JP2013518917A - 感覚器官及び有糸分裂後組織のための再生促進物質としての新規なアミノアルキルオキサゾール及びアミノアルキルチアゾールカルボン酸アミド - Google Patents
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Abstract
式中、XはO又はSを表わし、
YはC又はNを表わし、その場合、二つの原子は互いに異ならなければならず、
R2は水素またはアシルを表わし、
R1及びR3は同一であっても異なってもよく、枝分かれした又は直鎖の、置換又は非置換のアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アルキルアリール基、シクロアルキル基、シクロアルキルアリール基、アリール基、及び任意選択的にヘテロ原子を含むアリールシクロアルキル基からなる群から選択される置換基を表わし、R1は好ましくは(1H−インドール−3−イル)エチルを表わし、R3は好ましくはシクロヘキシルを表わす。
【選択図】なし
Description
式中、XはO又はSを表わし、
YはC又はNを表わし、その場合、二つの原子は互いに異ならなければならず、
R2は水素またはアシルを表わし、
R1及びR3は同一であっても異なってもよく、枝分かれした又は直鎖の、置換又は非置換のアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アルキルアリール基、シクロアルキル基、シクロアルキルアリール基、アリール基、及び任意選択的にヘテロ原子を含むアリールシクロアルキル基からなる群から選択される置換基を表わし、R1は好ましくは(1H−インドール−3−イル)エチルを表わし、R3は好ましくはシクロヘキシルを表わす。
脱分化、増殖、又は最終再分化のような対応する細胞生物学的変化を誘導することができる再生生物学的に関連する化合物及びそれらの配合は、治療概念が完全に新しいので新規な形態の活性化合物を表わす。
N−Boc−D−トリプトファン(9)(1等量;2.75mmol;1.00g)、ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩(2等量;5.50mmol;924mg)、及びジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(1.1等量;3.03mmol;382mg;454μl)を、分子篩上で乾燥したジメチルホルムアミド(DMF)に溶解し、溶液を室温で18時間攪拌した。次いで溶媒を減圧下でロータリーエバポレータ上で除去し、残留物を酢酸エチルに吸収させた。不溶残留物は濾別され、有機相は次いで洗浄され(1×1M KHSO4溶液、2×飽和炭酸ナトリウム水溶液、1×飽和塩化ナトリウム水溶液)、硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発された。
まず、マウスの出生後のコルチ器官から分離した耳の発達可能性を有する幹細胞で出発して、一般的な細胞群「球体」を懸濁培養物で増殖した。B27及びN2を補足したDMEM/F12培地(Dulbeccoの改変Eagle培地)において既知の方法と比較して最適化された培養条件(Oshimaら、2007;Sennら、2007)下で、コルチ器官あたり約1600個の固形球体を、FGF(繊維芽細胞増殖因子)及びIGF(インシュリン様成長因子)を添加した幹細胞培養物から発生されることができた(図1C)。
生来の器官の細胞培養試験において(即ちコルチ器官の複雑な細胞構造においてその場で)観察される効果を確認するために、培養される組織(本ケースではマウスの内耳全体)が培養培地で充たされた回転シリンダーに位置された器官培養物の形が使用された(Hahnら、2008)。実験の開始前、蝸牛は鼓室階の領域において基底から頂端を切開された。この方法では、重力の影響を最小にし、同時にコルチ器官の組織と培養培地の間の最適なガス及び栄養交換を達成することが可能であった。これらの条件下では、外植片が静止培養物と比較すると、より長く培養物に維持されることができた。
本発明による化合物の再生生物学的効果は成体のモルモットの生体内モデルでも同様に証明された。特に外部感覚有毛細胞の領域においてコルチ器官の感覚有毛細胞の損失をもたらす急性聴覚損傷が強い音によって起こされた。本発明による化合物N−シクロヘキシル−2−[1−アミノ−2−(1H−インドール−3−イル)エチル]オキサゾール−4−カルボン酸アミド(3)は次いでミニ浸透圧ポンプ(Alzet(登録商標))から連続的に局所的に投与され、胆管造孔術によって蝸牛の鼓室階内に直接皮下移植された。ポンプでの物質の投与量は、外リンパにおいて予期される希釈効果を考慮して、200μMと比較的高い。
細胞培養、器官培養、及び生体内研究において、本発明によるアミノアルキルオキサゾール及びアミノアルキルチアゾールカルボン酸アミドの毒性効果の兆候は、0.3μM〜200μMの検査された濃度範囲では見い出されなかった。
縮尺:20μm
Claims (13)
