CN102811747A - 用于口服施用染料的固体组合物及其诊断用途 - Google Patents
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Abstract
本文描述了用于口服施用染料的固体组合物及其诊断用途。优选地，所述诊断用途的目标是胃肠道的诊断评价。
Description
现有技术
内视镜检查法是用于诊断胃肠道的炎性、溃疡性和肿瘤性病变的特别重要的诊断技术。
实际上，内视镜检查法允许从腔体内部观察覆盖胃肠腔的粘膜的保养和发育状态及其表面喷洒、变形和/或溃疡的存在。
越来越多的强大且成熟的内视镜探头已经能够明显改进该技术；所使用的材料的进步也可以提高在照明和分辨能力方面的性能。
最近，由于图像放大和活体染料的使用，在常规诊断-治疗方面已有改进，活体染料用于在局部产生对比颜色，能够放大常规技术的诊断分辨能力。染料在内视镜检查法中的使用导致创造用于描述该诊断程序的术语“染色内视镜检查法(chromoendoscopy)”，特别用于鉴定可疑区域的变性特征。
染色的使用一般在撤回内视镜探头的步骤中完成内视镜分析之后以及在准确清洗待检查的粘膜道之后被采用；目前，通过使用直接插入内视镜探头腔的导管或毛细管，喷洒均匀聚集了染料的少量溶液，来将染料应用至粘膜。
染料的扩散以及活细胞对染料的吸收明显区分具有正常活力的细胞与处于高级复制阶段(例如肿瘤细胞的特征)的细胞。
常用的染料主要但不排他地是以下染料：亚甲蓝、刚果红、胭脂红靛蓝(carmine indigo)和/或甲苯胺蓝。
整个肠粘膜均匀吸收亚甲蓝和甲苯胺蓝，但是在炎症过程的情况下，粘膜细胞对它们的吸收往往随炎症恶化而减少。由于这一特征，这两种染料还用于炎症过程缓和的步骤以及假息肉和真息肉之间的差别诊断。胭脂红靛蓝也具有类似作用，在持续时间长的炎症形式方面得到应用，且目的是突显毯样损伤(carpet lesion)，毯样损伤可能含有难以用缺少对比染色的常规内视镜检查法检测的肿瘤形式。
在应用染料的程序中，将观察到其使用暴露了几个由于明显的应用困难而难以解决的实际问题。首先，进行内视镜检查法的机构的药房应该能够制备一般构成0.1％至1％染料的浓度的溶液；其次，内视镜探头应该设置有用于插入将所述溶液运至应用点的毛细导管的通道；再次，染料应该均匀分配以覆盖评价的粘膜表面主体。对这些前提条件同时存在的需求导致执行染色内视镜检查法程序的困难，该程序目前只能由最好的诊断中心来进行，而在广泛的胃肠病学专业医院和护理中心还不能进行。
而且，应该考虑，局部喷洒在粘膜壁上的溶液的使用不能完全解决有关因为太小而不能检测的潜伏形式以及消化系统的退化过程的问题。
因此，产生了以下需求：通过适当的施用方式而提供染料在诊断内视镜检查法中的简单和安全的使用，还能够保证染料在所讨论的区域中均匀且完整的分布以获得理想效果。
现在，已经令人惊讶地发现，用于口服施用的固体组合物允许配制一种或多种染料，染料由此可以到达需要的部位，提供内视镜诊断评价所需的对比图像。
描述
因此，本发明旨在提供用于口服施用的固体组合物，该固体组合物包含至少一种适合准备和评价内视镜诊断分析的染料和至少一种生理学上可接受的赋形剂。
根据本发明的生理学上可接受的赋形剂优选是用于在品质和量方面达到可唯一鉴定的量并且可通过口腔易于施用的赋形剂。
具体地，本发明组合物用于在经历内视镜诊断分析之前、准备这种分析的程序期间或者准备这种分析的程序结束时口服。
因此，本发明的一个目标体现在用于口服施用的包含与至少一种药理学上可接受的赋形剂结合的至少一种染料的固体组合物，用于允许在胃肠粘膜水平上早期局部鉴定病理形式、优选癌前形式或具有高炎症率的粘膜区域。
