MX2012010125A - Composicion solida para la administracion oral de tintes y uso de diagnostico de la misma. - Google Patents
Composicion solida para la administracion oral de tintes y uso de diagnostico de la misma.Info
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Abstract
En la presente se describen las composiciones sólidas para la administración oral de tintes, y el uso de diagnóstico de las mismas. Preferiblemente, tal uso de diagnóstico se dirige a la evaluación de diagnóstico del tracto gastrointestinal.
Description
COMPOSICION SOLIDA PARA LA ADMINISTRACION ORAL DE
TINTES Y USO DE DIAGNOSTICO DE LA MISMA
Descripción de la Invención
La endoscopia es una técnica ; de diagnóstico excepcionalmente importante para la diagno!sis de patologías inflamatorias, ulcerosas y neoplásicas del tracto gastrointestinal.
Actualmente, la endoscopia permite observar — por dentro del lumen — el estado de preservación y desarrollo de la mucosa que cubre la cavidad gastrointestinal, así cómo la lubricación superficial de la misma, la presencia de deformaciones y/o ulceraciones. Las sondas endoscópicas cada vez más potentes y sofisticadas han permitido mejorar ¡ esta técnica considerablemente; el progreso de los materiales usados también permitió el mejorar el rendimiento en términ;os de energía de iluminación y resolución.
Más recientemente ha habido una mejora de los aspectos diagnósticos-terapéuticos convencionales debüdo al uso de la ampliación de imagen y tintes vitales, útiles para desarrollar localmente un color contrastante capaz de amplificar la energía de diagnóstico de resolución de la técnica convencional. El uso de tintes en la endoscopia conduce a acuñar el término "cromoendoscopia" para describir este procedimiento de diagnóstico, particularmente útil para identificar las áreas sospechosas con respecto a las características degenerativas.
El uso del colorante se adopta generalmente después de completar el análisis endoscópico durante la etapa de retirar la sonda endoscópica, y justo después de limpiar el tracto de la mucosa que se examinará; actualmente, el tinte se aplica a la mucosa mediante el rocío de un pequeño volumen de una solución concentrada de manera promedio con el tinte, al usar un catéter o un tubo capilar insertado directamente en la cavidad de la sonda endoscópica.
La difusión del tinte y la absorción del mismo por las células vitales, distingue notablemente las células con vitalidad normal de aquellas en la etapa avanzada de replicación, por ejemplo, la característica de las células neoplásicas.
Los tintes que se usan generalmente son principalmente, pero no exclusivamente, los siguientes: azul de metileno, rojo congo, índigo carmín, y/o azul de toluidina.
El azul de metileno y el azul de toluidina se absorben uniformemente por toda la mucosa intestinal, mientras que, en el caso de un proceso inflamatorio, la absorción de los mismos por las células de la mucosa, tiende a reducir mientras que empeora la flogosis. Debido a esta característica, los dos tintes también son útiles en la etapa de remisión de los procesos inflamatorios y en la diagnosis diferenciada entre pseudopólipos y pólipos reales. También el índigo carmín tiene una acción similar, que encuentra su aplicación en las formas inflamatorias de duración larga y con el objetivo de hacer notar las lesiones en alfombra, que pueden contener las formas tumorales, que son difíciles de detectar con la endoscopia convencional en ausencia de color contrastante.
Dentro del procedimiento para aplicar el tinte, debe observarse que el uso del mismo revela varios problemas prácticos que son difíciles de resolver debido a la considerable dificultad de aplicación. Sobre todo la farmacia del instituto en donde se realiza la endoscopia debe ser capaz de preparar las soluciones con las concentraciones que generalmente comprenden entre 0.1% y 1% del tinte; entonces, la sonda endoscópica se debe proporcionar con un canal para insertar el catéter capilar que lleva la solución hasta el punto de aplicación; entonces el tinte se debe distribuir uniformemente para cubrir la superficie de mucosa, que es el objetivo de la evaluación. La necesidad de la presencia simultánea de estas condiciones exactas contribuye a la dificultad de ejecutar el procedimiento de cromoendoscopia, que se realiza exclusivamente por los mejores centros de diagnóstico hasta la fecha, con defecciones extensas por los hospitales y clínicas de reposo especializados en la gastroenterología.
Además, se debe considerar que el uso de una solución se rociará localmente en la pared de mucosa no soluciona completamente el problema con respecto a las formas aún latentes, debido a que son demasiado pequeñas para detectarse, así como los procesos degenerativos del sistema digestivo.
Así, se presenta la necesidad de proporcionar un uso simple y seguro de un tinte en las endoscopias de diagnóstico, a través de un medio conveniente de administración también es capaz de garantizar una distribución homogénea y completa para un efecto ideal del tinte en el área en cuestión.
Ahora, se ha descubierto asombrosamente que una composición sólida para la administración oral permite formular un tinte, o más de uno, que pueden alcanzar así el sitio deseado que proporciona la imagen contrastante requerida para la evaluación de diagnóstico endoscópico.
Así, la presente invención se dirige a proporcionar una composición sólida para la administración oral que contiene por lo menos un tinte conveniente para la preparación y evaluación del análisis de diagnóstico endoscópico, y por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptable.