- 下記式のアミノアルキルオキサゾール及びアミノアルキルチアゾールカルボン酸アミド、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体、立体異性体混合物、互変異性体もしくはプロドラッグ化合物、好ましくはプロドラッグエステルもしくはプロドラッグペプチド:
式中、XはO又はSを表わし、
YはC又はNを表わし、その場合、二つの原子は互いに異ならなければならず、
R2は水素またはアシルを表わし、
R1及びR3は同一であっても異なってもよく、枝分かれした又は直鎖の、置換又は非置換のアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アルキルアリール基、シクロアルキル基、シクロアルキルアリール基、アリール基、及び任意選択的にヘテロ原子を含むアリールシクロアルキル基からなる群から選択される置換基を表わし、R1は好ましくは(1H−インドール−3−イル)エチルを表わし、R3は好ましくはシクロヘキシルを表わす。 - 下記式からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体、立体異性体混合物、互変異性体、もしくはプロドラッグ化合物、好ましくはプロドラッグエステルもしくはプロドラッグペプチド:
- 医療目的のために、好ましくは人間の様々な適応症のための薬剤及び獣医学のための薬剤として使用するための請求項1又は2に記載の化合物。
- 再生促進活性化合物としての請求項1又は2に記載の化合物の使用において、高度な専門器官及び組織、好ましくは脳、心臓、骨格筋、特に好ましくは感覚上皮のものの損傷した組織に対する治療有効量の作用で、正常な有糸分裂後組織の内因性インサイチュ再生が、最終分化した細胞の脱分化、増殖及び続く再分化のような再生生物学的効果によって刺激されることを特徴とする化合物の使用。
- 哺乳類の耳感覚上皮を再生するための再生促進化合物としての請求項1又は2に記載の化合物の使用において、治療有効量の作用で、コルチ器官において損傷されかつ失われた感覚有毛細胞の内因性インサイチュ再生が内耳における支持細胞の脱分化、増殖、及び続く再分化のような再生生物学的効果によって刺激されることを特徴とする化合物の使用。
- 請求項1又は2に記載のアミノアルキルオキサゾール及びアミノアルキルチアゾールカルボン酸アミドを製造するための方法において、オキサゾール又はチアゾールへの環化及びそれらの続くアミド化が、固相でアミド化される天然又は非天然アミノ酸で出発して又は溶液におけるBoc保護基化学を使用して実施されることを特徴とする方法。
- 治療有効量の請求項1又は2に記載の少なくとも一種のアミノアルキルオキサゾール又はアミノアルキルチアゾールカルボン酸アミドの単独又は組み合わせ、任意選択的にさらなる再生促進活性化合物又は別の方法で治療のために関連する活性化合物、及びさらなる医薬的に好適な成分、例えば担体物質、補助剤及び添加剤、洗浄剤、アジュバントなどを含む医薬調製物。
- 哺乳類の損傷した組織又は蝸牛への直接(局所)又は間接(全身を含む)投与のために好適な配合で、好ましくは溶液、懸濁液、スプレー、ゲル、ヒドロゲル、ローション、乳剤、ペースト、軟膏、又はクリームとして存在することを特徴とする請求項7に記載の医薬調製物。
- 成分が、物理学的又は生物学的担体と混合されるか、及び/又は物理学的又は生物学的担体と溶解されるか、及び/又は物理学的又は生物学的担体と結合されることを特徴とする請求項7又は8に記載の医薬調製物。
- 損傷した組織構造への治療有効量の直接又は間接投与による再生生物学に基づいて損傷した有糸分裂後組織と関連した哺乳類疾患の原因の治療のための医薬を製造するための請求項1又は2に記載の化合物又は請求項7〜9のいずれかに記載の医薬調製物の使用。
- 蝸牛における損傷した組織構造への治療有効量の直接又は間接投与による再生生物学に基づいてコルチ器官における感覚有毛細胞の損傷及び損失後に哺乳類の聴覚の回復及び内耳難聴の原因の治療のための医薬を製造するための請求項1又は2に記載の化合物又は請求項7〜9のいずれかに記載の医薬調製物の使用。
- 再生生物学に基づいて損傷した有糸分裂後組織と関連した人間及び動物の疾患の原因の治療のための方法において、治療有効量の請求項1又は2に記載の化合物又は請求項7〜9のいずれかに記載の医薬調製物が、損傷した組織構造に直接的に、好ましくは局所的に適用されるか、又は間接的に、好ましくは全身的に投与されることを特徴とする方法。
- 再生生物学に基づいてコルチ器官における感覚有毛細胞の損傷及び損失後に人間及び動物の聴覚を回復するため及び内耳難聴の原因の治療のための方法において、治療有効量の請求項1又は2に記載の化合物又は請求項7〜9のいずれかに記載の医薬調製物が、好ましくは鼓室を経由して中耳への注射によって、内耳の丸窓又は卵円窓への付与によって、又は内耳への注射によって、蝸牛における損傷した組織構造へ直接的又は間接的に投与されることを特徴とする方法。
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