本发明的组合物可以是即时释放类型或控制释放类型，优选是能够将染料选择性地运至接受分析的区域，从而防止其扩散至不接受分析的区域的控制释放类型。
措辞“即时释放”用于指示能够在胃腔中快速崩解并溶解，同时释放其中含有的全部染料的组合物。
本发明的即时释放组合物优选包含与药理学上可接受的赋形剂结合的至少一种染料，所述赋形剂是在技术上保证形式在胃腔中快速崩解和溶解所必不可少的；更优选地，使用所谓的超级崩解剂，即，能够在与水性液体接触时溶胀并引发药物形式内水动力张力的聚合物质，水动力张力导致药物形式分解成小部分，随后表面/体积比明显提高，且由此导致施用形式中含有的一种或多种染料的更快速溶解。
适合的超级崩解剂优选选自改性淀粉、改性纤维素、聚合物或交联共聚物(例如，诸如交联聚乙烯比咯烷酮)或其混合物。
本发明的即时释放组合物还可以包含外部包衣，优选选自丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物和共聚物、烷基或羟基烷基纤维素衍生物或其混合物。
此类外部包衣的可能存在用于避免在病人服用和吞咽过程中口腔和/或咽喉的粘膜染色。
本发明的措辞“控制释放”用于指示能够以选择性位置-时间方式释放染料的组合物，选择性位置-时间方式即在感兴趣区域中逐渐释放。因此，这种措辞包括“快速、延迟或改变的”释放定义。
适合配制本发明的控制释放组合物的技术可以选自本领域已知的基质技术和贮库扩散技术。
优选地，本发明的控制释放固体口服组合物根据商业上已知的商品名为MMX
的多基质技术来配制，MMX描述于在此通过引用并入的国际专利申请WO00/76481和WO00/76478。
根据本发明的一个优选实施方案，控制释放固体口服组合物包含至少一种染料和一种多基质结构，包含：
a)由熔点低于90℃的亲脂性化合物和任选的两亲性化合物组成的基质，至少一种染料至少部分结合入所述基质中；
b)外部亲水性基质，所述亲脂性基质和任选的两亲性基质分散在所述外部亲水性基质中；
c)任选的其他生理学上可接受的赋形剂；
d)任选的胃抗性包衣(gastro-resistant coating)。
根据另一个实施方案，包含至少一种染料的组合物包含：
a)由熔点低于90℃的亲脂性化合物和两亲性化合物组成的基质，所述至少一种染料至少部分地结合入所述基质中；
b)外部亲水性基质，所述亲脂性/两亲性基质分散在所述外部亲水性基质中；
c)任选的其他生理学上可接受的赋形剂；
d)任选的胃抗性包衣。
根据另一个实施方案，包含至少一种染料的组合物包含：
a)由熔点低于90℃的亲脂性化合物组成的基质，所述至少一种染料至少部分地结合入所述基质中；
b)由亲水性化合物和任选的两亲性化合物组成的外部基质，所述亲脂性基质分散在所述外部基质中；
c)任选的其他生理学上可接受的赋形剂；
d)任选的胃抗性包衣。
本发明中适合的亲脂性化合物优选选自：饱和、不饱和或氢化的长链醇；饱和或不饱和或氢化的脂肪酸、其盐、酯或酰胺；脂肪酸的甘油一酸酯、甘油二酯或甘油三酯、其聚乙氧基化衍生物；蜡；神经酰胺；胆固醇；胆固醇衍生物；或其混合物。
本发明中适合的两亲性化合物则优选选自I型或II型极性脂质(卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺或其混合物)、神经酰胺、二醇烷基醚(例如，诸如二乙二醇一甲醚)、烷基硫酸盐或磺基丁二酸盐或其混合物。
本发明中适合的亲水性化合物优选是形成水凝胶的化合物(即，当与水溶剂接触时形成水凝胶的化合物)，更优选选自丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物、烷基乙烯基聚合物、烷基纤维素、羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、改性或多取代的纤维素、多糖、糊精、果胶、淀粉、复合淀粉和淀粉衍生物、藻酸、合成橡胶、天然橡胶、多元醇或其混合物。
