物を使用するが、それに限定されるものではない）の摂取の前、摂取と同時および／または摂取の後で、一度または経時的に繰り返して行われる。

上で述べられている清浄化組成物という表現は、先立つ２４時間以内の準備段階中に、内視鏡分析前に腸粘膜を清浄化および洗浄するために一般に使用される、前に述べられている塩水、ポリグリコールまたは緩下溶液を示すために使用される。

本発明のより好ましい実施形態によれば、固体組成物は、２回の投与で結腸の内視鏡評価を行うことを意図している対象により摂取され、１投与量は、上に記載されているような洗浄組成物前に摂取され、続く投与量は、前に記載されているような洗浄組成物の摂取後または摂取中に摂取される。そのような実施形態によれば、各投与量は、本発明の１つまたは複数の固体組成物、好ましくは、投与される投与量全体の画分に対応する単位含有量を含む１つまたは複数の錠剤により構成することができる。

下の実施例は、本発明を明確にすることを意味しており、それに関して何があってもいかなる制限も伴わない。

（実施例１）
内視鏡検査用の即時放出性のコーティングされた錠剤

製造プロセスは、色素、レシチン、ステアリン酸およびマンニトールを均一な混合物を得るまで混合することを定めている。次いで、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状シリカを混合物に加え、もう一度混合する。ステアリン酸マグネシウムを加えた後、混合物を、２５０ｍｇ錠剤を得るまで圧縮する。次いで、錠剤を、錠剤混合器内に配置し、二酸化チタン色素およびタルク、固着防止物質に加えて可塑剤としてクエン酸トリエチルを含有するメタクリレートベースの胃耐性フィルムでコーティングする。このようにして得られる錠剤は、それらが、染色物質に対して耐性であることを明らかにする、２時間にわたる酸環境における溶解試験に供する。錠剤は、中性ｐＨ環境中への導入の数分以内に色素をもたらす。

（実施例２）
内視鏡検査用の即時放出性のコーティングされた錠剤

錠剤は、実施例１に示されている同じプロセスを通して得られた。

実施例２の錠剤に適用される溶解試験は、ｐＨが１の酸環境における錠剤の実質的な非溶解および６．８ｐＨに移動した場合の色素のインビトロでのその後に起こる溶解を立証することができた。

（実施例３）
内視鏡検査用の即時放出性のコーティングされた錠剤

錠剤は、実施例１に示されている同じプロセスを通して得られた。

この場合でさえ、錠剤に適用される溶解試験は、ｐＨが１の酸環境における錠剤の実質的な非溶解および、腸ｐＨの模倣値である６．８ｐＨに移動した場合の色素のインビトロでのその後に起こる溶解を立証することができた。

（実施例４）
内視鏡検査用の腸放出性のコーティングされた錠剤

適用されるプロセスは、色素を、レシチン界面活性剤、ステアリン酸、マンニトールおよび必要量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合することを定めている。混合物を圧縮し、続いて、顆粒化した後、セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状シリカおよび残りのステアリン酸マグネシウムを加え、次いで、さらに混合した後、最終的圧縮を、２５０ｍｇ錠剤を得るまで行う。次いで、錠剤を、回盲および結腸環境に特有の７以上のｐＨまでインビトロでの溶解性に対する耐性を拡大するために、Ａ型とＢ型のメタクリルコポリマーの混合物でコーティングする。

（実施例５）
内視鏡検査用の腸放出性のコーティングされた錠剤

適用されるプロセスは、色素を、レシチン界面活性剤、ステアリン酸およびマンニトールと混合することを定めている。混合物において色素を均一に分散させた後、セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状シリカおよび滑沢剤ステアリン酸マグネシウムを加え、次いで、さらに混合した後、最終的圧縮を、７００ｍｇ錠剤を得るまで行う。次いで、核は、他の補助物質と一緒にＡ型とＢ型のメタクリルコポリマーの混合物を使用するコーティングに供される。錠剤は、酸環境においてインビトロで溶解に抵抗し、それらは、回盲および結腸環境に特有の７以上のｐＨにて溶解する。

