JP2013520511A - 経口b12治療 - Google Patents
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Abstract
Description
N−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸およびSNACの調製方法は、以下のステップを伴う:出発原料はサリチルアミドであり、これを変換して、(1,3−ベンゾオキサジン−2,4−ジオン)カルサラムを形成する。第2のステップは、カルサラムのアルキル化を伴う。最後から2番目のステップは、アルキル鎖の末端にあるエチル保護基を脱離し、複素環を環開して、SNACの遊離酸を形成するための加水分解である。最後のステップでは、1%超の化学量論量の水酸化ナトリウム塩基と反応させることにより、SNACの遊離酸のナトリウム塩を形成する。冷却後、遠心分離にかけて沈殿した生成物を単離し、パッキング前に真空乾燥する。表1に、合成機構の工程内管理を示す。
錠剤の成形用ダイおよびパンチが清潔であること、またそれらの表面にステアリン酸マグネシウム粉末をダスティングしてあることを確かめる。ビタミンB12、SNAC、担体、賦形剤、乳化剤、安定化剤、甘味剤、芳香剤、希釈剤、着色剤、可溶化剤を#35のふるいにかけ、密閉した容器に移す。ビタミンB12を50mg計量し、11gの担体、賦形剤、乳化剤、安定化剤、甘味剤、芳香剤、希釈剤、着色剤および/または可溶化剤と完全に混合する。ビタミンB12錠剤を100錠製造し、各錠剤には、0.5mgのビタミンB12および110mgの担体、賦形剤、乳化剤、安定化剤、甘味剤、芳香剤、希釈剤、着色剤および/または可溶化剤を含む。これらの錠剤を対照として使用する。
ビタミンB12を50mgのおよびSNACを1g計量し、10gの担体、賦形剤、乳化剤、安定化剤、甘味剤、芳香剤、希釈剤、着色剤および/または可溶化剤と完全に混合する。ビタミンB12錠剤を100錠製造し、各錠剤には、0.5mgのビタミンB12、10mgのSNACおよび100mgの担体、賦形剤、乳化剤、安定化剤、甘味剤、芳香剤、希釈剤、着色剤および/または可溶化剤を含む。この工程を繰り返し、ビタミンB12をそれぞれ1.0mg、0.8mg、0.6mg、0.4mgおよび0.2mg含む錠剤バッチを製造する。
成分の異なる4種類の錠剤を以下に従って製造した:
雄のSDラット(325〜350g)に対して、それぞれビタミンB12を単独に静脈内投与(0.5mg/kg)、実施例4で製造した錠剤により、ビタミンB12を50mg/kgの投与量で単独投与、または200mg/kgでSNACを混合したものを経口投与した。投与した0、3、10、20、30、60、120、240および360分後に血液試料を採取した。RIAを使って、ビタミンB12について血漿試料を分析した。ビタミンB12/SNACの併用投与に続いて得られたモデル非依存の薬物動態(PK)指標を、ビタミンB12の単独投与後に得られたモデル非依存の薬物動態(PK)指標と比較した。表3にその結果を示す。
錠剤を、シアノコバラミン、SNAC、コリドン90F、アンハイドラス・エムコムプレス(Anhydrous Emcompress)USP/EP、およびステアリン酸マグネシウム、NF/BP/EP/JPから作製した。各錠剤は表4に示されているように、以下の成分を含む。
この試験では、本発明の経口ビタミンB12製剤(1mg)および筋内(IM)シアノコバラミン(1mg)の有効性および安全性を、軽度のビタミンB12欠乏症を患う被験者で評価した。
これはB12が欠乏した被験者において実施した、猶予期間30日とするオープンラベル無作為化60日間試験だった。被験者は、試験の開始時に統計学者によって作成された無作為化スケジュールに従って、治療に割り当てられた。無作為化の機構は、バランスの取れた数の男性および女性がそれぞれの治療群に割り当てられるように階層化された。被験者は無作為抽出され、1000μgの経口錠剤を90日間毎日1回投与されるか、または1、3、7、10、14、21、30、60および90日目に1000μgのシアノコバラミンを筋肉内注射で投与された。
注射用の殺菌済みシアノコバラミン、USP1000μg/mLをそれぞれ1mLのバイアルとして使用した。
成人男女の被験者合計50名が無作為抽出され、治験薬を受けた。錠剤を受けるように無作為抽出された24名の被験者のうち22名(91.7%)が、計画通りに試験を完了した。26名の被験者がB12の筋肉内注射による投与を受けるように無作為抽出され、被験者のうち、26名(100%)が計画通りに試験を完了した。これらの被験者は軽度のビタミンB12欠乏症を患っていた。
1000μgの経口錠剤を50mLの水と一緒に錠剤1錠として、絶食状態で摂取した。一晩絶食した後、朝食の1時間前に、90日間に渡り毎日、1回分を自己投与した。服薬の前後少なくとも1時間は、液体を摂取しなかった。
血清コバラミン(B12)濃度は、校正範囲を100〜2000pg/mLとして、有効な微粒子酵素アッセイ(MEIA)検知法により測定した。試料希釈手順は、最大4倍の希釈まで有効だった。血清MMA濃度は、校正範囲を5〜200ng/mLとして、有効なLC/MS/MS法で測定した。血漿HC濃度は、校正範囲を2.5〜50μmol/Lとして、有効な蛍光偏光免疫測定(FIPA)検知法により測定した;そして、血漿ホトロランスコバラミン(活性B12)濃度は、校正範囲を8〜128pmol/Lとして、有効なMEIA法を用いて測定した。試料希釈手順は最高32倍の希釈まで有効だった。