根据本发明的适合的胃抗性包衣优选选自丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物、丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物、纤维素衍生物(例如诸如醋酸邻苯二甲酸纤维素)、基于羟基丁酸酯的聚合物、紫胶或其混合物。本发明的此类胃抗性包衣还可以与增塑剂、遮光剂、染料或其混合物组合。
虽然即时释放固体药物形式的口服施用允许获得诸如食管或胃的消化道第一部分的染色，但是本发明的控制释放组合物的施用实际上允许精确地从将要接受内视镜评价的胃肠道区段开始释放组合物中含有的染料。
优选地，将本发明组合物配制成片剂、胶囊、颗粒、微粒或小丸的形式。根据本发明的胶囊形式又可以含有颗粒、微粒或小丸。
更优选地，本发明组合物可以配制成胃抗性片剂形式或容纳颗粒、微粒或胃抗性小丸的胶囊形式。
而且，本发明组合物可以配制成双层形式，优选双层片剂。
更精确地，对于胃镜检查优选的是在进行内视镜分析之前数分钟使用一杯水性液体施用的即时释放组合物。
水性液体用于促进组合物溶解，从而形成-in loco-有颜色的溶液，允许染料均匀到达覆盖消化腔的粘膜并被覆盖胃的粘膜细胞吸收或不吸收。
因此，在胃镜分析的案例中，本发明组合物优选是即时释放片剂或胶囊的形式。
由于使用控制或靶向释放口服施用染料形式，在小肠或大肠中可以达到相同的目标；特别地，对于小肠中约5的环境pH，用控制释放胃抗性聚合物薄膜包衣的组合物是优选的。
因此，在对小肠的内视镜分析案例中，本发明组合物优选是存在胃抗性包衣的控制释放胶囊或片剂形式，所述胃抗性包衣更优选选自A型的丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物的混合物(例如，Eudragit L或RL)。
即使在结肠内视镜检查案例中，优选使用具有胃抗性物质包衣的固体口服形式的口服施用形式，优选片剂或胶囊。
这种胃抗性物质优选选自A型、B型的丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物(例如，诸如商业上已知的商品名为Eudragit S或RS的那些)和/或在酸性环境中不溶但当pH被中和并达到约7的值时变得可溶的基于醋酸邻苯二甲酸纤维素的混合物。类似的情况还在肠转运引导反刍食物穿过回肠末端或回盲瓣时发生。明显地，在后一情况中，考虑到反刍食物需要至少3-5小时来完成小肠中的转运以及范围从数分钟至数小时的不确定的胃排空时间段的事实，染料组合物的施用应该比内视镜分析适当提前进行，一般提前4-24小时的时间段，以允许染料原位溶解，由于其中存在的肠液而在结肠腔内形成浓缩溶液，并使染料在粘膜上扩散一定时间段，在该时间段内将内视镜探头引入肠腔。
为了使从回盲区到上升、横向、下降、S型和近直肠结肠的所有结肠区域的管腔膜均匀染色，染料的释放不应是即时而应是逐渐的，并与组合物的进展一致。
鉴于结肠道的转运时间依然非常多变，但是估计至少8-16小时，明显地，染料在体外约6-8小时内释放的控制释放组合物构成了允许待内视镜分析的整个膜均匀染色并由此获得依据诊断评价的最佳结果的最佳系统。
根据本发明有用的染料优选选自刚果红、胭脂红靛蓝、亚甲蓝、甲苯胺蓝或其混合物。然而，根据本发明，也可以使用其他生物相容的染料物质，只要它们提供的毒性特征不表现出对其口服系统施用的阻碍。
因此，可用于最大化粘膜细胞的结构对比的染料量取决于：
