BR112012022373B1 - Composição sólida para a administração oral de corantes e uso diagnóstico desta - Google Patents
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Abstract
composição sólida para a administração oral de corantes e uso diagnóstico desta aqui descritas são composições sólidas para a administração oral de corantes, e uso diagnóstico destas. preferivelmente, tal uso diagnóstico é intencionado para a avaliação diagnóstica do trato gastrointestinal.
Description
[0001] A endoscopia é uma técnica de diagnóstico excepcionalmente importante para a diagnose de patologias inflamatórias, ulcerativas e neoplásicas do trato gastrointestinal.
[0002] De fato, a endoscopia permite observar - a partir do interior do lúmen - o estado de preservação e desenvolvimento da mucosa que cobre a cavidade gastrointestinal, assim como a pulverização na superfície desta, a presença de deformações e/ou ulcerações.
[0003] Mais e mais sondas endoscópicas potentes e sofisticadas têm permitido melhorar esta técnica consideravelmente; o progresso dos materiais usados também permitiu melhorar o desempenho em termos de potência de iluminação e resolução.
[0004] Mais recentemente tem havido uma melhora dos aspectos diagnóstico- terapêutico convencionais devido ao uso de ampliação de imagem e corantes vitais, úteis para desenvolver localmente uma cor contrastante capaz de ampliar a potência de diagnóstico de resolução da técnica convencional. O uso de corantes na endoscopia leva à criação do termo “cromoendoscopia” para descrever este procedimento de diagnóstico, particularmente útil para identificar áreas suspeitas quanto a características degenerativas.
[0005] O uso de coloração é geralmente adotado depois de concluir a análise endoscópica durante a etapa de retirar a sonda endoscópica, e depois de limpar corretamente a área da mucosa a ser examinada; correntemente, o corante é aplicado à mucosa pulverizando-se um volume pequeno de uma solução mediamente concentrada com corante, usando um cateter ou tubo capilar diretamente inserido na cavidade da sonda endoscópica.
[0006] A difusão do corante e a absorção deste pelas células vitais diferenciam acentuadamente as células com vitalidade normal daquelas no estágio de replicação avançado, por exemplo característico de células neoplásicas.
[0007] Os corantes usualmente usados são principalmente, mas não exclusivamente, os seguintes: azul de metileno, vermelho congo, índigo carmim, e/ou azul de toluidina.
[0008] Azul de metileno e azul de toluidina são uniformemente absorvidos pela mucosa intestinal integral, enquanto, no caso de um processo inflamatório, a absorção deste pelas células mucosas tende a reduzir conforme a flogose piora. Devido à esta característica, os dois corantes também são úteis na etapa de remissão dos processos inflamatórios e na diagnose diferencial entre pseudopólipos e pólipos verdadeiros. Também índigo carmim tem uma ação similar, encontrando aplicação nas formas inflamatórias de duração longa e com o objetivo de destacar lesões em carpete, que podem conter formas tumorais, que são difíceis para detectar com a endoscopia convencional na ausência de cor contrastante.
[0009] Dentro do procedimento para aplicar o corante, deve ser observado que o uso deste revela vários problemas práticos que são difíceis para resolver devido à dificuldade de aplicação considerável. Primeiramente a farmácia do instituto onde a endoscopia é realizada deve ser capaz de preparar soluções com concentrações geralmente compreendidas entre 0,1 % e 1 % do corante; depois, a sonda endoscópica deve ser provida de um canal para inserir o cateter capilar que carrega a solução até o ponto de aplicação; depois o corante deve ser dispensado uniformemente de modo a cobrir a superfície mucosa assunto da avaliação. A necessidade pela presença simultânea destas condições precisas contribui para a dificuldade de executar o procedimento de cromoendoscopia, que é exclusivamente realizado pelos melhores centros de diagnóstico até agora, com deserções extensivas por hospitais e casas de repouso especializadas em gastroenterologia.
[0010] Além disso, deve ser tomado em consideração que o uso de uma solução a ser localmente pulverizada sobre a parede da mucosa não resolve inteiramente o problema com respeito a formas ainda latentes, visto que são muito pequenas para serem detectadas, assim como os processos degenerativos do sistema digestivo.
[0011] Assim, surge a necessidade de fornecer um uso simples e seguro de um corante em endoscopias de diagnóstico, através de um meio adequado de administração também capaz de garantir uma distribuição homogênea e completa para um efeito ideal do corante na área em questão.
[0012] Agora, foi surpreendentemente descoberto que uma composição sólida para a administração oral permite formular um, ou mais, corantes que assim podem atingir o sítio desejado fornecendo a imagem contrastante necessária para a avaliação endoscópica diagnóstica.
[0013] Assim, a presente invenção é intencionada para fornecer uma composição sólida para a administração oral contendo pelo menos um corante adequado para a preparação e avaliação da análise de diagnóstico endoscópica, e pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável.
[0014] Excipientes fisiologicamente aceitáveis de acordo com a invenção são preferivelmente excipientes úteis para atingir uma massa exclusivamente identificável, em termos de qualidade e quantidade, e que pode ser facilmente administrada através da cavidade oral.