（実施例６）
内視鏡検査用の腸放出性のコーティングされた錠剤

調製プロセスは、色素を、レシチン、ステアリン酸および微結晶性セルロースと混合すること、そのウエハーへの圧縮と、続く乾式顆粒化、核の残りの成分と混合することおよび２５０ｍｇ／錠剤の重量への最終的圧縮を定めている。コーティングは、基剤としてのメタクリル誘導体および適用相としてのアルコール溶媒を使用する。

このようにして得られた錠剤は、インビトロで溶解試験に供され、酸環境に対する良好な耐性およびｐＨが７．２の中性環境における色素の連続的移動を明らかにした。

（実施例７）
結腸制御放出性錠剤

組成物は、色素、両親媒性成分としてのレシチン、親油性マトリックスの成分としてのステアリン酸、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムの一部の事前の混合および顆粒化を通じて得られ、予備的に得られる顆粒を篩にかけた後、残りの成分、特に、親水性マトリックス構造を生成する能力があるセルロースを加える。粉末と顆粒の混合物を圧縮することにより得られ、約７００ｍｇの重さがある最終的医薬形態は、溶媒としてエチルアルコールを使用し、可塑剤、クエン酸トリエチルにより、色素顔料、二酸化チタンにより、およびタルクなどの固着防止剤により支持されるＡ型とＢ型のメタクリル酸誘導体のコポリマーの混合物によるコーティングに供する。

このようにして得られた錠剤は、２時間にわたる酸ｐＨにおける実質的な非溶解およびｐＨが７．２の模擬腸媒質における約６時間にわたる連続的溶解を明らかにした。

（実施例８）
結腸内視鏡実験
極端な陽性結果を持つヒトにおいていくつかの結腸内視鏡検査を行うために、実施例７の同じ錠剤を使用した。単一錠剤を、腸準備ステップ中に、内視鏡検査を行う約１２時間前に対象に投与し、続いて、水約５００ｍｌをさらに摂取した。錠剤の摂取と内視鏡検査の実行との間に経過した時間、約１２時間は、錠剤が、腸内結腸領域に達し、その中に存在する液体への可溶化によって色素の連続的かつ遅い移動を開始することを可能にし、腸粘膜の均一な、強力かつ持続的な着色を可能にするのに有用である。実際に、投与後、結腸環境は、顕著な着色領域を明らかにし、病的領域と上行、横行、下行、Ｓ状および直腸結腸領域を覆う正常粘膜との間のかなりの対比を可能にした。

図１〜３は、内視鏡検査に先立つ２４時間以内に本発明の組成物を摂取した患者の内視鏡検査中に得られた４つの内視鏡画像を示している。画像は、他は正常であるものの患者の結腸領域の一部の区画のみがいかに着色されているかを明らかに示している。このことは、本発明の組成物の摂取後、色素が、非病的であると見なされる区画ではなく（図１を参照）、調べた結腸領域の病的区画のみをいかに強調するか（図２、３〜４を参照）を示している。

したがって、このことは、病的腸領域の選択的着色および、対照的に、結果的に着色のない非病的領域を決定する場合の指示組成物の効率を示している。

（実施例８−２）
生物学的利用能研究
同じ錠剤を、第１相臨床研究中に健常志願者に投与された色素の血液吸収および尿除去のプロファイルを決定する生物学的利用能および薬物動態研究のために使用した。薬物動態パラメーターを、色素１００ｍｇ投与量の静脈内投与後に得られたものと比較し、それらは、以下の通りであった：
Ｔ ｍａｘ Ｃ_max ＡＵＣ_(0-t)
１００ｍｇｉ．ｖ．バイアル ０．１０時間 ２０６６ｎｇ／ｍｌ １１８５８ｎｇ／ｍｌ^*ｈ
２００ｍｇ錠剤 １６時間 １６６２ｎｇ／ｍｌ ３２９４１ｎｇ／ｍｌ^*ｈ