Los excipientes fisiológicamente aceptables de acuerdo con la invención son preferiblemente excipientes útiles para alcanzar una masa únicamente identificable, en términos de calidad y cantidad, y que se pueden administrar fácilmente a través de la cavidad oral.
Particularmente, la composición de la invención se piensa para la absorción oral, antes de someterse al análisis de diagnóstico endoscópico, durante o al final del procedimiento para preparar tal análisis.
Así, un objetivo de la presente invención se representa por una composición sólida, para la administración oral, que contiene por lo menos un tinte en asociación con por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptable, previsto para permitir la identificación local con anticipación de las formas patológicas en el nivel de mucosa gastrointestinal, preferiblemente las formas precancerosas o áreas de la mucosa con alto índice de inflamación.
La composición de la presente invención puede ser de liberación inmediata o liberación controlada, preferiblemente del tipo de liberación controlada capaz de llevar selectivamente el tinte en las regiones objetivo del análisis, para prevenir así la dispersión del mismo en las áreas no objetivo del análisis.
La expresión "liberación inmediata" se utiliza para indicar una composición capaz de la desintegración rápidamente y de la disolución en la cavidad gástrica, que libera simultáneamente todo el tinte contenido en la misma.
La composición de liberación instantánea de la invención comprende preferiblemente por lo menos un tinte en asociación con excipientes fisiológicamente aceptables, tecnológicamente indispensable para garantizar la desintegración y la disolución rápidas de la forma en la cavidad gástrica; más preferiblemente, se utilizan los llamados súper desintegrantes, es decir, las sustancias poliméricas capaces de expandirse en contacto con los fluidos acuosos y provocar una tensión hidrodinámica dentro de la forma farmacéutica que conduce a la fractura de la misma en fragmentos con el considerable aumento resultante de la relación de superficie/volumen y, por lo tanto, a una disolución más rápida de los tintes contenidos en la forma de administración.
Los súper desintegrantes convenientes se seleccionan preferiblemente de entre los almidones modificados, celulosas modificadas, polímeros o copolímeros reticulados (tal como, por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada) o mezclas de los mismos.
La composición de liberación inmediata de la invención puede también comprender un recubrimiento externo, seleccionado preferiblemente de entre los polímeros y copolímeros de acrílico o ácido metacrílico, alquilo o derivados de hidroxialquilcelulosa o mezclas de los mismos.
La presencia posible de tal recubrimiento externo es útil para evitar la coloración de la mucosa de la boca y/o garganta durante la absorción y tragado del paciente.
La expresión "liberación controlada" de la invención se utiliza para indicar una composición capaz de liberar el tinte de una manera selectiva del sitio-tiempo, es decir, progresiva en las áreas de interés. Así, tal expresión comprende la definición de la liberación "rápida, retrasada o modificada".
La tecnología conveniente para la formulación de la composición de liberación controlada de la invención se puede seleccionar de entre las tecnologías de matriz y de las tecnologías de difusión de depósito conocidas en el sector.
Preferiblemente, la composición oral sólida de liberación controlada de la invención se formula de acuerdo con la
tecnología de múltiples matrices conocida comercialmente bajo el nombre comercial MMX®, descrita en las Solicitudes de Patente Internacionales WO00/76481 y WO00/76478, incorporadas en la presente por referencia.
De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, la composición oral sólida de liberación controlada comprende por lo menos un tinte y una estructura de múltiples matrices, que contiene:
a) una matriz que consiste de compuestos lipofílicos con el punto de fusión por debajo de 90°C, y opcionalmente los compuestos anfifílicos, en la cual por lo menos un tinte se incorpora por lo menos parcialmente;
b) una matriz hidrofílica externa en la cual la matriz lipofílica, y la matriz anfifílica se dispersan opcionalmente;
c) opcionalmente otros excipientes fisiológicamente aceptables;
d) un recubrimiento opcional resistente al ambiente gástrico.
De acuerdo con otra modalidad, la composición que contiene por lo menos un tinte comprende:
a) una matriz que consiste de los compuestos lipofílicos con el punto de fusión por debajo de 90°C y los compuestos anfifílicos en los cuales por lo menos un tinte se incorpora por lo menos parcialmente;
b) una matriz hidrofílica externa en la cual se dispersa la matriz lipofílica/anfifílica;
c) opcionalmente otros excipientes fisiológicamente aceptables;
d) un recubrimiento opcional resistente al ambiente gástrico.
De acuerdo con otra modalidad, la composición que contiene por lo menos un tinte, comprende:
a) una matriz que consiste de compuestos lipofílicos con el punto de fusión por debajo de 90°C, en la cual por lo menos un tinte se incorpora por lo menos parcialmente;
b) una matriz externa que consiste de los compuestos hidrofílicos y opcionalmente los compuestos anfifílicos, en la cual se dispersa la matriz lipofílica;
c) opcionalmente otros excipientes fisiológicamente aceptables;
d) opcionalmente un recubrimiento resistente al ambiente gástrico.
Los compuestos lipofílicos convenientes en la presente invención se seleccionan preferiblemente de entre los alcoholes de cadena larga saturados, no saturados o hidrogenados, de los ácidos grasos saturados o no saturados o hidrogenados, de las sales de los mismos, ésteres o amidas, mono-, di- o triglicéridos de los ácidos grasos, derivados polietoxilados de los mismos, ceras, ceramidas, colesterol, derivados de colesterol o mezclas de los mismos.