[0015] Em particular, a composição da invenção é intencionada para absorção oral, antes de ser submetida à análise de diagnóstico endoscópica, durante ou no final do procedimento para preparar tal análise.
[0016] Assim, um objetivo da presente invenção é representado por uma composição sólida, para a administração oral, contendo pelo menos um corante em associação com pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável, intencionado para permitir a identificação local precoce de formas patológicas no nível da mucosa gastrointestinal, preferivelmente formas pré-cancerosas ou áreas da mucosa com taxa de inflamação alta.
[0017] A composição da presente invenção pode ser do tipo liberação imediata ou liberação controlada, preferivelmente do tipo liberação controlada capaz de carregar seletivamente o corante nas regiões objeto da análise, impedindo assim a dispersão deste em áreas não objeto da análise.
[0018] A expressão “liberação imediata” é usada para indicar uma composição capaz de rapidamente desintegrar e dissolver na cavidade gástrica, simultaneamente liberando o corante inteiro contido nesta.
[0019] A composição de liberação imediata da invenção preferivelmente compreende pelo menos um corante em associação com excipientes fisiologicamente aceitáveis, tecnologicamente indispensáveis para garantir a desintegração e dissolução rápidas da forma na cavidade gástrica; mais preferivelmente, são usados os assim chamados super desintegrantes, isto é, substâncias poliméricas capazes de intumescer em contato com fluidos aquosos e provocar uma tensão hidrodinâmica dentro da forma farmacêutica que leva à ruptura desta em fragmentos com o aumento considerável decorrente da razão superfície/volume e, assim, a uma dissolução mais rápida do/s corante/s contido/s na forma de administração.
[0020] Super desintegrantes adequados são preferivelmente selecionados dentre amidos modificados, celuloses modificadas, polímeros ou copolímeros reticulados (tal como, por exemplo, polivinilpirrolidona reticulada) ou misturas destes.
[0021] A composição de liberação imediata da invenção também pode compreender um revestimento externo, preferivelmente selecionado dentre polímeros e copolímeros do ácido acrílico ou metacrílico, derivados de alquil ou hidroxialquil celulose ou misturas destes.
[0022] A possível presença de um tal revestimento externo é útil para evitar a coloração da mucosa da boca e/ou da garganta durante a absorção e deglutição pelo paciente.
[0023] A expressão “liberação controlada” da invenção é usada para indicar uma composição capaz de liberar o corante em uma maneira de sítio-tempo seletiva, isto é, progressiva nas áreas de interesse. Assim, tal expressão compreende a definição de liberação “rápida, retardada ou modificada”.
[0024] A tecnologia adequada para a formulação da composição de liberação controlada da invenção pode ser selecionada dentre as tecnologias de matriz e as tecnologias de difusão de reservatório conhecidas no setor.
[0025] Preferivelmente a composição oral sólida de liberação controlada da invenção é formulada de acordo com a tecnologia de multimatriz comercialmente conhecida sobe o nome comercial MMX®, descrita nos pedidos de patente internacionais WO00/76481 e WO00/76478, incorporados aqui por referência.
[0026] De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, a composição oral sólida de liberação controlada compreende pelo menos um corante e uma estrutura de multimatriz contendo:uma matriz que consiste em compostos lipofílicos com ponto de fusão abaixo de 90 °C, e opcionalmente compostos anfifílicos, em que pelo menos um corante é pelo menos parcialmente incorporado;uma matriz hidrofílica externa em que a matriz lipofílica, e opcionalmente a matriz anfifílica são dispersas;opcionalmente outros excipientes fisiologicamente aceitáveis; revestimento gastrorresistente opcional.
[0027] De acordo com uma outra forma de realização, a composição contendo pelo menos um corante compreende:uma matriz que consiste em compostos lipofílicos com ponto de fusão abaixo de 90 °C e compostos anfifílicos em que o dito pelo menos um corante é pelo menos parcialmente incorporado;uma matriz hidrofílica externa em que a matriz lipofílica/anfifílica é dispersa; opcionalmente outros excipientes fisiologicamente aceitáveis;revestimento gastrorresistente opcional.
[0028] De acordo com uma outra forma de realização, a composição contendo pelo menos um corante compreende:uma matriz que consiste em compostos lipofílicos com ponto de fusão abaixo de 90 °C, em que o dito pelo menos um corante é pelo menos parcialmente incorporado;uma matriz externa que consiste em compostos hidrofílicos e opcionalmente compostos anfifílicos, em que a matriz lipofílica, é dispersa;opcionalmente outros excipientes fisiologicamente aceitáveis; opcionalmente um revestimento gastrorresistente.
[0029] Compostos lipofílicos adequados na presente invenção são preferivelmente selecionados dentre álcoois de cadeia longa saturados, insaturados ou hidrogenados, ácidos graxos saturados ou insaturados ou hidrogenados, sais destes, ésteres ou amidas, mono-, di- ou triglicerídeos de ácidos graxos, derivados polietoxilados destes, ceras, ceramidas, colesterol, derivados de colesterol ou misturas destes.
[0030] Compostos anfifílicos adequados na presente invenção são depois preferivelmente selecionados dentre lipídeos polares do tipo I ou II (lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina ou uma mistura destes), ceramidas, éteres alquílicos de glicol (tal como por exemplo, éter monometílico de dietileno glicol), sulfato de alquila ou sais de sulfossuccinato ou misturas destes.
