KR20200139776A - 피부 치료용 조성물 - Google Patents

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KR20200139776A
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사다시반 비디야사가르
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유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인크.
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Abstract

본 개시는 줄기 세포 및/또는 전구 세포 증식 및/또는 분화를 촉진하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 상처 또는 화상의 치료 및/또는 예방, 피부 질환(예를 들어, 아토피성 피부염, 건선, 욕창, 피부 노화 관련 질환, 소양증, 습진 또는 단순 포진)의 치료 및/또는 예방, 또는 섬유증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 섬유증의 치료 및/또는 예방에 유용한 조성물이 제공된다. 본 개시는 또한, 상처 또는 화상의 치료 및/또는 예방, 피부 질환의 치료 및/또는 예방, 또는 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에 조성물을 투여함으로써 섬유증을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.

Description

피부 치료용 조성물
관련 출원
본 출원은, 모든 목적을 위해 참조로 본 명세서에 포함되는, 2018년 4월 4일, 미국 가출원 번호 62/652,776의 우선권을 주장한다.
발명의 배경
피부 질병 및 질환은 의료 종사자에게 상당한 임상적 어려움을 야기하며, 이러한 질병 및 질환에 감염된 환자에게는 상당한 신체적 불편함 및 정서적 고통을 일으킬 수 있다. 이러한 피부 질병과 질환은 일시적 질환 또는 만성 질환일 수 있다. 인구집단에서 피부 질환의 높은 유병률, 및 삶의 질과 이와 관련된 경제적 부담에 대한 이러한 조건의 악영향에도 불구하고, 많은 피부 질환에 대한 효과적인 치료법은 거의 없다. 피부의 질병 및 질환에 대한 효과적인 치료에 대해서는, 지속기간이 일시적이건 만성적이건 간에, 수요가 충족되지 않은 것으로 나타난다.
발명의 요약
피부 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 피부 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 유리 아미노산 발린 및 세린; 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 또는 이소류신을 포함하는 치료학적 유효량의 하나 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법이 본 명세서에 기재된다.
본 방법의 다른 구현예에서, 조성물은 치료학적 유효량의 유리 아미노산 발린 및 세린; 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 또는 이소류신을 포함하는 치료학적 유효량의 둘 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
본 방법의 다른 구현예에서, 조성물은 치료학적 유효량의 유리 아미노산 발린 및 세린; 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 또는 이소류신을 포함하는 치료학적 유효량의 셋 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
본 방법의 다른 구현예에서, 조성물은 치료학적 유효량의 유리 아미노산 발린 및 세린; 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 또는 이소류신을 포함하는 치료학적 유효량의 넷 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
본 방법의 다른 구현예에서, 조성물은 치료학적 유효량의 유리 아미노산 발린 및 세린; 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 또는 이소류신을 포함하는 치료학적 유효량의 다섯 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
본 방법의 다른 구현예에서, 조성물은 치료학적 유효량의 유리 아미노산 발린, 세린, 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
본 방법의 다른 구현예에서, 조성물은 치료학적 유효량의 유리 아미노산 발린 및 세린; 및 티로신, 아스파르트산, 또는 트레오닌을 포함하는 치료학적 유효량의 하나 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
본 방법의 다른 구현예에서, 조성물은 치료학적 유효량의 유리 아미노산 발린 및 세린; 및 티로신, 아스파르트산, 또는 트레오닌을 포함하는 치료학적 유효량의 둘 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
본 방법의 다른 구현예에서, 조성물은 치료학적 유효량의 유리 아미노산 발린, 세린, 티로신, 아스파르트산, 및 트레오닌을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
본 방법의 다른 구현예에서, 조성물은 치료학적 유효량의 유리 아미노산 발린, 세린, 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 및 트립토판을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
본 방법의 다른 구현예에서, 조성물은 0.1 mg/L 이하의 아스파라긴, 0.1 mg/L 이하의 알라닌 및/또는 0.1 mg/L 이하의 메티오닌을 포함한다. 보다 구체적으로, 조성물은 아스파라긴, 알라닌 및/또는 메티오닌을 포함하지 않는다.