Los compuestos anfifílicos convenientes en la presente invención entonces se seleccionan preferiblemente de entre los lípidos polares del tipo I o II (lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina o una mezcla de los mismos), ceramidas, glicolalquiléteres (tal como, por ejemplo, monometiléter de dietilenglicol) sales alquilsulfato o sulfosuccinato o mezclas de los mismos.
Los compuestos anfifílicos convenientes en la presente invención son preferiblemente los compuestos que forman el hidrogel (es decir, los compuestos que forman el hidrogel en contacto con los solventes acuosos), que se seleccionan más preferiblemente de entre los polímeros o copolímeros de acrílico o ácido metacrílico, polímeros de alquilvinilo, alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, carboxialquilcelulosa, celulosas modificadas o sustituidas pluralmente, polisacáridos, dextrinas, pectinas, almidones, almidones complejos y derivados de almidón, ácido algínico, caucho sintético, caucho natural, polialcoholes o mezclas de los mismos.
El recubrimiento conveniente resistente al ambiente gástrico de acuerdo con la invención se selecciona preferiblemente de entre los polímeros de ácido de acrílico o metacrílico, copolímeros de acrílico o ácido metacrílico, derivados de celulosa (tal como, por ejemplo, celulosa-acetato-ftalato) , polímeros basados en hidroxibutirato, laca o mezclas de los mismos. Tales recubrimientos resistentes al ambiente gástricos de la invención se pueden también combinar con los plastificantes, opacificadores, tintes o mezclas de los mismos.
Aunque la administración oral de las formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata permita obtener una coloración de la primera porción del tracto digestivo, tal como el esófago o estómago, la administración de las composiciones de liberación controlada de la invención permite realmente liberar el tinte contenido en la composición exactamente a partir del segmento gastrointestinal previsto para someterse a la evaluación endoscópica.
Preferiblemente, la composición de la presente invención se formula en forma de tableta, cápsulas, gránulos, microgránulos o perlas. La forma de cápsula de acuerdo con la invención puede a su vez contener los gránulos, microgránulos o perlas.
Más preferiblemente, la composición de la invención se puede formular en forma de tableta resistente al ambiente gástrico o en forma de una cápsula que contiene los gránulos, microgránulos o perlas resistentes al ambiente gástrico.
Además, la composición de la invención se puede formular en una forma de capa doble, preferiblemente una tableta de capa doble.
Más exactamente, las composiciones de liberación inmediata que se administrarán algunos minutos antes de realizar el análisis de endoscopia al usar un vaso de líquido acuoso, son las preferibles para la gastroscopia.
El líquido acuoso se utiliza para facilitar la disolución de la composición, que así forma — localmente — una solución coloreada que permite que el tinte alcance homogéneamente la mucosa que cubre la cavidad digestiva, y se absorba o no por las células de la mucosa que cubre el estómago.
En el caso del análisis gastroscópico, la composición de la invención preferiblemente está, por lo tanto, en forma de tableta o cápsula de liberación inmediata.
El mismo objetivo se puede lograr en el intestino delgado o grueso, debido al uso de formas de administración oral de liberación controlada o dirigida del tinte; particularmente, una composición recubierta con una película delgada de los polímeros resistentes al ambiente gástrico de liberación controlada, se prefiere para un pH ambiental de aproximadamente 5 para el intestino delgado.
En el caso del análisis endoscópico en el intestino delgado, la composición de la invención preferiblemente está, por lo tanto, en forma de cápsula o tableta de liberación controlada, con la presencia de un recubrimiento resistente al ambiente gástrico que se selecciona preferiblemente de entre las mezclas de copolímeros de acrílico y metacrílico del tipo A (por ejemplo, Eudragit L, o RL).
Incluso en el caso de la endoscopia de colon, es preferible utilizar las formas de administración oral en forma oral sólida, recubierta con sustancias resistentes al ambiente gástrico,
preferiblemente tableta o cápsula.
Tales sustancias resistentes al ambiente gástricos se seleccionan preferiblemente de entre los copolímeros de acrílico y metacrílico del tipo A, tipo B (tal como, por ejemplo, aquellos conocidos comercialmente bajo el nombre comercial Eudragit S o RS), y/o de las mezclas basadas en celulosa-acetato-ftalato, insolubles en un ambiente ácido que llegan a ser solubles cuando el pH se neutraliza y adquiere un valor de aproximadamente 7. Un acontecimiento similar también ocurre cuando el tránsito intestinal conduce el bolo alimenticio a que pase a través del íleo terminal o a través de la válvula ileocecal. Obviamente, en el último caso, en vista del hecho de que el bolo alimenticio tarda por lo menos 3-5 horas en terminar el tránsito en el intestino delgado y un periodo de tiempo indeterminado, que oscila de algunos minutos a algunas horas, para el vaciado gástrico, la administración de la composición del tinte se debe realizar convenientemente por adelantado con respecto al análisis endoscópico, generalmente en un período comprendido entre 4-24 horas, para permitir la disolución del tinte in situ, la formación de una solución concentrada dentro del lumen del colon debido al fluido intestinal presente en el mismo, y la difusión del tinte en la mucosa durante un periodo de tiempo en el cual la sonda endoscópica se introduce en la cavidad intestinal.