-染料引起活细胞染色的固有能力，
-这种染色保持与细胞接触的时间段，和
-在准备结肠内视镜检查的步骤期间吞咽的用于洗涤粘膜的液体的大量存在。
实际上，此类参数可以使将要在准备内视镜检查程序的步骤之前或期间或者在程序结束时吞咽的一种或多种固体口服组合物中分入的染料物质的量改变数毫克至数克。
优选地，本发明的固体口服组合物以每单一组合物10mg至1500mg(1.5g)、更优选每单一组合物50mg至1200mg(1.2g)的包含量包含至少一种染料。
还可以每单一组合物2mg(0.002g)至1000mg(1g)、更优选10mg(0.01g)至500mg(0.5g)的量包含根据本发明的所述至少一种染料。
还可以每单一组合物20mg(0.02g)至500mg(0.5g)、甚至更优选25mg(0.025g)至400mg(0.4g)的量包含根据本发明的所述至少一种染料。
根据一个优选实施方案，本发明固体组合物中含有的所述至少一种染料的量等于约25mg(0.025g)。
根据另一个实施方案，本发明固体组合物中含有的所述至少一种染料的量等于约50mg(0.05g)。
根据另一个实施方案，本发明固体组合物中含有的所述至少一种染料的量等于约200mg(0.2g)。
根据本发明的一个优选实施方案，在胃镜检查案例中，在检查之前提供大约30分钟的一种或多种本发明组合物的施用，本发明组合物优选是即时释放片剂或胶囊。
根据本发明的另一个实施方案，在小肠内视镜检查案例中，提供了一种或多种本发明组合物、优选由胃抗性包衣保护的控制释放片剂的施用，以防止染料在不意图接受内视镜评价的胃区域中的早期分散。
根据本发明的另一个优选实施方案，在结肠镜检查案例中，提供了一种或多种本发明组合物、优选控制释放片剂的施用，以防止染料分散入消化道中的不意图接受结肠镜检查的区域，例如诸如胃、十二指肠和空肠。
为了制备控制释放组合物，一种或多种染料优选与能够赋予制剂逐渐的或大量的或控制的或延长的溶解性质的物质一起配制；此外，制剂用能够仅在达到特定pH时溶解的物质包衣，接受肠内视镜评价的部分的典型pH一般是5至7。
在到达以胃保护性包衣开始溶解的特定pH值为特征的感兴趣的肠部分时，重要的是在速度方面控制染料的溶解以保证其在肠转运所必需的时间内发生，一般是4至24小时。为此目的，可以根据本发明使用各种制剂技术。
如前所述，实现结肠释放的主要且已知的技术，例如使用贮库系统或扩散或亲水性基质结构，可用于制备本发明的控制释放组合物；在本发明的优选应用中使用了利用一系列亲水性、亲脂性和两亲性基质以获得上述结果的多基质技术。在该多基质技术的典型应用中，首先在一种或多种具有表面活性剂性质的两亲性物质存在下使一种或多种染料与能够形成亲脂性基质的材料混合或成粒，和最后将任何聚集度的这种粉末基质插入由无水状态或具有低残留水分值的亲水型聚合物或共聚物形成的主导结构，还称为水凝胶。
可选地，还根据该技术的典型应用，一种或多种染料应该首先与能够形成亲脂性基质的材料混合或成粒，且成粒后，在一种或多种具有表面活性剂性质的两亲性物质存在下将任何聚集度的该基质结构插入由无水状态或具有低水平残留湿度的亲水型聚合物或共聚物形成的主导结构，和随后将最终混合物进行压缩。
最后将能够防止片剂在强酸环境中溶解的胃保护性包衣膜涂布至组合物表面。
吞咽后，这种多基质包衣的组合物被防止与胃酸和肠酸接触，直至到达具有优选大于5或7的适当pH的环境，在该环境中，胃保护性包衣溶解并且溶解程序开始，溶解程序将引导制剂在消化腔内进展的同时逐渐分配制剂中插入的染料。
而且，本发明的一个目的是用于诊断目的的口服施用的上述固体组合物，优选用于胃肠道的炎性、溃疡性、发育异常性、前肿瘤性和肿瘤性病变的内视镜诊断评价，更优选用于胃肠道的癌或癌前形式、息肉、假息肉或不同炎性病变的内视镜诊断评价。
