ITMI20100345A1 - Composizione solida per la somministrazione orale di coloranti, e utilizzo diagnostico della stessa. - Google Patents

Composizione solida per la somministrazione orale di coloranti, e utilizzo diagnostico della stessa. Download PDF

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Description

"Composizione solida per la somministrazione orale di coloranti, e utilizzo diagnostico della stessa"
STATO DEL’ARTE
La endoscopia à ̈ una tecnica diagnostica di eccezionale importanza per la diagnosi delle patologie infiammatorie, ulcerative e neoplastiche del tratto gastro-intestinale.
L’endoscopia infatti permette di osservare dall’interno del lume lo stato di conservazione e di sviluppo della mucosa che ricopre le cavità gastrointestinali, nonché la sua irrorazione superficiale, la presenza di deformazioni e/o ulcerazioni.
Sonde endoscopiche sempre più potenti e raffinate hanno permesso di migliorare notevolmente questa tecnica; il progresso dei materiali utilizzati ha permesso poi il miglioramento delle prestazioni in termini di illuminazione e potere risolutore.
Più recentemente si à ̈ assistito ad un miglioramento degli aspetti diagnostico-terapeutici tradizionali grazie all’utilizzo di tecniche di magnificazione di immagine e di coloranti vitali, utili per sviluppare localmente una colorazione di contrasto capace di amplificare il potere diagnostico risolutivo della tecnica tradizionale. L’utilizzo di sostanze coloranti in endoscopia ha portato alla coniazione del termine “cromoendoscopia†per designare questa procedura diagnostica, particolarmente utile per l’individuazione di aree sospette per caratteristiche degenerative.
L’utilizzo della colorazione à ̈ generalmente adottato dopo aver completato l’indagine endoscopica durante la fase di ritiro della sonda endoscopica, e dopo aver eseguito un accurato lavaggio del tratto di mucosa da esaminare; attualmente il colorante viene applicato alla mucosa spruzzando, o irrorando, un piccolo volume di una soluzione mediamente concentrata di colorante, utilizzando un catetere o un tubo capillare inserito direttamente nella cavità della sonda endoscopica.
La diffusione del colorante ed il suo assorbimento da parte delle cellule vitali differenzia nettamente le cellule a normale vitalità da quelle in fase replicativa avanzata, caratteristica ad esempio delle cellule neoplastiche. I coloranti normalmente utilizzati sono principalmente, ma non esclusivamente, i seguenti: blu di metilene, rosso Congo, indaco carminio, e/o blu di toluidina.
Il blu di metilene e blu di toluidina sono assorbiti uniformemente dalla mucosa intestinale integra, mentre, in caso di processo infiammatorio, il loro assorbimento da parte delle cellule mucosali tende a diminuire con l’aggravarsi della flogosi. Per questa caratteristica i due coloranti sono utili nella fase di remissione dei processi infiammatori e nelle diagnosi differenziate tra pseudo - polipi e polipi veri. Anche l’indaco carminio possiede una azione simile, trovando applicazione nelle forme infiammatorie di lunga durata e al fine di evidenziare lesione piatte, che possono essere sede di forme tumorali, difficilmente rivelabili con la endoscopia tradizionale in assenza di colore di contrasto.
Nell’ambito della procedura applicativa del colorante, va sottolineato come il loro utilizzo pone una serie di problemi pratici di difficile soluzione per la accentuata scomodità applicativa. Innanzitutto occorre che la farmacia dell’istituto dove viene eseguita la endoscopia possa preparare delle soluzione a concentrazioni generalmente comprese tra 0,1% e 1% di colorante; quindi occorre che la sonda endoscopica possieda un canale per l’inserimento del catetere capillare che veicola la soluzione sino al punto di applicazione; quindi occorre che la dispensazione del colorante avvenga in modo uniforme in modo da coprire tutta la superficie mucosale interessata alla valutazione. La necessità della contemporanea presenza di queste precise condizioni contribuisce alla difficoltà esecutiva della procedura di cromo-endoscopia, che rimane ancora oggi confinata ai migliori centri diagnostici, con larghe defezioni tra gli ospedali e le case di cura a specializzazione in gastroenterologia.
Inoltre va tenuto presente che l’utilizzo di una soluzione da spruzzare localmente sulla parete mucosale lascia aperto il problema di rivelare le forme ancora latenti, in quanto troppo piccole per essere rivelate, così come i processi degenerativi a carico dell’apparato digestivo.
E pertanto sentita la necessità di un utilizzo semplice e sicuro del colorante nelle endoscopie diagnostiche, attraverso una adeguata via di somministrazione in grado anche di garantire una omogenea e completa distribuzione per un effetto ottimale del colorante nell’area interessata. Si à ̈ ora sorprendentemente trovato che attraverso una composizione solida per somministrazione orale à ̈ possibile formulare uno, o più, coloranti che possano in tal modo raggiungere il sito desiderato fornendo all’immagine il contrasto necessario all’indagine diagnostica endoscopica.
DESCRIZIONE
La presente invenzione à ̈ pertanto diretta a una composizione solida per somministrazione orale contenente almeno un colorante adatto alla preparazione e valutazione dell’analisi diagnostica endoscopica, ed almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.
Eccipienti fisiologicamente accettabili secondo l’invenzione sono preferibilmente eccipienti utili per raggiungere una massa univocamente identificabile, in termini qualitativi e quantitativi, e facilmente somministrabile attraverso la cavità orale.