[0031] Compostos hidrofílicos adequados na presente invenção são preferivelmente compostos que formam hidrogel (isto é, compostos que formam hidrogel em contato com solventes aquosos), mais preferivelmente selecionados dentre polímeros ou copolímeros do ácido acrílico ou metacrílico, polímeros de vinilalquila, alquil celuloses, hidroxialquil celuloses, carboxialquil celulose, celuloses modificadas ou plurissubstituídas, polissacarídeos, dextrinas, pectinas, amidos, amidos complexos e derivados de amido, ácido algínico, borracha sintética, borracha natural, poliálcoois ou misturas destes.
[0032] O revestimento gastrorresistente adequado de acordo com a invenção é preferivelmente selecionado dentre polímeros do ácido acrílico ou metacrílico, copolímeros do ácido acrílico ou metacrílico, derivados de celulose (tais como por exemplo ftalato de acetato de celulose) polímeros com base em hidroxibutirato, goma- laca ou misturas destes. Tais revestimentos gastrorresistente da invenção também podem ser combinados com plasticizadores, opacificadores, corantes ou misturas destes.
[0033] Embora a administração oral de formas farmacêuticas sólidas de liberação imediata permita obter uma coloração da primeira porção do trato digestivo, tal como esôfago ou estômago, a administração de composições de liberação controlada da invenção de fato permite liberar o corante contido na composição precisamente partindo do segmento gastrointestinal intencionado para ser submetido à avaliação endoscópica.
[0034] Preferivelmente a composição da presente invenção é formulada na forma de tablete, cápsulas, grânulos, microgrânulos ou pelotas. A forma de cápsula de acordo com a invenção por sua vez pode conter grânulos, microgrânulos ou pelotas.
[0035] Mais preferivelmente, a composição da invenção pode ser formulada na forma de tablete gastrorresistente ou na forma de uma cápsula contendo grânulos, microgrânulos ou pelotas gastrorresistentes.
[0036] Além disso, a composição da invenção pode ser formulada em uma forma de camada dupla, preferivelmente um tablete de camada dupla.
[0037] Mais precisamente, composições de liberação imediata a serem administradas alguns minutos antes de realizar a análise endoscópica usando um vidro de líquido aquoso são preferíveis para gastroscopia.
[0038] O líquido aquoso é usado para facilitar a dissolução da composição, formando assim - no próprio local - uma solução colorida que permite que o corante atinja homogeneamente a mucosa que cobre a cavidade digestiva, e seja absorvido ou não pelas células da mucosa que cobre o estômago.
[0039] No caso de análise gastroscópica, a composição da invenção está assim preferivelmente na forma de tablete ou cápsula de liberação imediata.
[0040] O mesmo alvo pode ser atingido no intestino delgado ou grosso, devido ao uso de formas de administração oral de liberação controlada ou alvejada do corante; em particular, uma composição revestida com uma película fina de polímeros gastrorresistentes de liberação controlada é preferida para um pH ambiental de cerca de 5 para o intestino delgado.
[0041] No caso de análise endoscópica no intestino delgado, a composição da invenção está assim preferivelmente na forma de cápsula ou tablete de liberação controlada, com a presença de um revestimento gastrorresistente mais preferivelmente selecionado dentre misturas de copolímeros acrílicos e metacrílicos do tipo A (Eudragit L, ou RL, por exemplo).
[0042] Mesmo no caso de endoscopia do cólon, é preferível usar formas de administração oral na forma oral sólida, revestidas com substâncias gastrorresistentes, preferivelmente tablete ou cápsula.
[0043] Tais substâncias gastrorresistentes são preferivelmente selecionadas dentre copolímeros acrílicos e metacrílicos do tipo A, tipo B (tais como por exemplo aqueles comercialmente conhecidos sob o nome comercial Eudragit S ou RS), e/ou misturas com base em ftalato de acetato de celulose, insolúveis em um ambiente ácido que tornam-se solúveis quando o pH é neutralizado e adquire um valor de cerca de 7. Um evento similar também ocorre quando o trânsito intestinal leva o alimento proveniente da ruminação a passar através do íleo terminal ou através da válvula ileocecal. Obviamente, no último caso, considerando o fato de que o alimento proveniente da ruminação dura pelo menos 3 a 5 horas para completar o trânsito no intestino delgado e um período de tempo indeterminado, variando de alguns minutos a algumas horas, para o esvaziamento gástrico, a administração da composição de corante deve ser realizada adequadamente antecipadamente com respeito à análise endoscópica, geralmente por um período compreendido entre 4 e 24 horas, de modo a permitir a dissolução do corante in situ, a formação de uma solução concentrada dentro do lúmen do cólon devido ao fluido intestinal presente neste, e a difusão do corante na mucosa por um período de tempo em que a sonda endoscópica é introduzida na cavidade intestinal.
[0044] De modo a permitir uma coloração homogênea da membrana luminal de todas as regiões do cólon, da área ileocecal ao cólon ascendente, transverso, descendente, sigmoide e retal, a liberação do corante não deve ser instantânea mas progressiva e em linha com o avanço da composição.