Para permitir una coloración homogénea de la membrana luminal de todas las regiones del colon, desde el área ileocecal al colon ascendente, transversal, descendiente, sigmoideo y rectal, la liberación del tinte no debe ser instantánea sino progresiva y conforme al avance de la composición.
Debido a que el tiempo de tránsito del tracto del colon es una vez más muy variable, pero se calcula a por lo menos 8-16 horas, está claro que una composición de liberación controlada con el tinte que es liberado in vitro en aproximadamente 6-8 horas, constituye el mejor sistema para permitir que una coloración homogénea de la membrana entera se analice de manera endoscópica y, por lo tanto, obtener el mejor resultado en términos de evaluación de diagnóstico.
Los tintes útiles de acuerdo con la presente invención se seleccionan preferiblemente entre rojo congo, índigo carmín, azul de metileno, azul de toluidina o mezclas de los mismos. Sin embargo, de acuerdo con la invención también otras sustancias de tinte biocompatibles se pueden utilizar, mientras se proporcionen con un perfil de toxicidad que no represente un obstáculo para la administración sistémica oral de las mismas.
Por lo tanto, la cantidad de tinte que se puede utilizar para maximizar el contraste estructural de las células de mucosa depende de:
la capacidad inherente del tinte de inducir la coloración de las células vitales,
el periodo de tiempo durante el cual esta coloración debe permanecer en contacto con las células y
la presencia masiva del líquido para lavar la mucosa tragada durante la etapa de preparar la colonoscopia.
Actualmente, tales parámetros pueden variar la cantidad de tinte de algunos miligramos a algunos gramos de sustancia, divididos en una o más composiciones orales sólidas que se tragarán antes o durante de la etapa de elaboración del procedimiento endoscópico, o al final del procedimiento.
Preferiblemente, la composición oral sólida de la invención comprende por lo menos un tinte en una cantidad comprendida entre 10 mg y 1500 mg (1.5 g), por una sola composición, más preferiblemente entre 50 mg y 1200 mg (1.2 g) por una sola composición.
Por lo menos un tinte de acuerdo con la invención se puede también incluir en una cantidad entre 2 mg (0.002 g) y 1000 mg (1 g), más preferiblemente entre 10 mg (0.01 g) y 500 mg (0.5 g) por una sola composición.
Por lo menos un tinte de acuerdo con la invención se puede también incluir en una cantidad entre 20 mg (0.02 g) y 500 mg (0.5 g), incluso más preferiblemente entre 25 mg (0.025 g) y 400 mg (0.4 g), por una sola composición.
De acuerdo con una modalidad preferida por lo menos un tinte se contiene en la composición sólida de la invención en una cantidad equivalente a aproximadamente 25 mg (0.025 g).
De acuerdo con otra modalidad por lo menos un tinte se contiene en la composición sólida de la invención en una cantidad equivalente a aproximadamente 50 mg (0.05 g).
De acuerdo con otra modalidad por lo menos un tinte se contiene en la composición sólida de la invención en una cantidad equivalente a aproximadamente 200 (0.2 g).
De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención en el caso de la gastroscopia, la administración se proporciona aproximadamente 30 minutos antes de la ejecución de uno o más composiciones de la invención, preferiblemente una tableta o cápsula de liberación inmediata.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, en el caso de la endoscopia del intestino delgado, se proporciona para la administración de una o más composiciones de la invención, preferiblemente una tableta de liberación controlada protegida por un recubrimiento resistente al ambiente gástrico para prevenir la dispersión temprana del tinte en el área gástrica no prevista para someterse a la evaluación endoscópica.
De acuerdo con otra modalidad preferida de la presente invención, en el caso de la colonoscopia, se proporciona para la administración de una o más composiciones de la invención, una tableta de liberación controlada para evitar preferiblemente que el tinte se disperse en las áreas del tracto digestivo no previstas para someterse a la colonoscopia, tal como, por ejemplo, el estómago, duodeno y yeyuno.
Para la preparación de las composiciones de liberación controlada, uno o más tintes se formulan preferiblemente junto a las sustancias capaces de impartir las propiedades de disolución controlada o prolongada progresiva o masiva a la formulación; además, la formulación se recubre con las sustancias capaces de la disolución solamente al alcanzar un pH específico, que comprende generalmente entre 5 y 7, común de la sección objetivo de la evaluación endoscópica intestinal.
Al alcanzar la sección intestinal de interés, caracterizada por un valor de pH específico en el cual el recubrimiento resistente al ambiente gástrico comienza a disolverse, es importante que la disolución del tinte se controle en términos de velocidad para asegurarse que ocurra dentro del tiempo indispensable para el tránsito intestinal, comprendido generalmente entre 4 y 24 horas. Varias tecnologías de formulación se pueden utilizar de acuerdo con la invención para tal propósito.