In particolare, la composizione dell’invenzione à ̈ intesa per l’assunzione orale, prima di sottoporsi all’analisi diagnostico endoscopica, durante o al termine della procedura di preparazione a tale analisi.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione una composizione solida, per la somministrazione orale, contenente almeno un colorante in associazione ad almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile, destinata a permettere l’evidenziazione locale precoce di forme patologiche a livello della mucosa gastro-intestinale, preferibilmente forme precancerose o aree mucosali ad elevato tasso di infiammazione.
La composizione della presente invenzione può essere a rilascio istantaneo o a rilascio controllato, preferibilmente a rilascio controllato in grado di trasportare il colorante selettivamente nei distretti interessati dall’analisi, evitandone la dispersione in aree non interessate.
Con il termine “rilascio istantaneo†si intende una composizione in grado di disgregarsi velocemente e dissolversi nella cavità gastrica, rilasciando simultaneamente tutto il colorante in essa contenuto.
La composizione a rilascio istantaneo dell’invenzione preferibilmente comprende almeno un colorante in associazione ad eccipienti fisiologicamente accettabili, tecnologicamente indispensabili per assicurare la veloce disgregazione e dissoluzione della forma nella cavità gastrica; più preferibilmente vengono utilizzati i cosiddetti super disgreganti, ovvero sostanze polimeriche capaci di rigonfiare a contatto con i fluidi acquosi e scatenare una tensione idrodinamica all’interno della forma farmaceutica che porta alla sua rottura in frammenti con il conseguente notevole incremento del rapporto superficie/volume e, pertanto, ad una più veloce dissoluzione del/i colorante/i contenuto/i nella forma di somministrazione. Adatti super disgreganti sono preferibilmente scelti tra amidi modificati, cellulose modificate, polimeri o copolimeri reticolati (come, per esempio, polivinilpirrolidone crosslinked) o loro miscele.
La composizione a rilascio istantaneo dell’invenzione può inoltre comprendere un rivestimento esterno, preferibilmente scelto tra polimeri e copolimeri dell’acido acrilico o metacrilico, derivati alchilici o idrossialchilici della cellulosa o loro miscele.
La eventuale presenza di un tale rivestimento esterno à ̈ utile per evitare la colorazione delle mucose della bocca e/o della gola durante la assunzione e deglutizione da parte del paziente,
Con il termine “rilascio controllato†dell’invenzione si intende una composizione in grado rilasciare il colorante in modo sito-tempo selettivo, ovvero progressivo, nelle aree di interesse. Tale termine pertanto comprende la definizione di rilascio “sostenuto, ritardato o modificato†.
La tecnologia adatta alla formulazione della composizione a rilascio controllato dell’invenzione può essere scelta tra le tecnologie matriciali e le tecnologie a reservoir diffusionali note nel settore.
Preferibilmente la composizione solida orale a rilascio controllato dell’invenzione viene formulata secondo tecnologia multi - matriciale MMX<®>descritta nelle domande di brevetto internazionale WO00/76481 e WO00/76478, qui incorporate per riferimento.
Secondo una realizzazione preferita dell’invenzione, la composizione solida orale a rilascio controllato comprende almeno un colorante ed una struttura multi - matriciale contenente:
a) una matrice che consiste di composti liopofili con punto di fusione inferiore a 90°C, ed opzionalmente composti amfifili, in cui almeno un colorante à ̈ almeno in parte incorporato;
b) una matrice idrofila esterna, in cui la matrice lipofila, ed opzionalmente la matrice amfifila sono disperse;
c) opzionalmente altri eccipienti fisiologicamente accettabili;
d) opzionale rivestimento gastro-resistente.
Secondo una ulteriore realizzazione, la composizione contenente almeno un colorante comprende:
a) una matrice che consiste di composti lipofili con punto di fusione inferiore a 90°C e composti amfifili in cui detto almeno un colorante à ̈ almeno in parte incorporato;
b) una matrice idrofila esterna in cui la matrice lipofila/amfifila à ̈ dispersa;
c) opzionalmente altri eccipienti fisiologicamente accettabili; d) opzionale rivestimento gastro-resistente.
Secondo una ancora ulteriore realizzazione, la composizione contenente almeno un colorante comprende:
a) una matrice che consiste di composti lipofili con punto di fusione inferiore a 90°C, in cui detto almeno un colorante à ̈ almeno in parte incorporato;
b) una matrice esterna che consiste di composti idrofili ed opzionalmente composti amfifili, in cui la matrice lipofila, Ã ̈ dispersa; c) opzionalmente altri eccipienti fisiologicamente accettabili; d) opzionalmente un rivestimento gastro-resistente.
Composti lipofili adatti nella presente invenzione sono preferibilmente scelti tra alcoli a lunga catena saturi, insaturi o idrogenati, acidi grassi, saturi o insaturi o idrogenati, loro sali, esteri o amidi, mono-, di- o trigliceridi di acidi grassi, loro derivati polietossilati, cere, ceramidi, colesterolo, derivati del colesterolo o loro miscele.
Composti amfifili adatti nella presente invenzione sono poi preferibilmente scelti tra lipidi polari ti tipo I o II (lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolammina o una loro miscela), ceramidi, glicolalchil eteri (come, per esempio, dietilen glicol monometil etere), sali di alchilsolfati o solfosuccinati o loro miscele.