[0045] Dado que o tempo de trânsito do trato do cólon é novamente muito variável, mas estimado pelo menos 8 a 16 horas, está claro que uma composição de liberação controlada no corante que é liberado in vitro em cerca de 6 a 8 horas constitui o melhor sistema para permitir que uma coloração homogênea da membrana inteira seja analisada endoscopicamente e, assim, obter o melhor resultado em termos de avaliação diagnóstica.
[0046] Corantes úteis de acordo com a presente invenção são preferivelmente selecionados dentre vermelho congo, índigo carmim, azul de metileno, azul de toluidina ou misturas destes. Entretanto, de acordo com a invenção também outras substâncias corantes biocompatíveis podem ser usadas, contanto que elas sejam fornecidas com um perfil de toxicidade que não representa um obstáculo para a administração sistêmica oral destas.
[0047] Portanto, a quantidade de corante que pode ser usado para maximizar o contraste estrutural das células mucosas depende:- da capacidade inerente do corante para induzir a coloração das células vitais,- do período de tempo que esta coloração deve ser mantida em contato com as células e- da presença maciça do líquido para lavar a mucosa absorvido durante a etapa de preparar a colonoscopia.
[0048] De fato, tais parâmetros podem variar a quantidade de corante de alguns miligramas a alguns gramas de substância, dividida em uma ou mais composições orais sólidas a serem absorvidas antes ou durante a etapa de preparar o procedimento endoscópico, ou no final do procedimento.
[0049] Preferivelmente, a composição oral sólida da invenção compreende pelo menos um corante em uma quantidade compreendida entre 10 mg e 1500 mg (1,5 g), por composição única, mais preferivelmente entre 50 mg e 1200 mg (1,2 g) por composição única.
[0050] O dito pelo menos um corante de acordo com a invenção também pode ser compreendido em uma quantidade entre 2 (0,002 g) e 1000 mg (1 g), mais preferivelmente entre 10 mg (0,01 g) e 500 mg (0,5 g) por composição única.
[0051] O dito pelo menos um corante de acordo com a invenção também pode ser compreendido em uma quantidade entre 20 (0,02 g) e 500 mg (0,5 g), ainda mais preferivelmente entre 25 (0,025 g) e 400 mg (0,4 g), por composição única.
[0052] De acordo com uma forma de realização preferida o dito pelo menos um corante está contido na composição sólida da invenção em uma quantidade equivalente a cerca de 25 mg (0,025 g).
[0053] De acordo com uma outra forma de realização o dito pelo menos um corante está contido na composição sólida da invenção em uma quantidade equivalente a cerca de 50 mg (0,05 g).
[0054] De acordo com uma outra forma de realização o dito pelo menos um corante está contido na composição sólida da invenção em uma quantidade equivalente a cerca de 200 mg (0,2 g).
[0055] De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção no caso de gastroscopia a administração é fornecida por cerca de 30 minutos antes da execução de uma ou mais composições da invenção, preferivelmente tablete ou cápsula de liberação imediata.
[0056] De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, no caso de endoscopia do intestino delgado é fornecido para a administração de uma ou mais composições da invenção, preferivelmente um tablete de liberação controlada protegido por um revestimento gastrorresistente para impedir a dispersão precoce do corante na área gástrica não intencionada a ser submetida à avaliação endoscópica.
[0057] De acordo com uma outra forma de realização preferida da presente invenção, no caso de colonoscopia é fornecido para a administração de uma ou mais composições da invenção, preferivelmente um tablete de liberação controlada de modo a impedir que o corante seja disperso em áreas do trato digestivo não intencionadas a serem submetidas à colonoscopia, tais como por exemplo o estômago, duodeno e jejuno.
[0058] Para a preparação de composições de liberação controlada, um ou mais corantes são preferivelmente formulados lado a lado com substâncias capazes de comunicar propriedades de dissolução progressiva ou maciça ou controlada ou prolongada à formulação; além disso, a formulação é revestida com substâncias capazes de dissolver unicamente em atingir um pH específico, geralmente compreendido entre 5 e 7, típico da seção assunto da avaliação endoscópica intestinal.
[0059] Em atingir a seção intestinal de interesse, caracterizada por um valor de pH específico no qual o revestimento gastroprotetivo começa a dissolver, é importante que a dissolução do corante seja controlada em termos de velocidade de modo a garantir que ela ocorra dentro do tempo indispensável para o trânsito intestinal, geralmente compreendido entre 4 e 24 horas. Várias tecnologias de formulação podem ser usadas de acordo com a invenção para tal propósito.
[0060] Como mencionado previamente, as tecnologias principais e conhecidas para obter uma liberação no cólon, tal como o uso de sistemas de reservatório ou difusão ou estruturas de matriz hidrofílica, podem ser aplicadas para preparar a composição de liberação controlada da invenção; a tecnologia de multimatriz que explora uma sequência de matrizes hidrofílicas, lipofílicas e anfifílicas para obter um resultado como descrito acima é usada em uma aplicação preferível da invenção. Em uma aplicação típica desta tecnologia de multimatriz, o/s corante/s é/são primeiro misturado/s ou granulado/s com o material capaz de formar uma matriz lipofílica, na presença de uma ou mais substâncias anfifílicas com propriedades de tensoativo, e por último esta matriz de pós, em qualquer grau de agregação, é inserida em uma estrutura dominante formada por polímeros ou copolímeros do tipo hidrofílico, também conhecidos como hidrogéis, no estado anidro ou com valor de umidade residual baixo.