본 방법의 다른 구현예에서, 피부 질환은 아토피성 피부염, 피부염, 건선, 피부 노화, 피부 노화 관련 질환, 욕창, 소양증, 습진, 또는 단순 포진(herpes simplex)을 포함한다. 보다 구체적인 구현예에서, 피부 질환은 미용(cosmetic) 피부 질환이다. 다른 특정 구현예에서, 피부 질환은 섬유증이다. 다른 특정 구현예에서, 피부 질환은 상처 또는 화상이다.
본 명세서에는 피부 질환의 치료를 위한 본 명세서에 기재된 조성물의 용도가 또한 포함된다. 추가적인 양태에서, 조성물은 0.1 mg/L 이하의 아스파라긴, 0.1 mg/L 이하의 알라닌 및/또는 0.1 mg/L 이하의 메티오닌을 포함한다. 더 추가적인 양태에서, 조성물은 아스파라긴, 알라닌 및/또는 메티오닌을 포함하지 않는다. 본 용도의 구현예에서, 피부 질환은 아토피성 피부염, 피부염, 건선, 피부 노화, 피부 노화 관련 질환, 욕창, 소양증, 습진 또는 단순 포진을 포함한다. 다른 구현예에서, 피부 질환은 미용 피부 질환이다. 다른 특정 구현예에서, 피부 질환은 섬유증이다. 다른 특정 구현예에서, 피부 질환은 상처 또는 화상이다.
본 명세서에는 피부 질환의 치료가 필요한 대상체에서 피부 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 조제에 있어서 본 명세서에 기재된 조성물의 용도가 또한 포함된다. 추가적인 양태에서, 조성물은 0.1 mg/L 이하의 아스파라긴, 0.1 mg/L 이하의 알라닌 및/또는 0.1 mg/L 이하의 메티오닌을 포함한다. 더 추가적인 양태에서, 조성물은 아스파라긴, 알라닌 및/또는 메티오닌을 포함하지 않는다. 본 용도의 구현예에서, 피부 질환은 아토피성 피부염, 피부염, 건선, 피부 노화, 피부 노화 관련 질환, 욕창, 소양증, 습진 또는 단순 포진을 포함한다. 다른 구현예에서, 피부 질환은 미용 피부 질환이다. 다른 특정 구현예에서, 피부 질환은 섬유증이다. 다른 특정 구현예에서, 피부 질환은 상처 또는 화상이다.
본 방법의 다른 구현예에서, 조성물은 치료학적 유효량의 유리 아미노산 라이신 및 아스파르트산, 및 선택적으로 치료학적 유효량의 유리 아미노산 발린을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 본 방법의 다른 구현예에서, 조성물은 치료학적 유효량의 유리 아미노산 라이신, 아스파르트산, 및 발린; 및 이소류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 시스테인, 및 글루타메이트를 포함하는 치료학적 유효량의 하나 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 피부 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 피부 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 조제에 있어서 본 조성물의 용도 또는 피부 질환의 치료를 위한 본 조성물의 용도 또한 포함된다. 본 방법 또는 용도의 구체적인 구현예에서, 조성물은 0.1 mg/L 이하의 아스파라긴, 0.1 mg/L 이하의 알라닌 및/또는 0.1 mg/L 이하의 메티오닌을 포함한다. 보다 구체적으로, 조성물은 아스파라긴, 알라닌 및/또는 메티오닌을 포함하지 않는다.
본 방법 또는 용도의 추가적인 양태에서, 각 유리 아미노산의 농도는 약 0.1 내지 2.0 그램/리터이다.
본 방법 또는 용도의 다른 추가적인 양태에서, 조성물은 전해질을 포함하지 않거나 무시해도 될 정도의 양만을 포함한다.
본 방법 또는 용도의 또 다른 양태에서, 대상체는 인간이다.
본 방법 또는 용도의 더 추가적인 양태에서, 조성물은 경피, 피하 또는 국소적 투여를 통해 대상체에 투여된다.
본 방법 또는 용도의 다른 추가적인 양태에서, 조성물은 일일 연속 투여 일정으로 투여된다.
본 방법 또는 용도의 다른 추가적인 양태에서, 조성물은 무균 상태이다.
일 양태에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 적어도 하나의 추가 활성제를 포함한다.
소정의 구현예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 단회 단위 투여의 형태이다. 일 양태에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 약 2.0 내지 약 8.5의 pH를 갖는다. 일 구현예에 따르면, 본 명세서에 기재된 조성물은 경피, 피하 또는 국소적 투여를 위해 제형화된다.