本发明的组合物一般用于在胃肠内视镜分析的准备阶段以单个溶液或以两个或更多个施用期的口服施用。通常采用的施用模式规定，组合物、优选片剂的施用发生在一般通过服用泻剂或聚乙二醇轻泻物质进行的肠粘膜的准备或清洗阶段末期，或者发生在通常持续数小时的准备程序期间。
进一步的施用模式规定，本发明组合物、优选片剂的施用发生在前述准备或清洗阶段之前，或者所述施用部分发生在所述准备或清洗步骤之前并且部分发生在所述准备或清洗步骤期间。
最后，本发明的一个目的是进行胃肠道内视镜评价的方法，该方法包括优选在内视镜检查前一天内(即，之前24小时内：准备阶段)进行上述组合物的可能重复的施用，这种评价的目的是诊断胃肠道的炎性、溃疡性、前肿瘤性、发育异常性或肿瘤性病变，更优选胃肠道的癌或癌前形式、息肉、假息肉或不同炎性病变。
根据一个优选实施方案，在内视镜分析之前服用准备/清洁组合物(例如但不排他地使用名称为Moviprep
的市售药物)之前、同时和/或之后进行本发明固体组合物的施用，施用一次或随时间重复施用。
上述措辞清洁组合物用于指示之前提到的盐水、聚乙二醇或轻泻溶液，其通常在内视镜分析之前24小时内的准备阶段中用于清洁和洗涤肠粘膜。
根据本发明的更优选实施方案，由意图进行结肠内视镜评价的受试者以两次施用来服用固体组合物，其中一剂在如上所述的洗涤组合物之前服用，且随后一剂在服用如前所述的洗涤组合物之后或期间服用。根据这样的实施方案，每剂可以由一种或多种本发明固体组合物构成，优选一种或多种具有对应于待施用的整个剂量的分数的统一含量的片剂。
以下实施例是为了明晰本发明，而不是对其任何内容强加任何限制。
实施例
实施例1：用于内视镜检查法的即时释放包衣片剂
生产过程提供了混合染料、卵磷脂、硬脂酸和甘露糖醇，直至获得均匀混合物。然后向混合物添加微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉乙醇酸钠、胶体二氧化硅并再次混合。在添加硬脂酸镁之后，压缩混合物，直至获得250mg片剂。然后将片剂布置在片剂混合器中并用基于甲基丙烯酸酯的胃抗性膜包衣，且除了二氧化钛染料和抗粘物质滑石以外还包含作为增塑剂的柠檬酸三乙酯。使如此获得的片剂在酸性环境中经受溶解测试两小时，它们在酸性环境中显示出对染色物质的抗性。在引入中性pH环境时，片剂在数分钟内被染色。
实施例2：用于内视镜检查法的即时释放包衣片剂
通过实施例1中指示的相同过程获得片剂。
应用于实施例2的片剂的溶解测试允许确定片剂在pH 1的酸性环境中基本上不溶解，并且随后当移至6.8pH时染料体外溶解。
实施例3：用于内视镜检查法的即时释放包衣片剂
通过实施例1中指示的相同过程获得片剂。
即使在该例中，应用于片剂的溶解测试允许确定片剂在pH 1的酸性环境中基本上不溶解，并且随后当移至模拟肠pH值的6.8pH时染料体外溶解。
实施例4：用于内视镜检查法的肠释放包衣片剂
所应用的过程提供了混合染料与卵磷脂表面活性剂、硬脂酸、甘露糖醇和一半所需量的硬脂酸镁。在压缩混合物并制粒之后，添加纤维素、淀粉乙醇酸钠、胶体二氧化硅和其余硬脂酸镁，且然后在进一步混合之后，进行最后压缩，直至获得250mg片剂。然后将片剂用A型和B型甲基丙烯酸共聚物的混合物包衣，以延长对表示回盲肠和结肠环境的特征的高达pH≥7的体外溶解的抗性。
实施例5：用于内视镜检查法的肠释放包衣片剂
所应用的过程提供了混合染料与卵磷脂表面活性剂、硬脂酸和甘露糖醇。在使染料均匀分散于混合物中之后，添加纤维素、淀粉乙醇酸钠、胶体二氧化硅和润滑剂硬脂酸镁，且然后在进一步混合之后，进行最后压缩，直至获得700mg片剂。然后使用A型和B型甲基丙烯酸共聚物以及其他辅助物质的混合物对核心进行包衣：片剂在酸性环境中抗体外溶解，并且它们在表示回盲肠和结肠环境的特征的pH≥7下溶解。