錠剤吸収プロファイルは、バイアルのそれと著しく異なり、下のチャートＡにより示されるように、制御放出性製剤の典型的な吸収プロファイルとして分類することができる。

（実施例９）
結腸内視鏡実験
実施例７の錠剤を使用し、特定の摂取法に従って、すなわち、準備段階の終了時に第１の色素錠剤を、および内視鏡評価を行う約６時間前に第２の錠剤を摂取することにより、結腸鏡検査を待っている対象に２つの錠剤を投与することにより結腸の内視鏡検査を行った。錠剤は、錠剤の溶解をその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）で効率的に助けるため、大量の水と共に投与した。

この場合においても、着色は、均一かつ十分に際立ち、診断目的のために最適条件で試験を行うことを可能にした。

（実施例９−２）
生物学的利用能研究
同じ錠剤を、第１相臨床中に健常志願者に投与された色素の血液吸収および尿除去のプロファイルを決定する生物学的利用能および薬物動態研究のために使用した。２つの２００ｍｇ錠剤の投与後に測定される薬物動態パラメーターは、下記の通りである：
Ｔ ｍａｘ Ｃ_max ＡＵＣ_(0-t)
１６時間 １６３６ｎｇ／ｍｌ ３８０８０ｎｇ／ｍｌ^*ｈ

錠剤吸収プロファイルは、２００ｍｇ錠剤で得られたプロファイルと極めて似ており、この場合もまた、下のチャートＢにより概説されているように、制御放出性製剤の典型的な吸収プロファイルとして分類することができ、ドット付きチャートは、２００ｍｇ投与量を指し、一方、三角形付きチャートは、４００ｍｇ投与量を指す。
（実施例１０）
結腸放出性のコーティングされた錠剤

調製プロセスは、トルイジンブルー、レシチン、ステアリン酸、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムの一部を含有する顆粒の形成を以下のように定める：圧縮および篩にかけることによる顆粒への縮小後、第２のカルミンインジゴ色素、セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状シリカおよび残りのステアリン酸マグネシウム滑沢剤を加える。均一化後、混合物は、７００ｍｇに圧縮され、続いて、メタクリル酸の２つのコポリマーおよび他の機能性添加剤を使用し、実施例７に記載されているようなコーティングに供する。

このようにして得られる錠剤は、２未満のｐＨの緩衝液においてインビトロで溶解に抵抗し、７より高いｐＨの緩衝液において色素物質の連続的放出を可能にする。

（実施例１１）
胃即時放出性のコーティングされた錠剤

直接圧縮法と、続く水性溶媒におけるコーティングを通じて得られた。錠剤は、即時放出性錠剤について規制当局により要求される仕様書に従って、数分以内にインビトロで素早く溶解する。

このようにして得られる錠剤は、初期段階のままである異形成性プロセスまたは新生物性プロセスに関連することがある局所的病的成長を強調するための胃十二指腸区画の内視鏡評価のために使用することができる。

（実施例１２）
二重層錠剤

プロセスは、層１の成分を混合することおよびその圧縮と、続く、層２の一部の成分、正確には、ステアリン酸マグネシウムの半分と共に色素、レシチン、ステアリン酸、微結晶性セルロースおよびマンニトールの事前圧縮から得られる、粉末と顆粒の混合物と残りの共製剤化剤の圧縮を定めている。

約８５０ｍｇの重さがある錠剤は、胃領域と続く腸領域の両方で色素を特異的に放出するために製剤化された２つの異なる着色された明確な層を有する。

Claims (21)