본 명세서에 키트가 또한 기재되며, 이 키트는 본 명세서에 기재된 조성물 및 대상체에게 투여하기 위한 지침 또는 조성물과 생물학적 샘플을 접촉시키기 위한 지침을 포함한다.
정의
용어 "피부 질환 개선" 또는 "피부 질환 치료"는 피부 질환을 치료학적으로 치료하는 것을 포함하고, 다음과 같은 이점 중 적어도 하나를 포함할 수 있다: 피부 비후화, 피부 탄력의 손실 방지, 및 피부선 또는 주름의 감소.
본 명세서에서 사용되는 용어 "표피" 또는 "표피의"는 피부의 최외층을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "국소적 도포"는 본 명세서에 기재된 조성물을 표피 조직의 표면 상에 도포하거나 펴바르는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "피부학적으로 허용 가능한"은, 기재된 조성물 또는 그의 성분이 과도한 독성, 부적합성, 불안정성, 알레르기 반응 등을 일으키지 않고 포유동물 표피 조직과 접촉하는 데 적합하다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 긍정적인 이점, 바람직하게는 피부의 외관 및/또는 질감의 개선을 유도하기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 본 개시에 따르면, 치료학적 유효량은, 신체적 및/또는 시각적으로 피부를 조절하고/하거나 개선하는, 단독 또는 다른 제제와 조합된 아미노산의 양이다.
용어 "완화(amelioration)" 또는 이의 임의의 문법적 변이형(예를 들어, 완화하다(ameliorate), 완화하는(ameliorating), 완화(amelioration) 등)은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 질병 또는 질환의 중증도를 감소시키는 것, 또는 질병 또는 질환의 개시를 지연시키는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 완화는 증상의 완전한 부재를 필요로 하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유효량" 또는 "상당량"은 질병 또는 질환을 치료 또는 완화할 수 있거나, 그렇지 않으면 의도된 치료 효과를 생성할 수 있는 양을 의미한다.
용어 "건강 기능성 식품"은, 인체에 유용한 기능을 갖는 원재료 또는 성분을 사용하여 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 알약, 또는 임의의 다른 형태로 제조되거나 가공된 식품을 지칭한다.
용어 "기능적"은 영양소의 구조적 또는 기능적 조절, 면역 체계, 염증, 체액 평형, 생리학적 작용 등과 같은 인간 건강에 유용한 효과를 의미한다.
용어 "담체"는 조성물을 투여하는 데 사용하는 임의의 희석제, 애쥬번트, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 적합한 약제학적 담체의 예는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", E. W. Martin 저]에 기재되어 있다.
용어 "치료" 또는 이의 임의의 문법적 변이형 (예를 들어, 치료하다(treat), 치료하는(treating), 및 치료(treatment) 등)은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 질병 또는 질환의 증상을 경감시키는 것; 및/또는 질병 또는 질환의 진행, 중증도, 및/또는 범위를 감소시키거나, 억제하거나, 저해하거나, 저하시키거나, 그에 영향을 주는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "필수적으로 구성된"은, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 성분들 및 단계들의 범위를 특정된 물질 또는 단계 그리고 본 발명의 기본적이며 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들, 즉, 피부 완전성, 기능, 질감 또는 외관 중 적어도 하나를 촉진하기 위한 조성물 및 방법으로 한정한다.
도면의 간단한 설명
도 1a 내지 도 1c는 단일 아미노산(AA) 또는 아미노산 조합(5AA, 6AA 및 8AA)과의 1시간 인큐베이션 후 완전히 분화된 일차 인간 각질세포의 상대적인 상피 통과 전기 저항(TEER; transepithelial electrical resistance)을 나타낸다. 분화 후 120시간 경과한 각질세포를 갖고 AA와 인큐베이션된 스냅웰 배양 삽입물을 등장성 링거 용액을 함유하는 유싱 챔버(Ussing chamber)에서 유지하였다. 0, 30, 60 및 90분 후에 TEER을 기록하였고, 상대적인 TEER을 0분(평균 ± SEM; n=4)과 대조하여 각 시점 30분(도 1a), 60분(도 1b) 및 90분(도 1c)에 대해 계산하였다.