实施例6：用于内视镜检查法的肠释放包衣片剂
制备过程提供了混合染料与卵磷脂、硬脂酸和微晶纤维素，将其压缩成片，随后干法制粒，与核心的其余组分混合并最终压缩至250mg/片的重量。包衣使用甲基丙烯酸衍生物作为基剂并使用醇溶剂作为应用相。
如此获得的片剂经受体外溶解测试，显示出对酸性环境的良好抗性以及染料在pH 7.2的中性环境中逐渐转运。
实施例7：结肠控制释放片剂
通过以下步骤获得组合物：事先混合染料、作为两亲性组分的卵磷脂、作为亲脂性基质组分的硬脂酸、甘露糖醇和部分硬脂酸镁并制粒；在初步筛选获得的颗粒之后，添加其余组分，且尤其是能够产生亲水性基质结构的纤维素。通过压缩粉末和颗粒的混合物而获得称重约700mg的最终药物形式，使用乙醇作为溶剂，用由增塑剂柠檬酸三乙酯、染料色素二氧化钛和抗粘剂例如滑石作为载体的A型和B型的甲基丙烯酸衍生物的共聚物的混合物对最终药物形式进行包衣。
如此获得的片剂在体外显示出在酸性pH下持续2小时基本不溶解，并且在具有7.2pH的模拟肠介质中持续约6小时逐渐溶解。
实施例8：结肠内视镜实验测试
使用实施例7的相同片剂对人类进行一些结肠内视镜检查，具有特别积极的结果。在进行内视镜检查之前约12小时、肠准备步骤期间给受试者施用单个片剂，随后服用另外约500ml水。服用片剂与进行内视镜检查之间约12小时的间隔时间用于允许片剂到达肠结肠区并开始逐渐且缓慢的染料转运，由于在其中存在的液体的增溶作用，染料转运允许对肠粘膜的均匀、致密且持久的染色。实际上，在施用之后，结肠环境显示明显的染色区域，允许病变区和覆盖上升、横向、下降、S型和直肠结肠区的正常粘膜之间的明显对比。
图1-3显示了在内视镜检查之前24小时内服用本发明组合物的病人的内视镜检查期间获得的四(4)个结肠内视镜图像。这些图像清晰显示了如何使病人结肠区的仅一些区域染色而其他区域正常。这显示了在服用本发明组合物之后，染料如何仅突显接受检查的结肠区的病变区域(参见图2、3-4)而不突显据信是非病变的区域(参见图1)。
因此，这显示了所示组合物在确定病变的肠区域的选择性染色以及相比之下因而没有染色的非病变区域时的效率。
实施例8-2：生物利用率研究
使用相同的片剂进行生物利用率和药代动力学研究，其中确定了I期临床研究中施用给健康志愿者的染料的血液吸收和尿排出特征；将药代动力学参数与静脉内施用100mg剂量染料之后获得的那些相比较，并且它们如下：
T最大 C最大 AUC(o-t)
100mg静脉注射管形瓶 0.10小时 2066ng/ml 11858ng/ml*h
200mg片剂 16小时 1662ng/ml 32941ng/ml*h.
片剂吸收特征显著不同于管形瓶吸收特征，并且它可以被归类为控制释放制剂的典型吸收特征，还如以下图表(chart)A所示。
实施例9：结肠内视镜实验测试
使用实施例7的片剂，根据规定的服用方法，即在准备阶段结束时服用第一染料片剂并在进行内视镜检查评价之前约6小时服用第二片剂，给等待结肠镜检查的受试者施用两个片剂而进行结肠的内视镜检查测试。与大量水一起施用片剂，以有效支持片剂的原位溶解。
在该例中，染色也是均匀且明显的，允许在诊断目的的最佳条件下进行测试。
实施例9-2：生物利用率研究
使用相同的片剂进行生物利用率和药代动力学研究，其中确定了I期临床中施用给健康志愿者的染料的血液吸收和尿排出特征；在施用两个200mg片剂之后测量的药代动力学参数如下：
T最大 C最大 AUC(o-t)
16小时 1636ng/ml 38080ng/ml*h.