Según lo mencionado previamente, las tecnologías principales y conocidas para obtener una liberación en el colon, tal como el uso de los sistemas de depósito o difusión o estructuras de matriz hidrofílica, se pueden aplicar para preparar la composición de liberación controlada de la invención; la tecnología de múltiples matrices que aprovecha una secuencia de matrices hidrofílicas, lipofílicas y anfifílicas para obtener un resultado según lo que se describió anteriormente, se utiliza en una aplicación preferible de la invención. En una aplicación común de esta tecnología de múltiples matrices, los tintes primero se mezclan o granulan con el material capaz de formar una matriz lipofílica, en presencia de una o más sustancias anfifílicas con las propiedades tensioactivas, y finalmente esta matriz de polvos, a cualquier grado de agregación, se inserta en una estructura dominante formada por los polímeros o copolímeros del tipo hidrofílico, también conocidos como hidrogeles, en el estado anhidro o con valor bajo de humedad del residuo.
Alternativamente, aún de acuerdo con una aplicación común de esta tecnología, los tintes se deben primero mezclar o granular con el material capaz de formar una matriz lipofílica, y después de la granulación esta estructura de matriz, a cualquier grado de agregación, se inserta en una estructura dominante formada por los polímeros o copolímeros de tipo hidrofílico en el estado anhidro o con un nivel bajo de humedad del residuo en presencia de una o más sustancias anfifílica con las propiedades tensioactivas y posteriormente la mezcla final se somete a la compresión .
Una película de recubrimiento gastroprotectora, capaz de prevenir la disolución de la tableta en un ambiente fuertemente ácido, se aplica finalmente a la superficie de las composiciones.
Al tragar, tal composición recubierta de múltiples matrices se protege contra el contacto con los ácidos gástricos e intestinales hasta alcanzar un ambiente con el pH conveniente, preferiblemente mayor de 5 ó 7, donde se solubiliza el recubrimiento gastroprotector y donde inicia el programa de
disolución — que conducirá a distribuir progresivamente el tinte insertado en la formulación simultáneamente con el avance dentro de la cavidad digestiva.
Además, un objetivo de la presente invención es la composición sólida anterior para la administración oral para el propósito de diagnóstico, preferiblemente en la evaluación de diagnóstico endoscopico de las patologías displásicas, preneoplásicas y neoplásicas ulcerosas inflamatorias del tracto gastrointestinal, preferiblemente las formas cancerosas o precancerosas, pólipos, pseudopólipos o diferentes patologías inflamatorias del tracto gastrointestinal.
La composición de la presente invención generalmente se aplica para la administración oral durante la fase preliminar para el análisis endoscopico gastrointestinal en una sola solución o en dos o más períodos de administración. Un patrón de administración aplicado común proporciona que la administración de la composición, preferiblemente tableta, ocurra al extremo de la etapa preparatoria o de limpieza de la mucosa intestinal, que se realiza generalmente a través de la absorción de purgantes o sustancias laxantes poliglicólicas, o durante el procedimiento de preparación, que dura generalmente algunas horas.
Otro patrón de administración proporciona que la administración de la composición de la invención, preferiblemente una tableta, ocurra antes de la etapa preparatoria previamente mencionada o etapa de limpieza o que la administración ocurra parcialmente antes y parcialmente durante tal etapa preparatoria o de limpieza.
Finalmente, un objetivo de la presente invención es un método para realizar las evaluaciones endoscópicas del tracto gastrointestinal, que comprende la administración, posiblemente repetida, de la composición que se mencionó anteriormente que se realizará preferiblemente en el día antes de la endoscopia (es decir en el plazo de las 24 horas anteriores: fase preliminar), tal evaluación se dirige en la diagnosis de las patologías preneoplásicas, displásicas o neoplásicas inflamatorias ulcerosas del tracto gastrointestinal, preferiblemente de las formas cancerosas o precancerosas, pólipos, pseudopólipos o diferentes patologías inflamatorias del tracto gastrointestinal.
De acuerdo con una modalidad preferida, la administración de la composición sólida de la invención ocurre, una vez o se repite en un cierto plazo, antes, simultáneamente y/o después de la absorción de la composición de preparación/limpieza que precede el análisis endoscópico (por ejemplo, pero no exclusivamente, al usar el fármaco disponible en el mercado por el nombre Moviprep®).
La expresión composición de limpieza que se mencionó anteriormente se utiliza para indicar la solución salina, poliglicólica o laxante que se mencionó previamente que se usa comúnmente para la limpieza y lavado de la mucosa intestinal antes del análisis endoscópico, durante la fase preliminar en el plazo de las 24 horas anteriores.
De acuerdo con una modalidad más preferida de la invención, la composición sólida se toma por el sujeto al cual se realizará la evaluación endoscópica del colon en dos administraciones donde una dosis se toma antes de la composición de lavado según lo que se describió anteriormente y la dosis subsecuente se toma después o durante la absorción de la composición de lavado según lo que se describió previamente. De acuerdo con tal modalidad, cada dosis se puede constituir por una o más composiciones sólidas de la invención, preferiblemente una o más tabletas con el contenido unitario que corresponde a una fracción de la dosis entera que se administrará.