도 2는 단일 아미노산(AA) 또는 아미노산 조합(5AA 및 8AA)과 함께 1시간 및 4시간 인큐베이션 후 인간 피부 섬유아세포의 생존 분율(SF)을 보여준다. 섬유아세포를 500 세포/웰의 농도로 섬유아세포 기본 배지에서 6-웰 배양 플레이트에 도말하였다. 24시간 후, 세포를 AA와 함께 인큐베이션한 다음, 14일 동안 섬유아세포 기본 배지에서 유지하였다. 14일 후, 콜로니의 수를 분석하였고, 생존 분율은 다음과 같이 계산하였다: SF = PAAA/PAR (PA: 플레이팅 효율; AA: 아미노산; R: 링거) (PA = 콜로니/세포(평균 ± SEM; n=3).
도 3은 각질세포 요약: 피부 세포 유싱 챔버 연구를 보여준다. 결과는 데이터 %로 제시된다. 모든 데이터 막대는 (90분 저항)/(0분 저항)*100%로 된다. 염기 완충액은 모든 20 AA들에 대한 대조군 완충액이다.
도 4는 각질세포 요약: 피부 세포 유싱 챔버 연구를 보여준다. 결과는 데이터 %로 제시된다. 모든 데이터 막대는 (90분 전류)/(0분 전류)*100%로 된다. 염기 완충액은 모든 20 AA들에 대한 대조군 완충액이다.
도 5a 내지 도 5f는 아미노산 조성물에 의해 영향을 받는 것으로서의 대조군에 대한 전류의 히스토그램 플롯을 도시하며, 여기서 아미노산은 그들의 장벽 조임 특성 및 분비 특성에 기초하여 순위가 매겨졌다. 전류에 대한 표시된 첨가제의 효과가 또한 도시된다. 표시된 첨가제는, 예를 들어, 겔 기반 매체, 로션, 크림 등에 사용될 수 있다.
도 6a 내지 도 6f는 아미노산 조성물에 의해 영향을 받는 것으로서의 대조군에 대한 저항의 히스토그램 플롯을 도시하며, 여기서 아미노산은 그들의 장벽 조임 특성 및 분비 특성에 기초하여 순위가 매겨졌다. 저항에 대한 표시된 첨가제의 효과가 또한 도시된다. 표시된 첨가제는, 예를 들어, 겔 기반 매체, 로션, 크림 등에 사용될 수 있다.
상세한 설명
피부 장애 치료를 위한 아미노산의 조성물이 본 명세서에 기재된다. 일 양태에서, 세포 증식 및/또는 발생을 촉진하기 위한 조성물 및 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정의 구현예에서, 세포는 줄기 세포 및/또는 전구 세포이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "발생"에 대한 언급은, 예를 들어, 세포의 이동, 성숙 및/또는 분화를 포함할 수 있다. 본 개시는 또한 피부 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 이러한 피부 질환은, 제한 없이, 아토피성 피부염, 건선, 욕창, 피부 노화 관련 질환, 욕창, 소양증, 습진, 단순 포진, 및/또는 미용 질환을 포함한다. 본 개시는 또한 섬유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 개시는 또한 상처 또는 화상을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
아토피성 피부염(AD)은, 예를 들어, 사람에게 가장 흔한 만성 염증성 피부 질환으로, 최대 1500만 명의 미국인들(어린이 17% 및 성인 6%)이 이환중이다. 그의 높은 유병률, 삶의 질에 대한 영향, 및 경제적 부담에도 불구하고, AD에 대한 효과적 치료가 여전히 얼마 없고, 대부분의 경우 일반적으로 염증을 억제하는 것에 집중되어 있다. AD는 부분적으로는 후천적이거나 유전적인 피부 장벽 결함의 결과로 발생하는 것으로 여겨진다. 실제로, 본 발명자들은 AD 대상체로부터 취한 표피에서 변형된 밀착 연접부(TJ)가 나타난다는 것을 발견하였는데, 이는 선택된 TJ 성분(예를 들어, 클라우딘)의 감소된 발현과 연관이 있다. TJ는 상피 세포들 사이의 세포간 공간을 밀봉하고, 이 구조의 '밀도'는 내인성 또는 환경적 인자에 의해 동적으로 조절된다. TJ 밀봉부의 조절은 다양한 이유로 중요한데, 여기에는 이온, 단백질, 수화, 및 심지어 면역 세포 침투의 적절한 수송 패턴이 포함된다.