Composti idrofili adatti nella presente invenzione sono preferibilmente composti formanti idrogel ( ovvero composti che per contatto con solventi acquosi formano idrogel), più preferibilmente scelti tra polimeri o copolimeri dell’acido acrilico o metacrilico, alchilvinilpolimeri, alchil cellulose, idrossialchilcellulose, carbossialchilcellulose, cellulose modificate o plurisostituite, polisaccaridi, destrine, pectine, amidi, amidi complessi e amido derivati, acido alginico, gomme sintetiche, gomme naturali, polialcooli o loro miscele.
Adatto rivestimento gastro-resistente secondo l’invenzione à ̈ preferibilmente scelto tra polimeri dell’acido acrilico o metacrilico, copolimeri dell’acido acrilico o metacrilico, derivati della cellulosa (come, per esempio cellulosa aceto ftalato) polimeri a base di idrossibutirrati, gommelacca o loro miscele. Tali rivestimenti gastro-resistenti dell’invenzione possono inoltre essere in combinazione con plastificanti, pigmenti opacizzanti, coloranti o loro miscele.
La somministrazione di composizioni a rilascio controllato dell’invenzione permette infatti di liberare il colorante contenuto nella composizione a partire esattamente dal segmento gastro-intestinale destinato ad essere valutato endoscopicamente.
Preferibilmente la composizione della presente invenzione à ̈ formulata in forma di compressa, capsula, granuli, microgranuli o pellet. La composizione della presente invenzione può inoltre essere formulata in una forma a doppio strato, preferibilmente una compressa a doppio strato.
Più precisamente, per le gastroscopie sono preferibili composizioni a rilascio istantaneo da somministrare pochi minuti prima di eseguire l’analisi endoscopica con un bicchiere di liquido acquoso.
Il compito del liquido acquoso à ̈ quello di favorire la dissoluzione della composizione, formando così in loco una soluzione colorata che permette al colorante di raggiungere omogeneamente la mucosa che riveste la cavità digestiva, e di essere assorbito o meno dalle cellule della mucosa che riveste lo stomaco.
In caso di analisi gastroscopica la composizione dell’invenzione à ̈ quindi preferibilmente in forma di compressa o capsula a rilascio istantaneo.
Lo stesso obiettivo si può raggiungere nell’intestino tenue o crasso, grazie all’utilizzo di forme di somministrazione orale a liberazione controllata, o mirata del colorante; in particolare, per l’intestino tenue à ̈ preferita una composizione rivestita con un sottile film di polimeri gastro-resistenti a liberazione programmata per un pH ambientale di circa 5.
In caso di analisi endoscopica su intestino tenue la composizione dell’invenzione à ̈ quindi preferibilmente in forma di compressa o capsula a rilascio controllato, con la presenza di un rivestimento gastro-resisitente più preferibilmente scelto tra miscele di copolimeri acrilici e metacrilici tipo A (Eudragit L,o RL, per esempio)
Anche in caso di endoscopie coloniche, Ã ̈ preferibile ricorrere a forme di somministrazione orale in forma di compressa o capsula rivestita con sostanze gastro-resistenti.
Tali sostanze gastro-resistenti sono preferibilmente scelte tra copolimeri acrilici e metacrilici tipo A, tipo B (quali per esempio quelle commercialmente note con in marchio Eudragit S o RS), e/o miscele a base di acetato-ftalato di cellulosa, insolubili in ambiente acido che diventano solubili quando il pH viene neutralizzato ed assume un valore di circa 7. Un simile evento si verifica quando il transito intestinale porta il bolo alimentare a transitare attraverso l’ileo terminale o in prossimità della valvola ileo-ciecale. Ovviamente per quest’ultimo caso, tenendo in considerazione che il bolo alimentare impiega almeno 3-5 ore per completare il transito nell’intestino tenue e un tempo indeterminato, da pochi minuti a qualche ora, per lo svuotamento gastrico, la somministrazione della composizione di colorante deve essere adeguatamente anticipata, generalmente per un periodo compreso tra 4-24 ore, così da permettere la dissoluzione del colorante in situ, la formazione di una soluzione concentrata all’interno del lume colonico grazie al fluido intestinale ivi presente, e la diffusione del colorante fino alla mucosa luminare per il tempo in cui la sonda endoscopica venga introdotta nella cavità intestinale.
Per consentire una omogenea colorazione della membrana luminare di tutti i distretti colonici, dalla zona ileo-ciecale al colon ascendente, trasverso, discendente, sigmoide e rettale, la liberazione del colorante non deve essere istantanea; ma progressiva e in linea con l’avanzamento della composizione.
Poiché il tempo di percorrenza del tratto colonico à ̈ ancora una volta molto variabile, ma stimato di almeno 8-16 ore, à ̈ evidente che una composizione a rilascio controllato con una liberazione del colorante in vitro di circa 6 -8 ore costituisce il miglior sistema per permettere una colorazione omogenea di tutta la membrana da esplorare endoscopicamente e, pertanto, il miglior risultato in termini di valutazione diagnostica.
Coloranti utili secondo la presente invenzione sono preferibilmente scelti tra rosso congo, indaco carminio, blu di metilene, il blu di toluidina o loro miscele. Tuttavia, secondo l’invenzione possono trovare applicazione anche altre sostanze coloranti biocompatibili, purchà ̈ provviste di un profilo di tossicità che non costituisca ostacolo alla loro somministrazione sistemica per via orale.