[0061] Alternativamente, ainda de acordo com uma aplicação típica desta tecnologia, o/s corante/s devem ser primeiro misturados ou granulados com o material capaz de formar uma matriz lipofílica, e depois da granulação esta estrutura de matriz, em qualquer grau de agregação, é inserida em uma estrutura dominante formada por polímeros ou copolímeros do tipo hidrofílico no estado anidro ou com nível baixo de umidade residual na presença de uma ou mais substâncias anfifílicas com propriedades de tensoativo e subsequentemente a mistura final é submetida à compressão.
[0062] Uma película de revestimento gastroprotetivo, capaz de impedir a dissolução do tablete em um ambiente fortemente ácido, é por último aplicada à superfície das composições.
[0063] Na deglutição, uma tal composição revestida de multimatriz é protegida do contato com ácidos gástricos e intestinais até atingir um ambiente com pH adequado, preferivelmente maior do que 5 ou 7, onde o revestimento gastroprotetivo é solubilizado e onde o programa de dissolução - que o levará a progressivamente distribuir o corante inserido na formulação simultaneamente com o avanço dentro da cavidade digestiva - começa.
[0064] Além disso, um objetivo da presente invenção é a composição sólida anteriormente mencionada para a administração oral para propósito de diagnóstico, preferivelmente na avaliação endoscópica diagnóstica de patologias inflamatórias, ulcerativas displásicas, pré-neoplásicas e neoplásicas do trato gastrointestinal, mais preferivelmente formas cancerosas ou pré-cancerosas, pólipos, pseudopólipos ou diferentes patologias inflamatórias do trato gastrointestinal.
[0065] A composição da presente invenção é geralmente aplicada para a administração oral durante o estágio preparatório para a análise endoscópica gastrointestinal em uma única solução ou em dois ou mais períodos de administração. Um padrão de administração aplicada típico supõe que a administração da composição, preferivelmente tablete, ocorre no final do estágio preparatório ou de limpeza da mucosa intestinal, geralmente realizado através da absorção de purgantes ou substâncias laxantes poliglicólicas, ou durante o procedimento de preparação, que usualmente dura algumas horas.
[0066] Um outro padrão de administração supõe que a administração da composição da invenção, preferivelmente um tablete, ocorre antes do estágio preparatório ou de limpeza previamente mencionado ou que a dita administração parcialmente ocorre antes e parcialmente durante tal etapa preparatória ou de limpeza.
[0067] Por último, um objetivo da presente invenção é um método para realizar avaliações endoscópicas do trato gastrointestinal, compreendendo a administração, possivelmente repetida, da composição anteriormente mencionada a ser preferivelmente realizada dentro do dia antes da endoscopia (isto é, dentro das 24 horas precedentes: estágio preparatório), tal avaliação sendo intencionada para a diagnose de patologias inflamatórias, ulcerativas pré-neoplásicas, displásicas ou neoplásicas do trato gastrointestinal, mais preferivelmente formas cancerosas ou pré- cancerosas, pólipos, pseudopólipos ou diferentes patologias inflamatórias do trato gastrointestinal.
[0068] De acordo com uma forma de realização preferida, a administração da composição sólida da invenção ocorre, uma vez ou repetida com o passar do tempo, antes, simultaneamente e/ou depois da absorção da composição de preparação/limpeza precedendo a análise endoscópica (por exemplo, mas não exclusivamente, usando o medicamento disponível no mercado pelo nome Moviprep®).
[0069] A expressão composição de limpeza mencionada acima é usada para indicar a solução salina, poliglicólica ou laxante previamente mencionado que é comumente usada para limpar e lavar a mucosa intestinal antes da análise endoscópica, durante o estágio preparatório dentro das 24 horas precedentes.
[0070] De acordo com uma forma de realização mais preferida da invenção, a composição sólida é tomada pelo indivíduo intencionando a realizar a avaliação endoscópica do cólon em duas administrações onde uma dose é tomada antes da composição de lavagem como descrito acima e a dose subsequente é tomada depois ou durante a absorção da composição de lavagem como descrito previamente. De acordo com tal forma de realização cada dose pode ser constituída por uma, ou mais, composições sólidas da invenção, preferivelmente um ou mais tabletes com teor unitário correspondendo a uma fração da dose inteira a ser administrada.