Los siguientes ejemplos pretenden aclarar la invención, sin la implicación de ninguna restricción con respecto los mismos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Tableta recubierta de liberación inmediata para la endoscopia
El proceso de producción proporciona la mezcla del tinte, lecitina, ácido esteárico y manitol hasta la obtención de una mezcla homogénea. Entonces la celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, glicolato de almidón sódico, silicio coloidal, se agregan a la mezcla y se mezclan nuevamente. Después de agregar el estearato de magnesio, la mezcla se comprime hasta la obtención de las tabletas de 250 mg. Las tabletas entonces se colocan en un mezclador de tableta y se recubren con una película resistente al ambiente gástrico basada en metacrilato y que contiene citrato de trietilo como plastificante además del tinte de dióxido de titanio y talco, una sustancia antiadherente. Las tabletas obtenidas así se someten a una prueba de disolución en un ambiente ácido durante dos horas, donde revelan que son resistentes a la sustancia de teñido. Las tabletas ceden ante el tinte dentro de algunos minutos durante la introducción en un ambiente de pH neutral.
Ejemplo 2: Tableta recubierta de liberación inmediata para endoscopia
La tableta se obtuvo con el mismo proceso que se indicó en el ejemplo 1.
La prueba de disolución se aplicó a la tableta del ejemplo 2 que permitió el establecimiento de la no disolución sustancial de las tabletas en un ambiente ácido con pH 1 y la disolución subsecuente in vitro del tinte cuando se movió a pH 6.8.
Ejemplo 3: Tableta recubierta de liberación inmediata para la endoscopia
La tableta se obtuvo con el mismo proceso que se indicó en el ejemplo 1.
Incluso en este caso, la prueba de disolución se aplicó a las tabletas que permitió el establecimiento de la no disolución sustancial de las tabletas en un ambiente ácido con pH 1 y la disolución subsecuente in vitro del tinte cuando se movió a 6.8 pH, valor mimético del pH intestinal.
Ejemplo 4: Tableta recubierta de liberación intestinal para endoscopia
El proceso que se aplicó proporciona la mezcla del tinte con el tensioactivo de lecitina, ácido esteárico, manitol y la mitad de la cantidad requerida de estearato de magnesio. Después de condensar la mezcla seguido por la granulación, se agregan la celulosa, glicolato de almidón sódico, silicio coloidal y el estearato de magnesio restante y entonces, después de mezclar adicionalmente, la compresión final se realiza hasta la obtención de tabletas de 250 mg. La tableta entonces se recubre con una mezcla de copolímeros metacrílicos del tipo A y B, para extender la resistencia a la disolución ¡n vitro hasta un pH =7, característico del ambiente ileocecal y del colon.
Ejemplo 5: Tableta recubierta de liberación intestinal para la endoscopia
El proceso que se aplicó implica mezclar el tinte con el tensioactivo de lecitina, ácido esteárico y manitol. Después de que se disperse de manera homogénea el tinte en la mezcla, se agregan celulosa, glicolato de almidón sódico, silicio coloidal y el lubricante estearato de magnesio y entonces, después de mezclar adicionalmente, la compresión final se realiza hasta la obtención de tabletas de 700 mg. Los núcleos entonces se someten al recubrimiento al usar una mezcla de copolímeros metacrílicos del tipo A y B junto con otras sustancias auxiliares: las tabletas resisten a la disolución ¡n vitro en un ambiente ácido y se disuelven a un pH =7, característico del ambiente ileocecal y del colon .
Ejemplo 6: Tableta recubierta de liberación intestinal para endoscopia
El proceso de preparación implica mezclar el tinte con lecitina, ácido esteárico y celulosa microcristalina, su compactación en obleas seguida por la granulación seca, mezclar con los componentes restantes del núcleo y la compresión final al peso de 250 mg/tableta. El recubrimiento utiliza los derivados metacrílicos como base y un solvente de alcohol como fase de aplicación.
Las tabletas obtenidas así se sometieron a la prueba de disolución in vitro, que reveló una buena resistencia al ambiente ácido y una transferencia progresiva del tinte en el ambiente neutral con pH 7.2.
Ejemplo 7: Una tableta de liberación controlada en el colon.
La composición se obtiene con la mezcla y granulación anticipadas del tinte, de la lecitina como componente anfifílico, del ácido esteárico como componente de matriz lipofilica, del manitol y de la parte del estearato de magnesio; después con la tamización de los gránulos que se obtuvieron preliminarmente, se agregan los componentes restantes y particularmente la celulosa, capaces de producir la estructura de matriz hidrofílica. La forma farmacéutica final, que se obtuvo al comprimir la mezcla de polvos y gránulos, que pesó aproximadamente 700 mg, se somete al recubrimiento con una mezcla de copolímeros de los derivados metacrílicos del tipo A y B, soportada por un plastificante, citrato de trietilo, por un pigmento de tinte, dióxido de titanio, y por un agente antiadherente, tal como talco, al usar el alcohol etílico como solvente.
La tableta que se obtuvo así reveló in vitro una no disolución sustancial a pH ácido durante 2 horas y una disolución progresiva durante aproximadamente 6 horas en un medio intestinal simulado con pH 7.2.