La quantità di colorante dipende pertanto dalla capacità di indurre la colorazione delle cellule vitali e dal tempo per cui questa colorazione deve essere mantenuta; tale aspetto può pertanto far variare la quantità di colorante da pochi milligrammi a qualche grammo di sostanza, suddiviso in una o più composizioni solide orali da ingerire durante la fase di preparazione della procedura endoscopica o alla fine della stessa.
Preferibilmente, la composizione solida orale dell’invenzione comprende almeno un colorante in una quantità compresa tra 10 mg e 1500 mg (1,5g ) per singola composizione, più preferibilmente tra 50 mg e 1200 mg (1,2g) per singola composizione.
Secondo una realizzazione preferita della presente invenzione in caso di gastroscopia à ̈ prevista la somministrazione circa 30 minuti prima della esecuzione di una o più composizioni dell’invenzione, preferibilmente compressa o capsula a rilascio istantaneo.
Secondo una ulteriore realizzazione della presente invenzione, in caso di endoscopia del piccolo intestino à ̈ prevista la somministrazione di una o più composizioni dell’invenzione, preferibilmente compressa o capsula a rilascio controllato, protette da un rivestimento gastroresistente per evitare una dispersione precoce del colorante nell’area gastrica non interessata alla valutazione endoscopica.
Secondo una ulteriore realizzazione preferita della presente invenzione, in caso di colonoscopia à ̈ prevista la somministrazione di una o più composizioni dell’invenzione, preferibilmente compressa o capsula a rilascio controllato, tale da evitare che il colorante venga disperso in aree del segmento digestivo non interessate dall’endoscopia quali, per esempio, lo stomaco, il duodeno e il digiuno.
Per la preparazione di composizioni a rilascio controllato uno o più coloranti vengono preferibilmente formulati unitamente a sostanze capaci di impartire alla formulazione proprietà di dissoluzione progressiva o sostenuta o controllata o prolungata, in aggiunta a sostanze capaci di sciogliersi solo al raggiungimento di un pH specifico, generalmente compreso tra 5 e 7, tipico dei settori intestinali oggetto della valutazione endoscopica.
Una volta raggiunto il settore intestinale di interesse, caratterizzato da un valore di pH specifico a cui il rivestimento gastroprotettivo inizia a sciogliersi, à ̈ importante che la dissoluzione del colorante sia controllata nella velocità così da garantire che essa avvenga nell’arco di qualche ora, tempo indispensabile per il transito intestinale. A tale scopo possono essere utilizzate secondo l’invenzione varie tecnologie formulative.
Come sopra, le principali note tecnologie a rilascio colonico, quali l’utilizzo di sistemi reservoir o di strutture matriciali diffusionali o idrofile, possono essere applicate a questo proposito per la preparazione della composizione a rilascio controllato dell’invenzione; in una preferibile applicazione dell’invenzione viene utilizzata la tecnologia multi – matriciale, che sfrutta una sequenza di matrici idrofile, lipofile e amfifiliche come, per esempio, MMX<®>di cui sopra. In una tipica applicazione di questa tecnologia, il/i colorante/i viene prima miscelato o granulato con il materiale capace di formare una matrice lipofila, in presenza di una o più sostanze amfifile con proprietà tensioattive, e infine questa struttura matriciale, in qualunque grado di aggregazione, viene inserita in una struttura dominante formata da polimeri o copolimeri di natura idrofila allo stato anidro o a basso tenore di umidità residua.
Alternativamente, sempre secondo una tipica applicazione di questa tecnologia, il/i colorante/i viene prima miscelato o granulato con il materiale capace di formare una matrice lipofila, e dopo granulazione questa struttura matriciale, in qualunque grado di aggregazione, viene inserita in una struttura dominante formata da polimeri o copolimeri di natura idrofila allo stato anidro o a basso tenore di umidità residua in presenza di una o più sostanze amfifile con proprietà tensioattive e successivamente la miscela finale viene sottoposta a compressione.
Un film di rivestimento gastro-protettivo viene applicato infine sulla superficie delle composizioni.
Una volta ingerita, una tale composizione multi - matriciale risulta protetta dal contatto con i fluidi gastrici e intestinali fino al raggiungimento di un ambiente a pH idoneo, preferibilmente maggiore di 5 o di 7, dove viene solubilizzato il film gastro-protettivo e inizia il programma di dissoluzione che la porterà a distribuire il colorante inserito nella formulazione in modo progressivo di pari passo con l’avanzamento all’interno del canale digestivo.
Oggetto della presente invenzione à ̈ inoltre la suddetta composizione solida per somministrazione orale per uso diagnostico, preferibilmente nella valutazione diagnostica endoscopica di patologie infiammatorie, ulcerative pre-neoplastiche e neoplastiche del tratto gastro-intestinale, più preferibilmente forme cancerose o precancerose, polipi, pesudo-polipi o diverse patologie infiammatorie del tratto gastro-intestinale.
Oggetto della presente invenzione à ̈ anche la suddetta composizione solida per somministrazione orale per uso durante la fase di preparazione all’esame endoscopico gastro-intestinale.