[0071] Os exemplos abaixo são destinados para esclarecer a invenção, sem impor quaisquer restrições seja quais forem com respeito à esta.EXEMPLOSExemplo 1: Tablete revestido de liberação imediata para endoscopia
[0072] O processo de produção leva em consideração misturar o corante, lecitina, ácido esteárico e manitol até obter uma mistura homogênea. Depois celulose microcristalina, hidroxipropil celulose, glicolato de amido sódico, sílica coloidal são adicionados à mistura e misturados novamente. Depois de adicionar estearato de magnésio, a mistura é comprimida até obter tabletes de 250 mg. Os tabletes são depois arranjados em um misturador de tablete e revestidos com uma película gastrorresistente com base em metacrilato e contendo citrato de trietila como plasticizador além do corante de dióxido de titânio e talco, uma substância antiaderente. Os tabletes assim obtidos são submetidos a um teste de dissolução em um ambiente ácido por duas horas, onde eles revelam ser resistentes à substância de tingimento. Os tabletes rendem-se ao corante dentro de alguns minutos na introdução em um ambiente de pH neutro.Exemplo 2: Tablete revestido de liberação imediata para endoscopia
[0073] O tablete foi obtido através do mesmo processo indicado no exemplo 1.
[0074] O teste de dissolução aplicado ao tablete do exemplo 2 permitiu estabelecer a não dissolução substancial dos tabletes em um ambiente ácido com pH em 1 e a dissolução in vitro subsequente do corante quando alterado para um pH de 6,8.Exemplo 3: Tablete revestido de liberação imediata para endoscopia
[0075] O tablete foi obtido através do mesmo processo indicado no exemplo 1.
[0076] Mesmo neste caso, o teste de dissolução aplicado aos tabletes permitiu estabelecer a não dissolução substancial dos tabletes em um ambiente ácido com pH em 1 e a dissolução in vitro subsequente do corante quando alterado para um pH de 6,8, valor mimético do pH intestinal.Exemplo 4: Tablete revestido de liberação intestinal para endoscopia
[0077] O processo aplicado leva em consideração misturar o corante com o tensoativo de lecitina, ácido esteárico, manitol e metade da quantidade necessária de estearato de magnésio. Depois de compactar a mistura seguido por granulação, celulose, glicolato de amido sódico, sílica coloidal e o estearato de magnésio remanescente são adicionados e depois, depois de mistura adicional, a compressão final é realizada até obter tabletes de 250 mg. O tablete depois é revestido com uma mistura de copolímeros metacrílicos do tipo A e B, de modo a estender a resistência à dissolução in vitro até um pH > 7, característico do ambiente ileocecal e do cólon. Exemplo 5: Tablete revestido de liberação intestinal para endoscopia
[0078] O processo aplicado leva em consideração misturar o corante com o tensoativo de lecitina, ácido esteárico e manitol. Depois de homogeneamente dispersar o corante na mistura, celulose, glicolato de amido sódico, sílica coloidal e o lubrificante estearato de magnésio são adicionados e depois, depois de mistura adicional, a compressão final é realizada até obter tabletes de 700 mg. Os núcleos são depois submetidos a revestimento usando uma mistura de copolímeros metacrílicos do tipo A e B lado a lado com outras substâncias auxiliares: os tabletes resistem à dissolução in vitro em um ambiente ácido e eles dissolvem em um pH > 7, característico do ambiente ileocecal e do cólon.Exemplo 6: Tablete revestido de liberação intestinal para endoscopia
[0079] O processo de preparação leva em consideração misturar o corante com lecitina, ácido esteárico e celulose microcristalina, compactação deste em hóstias seguido por granulação seca, mistura com os componentes remanescentes do núcleo e a compressão final ao peso de 250 mg/tab. O revestimento usa derivados metacrílicos como base e um solvente alcoólico como fase de aplicação.
[0080] Os tabletes assim obtidos foram submetidos ao teste de dissolução in vitro, revelando uma boa resistência ao ambiente ácido e uma transferência progressiva do corante no ambiente neutro com pH em 7,2.Exemplo 7: Um tablete de liberação controlada no cólon.
[0081] A composição é obtida através de mistura antecipada e granulação do corante, a lecitina como componente anfifílico, o ácido esteárico como componente da matriz lipofílica, manitol e parte do estearato de magnésio; depois de peneirar os grânulos obtidos preliminarmente, os componentes remanescentes e em particular celulose, capazes de produzir a estrutura da matriz hidrofílica são adicionados. A forma farmacêutica final, obtida comprimindo-se a mistura de pós e grânulos, pesando cerca de 700 mg, é submetida a revestimento com uma mistura de copolímeros de derivados metacrílicos do tipo A e B, sustentada por um plasticizador, citrato de trietila, por um pigmento de corante, dióxido de titânio, e por um agente antiaderente, tal como talco, usando álcool etílico como solvente.
[0082] O tablete assim obtido revelou in vitro uma não dissolução substancial no pH ácido por 2 horas e uma dissolução progressiva por cerca de 6 horas em um meio intestinal simulado com pH de 7,2.Exemplo 8: Teste experimental endoscópico do cólon
[0083] O mesmo tablete do exemplo 7 foi usado para realizar algumas endoscopias do cólon em um ser humano com resultados extremamente positivos. Um único tablete foi administrado a um indivíduo cerca de 12 horas antes de realizar a endoscopia, durante a etapa de preparação intestinal, seguido pela absorção de cerca de 500 ml adicionais de água. O tempo que decorreu entre a absorção do tablete e a execução da endoscopia, cerca de 12 horas, foi útil para permitir que o tablete atingisse a região do cólon intestinal e começasse a transferência progressiva e lenta do corante que, devido à solubilização no líquido presente nesta, permitiu a coloração homogênea, intensa e persistente da mucosa intestinal. De fato, depois da administração o ambiente do cólon revelou áreas notáveis de coloração, permitindo um contraste considerável entre as áreas patológicas e a mucosa normal que cobre as regiões ascendentes, transversais, descendentes, sigmoides e retais do cólon.