Ejemplo 8: Prueba experimental de endoscopio en el colon
La misma tableta del ejemplo 7 se utilizó para realizar algunas endoscopias de colon en un ser humano con resultados extremadamente positivos. Una sola tableta se administró a un sujeto aproximadamente 12 horas antes de realizar la endoscopia, durante la etapa de preparación intestinal, seguido por la absorción de aproximadamente otros 500 mi de agua. El tiempo que transcurrió entre la absorción de la tableta y la ejecución de la endoscopia, aproximadamente 12 horas, fue útil para permitir que la tableta alcance la región intestinal del colon y comience la transferencia progresiva y lenta del tinte que, debido a la solubilidad en el presente líquido en el mismo, permitió la coloración homogénea, intensa y persistente de la mucosa intestinal. Actualmente, después de la administración el ambiente del colon reveló áreas de coloración detectables, que permitió un considerable contraste entre las áreas patológicas y la mucosa normal que cubre las regiones ascendentes, transversales, descendientes, sigmoideas y rectales del colon.
Las figuras 1-3 muestran cuatro (4) imágenes endoscópicas del colon, que se obtuvieron durante la endoscopia de un paciente que tomó la composición de la invención en el plazo de 24 horas que precedió la endoscopia. Las imágenes muestran claramente cómo solamente algunas zonas del área del colon del paciente se colorean, mientras que las otras son normales. Esto muestra cómo después de la absorción de la composición de la invención, el tinte hace notar solamente las zonas patológicas del área examinada del colon (ver las figuras 2, 3-4), y no las zonas que se considerarán no patológicas (ver la figura 1).
Así, esto muestra la eficacia de la composición indicada al determinar la coloración electiva de las áreas intestinales patológicas y, por el contrario, de un área no patológica que, por lo tanto, está libre de coloración.
Ejemplo 8-bis: Estudio de biodisponibilidad
La misma tableta se utilizó para un estudio de biodisponibilidad y farmacocinético en el cual se determinó el perfil de absorción de la sangre y la eliminación urinaria del tinte administrado a los voluntarios sanos durante un estudio clínico de la fase I; los parámetros farmacocinéticos se compararon con aquellos que se obtuvieron después de la administración intravenosa de una dosis de 100 mg de tinte y fueron como sigue:
El perfil de absorción de las tabletas es marcadamente diferente de él del frasco y se puede clasificar como perfil de absorción común de una formulación de liberación controlada, también según lo que se mostró por el siguiente diagrama A.
Ejemplo 9: Prueba experimental de endoscopio en el colon
Al usar la tableta del ejemplo 7, se realizó una prueba de endoscopia del colon mediante la administración de dos tabletas a un sujeto en espera de la colonoscopia, de acuerdo con el método de absorción que se especificó, es decir, al tomar la primera tableta de tinte ai final de la fase preliminar y la segunda tableta aproximadamente 6 horas antes de realizar la evaluación por endoscopia. Las tabletas se administraron con agua abundante, para apoyar eficientemente la disolución in situ de las tabletas.
También en este caso, la coloración fue homogénea y bien marcada, lo que permitió realizar la prueba en condiciones óptimas para los propósitos de diagnóstico.
Ejemplo 9-bis: Estudio de biodisponibilidad
La misma tableta se utilizó para un estudio de biodisponibilidad y farmacocinético en el cual se determinó perfil de absorción de la sangre y la eliminación urinaria del tinte que se administró a voluntarios sanos durante un estudio clínico de fase I; los parámetros farmacocinéticos que se midieron después de la administración de dos tabletas de 200 mg, son los siguientes:
El perfil de absorción de las tabletas es muy similar al perfil que se obtuvo con la tableta de 200 mg y, nuevamente, se puede clasificar como perfil de absorción común de una formulación de liberación controlada, también según lo representado por el siguiente diagrama B, donde el diagrama con el punto refiere a la dosis de 200 mg mientras que la que está con el triángulo se refiere a la dosis de 400 mg.
Ejemplo 10: Tableta recubierta de liberación en el colon
El proceso de preparación implica la formación de un granulado que contiene el azul de toluidina, lecitina, ácido esteárico, manitol y parte del estearato de magnesio; después de la compactación y reducción en gránulos a través de la tamización, se agregan el segundo tinte índigo carmín, celulosa, glicolato de almidón sódico, silicio coloidal y el lubricante restante de estearato de magnesio. Después de la homogeneización, la mezcla se comprime a 700 mg y se somete posteriormente al recubrimiento según lo que se describió en el ejemplo 7, al usar los dos copolímeros de ácido metacrílico y otros excipientes funcionales.
La tableta obtenida así resiste a la disolución in vitro en amortiguadores con pH <2 y permite una liberación progresiva de las sustancias de tinte en amortiguadores con pH >7.
Ejemplo 11: Tableta recubierta de liberación inmediata gástrica
Obtenida con el método de compresión directa, seguido por el recubrimiento en un solvente acuoso. La tableta se disuelve rápidamente in vitro dentro de algunos minutos, de acuerdo con las especificaciones requeridas por las autoridades reguladoras para las tabletas de liberación inmediata.
La tableta obtenida así se puede utilizar para- las evaluaciones endoscópicas del sector gastroduodenal para resaltar los crecimientos patológicos locales que se pueden aún relacionar con los procesos displásicos o neoplásicos en la etapa inicial.