Oggetto della presente invenzione à ̈ infine un metodo per l’esecuzione delle endoscopie del tratto gastro-intestinale, che comprende l’ assunzione, eventualmente ripetuta, della suddetta composizione da effettuarsi preferibilmente nell’arco della giornata precedente l’endoscopia (ovvero nelle 24 ore precedenti ), essendo detta valutazione diretta alla diagnosi di patologie infiammatorie, ulcerative pre-neoplatiche o neoplastiche del tratto gastro-intestinale, più preferibilmente forme cancerose o precancerose, polipi, pesudo-polipi o diverse patologie infiammatorie del tratto gastrointestinale.
Gli esempi di seguito riportati servono a chiarire l’invenzione, senza in alcun modo limitarla.
ESEMPI
Esempio 1: Compressa filmata a rilascio istantaneo per endoscopia
Q.tà per Descrizione U.M.
compressa Componenti
Blu di metilene mg 50,0 Lecitina mg 3,0 Acido stearico mg 6,0 mannitolo mg 120,0 Cellulosa microcristallina mg 50,0 Idrossipropilcellulosa mg 13,0 Sodio amido glicolato mg 4,0 Silice colloidale idrata mg 2,0 Magnesio stearato mg 2,0 Rivestimento
Copolimero dell’acido metacrilico tipoA
mg 12,0 (Eudragit L)
Trietilcitrato mg 1,2 talco mg 5,8 Titanio diossido mg 3,0 Il processo di ottenimento prevede la miscelazione del colorante, della lecitina, dell’acido stearico e del mannitolo fino ad ottenere una miscela omogenea. Quindi la miscela viene addizionata di cellulosa microcristallina, idrossipropil cellulosa, sodio amido glicolato, silice colloidale e nuovamente sottoposta a miscelazione. Dopo aggiunta del magnesio stearato, la miscela viene sottoposta a compressione fino all’ottenimento di compresse di peso unitario di 250 mg. Le compresse sono quindi poste in bassina e rivestite con un film gastroresistente a base di metacrilato e contenente trietilcitrato come plastificante in aggiunta al colorante titanio biossido ed al talco, sostanza antiadesione. Le compresse così ottenute sono sottoposte a test di dissoluzione in ambiente acido per due ore, ove dimostrano di non cedere la sostanza colorante. Quando immesse in un ambiente a pH neutro, le compresse cedono il colorante nel giro di pochi minuti.
Esempio 2 : Compressa filmata a rilascio istantaneo per endoscopia Q.tà per Descrizione U.M.
compressa Componenti
Blu di metilene mg 600,0 Lecitina mg 5,0 Acido stearico mg 10,0 mannitolo mg 340,0 Cellulosa microcristallina mg 123,0 Sodio amido glicolato mg 30,0 Silice colloidale idrata mg 20,0 Magnesio stearato mg 12,0 Rivestimento
Copolimero dell’acido metacrilico tipoA
mg 30,0 (Eudragit L)
Trietilcitrato mg 3,0 talco mg 15,0 Titanio diossido mg 7,0 La compressa à ̈ stata ottenuta mediante il medesimo processo indicato nell’esempio 1.
Il test di dissoluzione applicato alla compressa dell’esempio 2 ha permesso di appurare la sostanziale non dissoluzione delle compresse in ambiente acido a pH 1 e la successiva dissoluzione in vitro del colorante quando trasportato a pH 6,8.
Esempio 3: Compressa filmata a rilascio istantaneo per endoscopia Q.tà per Descrizione U.M.
compressa Componenti
Blu di metilene mg 1200,0 Lecitina mg 10,0 Acido stearico mg 20,0 Mannitolo mg 200,0 Idrossipropil cellulosa Mg 50,0 Cellulosa microcristallina mg 20,0 Sodio amido glicolato mg 50,0 Silice colloidale idrata mg 30,0 Magnesio stearato mg 20,0 Rivestimento
Copolimero dell’acido metacrilico tipoA
mg 40,0 (Eudragit L)
Trietilcitrato mg 4,0 talco mg 20,0 Titanio diossido mg 9,0 La compressa à ̈ stata ottenuta mediante il medesimo processo indicato nell’esempio 1.
Anche in questo caso, il test di dissoluzione applicato alle compresse ha permesso di appurare la sostanziale non dissoluzione delle compresse in ambiente acido a pH 1 e la successiva dissoluzione in vitro del colorante quando trasportato a pH 6,8, valore mimetico del pH intestinale.
Esempio 4: Compressa filmata a liberazione intestinale per endoscopia
Q.tà per Descrizione U.M.
compressa Componenti
Indaco Carminio mg 50,0 Lecitina mg 3,0 Acido stearico mg 6,0 mannitolo mg 120,0 Cellulosa microcristallina mg 40,0 Idrossipropilcellulosa mg 23,0 Sodio amido glicolato mg 4,0 Silice colloidale idrata mg 2,0 Magnesio stearato mg 2,0 Rivestimento
Copolimero dell’acido metacrilico tipoA
mg 6,0 (Eudragit L)
Copolimero dell’acido metacrilico tipoB
mg 6,0 (Eudragit S)
Trietilcitrato mg 1,2 talco mg 5,8 Titanio diossido mg 3,0 Il processo applicato prevede la miscelazione del colorante con il tensioattivo lecitina, con l’acido stearico, con il mannitolo e con metà del quantitativo previsto di magnesio stearato. Dopo compattazione della miscela seguita da granulazione, vengono aggiunti le cellulose, sodio amido glicolato, silice colloidale ed il rimanente di magnesio stearato e quindi, dopo ulteriore miscelazione, viene eseguita la compressione finale fino ad ottenere compresse di peso unitario di 250 mg. La compressa viene quindi sottoposta a filmatura con una miscela di copolimeri metacrilici di tipo A e B, in modo da protrarre la resistenza alla dissoluzione in vitro fino a pH ≥7, caratteristici dell’ambiente ileaociecale e colonico.