安全性評価は、有害事象(AE)、血液学、化学および検尿検査結果、併用薬、バイタルサイン評価、ECGならびに健康診断所見の監視から成る。
1次有効性変数は、61日目の血清コバラミン濃度だった。1次有効性結果では、61日目にコバラミン濃度が正常化(>350pg/mL)していた各治療群における被験者の割合を比較した。2次有効性変数は91日目の血清コバラミン濃度、61日目および91日目の血清MMA濃度、ならびに61日目および91日目の血漿合計HC濃度だった。
プログラミングおよび統計分析をSAS(バージョン9.1、米国ノースカロライナ州Cary、SAS Institute)を用いて実施した。
患者の人口統計学データおよびベースライン
合計50名の健康な被験者(男性11名(22.0%)、女性39名(78.0%))が治験薬を受けるために無作為抽出された。平均(SD)年齢は53.2(15.33)歳で、人種は白人40名(80.0%)および黒人10名(20.0%)だった。スクリーニング時の平均(SD)血清コバラミン濃度は経口でビタミンB12を受けるように無作為抽出された被験者間では、B12の筋肉内注射を受けるように無作為抽出された被験者(262.0(54.61)pg/mL)と比較して、類似していた(285.5(54.27)pg/mL)。
61日目(1次有効性結果)および91日目(2次有効性結果)にコバラミン濃度が正常化(>350pg/mL)していた各治療群における被験者の割合を表6(ITT母集団)に表示する。結果はどちらの母集団についても比較可能である。
合計50名の健康な成人男女被験者が本試験中、治験薬を少なくとも1回受けた。全体で、28名(56.0%)の被験者が試験中に少なくとも1件のAEを報告した。報告されたすべてのAEは、治療により発現したAE(TEAE)とみなされた。経口B12および筋肉内注射B12の投与後に、それぞれ13名(54.2%)および15名(57.7%)の被験者が、少なくとも1件のAEを報告した。3名(11.5%)の被験者が重篤な有害事象を報告したが、その3名は全員が筋肉内注射B12を受けていた。AEが原因で被験治療を中止した被験者はいなかった。
本試験は、経口および筋肉内注射によるB12治療により、軽度のB12欠乏症の被験者のこの母集団の構成員全員において、15日以内にコバラミン正常化(>350pg/mL)がもたらされたことを示した。さらに、この効果は試験期間の3ヶ月に渡り維持された。試験の母集団には、加齢によるB12欠乏症を患っていると思われていた被験者およびB12吸収に干渉することが知られている潜在的な胃腸の状態があった被験者が含まれていた。被験者全員においてコバラミンが正常化したが、2つの治療法の間には明白な差異が存在した。本試験で使用した標準的な筋肉内投与法は、最初の1ヶ月間に注射を複数回行い、経口B12に比べて、コバラミンの値は高くなった。筋肉内投与の回数を毎月1回に変えた後、2ヵ月目から3ヶ月目までに平均コバラミン値は低下の傾向を示した。対照的に、毎日1回の経口B12治療では、試験の期間全体を通じて、コバラミンの値の改善が見られ、91日目までに、2つの治療群での平均値は同様になった(筋肉内投与および経口B12治療の場合、それぞれ2057±935pg/mLおよび1914±946pg/mL)。本試験でこれまで治験の対象とした患者全員が、SNAC/ビタミンB12に好ましい反応を示した。
Claims (21)
- ビタミンB12欠乏症を患い、平均ビタミンB12濃度が約350pg/mL未満である患者のビタミンB12濃度を急速に正常化する方法であって、(i)N−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸またはその薬学的に許容される塩、(ii)ビタミンB12、および任意で(iii)葉酸を含む1つまたは複数の経口剤形を少なくとも15日間毎日投与することを含み、N−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸またはその薬学的に許容される塩の1日の合計量が約50〜約250mgであり、ビタミンB12の1日の合計量が約0.5〜約2mgであることを特徴とし、患者のビタミンB12濃度が15日以内に正常化されることを特徴とする方法。
- 患者の平均ビタミンB12濃度が約200pg/mL未満であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- N−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸ナトリウム100mgおよびシアノコバラミン1mgを含む1つの剤形を毎日投与することを特徴とする請求項1または2に記載の方法。
- 活性ビタミンB12の正常化を必要とする患者において、活性ビタミンB12を正常化するための方法であって、該患者の活性ビタミンB12濃度が約100pmol/L未満であることを特徴とし、(i)N−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸またはその薬学的に許容される塩、(ii)ビタミンB12、ならびに任意で(iii)葉酸を含む1つまたは複数の経口剤形を毎日投与することを含み、N−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸またはその薬学的に許容される塩の1日の合計量が約50〜約250mgであり、ビタミンB12の1日の合計量が約0.5〜約2mgであり、患者の活性ビタミンB12濃度が15日以内に正常化されることを特徴とする方法。