片剂吸收特征与使用200mg片剂获得的特征非常相似，并且再一次地，它可以被归类为控制释放制剂的典型吸收特征，还如以下图表B所示，其中具有圆点的图表指示200mg剂量，而具有三角形的图表指示400mg剂量。
实施例10：结肠释放包衣片剂
制备过程提供了含有甲苯胺蓝、卵磷脂、硬脂酸、甘露糖醇和部分硬脂酸镁的颗粒的形成；在通过筛选压缩并减小成颗粒之后，添加第二染料胭脂红靛蓝、纤维素、淀粉乙醇酸钠、胶体二氧化硅和其余硬脂酸镁润滑剂。匀化之后，将混合物压至700mg并随后如实施例7所述进行包衣，使用了甲基丙烯酸的两种共聚物和其他功能赋形剂。
如此获得的片剂在pH＜2的缓冲液中抵抗体外溶解，并且在pH＞7的缓冲液中允许染料物质的逐渐释放。
实施例11：胃立即释放包衣片剂
通过直接压缩方法，随后在水性溶剂中包衣而获得。根据管理部门对立即释放片剂要求的规格，该片剂在体外数分钟内快速溶解。
如此获得的片剂可用于胃与十二指肠部分的内视镜评价，以突显可能与还处于早期的发育异常或肿瘤过程相关的局部病理性生长。
实施例12：双层片剂
该过程提供了混合第1层组分并对其进行压缩，随后压缩从第2层的一些组分的之前压缩获得的粉末和颗粒的混合物，所述组分准确说是染料、卵磷脂、硬脂酸、微晶纤维素和甘露糖醇以及一半的硬脂酸镁和其余助剂(co-formulant)。
重量约850mg的片剂具有两个差异染色的不同层，被配制为在胃部分和随后肠部分中均差异释放染料。
Claims (21)
1.用于口服施用的固体组合物，包含与至少一种生理学上可接受的赋形剂结合的至少一种染料，所述组合物的特征在于，所述组合物包含：
a)由熔点低于90℃的亲脂性化合物和任选的两亲性化合物组成的基质，所述至少一种染料至少部分结合入所述基质中；
b)由亲水性化合物组成的外部基质，所述亲脂性基质和任选的两亲性基质分散在所述外部基质中；
c)任选的其他生理学上可接受的赋形剂；
d)任选的胃抗性包衣。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种染料选自亚甲蓝、刚果红、胭脂红靛蓝、甲苯胺蓝或其混合物。
3.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述至少一种染料以范围在2mg至1000mg之间的量被包含。
4.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述至少一种染料以范围在10mg至1500mg之间的量被包含。
5.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述至少一种染料以范围在50mg至1200mg之间的量被包含。
6.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述至少一种染料以范围在20mg至500mg之间的量被包含。
7.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述至少一种染料以等于约25mg的量被包含。
8.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述至少一种染料以等于约50mg的量被包含。
9.根据前述权利要求所述的组合物，以片剂或胶囊的形式。
10.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述亲脂性化合物选自：饱和、不饱和或氢化的长链醇；饱和、不饱和或氢化的脂肪酸、其盐、酯或酰胺；脂肪酸的甘油一酸酯、甘油二酯或甘油三酯、其聚乙氧基化衍生物；蜡；神经酰胺；胆固醇；胆固醇衍生物；或其混合物。
11.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述两亲性化合物选自I型或II型极性脂质、神经酰胺、二醇烷基醚、烷基硫酸盐或磺基丁二酸盐或其混合物。
12.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述I型或II型极性脂质选自卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺或其混合物，并且所述二醇烷基醚是二乙二醇一甲醚。
13.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述亲水性化合物是形成水凝胶的化合物，优选选自丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物、烷基乙烯基聚合物、烷基纤维素、羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、改性纤维素、多取代纤维素、多糖、糊精、果胶、淀粉、复合淀粉、淀粉衍生物、藻酸、合成橡胶、天然橡胶、多元醇或其混合物。
14.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述胃抗性包衣选自丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物、丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物、纤维素衍生物、基于羟基丁酸酯的聚合物、紫胶或其混合物。
15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，用于诊断目的。
16.根据权利要求15所述的组合物，用于胃肠道的内视镜诊断评价。
17.根据权利要求15所述的组合物，用于胃肠道的炎性、溃疡性、发育异常性、前肿瘤性和肿瘤性病变的内视镜诊断评价。
18.根据权利要求15所述的组合物，用于胃肠道的癌形式、癌前形式、息肉、假息肉或不同炎性病变的内视镜诊断评价。
19.用于肠的炎性、溃疡性、发育异常性、前肿瘤性和肿瘤性病变的内视镜诊断评价的方法，包括在所述内视镜诊断评价之前24小时内施用一种或多种如前述权利要求中定义的固体组合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于所述施用在所述诊断评价之前24小时内进行一次或反复进行，优选将待施用剂量分成两次或多次服用。
21.根据权利要求19所述的方法，用于胃肠道的癌或癌前形式、息肉、假息肉或不同炎性病变的内视镜诊断评价。
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