Esempio 5: Compressa filmata a liberazione intestinale per endoscopia
Q.tà per Descrizione U.M.
compressa Componenti
Indaco Carminio mg 500,0 Lecitina mg 3,0 Acido stearico mg 6,0 Mannitolo mg 120,0 Cellulosa microcristallina mg 50,0 Idrossietilcellulosa mg 13,0 Sodio amido glicolato mg 4,0 Silice colloidale idrata mg 2,0 Magnesio stearato mg 2,0 Rivestimento
Copolimero dell’acido metacrilico tipoA
mg 15,0 (Eudragit L)
Copolimero dell’acido metacrilico tipoA
mg 15,0 (Eudragit L)
Trietilcitrato mg 3,0 talco mg 15,0 Titanio diossido mg 7,0 Il processo applicato prevede la miscelazione del colorante con il tensioattivo lecitina, con l’acido stearico e con il mannitolo. Dopo aver disperso omogeneamente il colorante nella miscela, vengono aggiunte le cellulose, sodio amido glicolato, silice colloidale ed il lubrificante magnesio stearato e quindi, dopo ulteriore miscelazione, viene eseguita la compressione finale fino ad ottenere compresse di peso unitario di 700 mg. I nuclei vengono quindi sottoposti a filmatura con una miscela di copolimeri metacrilici di tipo A e B unitamente ad altre sostanze ausiliarie: le compresse resistono alla dissoluzione in vitro in ambiente acido e si dissolvono a pH ≥7, caratteristico dell’ambiente ileaociecale e colonico.
Esempio 6 : Compressa filmata a liberazione intestinale per endoscopia
Q.tà per Descrizione U.M.
compressa Componenti
Blu di metilene mg 50,0 Lecitina mg 3,0 Acido stearico mg 6,0 Mannitolo mg 120,0 Cellulosa microcristallina mg 35,0 Idrossipropilmetilcellulosa Mg 28,0 Sodio amido glicolato mg 4,0 Silice colloidale idrata mg 2,0 Magnesio stearato mg 2,0 Rivestimento
Copolimero dell’acido metacrilico tipoA
mg 6,0 (Eudragit L)
Copolimero dell’acido metacrilico tipoB
mg 6,0 (Eudragit S)
Trietilcitrato mg 1,2 talco mg 5,8 Titanio diossido mg 3,0 Il processo di preparazione prevede la miscelazione del colorante con lecitina, acido stearico e cellulosa microstallina, la loro compattazione in cialde seguita da una granulazione a secco, dalla miscelazione con i rimanenti componenti del nucleo e la compressione finale al peso unitario di 250 mg/cpr. La filmatura utilizza i derivati metacrilici come base ed un solvente alcoolico come fase di applicazione.
Le compresse così ottenute sono state sottoposte a test di dissoluzione in vitro, rivelando una buona resistenza all†̃ambiente acido ed una cessione del colorante progressiva in ambiente neutro a pH 7.2.
Esempio 7: Compressa a rilascio controllato colonico.
Q.tà per Descrizione U.M.
compressa Componenti
Blu di metilene mg 200,0 Lecitina mg 5,0 Acido stearico mg 14,0 Metilidrossipropilcellulosa mg 180,0 mannitolo mg 140,0 Cellulosa microcristallina mg 140,0 talco mg 10,0 Silice colloidale idrata mg 5,0 Magnesio stearato mg 6,0 Rivestimento
Copolimero dell’acido metacrilico tipoA
mg 16,0 (Eudragit L)
Copolimero dell’acido metacrilico tipoA
mg 16,0 (Eudragit L)
Trietilcitrato mg 6,4 talco mg 15,6 Titanio diossido mg 6,0 La composizione viene realizzata con la miscelazione e granulazione preventiva del colorante, la lecitina come componente amfifilo, l’acido stearico come componente la matrice lipofila, il mannitolo e parte del magnesio stearato; dopo vagliatura dei granuli ottenuti preliminarmente, bengono aggiunti i rimanenti componenti ed in particolare le cellulose, in grado di produrre le struttura matriciale idrofila. La forma farmaceutica finale, ottenuta per compressione della miscela di polveri e granuli, dal peso unitario di circa 700 mg, à ̈ sottoposta a filmatura con una miscela di copolimeri di derivati metacrilici di tipo A e B, supportati da un plastificante, trietilcitrato, da un pigmento colorante, titanio biossido, e da un agente antiadesione, quale il talco, utilizzando come solvente alcool etilico.
La compressa così ottenuta ha mostrato in vitro una sostanziale indissoluzione a pH acido per 2 ore ed una dissoluzione progressiva per circa 6 ore in mezzo intestinale simulato a pH 7,2.