1. 少なくとも１つの生理学的に許容できる添加剤と併せて、少なくとも１つの色素を含有する経口投与のための固体組成物であって、
   ａ）融点が９０℃未満の親油性化合物、および任意選択で両親媒性化合物からなり、前記少なくとも１つの色素が少なくとも部分的に組み入れられている、マトリックスと、
   ｂ）親水性化合物からなり、前記親油性マトリックス、および任意選択で前記両親媒性マトリックスが分散されている外部マトリックスと、
   ｃ）任意選択で、他の生理学的に許容できる添加剤と、
   ｄ）任意選択で、胃耐性コーティングと
   を含むことを特徴とする組成物。
2. 前記少なくとも１つの色素は、メチレンブルー、コンゴレッド、カルミンインジゴ、トルイジンブルーまたはそれらの混合物の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
3. 前記少なくとも１つの色素は、２ｍｇから１０００ｍｇの間の範囲の量で含まれることを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
4. 前記少なくとも１つの色素は、１０ｍｇから１５００ｍｇの間の範囲の量で含まれることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 前記少なくとも１つの色素は、５０ｍｇから１２００ｍｇの間の範囲の量で含まれることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 前記少なくとも１つの色素は、２０ｍｇから５００ｍｇの間の範囲の量で含まれることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
7. 前記少なくとも１つの色素は、約２５ｍｇと等しい量で含まれることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
8. 前記少なくとも１つの色素は、約５０ｍｇと等しい量で含まれることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
9. 錠剤またはカプセル剤の形態であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
10. 前記親油性化合物は、飽和、不飽和もしくは水素化長鎖アルコール、飽和、不飽和もしくは水素化脂肪酸、それらの塩、エステルもしくはアミド、脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド、それらのポリエトキシル化誘導体、ワックス、セラミド、コレステロール、コレステロール誘導体またはそれらの混合物の中から選択されることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
11. 前記両親媒性化合物は、Ｉ型またはＩＩ型の極性脂質、セラミド、グリコールアルキルエーテル、アルキルサルフェートもしくはスルホサクシネート塩またはそれらの混合物の中から選択されることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
12. 前記Ｉ型またはＩＩ型の極性脂質は、レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンまたはそれらの混合物の中から選択され、前記グリコールアルキルエーテルは、ジエチレングリコールモノメチルエーテルであることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
13. 前記親水性化合物はヒドロゲルを形成する化合物であって、好ましくはアクリル酸もしくはメタクリル酸のポリマーもしくはコポリマー、アルキルビニルポリマー、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、修飾セルロース、多置換セルロース、多糖、デキストリン、ペクチン、デンプン、複合デンプン、デンプン誘導体、アルギン酸、合成ゴム、天然ゴム、多価アルコールまたはそれらの混合物の中から選択されることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
14. 前記胃耐性コーティングは、アクリル酸もしくはメタクリル酸のポリマー、アクリル酸もしくはメタクリル酸のコポリマー、セルロース誘導体、ヒドロキシブチレートベースのポリマー、シェラックまたはそれらの混合物の中から選択されることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
15. 診断目的のためであることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
16. 胃腸管の内視鏡診断評価における使用のためであることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
17. 胃腸管の炎症性、潰瘍性、異形成性、前新生物性および新生物性の病変の内視鏡診断評価における使用のためであることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
18. 胃腸管の癌性形態、前癌性形態、ポリープ、偽ポリープ、または異なる炎症性病変の内視鏡診断評価における使用のためであることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
19. 腸の炎症性、潰瘍性、異形成性、前新生物性および新生物性の病変の内視鏡診断評価のための方法であって、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の１つまたは複数の固体組成物を、前記内視鏡診断評価に先立つ２４時間以内に投与することを含むことを特徴とする方法。
20. 前記投与は、診断評価に先立つ２４時間以内に一度、または繰り返して、好ましくは、投与される用量を２つ以上の摂取に分割して、行われることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
21. 胃腸管の癌性もしくは前癌性形態、ポリープ、偽ポリープまたは異なる炎症性病変の内視鏡診断評価のためであることを特徴とする請求項１９に記載の方法。

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