[0084] As Figuras 1 a 4 mostram quatro (4) imagens endoscópicas do cólon, obtidas durante a endoscopia de um paciente que tomou a composição da invenção dentro das 24 horas que precedem a endoscopia. As imagens mostram claramente como apenas algumas zonas da área do cólon do paciente são coloridas, enquanto as outras são normais. Isto mostra como depois da absorção da composição da invenção, o corante realça unicamente as zonas patológicas da área do cólon examinada (ver as Figuras 2, 3 a 4), e não as zonas a serem consideradas não patológicas (ver a Figura 1).
[0085] Assim, isto mostra a eficiência da composição indicada quando da determinação da coloração eletiva das áreas intestinais patológicas e, ao contrário, uma área não patológica que, consequentemente, é livre de coloração.
[0086] Exemplo 8-bis: Estudo de biodisponibilidade
[0087] O mesmo tablete foi usado para um estudo de biodisponibilidade e farmacocinético em que o perfil de absorção sanguínea e eliminação urinária do corante administrado a voluntários saudáveis durante um estudo clínico de Fase I foi determinado; os parâmetros farmacocinéticos foram comparados com aqueles obtidos depois da administração intravenosa de uma dose de 100 mg de corante e eles foram como segue:
[0088] O perfil de absorção dos tabletes é notoriamente diferente daquele do frasco e ele pode ser classificado como um perfil de absorção típico de uma formulação de liberação controlada, também como mostrado pelo gráfico A abaixo. Exemplo 9: Teste experimental endoscópico do cólon
[0089] Usando o tablete do exemplo 7, foi realizado um teste endoscópico do cólon administrando-se dois tabletes a um indivíduo à espera de colonoscopia, de acordo com o método de absorção específico, isto é, tomando-se o primeiro tablete com corante no final do estágio preparatório e o segundo tablete cerca de 6 horas antes de realizar a avaliação endoscópica. Os tabletes foram administrados com água abundante, de modo a eficientemente suportar a dissolução in situ dos tabletes.
[0090] Também neste caso, a coloração foi homogênea e bem acentuada, permitindo realizar o teste em condições ideais para propósitos de diagnóstico.
[0091] Exemplo 9-bis: Estudo de biodisponibilidade
[0092] O mesmo tablete foi usado para um estudo de biodisponibilidade e farmacocinético em que o perfil de absorção sanguínea e eliminação urinária do corante administrado a voluntários saudáveis durante um estudo clínico de Fase I foi determinado; os parâmetros farmacocinéticos medidos depois da administração de dois tabletes de 200 mg são os seguintes:
[0093] O perfil de absorção dos tabletes é muito similar ao perfil obtido com o tablete de 200 mg e, novamente, ele pode ser classificado como um perfil de absorção típico de uma formulação de liberação controlada, também como esboçado pelo gráfico B abaixo, onde o gráfico com o ponto refere-se à dose de 200 mg enquanto o com o triângulo refere-se à de 400 mg.Exemplo 10: Tablete revestido de liberação no colon
[0094] O processo de preparação leva em consideração a formação de um granulado contendo azul de toluidina, lecitina, ácido esteárico, manitol e parte do estearato de magnésio; depois da compactação e redução em grânulos através de peneiração, o segundo corante de Índigo carmim, celulose, glicolato de amido sódico, sílica coloidal e o lubrificante de estearato de magnésio remanescente são adicionados. Depois da homogeneização, a mistura é comprimida a 700 mg e subsequentemente submetida a revestimento como descrito no exemplo 7, usando os dois copolímeros do ácido metacrílico e os outros excipientes funcionais.
[0095] O tablete assim obtido resiste à dissolução in vitro em tampões com pH < 2 e permite uma liberação progressiva das substâncias corantes em tampões com pH > 7.Exemplo 11: Tablete revestido de liberação imediata gastric
[0096] Obtido através do método de compressão direta, seguido por revestimento em um solvente aquoso. O tablete dissolve rapidamente in vitro dentro de alguns minutos, de acordo com as especificações necessárias pelas autoridades normativas para tabletes de liberação imediata.
[0097] O tablete assim obtido pode ser usado para avaliações endoscópicas do setor gastroduodenal para realçar crescimentos patológicos locais que podem estar relacionados a processos displásicos ou neoplásicos ainda no estágio inicial.Exemplo 12: Tablete de camada dupla
[0098] O processo leva em consideração misturar os componentes da camada 1 e a compressão destes, seguido pela compressão de uma mistura de pós e grânulos obtida de uma compactação prévia de alguns componentes da camada 2, precisamente o corante, lecitina, ácido esteárico, a celulose microcristalina e manitol com metade do estearato de magnésio, com os coformulantes remanescentes.
[0099] O tablete, pesando cerca de 850 mg, tem duas camadas distintas diferentemente coloridas formuladas para liberar diferencialmente o corante tanto no setor gástrico quanto no setor intestinal subsequente.