Esempio 8: Prova sperimentale endoscopica colonica
La stessa compressa dell’esempio 7 à ̈ stata utilizzata per l’effettuazione di alcune endoscopie del colon nell’uomo con risultati estremamente positivi. Una singola compressa à ̈ stata somministrata ad un soggetto circa 12 ore prima di eseguire l’endoscopia, durante la fase di preparazione intestinale, seguita dall’assunzione di circa ulteriori 500 ml di acqua. Il tempo intercorso tra la assunzione della compressa e l’esecuzione della endoscopia, circa 12 ore, à ̈ servito a permettere alla compressa stessa di raggiungere il distretto colonico intestinale e iniziare la progressiva e lenta cessione del colorante che, in forza della solubilizzazione nel liquido ivi presente, ha permesso la colorazione omogenea, intensa e persistente della mucosa intestinale. L’ambiente colonico dopo la somministrazione infatti mostrava evidenti aree di colorazione, consentendo un notevole contrasto tra le aree patologiche e la normale mucosa che tappezza i distretti colonici ascendente, trasverso, discendente, sigmoide e rettale.
Nelle figure 1-3 sono riportate quattro (4) immagini endoscopiche coloniche, ottenute durante l’endoscopia di un paziente che ha assunto la composizione dell’invenzione nelle 24 ore precedenti l’endoscopia. Dalle immagini risulta evidente come solo alcune zone dell’area colonica del paziente siano colorate, mentre altre siano normali. Ciò dimostra come dopo l’assunzione della composizione dell’invenzione. il colorante evidenzi unicamente le zone patologiche dell’area colonica esaminata (vedi figure 2, 3-4), e non le zone da considerare non patologiche (vedi figura 1).
Si dimostra quindi l’efficacia della composizione indicata nel determinare la colorazione elettiva delle aree intestinali patologiche e, per contrasto, una area non patologica che, di conseguenza, à ̈ priva di colorazione.
Esempio 9 : Prova sperimentale endoscopica colonica
Utilizzando la compressa dell’esempio 7, à ̈ stato eseguito un test di endoscopia del colon somministrando due compresse ad un soggetto in attesa di eseguire una colono scopia, secondo il metodo di assunzione specificato, cioà ̈ assumendo la prima compressa di colorante alla fine della fase di preparazione e la seconda compressa circa 6 ore prima di eseguire la valutazione endoscopica. Le compresse sono state somministrate con abbondante acqua, così da supportare efficacemente la dissoluzione in situ delle compresse.
Anche in questo caso, la colorazione si à ̈ presentata omogenea e ben marcata, permettendo la esecuzione del test in condizioni ottimali ai fini diagnostici.
Esempio 10: Compressa filmata a liberazione colonica
Q.tà per Descrizione U.M.
compressa Componenti
Blu di toluidina mg 400,0 Indaco Carminio Mg 100,0 Lecitina mg 5,0 Acido stearico mg 10,0 Mannitolo mg 30,0 Metilidrossipropilcellulosa mg 95,0 Cellulosa microcristallina mg 10,0 Sodio amido glicolato mg 25,0 Silice colloidale idrata mg 15,0 Magnesio stearato mg 10,0 Rivestimento
Copolimero dell’acido metacrilico tipoA
mg 20,0 (Eudragit L)
Copolimero dell’acido metacrilico tipoA
mg 20,0 (Eudragit S)
Trietilcitrato mg 4,0 talco mg 20,0 Titanio diossido mg 9,0 Il processo di preparazione prevede la formazione di un granulato contenente il Blu di toluidina, la lecitina, l’acido stearico, il mannitolo e parte del magnesio stearato; dopo compattazione e riduzione in granuli tramite vagliatura, vengono aggiunti il secondo colorante Indaco carminio, le cellulose, il sodio amido glicolato, la silice colloidale e il rimanente lubrificante magnesio stearato. La miscela dopo omogenizzazione viene compressa a peso unitario di 700mg e successivamente sottoposta a filmatura come descritto nell’esempio 7, utilizzando i due copolimeri dell’acido metacrilico e gli altri eccipienti funzionali.
La compressa così ottenuta dimostra di resistere alla dissoluzione in vitro in tamponi a pH < 2 e permettono una progressiva liberazione delle sostanze coloranti in tamponi a pH > 7.
Esempio 11: Compressa filmata a liberazione gastrica immediata
Q.tà per Descrizione U.M.
compressa Componenti
Rosso Congo mg 50,0 Lecitina mg 3,0 Acido stearico mg 6,0 mannitolo mg 120,0 Cellulosa microcristalli mg 63,0 Sodio amido glicolato mg 4,0 Silice colloidale idrata mg 2,0 Magnesio stearato mg 2,0 Rivestimento
Metilidrossipropil cellulosa mg 12,0 Polietilenglicole 6000 mg 1,2 talco mg 6,0 Titanio diossido mg 3,8 Il metodo di fabbricazione à ̈ quello della compressione diretta, seguita da filmatura in solvente acquoso. La compressa mostra una velocità di dissoluzione in vitro di pochi minuti, in accordo alle specifiche richieste dagli enti regolatori per le compresse a rilascio immediato.
La compressa così ottenuta à ̈ utilizzabili per le valutazioni endoscopiche del settore gastro-duodenale per evidenziare accrescimenti patologici locali riconducibili a processi displastici o neoplastici ancora in fase iniziale.