- 患者の活性ビタミンB12濃度が約50pmol/L未満であることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- N−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸ナトリウム100mgおよびシアノコバラミン1mgを含む1つの剤形を毎日投与することを特徴とする請求項4または5に記載の方法。
- メチルマロン酸(MMA)濃度が最低150nmol/Lである高MMA濃度の患者において、MMA濃度を低下させる方法であって、(i)N−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸またはその薬学的に許容される塩、(ii)ビタミンB12、および任意で(iii)葉酸を含む1つまたは複数の経口剤形を投与することを含み、N−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸またはその薬学的に許容される塩の1日の合計量が約50〜約250mgであり、ビタミンB12の1日の合計量が約0.5〜約2mgであることを特徴とし、患者のMMA濃度が15日以内に正常化されることを特徴とする方法。
- 患者のMMA濃度が少なくとも175nmol/Lであることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 患者のビタミンB12濃度が約350pg/mL未満であることを特徴とする請求項7または8に記載の方法。
- N−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸ナトリウム100mgおよびシアノコバラミン1mgを含む1つの剤形を毎日投与することを特徴とする請求項7から9のいずれか1項に記載の方法。
- ホモシステイン濃度が少なくとも13nmol/Lである高ホモシステイン濃度の患者において、ホモシステイン濃度を低下させる方法であって、(i)N−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸またはその薬学的に許容される塩、(ii)ビタミンB12、および任意で(iii)葉酸を含む1つまたは複数の経口剤形を投与することを含み、N−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸またはその薬学的に許容される塩の1日の合計量が約50〜約250mgであり、ビタミンB12の1日の合計量が約0.5〜約2mgであることを特徴とし、患者のホモシステイン濃度が15日以内に正常化されることを特徴とする方法。
- 患者のホモシステイン濃度が少なくとも14nmol/Lであることを特徴とする請求項11に記載の方法。
- 患者のビタミンB12濃度が約350pg/mL未満であることを特徴とする請求項11または12に記載の方法。
- N−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸ナトリウム100mgおよびシアノコバラミン1mgを含む1つの剤形を毎日投与することを特徴とする請求項11から13のいずれか1項に記載の方法。
- ビタミンB12欠乏症を患っている患者の経口治療における被験者間変動を低減するための方法であり、患者ごとに、(i)N−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸またはその薬学的に許容される塩、(ii)ビタミンB12、および任意で(iii)葉酸を含む1つまたは複数の経口剤形を少なくとも15日間毎日投与することを含み、N−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸またはその薬学的に許容される塩の1日の合計量が約50〜約250mgであり、ビタミンB12の1日の合計量が約0.5〜約2mgであることを特徴とする方法。
- 以下を含む経口剤形:
(a)ビタミンB12;
(b)N−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸またはその薬学的に許容される塩;および
(c)葉酸。 - 約50〜約250mgのN−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸またはその薬学的に許容される塩、および約0.5〜約2mgのビタミンB12を含むことを特徴とする請求項16に記載の経口剤形。
- 以下を含む経口剤形:
(a)プロトンポンプ阻害剤;
(b)ビタミンB12;
(c)N−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸ナトリウム;および
(d)葉酸。 - 約50〜約250mgのN−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸またはその薬学的に許容される塩、および約0.5〜約2mgのビタミンB12を含むことを特徴とする請求項18に記載の経口剤形。
- 以下を含む経口剤形:
(a)メトホルミン;
(b)ビタミンB12;
(c)N−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸ナトリウム;および
(d)葉酸。 - 約50〜約250mgのN−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸またはその薬学的に許容される塩、および約0.5〜約2mgのビタミンB12を含むことを特徴とする請求項20に記載の経口剤形。
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