확산을 조절하고 생리학적 장벽에 의해 보호된 기관의 항상성을 유지하는, 내피 세포와 상피 세포 사이의 밀착 연접 역학의 완전성은, 상피 통과/내피 통과 전기 저항(TEER)을 사용하여 시험관 내 측정될 수 있다. TEER는 생리학적 장벽을 개선시키는 제제를 식별하는데 사용될 수 있으며, 따라서 정상적이고 건강한 상태에 비해 생리학적 장벽의 투과성의 수준이 상승되어 있는 것과 관련된 질환에 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 상승된 수준의 생리학적 장벽의 투과성과 관련된 질환은 예를 들어, 아토피성 피부염/건피증 및 단순 포진을 포함한다. 본 명세서에 제시된 결과는 특정 아미노산 및 이의 조합이 밀착 연접 역학의 완전성을 증강시켜서, 밀착 연접부의 투과성을 감소시킨다는 것을 보여준다. 예를 들어, 도 1 내지 도 5를 참조한다.
피부의 또는 질병에 따른 손상 후 조직 복구 과정을 촉진하기 위한 다른 메커니즘은 섬유아세포 증식을 향상시키는 것이다. 섬유아세포 증식을 촉진하는 조성물의 식별은 상처 치유 또는 노화의 영향을 방지하는 것과 같은 적응증에 유용한 조성물의 식별을 초래할 수 있다. 역으로, 섬유아세포 증식을 감소시키는 조성물의 식별은, 섬유아세포 증식이 상해를 입은 후 흉터 형성 등의 역할을 하는 과정에서 유용한 조성물의 식별으로 이어질 수 있다.
대상체는 줄기 세포 및/또는 전구 세포의 증식 및/또는 발생을 촉진하는 것을 필요로 하는 환자일 수 있다. 환자는, 예를 들어, 신체적 외상, 흡수장애, 염증 또는 감염으로 인해 이를 필요로 할 수 있다. 일 구현예에서, 환자는 무증상이다. 대상체는 예를 들어, 인간을 포함하는, 임의의 동물일 수 있다. 인간 이외에, 동물은 예를 들어, 토끼, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 개, 및 고양이와 같은 포유류일 수 있다. 동물은 또한, 예를 들어 닭, 칠면조, 또는 어류일 수 있다.
줄기 세포 및/또는 전구 세포
조성물 및 방법은 생체내, 생체외 및/또는 시험관 내 줄기 세포 및/또는 전구 세포 개체군을 증강시키는 데 사용될 수 있다. 이들 세포는 많은 질병 상태, 퇴화 및 상해에 대한 치료를 제공하는데 유용하다.
일 구현예에서, 줄기 세포 및/또는 전구 세포의 증식 및/또는 발생을 촉진하는 치료를 필요로 하는 대상체에서 대상체에게 본 개시의 조성물을 투여함으로써 줄기 세포 및/또는 전구 세포의 증식 및/또는 발생을 촉진하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은 줄기 세포 및/또는 전구 세포의 생존, 증식 및/또는 발생을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 세포는, 예를 들어, 배아 세포, 전분화능 세포 또는 전능성 세포일 수 있고, 생체 내 또는 시험관 내에 존재할 수 있다.
줄기 세포는 통상적으로 외배엽, 중배엽, 및 내배엽 세포로 분화할 수 있다. 전분화능 줄기 세포는 다양한 세포 유형으로 분화될 수 있는 미분화 세포이다. 전능성 줄기 세포는 모든 세포 유형으로 분화될 수 있는 미분화 세포이며, 정의에 의하면, 생식선 전이를 암시한다.
일 구현예에서, 줄기 세포는, 예를 들어, 골아 세포, 연골 세포, 지방 세포, 섬유아세포, 평활근 세포, 기질 세포, 힘줄 세포, 상피 세포, 신경 세포, 및 혈관 내피 세포로 분화할 잠재력을 가진 간엽 줄기 세포이다.
일 구현예에서, 세포는 배아 줄기(ES) 세포이며, 이는 미분화 상태에서 무제한으로 증식할 수 있다. 나아가, ES 세포는 전능성 세포로서, 육체에 존재하는 모든 세포(뼈, 근육, 뇌 세포 등)를 생성할 수 있음을 의미한다. ES 세포는 발생중인 뮤린 배반포의 내세포괴(ICM) 로부터 단리되었다. 추가적으로, ES 특성을 가진 인간 세포는 내배반포괴 및 발생중인 생식 세포로부터 단리되었다. 인간 및 비인간 영장류 배아 줄기 세포가 생산되었다(본 명세서에 참조로 통합된 미국 특허 번호 6,200,806 참조).