Ejemplo 12: Tableta de capa doble
El proceso implica mezclar los componentes de la capa 1 y su compresión, seguido por la compresión de una mezcla de polvos y gránulos obtenidos de una compactación anterior de algunos componentes de la capa 2, exactamente del tinte, lecitina, ácido esteárico, celulosa macrocristalina y manitol con la mitad del estearato de magnesio, con los coadyuvantes restantes.
La tableta, que pesó aproximadamente 850 mg, tiene dos capas distintas de diferente color formuladas para la liberación diferenciada del tinte en el sector gástrico y en el sector intestinal subsecuente.
Claims (21)
1. Composición sólida para la administración oral que contiene por lo menos un tinte en asociación con por lo menos un excipiente fisiológicamente aceptable, caracterizada porque comprende: a) una matriz que consiste de los compuestos lipofílicos con el punto de fusión por debajo de 90°C, y opcionalmente los compuestos anfifílicos, en los cuales por lo menos un tinte se incorpora por lo menos parcialmente; b) una matriz externa que consiste de los compuestos hidrofílicos, en los cuales la matriz lipofílica, y la matriz anfifílica se dispersan opcionalmente; c) opcionalmente otros excipientes fisiológicamente aceptables; d) opcionalmente una capa resistente al ambiente gástrico.
2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde por lo menos un tinte se selecciona de entre azul de metileno, rojo congo, índigo carmín, azul de toluidina o mezclas de los mismos.
3. Composición de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, en donde por lo menos un tinte se incluye en una cantidad que oscila entre 2 mg y 1000 mg.
4. Composición de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, en donde por lo menos un tinte se incluye en una cantidad que oscila entre 10 mg y 1500 mg.
5. Composición de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, en donde por lo menos un tinte se incluye en una cantidad que oscila entre 50 mg y 1200 mg.
6. Composición de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, en donde por lo menos un tinte se incluye en una cantidad que oscila entre 20 mg y 500 mg.
7. Composición de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, en donde por lo menos un tinte se incluye en una cantidad equivalente a aproximadamente 25 mg.
8. Composición de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, en donde por lo menos un tinte se incluye en una cantidad equivalente a aproximadamente 50 mg.
9. Composición de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, en forma de tableta o cápsula.
10. Composición de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, en donde los compuestos lipofílicos se seleccionan de entre alcoholes de cadena larga saturados, no saturados o hidrogenados, ácidos grasos saturados, no saturados o hidrogenados, sales de los mismos, ésteres o amidas, mono-, di-o triglicéridos de ácidos grasos, derivados polietoxilados de de los mismos, ceras, ceramidas, colesterol, derivados de colesterol o mezclas de los mismos.
11. Composición de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, en donde los compuestos anfifílicos se seleccionan de entre los lípidos polares del tipo I o II, ceramidas, glicolalquiléteres, alquilsulfato o sales de sulfosuccinato o mezclas de los mismos.
12. La composición de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, en donde los lípidos polares del tipo I o II se seleccionan de entre lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina o mezclas de los mismos, y el glicolalqu iléter es monometiléter de d ieti le ng I ico I .
13. La composición de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, en donde los compuestos h id rof í lieos son compuestos que forman el hidrogel, que se seleccionan preferiblemente de entre los polímeros o copolímeros de ácido acrílico o metacrílico, polímeros de alquilvinilo, alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, celulosas modificadas, celulosas sustituidas pluralmente, polisacáridos, dextrinas, pectinas, almidones, almidones complejos, derivados de almidón, ácido algínico, caucho sintético, caucho natural, polialcohol o mezclas de los mismos.
14. La composición de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, en donde el recubrimiento resistente al ambiente gástrico se selecciona de entre los polímeros de ácido acrílico o metacrílico, los copolímeros de ácido acrílico o metacrílico, derivados de celulosa, polímeros basados en hidroxibutirato, laca o mezclas de los mismos.
15. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para el propósito de diagnóstico.
16. Composición de acuerdo con la reivindicación 15 para el uso en la evaluación de diagnóstico endoscopico del tracto gastrointestinal.
17. Composición de acuerdo con la reivindicación 15 para el uso en la evaluación de diagnóstico endoscopico de patologías inflamatorias, ulcerosas, displásicas, preneoplásicas y neoplásicas del tracto gastrointestinal.
18. Composición de acuerdo con la reivindicación 15 para el uso en la evaluación de diagnóstico endoscopico de formas cancerosas, formas precancerosas, pólipos, pseudopólipos, o diferentes patologías inflamatorias del tracto gastrointestinal.
19. Método para evaluación de diagnóstico endoscopico de patologías inflamatorias, ulcerosas, displásicas, preneoplásicas y neoplásicas del intestino, que comprende la administración, en el plazo de las 24 horas precedentes a la evaluación de diagnóstico endoscopico, de uno o más composiciones sólidas según lo definido en las reivindicaciones anteriores.
20. Método de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado porque la administración se realiza una vez o en varias ocasiones, preferiblemente la fraccionar la dosificación que se administrará en dos o más absorciones en el plazo de las 24 horas que preceden la evaluación de diagnóstico.
21. Método de acuerdo con la reivindicación 19 para la evaluación de diagnóstico endoscópico de las formas cancerosas o precancerosas, pólipos, pseudopólipos o diferentes patologías inflamatorias del tracto gastrointestinal.
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