Claims (20)
1. Composição sólida para a administração oral contendo pelo menos um corante em associação com pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável, caracterizada pelo fato de que ela compreende: a. uma matriz que consiste em compostos lipofílicos com ponto de fusão abaixo de 90 °C, e opcionalmente compostos anfifílicos, em que o dito pelo menos um corante é pelo menos parcialmente incorporado; b. uma matriz que consiste em compostos hidrofílicos, em que a matriz lipofílica, e opcionalmente a matriz anfifílica são dispersas; c. opcionalmente outros excipientes fisiologicamente aceitáveis; d. opcionalmente um revestimento gastrorresistente, em que o dito pelo menos um corante é selecionado dentre azul de metileno, vermelho congo, índigo carmim, azul de toluidina ou misturas destes.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um corante é compreendido em uma quantidade variando entre 2 mg e 1500 mg.
3. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um corante é compreendido em uma quantidade equivalente a cerca de 25 mg.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um corante é compreendido em uma quantidade equivalente a cerca de 50 mg.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que está na forma de tablete ou cápsula.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que os ditos compostos lipofílicos são selecionados dentre álcoois de cadeia longa saturados, insaturados ou hidrogenados, ácidos graxos saturados, insaturados ou hidrogenados, sais destes, ésteres ou amidas, mono-, di- ou triglicerídeos de ácidos graxos, derivados polietoxilados destes, ceras, ceramidas, colesterol, derivados de colesterol ou misturas destes.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que os ditos compostos anfifílicos são selecionados dentre lipídeos polares do tipo I ou II, ceramidas, éteres alquílicos de glicol, sulfato de alquila ou sais de sulfossuccinato ou misturas destes.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que os ditos lipídeos polares do tipo I ou II são selecionados dentre lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina ou misturas destes, e o dito éter alquílico de glicol é éter monometílico de dietileno glicol.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que os ditos compostos hidrofílicos são compostos que formam hidrogel, preferivelmente selecionados dentre polímeros ou copolímeros do ácido acrílico ou metacrílico, polímeros de vinil alquila, alquil celuloses, hidroxialquil celuloses, carboxialquil celuloses, celuloses modificadas, celuloses plurissubstituídas, polissacarídeos, dextrinas, pectinas, amidos, amidos complexos, derivados de amido, ácido algínico, borracha sintética, borracha natural, poliálcool ou misturas destes.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o dito revestimento gastrorresistente é selecionado dentre polímeros do ácido acrílico ou metacrílico, copolímeros do ácido acrílico ou metacrílico, derivados de celulose, polímeros com base em hidroxibutirato, goma- laca ou misturas destes.
11. Uso de qualquer uma das composições sólidas como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para avaliação endoscópica diagnóstica de patologias inflamatórias, ulcerativas, displásicas, pré-neoplásicas e neoplásicas do intestino.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é para avaliação endoscópica diagnóstica de formas cancerosas ou pré-cancerosas, pólipos, pseudopólipos ou diferentes patologias inflamatórias do trato gastrointestinal.
13. Composição sólida para a administração oral na forma de um tablete contendo pelo menos um corante em associação com pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável, caracterizada pelo fato de que ela compreende: a. uma matriz que consiste em pelo menos um composto lipofílico com ponto de fusão abaixo de 90°C, e opcionalmente pelo menos um composto anfifílico, em que o dito pelo menos um corante é pelo menos parcialmente incorporado; b. uma matriz que consiste em pelo menos um composto hidrofílico, em que a matriz lipofílica, e opcionalmente a matriz anfifílica são dispersas; c. opcionalmente outros excipientes fisiologicamente aceitáveis; d. um revestimento gastrorresistente, para uso em uma avaliação endoscópica, em que o dito pelo menos um corante é selecionado dentre azul de metileno, vermelho congo, índigo carmim, azul de toluidina ou misturas destes, e em que dito pelo menos um corante é compreendido em uma quantidade variando entre 10 mg e 1500 mg.
14. Composição sólida para uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que compreende:a. uma matriz que consiste em compostos lipofílicos com ponto de fusão abaixo de 90°C, e opcionalmente compostos anfifílicos, em que dito pelo menos um corante é pelo menos parcialmente incorporado;b. uma matriz externa que consiste em compostos hidrofílicos, em que a matriz lipofílica, e opcionalmente a matriz anfifílica são dispersas;c. opcionalmente outros excipientes fisiologicamente aceitáveis;d. um revestimento gastrorresistente.
15. Composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 ou 14, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um corante é compreendido em uma quantidade variando entre 20mg e 1200mg.
16. Composição para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um corante é compreendido em uma quantidade equivalente a 25 mg.
17. Composição para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizada pelo fato de que dito pelo menos um corante é compreendido em uma quantidade equivalente a 50 mg.
18. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que é para uso em avaliação endoscópica diagnóstica do trato gastrointestinal.
19. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que é para uso em avaliação endoscópica diagnóstica de patologias inflamatórias, ulcerativas displásicas, pré-neoplásicas e neoplásicas do trato gastrointestinal.
20. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que é para uso em avaliação endoscópica diagnóstica de formas cancerosas, formas pré-cancerosas, pólipos, pseudopólipos ou diferentes patologias inflamatórias do trato gastrointestinal.
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