Esempio 12: Compressa a doppio strato
Q.tà per Descrizione U.M.
compressa Strato 1
Rosso Congo mg 100,0 Diottilsolfosuccinato mg 5,0 Acido stearico mg 10,0 mannitolo mg 100,0 Cellulosa microcristalli mg 100,0 Sodio amido glicolato mg 20,0 Silice colloidale idrata mg 10,0 Magnesio stearato mg 5,0 Strato 2
Blu di metilene mg 100,0 Lecitina mg 7,0 Acido stearico mg 10,0 Metilidrossipropilcellulosa mg 100,0 mannitolo mg 80,0 Cellulosa microcristallina mg 40,0 talco mg 50,0 Silice colloidale idrata mg 7,0 Magnesio stearato mg 6,0 Rivestimento
Metilidrossipropil cellulosa mg 12,0 Polietilenglicole 6000 mg 1,2 talco mg 6,0 Titanio diossido mg 3,8
Il processo prevede la miscelazione dei componenti dello strato 1 e la loro compressione, seguita dalla compressione di una miscela di polveri e granuli ottenuti da una preventiva compattazione di alcuni componenti dello strato 2, precisamente il colorante, la lecitina, l’acido stearico, la cellulosa microcristallina ed il mannitolo con una metà del magnesio stearato, con i rimanenti co-formulanti.
La compressa, di peso unitario di circa 850mg, presenta due strati distinti di colore diverso formulati per rilasciare in modo differenziale il colorante sia nel settore gastrico che nel successivo settore intestinale.

Claims (16)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione solida somministrabile oralmente contenente almeno un colorante in associazione ad almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile. 1. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detto almeno un colorante à ̈ scelto tra blu di metilene, rosso congo, indaco carminio, blu di toluidina o loro miscele.
  2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detto almeno un colorante à ̈ compreso in una quantità che varia da 10 mg e 1500 mg.
  3. 3. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detto almeno un colorante à ̈ compreso in una quantità che varia da 50 mg e 1200 mg.
  4. 4. Composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti in forma di compressa, capsula, granulo, microgranulo o pellet.
  5. 5. Composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti caratterizzata dall’ essere a rilascio istantaneo o a rilascio controllato.
  6. 6. Composizione secondo la rivendicazione 6, in cui detta composizione a rilascio controllato comprende: a) una matrice che consiste di composti liopofili con punto di fusione inferiore a 90°C, ed opzionalmente composti amfifili, in cui detto almeno un colorante à ̈ almeno in parte incorporato; b) una matrice esterna che consiste di composti idrofili, in cui la matrice lipofila, ed opzionalmente la matrice amfifila sono disperse; c) opzionalmente altri eccipienti fisiologicamente accettabili; d) opzionalmente un rivestimento gastro-resistente.
  7. 7. Composizione secondo la rivendicazione 6, in cui detta composizione a rilascio controllato comprende: a) una matrice che consiste di composti lipofili con punto di fusione inferiore a 90°C, in cui detto almeno un colorante à ̈ almeno in parte incorporato; b) una matrice esterna che consiste di composti idrofili ed opzionalmente composti amfifili, in cui la matrice lipofila, à ̈ dispersa; c) opzionalmente altri eccipienti fisiologicamente accettabili; d) opzionalmente un rivestimento gastro-resistente.
  8. 8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 7 o 8, in cui detti composti lipofili sono scelti tra alcoli a lunga catena saturi, insaturi o idrogenati, acidi grassi saturi, insaturi o idrogenati, loro sali, esteri o amidi, mono-, di- o trigliceridi di acidi grassi, loro derivati polietossilati, cere, ceramidi, colesterolo, derivati del colesterolo o loro miscele.
  9. 9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 7 o 8, in cui detti composti amfifili sono scelti tra lipidi polari ti tipo I o II, ceramidi, glicolalchil eteri, sali di alchilsolfati o solfosuccinati o loro miscele
  10. 10. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 7 o 8 in cui detti lipidi polari di tipo I o II sono scelti tra lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolammina o loro miscele, e detto glicol alchil etere à ̈ dietilen glicol monometil etere.
  11. 11. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 7 o 8, in cui detti composti idrofili sono composti formanti idrogel, preferibilmente scelti tra polimeri o copolimeri dell’acido acrilico o metacrilico, alchilvinil polimeri, alchilcellulose, idrossialchilcellulose, carbossialchilcellulose, cellulose modificate, cellulose plurisostituite, polisaccaridi, destrine, pectine, amidi, amidi complessi, amido derivati, acido alginico, gomme sintetiche, gomme naturali, polialcooli o loro miscele.
  12. 12. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 7 o 8, in cui detto rivestimento gastro-resistente à ̈ scelto tra polimeri dell’acido acrilico o metacrilico, copolimeri dell’acido acrilico o metacrilico, derivati della cellulosa, polimeri a base di idrossibutirrati, gommelacca o loro miscele.
  13. 13. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti per uso diagnostico.
  14. 14. Composizione secondo la rivendicazione 14, per uso nella valutazione diagnostica endoscopica del tratto gastro-intestinale.
  15. 15. Composizione secondo le rivendicazione 14, per uso nella valutazione diagnostica endoscopica di patologie infiammatorie, ulcerative, pre-neoplastiche o neoplastiche del tratto gastro-intestinale.
  16. 16. Composizione secondo le rivendicazione 16, per uso nella valutazione diagnostica endoscopica di forme cancerose, forme precancerose, polipi, pesudo-polipi, o diverse patologie infiammatorie del tratto gastro-intestinale.
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