일 구현예에서, 세포는 성체 줄기 세포로서, 자가분열하여 분화 세포를 생성한다. 체세포 줄기 세포라고도 불리는 성체 줄기 세포는 이들이 발견되는 곳에 있는 조직을 유지하고 복구하는 줄기 세포이다. 이들 세포는 예를 들어, 골수 줄기 세포일 수 있다.
체세포 전구체 세포는 또한 본 명세서에 개시된 방법들과 함께 이용될 수 있다. 체세포 전구체 세포는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 다양한 공급원으로부터 단리될 수 있다. 체세포 전구체 세포는 외배엽, 중배엽, 또는 내배엽 기원일 수 있다. 시험관 내 수득되고 유지될 수 있는 임의의 체세포 전구체 세포는 본 방법에 따라 사용될 수 있다. 이러한 세포는 피부 및 장 내막과 같은 상피 조직의 세포, 배아 심장 근육 세포, 및 신경 전구체 세포를 포함한다. 이러한 세포는 또한 췌장 줄기 세포, 제대혈 줄기 세포, 말초혈액 줄기 세포, 및 지방 조직으로부터 유래된 줄기 세포를 포함한다.
일 구현예에서, 줄기 세포는 체세포 재프로그래밍에 의해 수득된 전분화능 줄기 세포를 추가로 포함한다. 체세포 재프로그래밍은 분화된 체세포의 후성적 상태를 임의의 세포 유형으로 자랄 수 있는 전분화능 상태로 전환하는 과정이다. 체세포 재프로그래밍은, 예를 들어 공여자 난모세포 내로 체세포 핵을 이식하는 것에 의해 달성될 수 있는데, 이것을 체세포 핵 이식(SCNT)이라고 한다. 체세포 재프로그래밍은 또한, 예를 들어, 4개의 전사 인자(Oct4, Sox2, Klf4, 및 C-myc)의 동시 레트로바이러스 발현에 의해 유도 전분화능 줄기 세포(iPSC)로 지칭되는 직접 재프로그래밍에 의해 달성될 수 있다. 이들 iPSC는 ES 세포의 모든 주요 특성을 공유한다.
다른 구현예에서, 다른 후기 배아 줄기 세포는 임신 후 12주부터 태아 간, 주산기 제대혈(UCB), 인간 골수 또는 G-CSF 자극 말초 혈액으로부터 수득할 수 있다.
소정의 구현예에서, 줄기 세포는 피부 줄기 세포, 신경 줄기 세포(NSC), 조혈 줄기 세포(HSC), 간엽 줄기 세포(MSC), 조직 줄기 세포(예:, 근육 줄기 세포), 중엽 줄기 세포, 기관 줄기 세포(예:, 췌장 줄기 세포 및 간 줄기 세포), 또는 장 줄기 세포이다. 소정의 구현예에서, 줄기 세포는 성체 줄기 세포, 배아 줄기 세포, 암 줄기 세포, 신경 줄기 세포(NSC), 피부 줄기 세포, 조혈 줄기 세포(HSC), 간엽 줄기 세포(MSC), 조직 줄기 세포(예:, 근육 줄기 세포), 중엽 줄기 세포, 기관 줄기 세포(예:, 췌장 줄기 세포 및 간 줄기 세포), 또는 장 줄기 세포이다.
일 구현예에서, 줄기 세포는 모낭포 줄기 세포이다. 모낭포 부위 영역은 활발히 성장하는 전분화능 성체 줄기 세포의 풍부하고, 쉽게 접근 가능한 공급원이다. 신경 줄기 세포의 단백질 마커인 네스틴은 또한 모낭포 줄기 세포뿐만 아니라 그의 직계 분화 자손에서도 발현된다. 네스틴-발현 모낭포 줄기 세포는, 예를 들어, 시험관 내에서 신경세포, 교세포, 각질세포, 및 평활근 세포로 분화된다.
일 구현예에서, 세포는 신경 줄기 세포이다. 비제한적인 구현예에서, 세포는 신경 전구체 세포 및/또는 아교 전구체 세포이다. 미분화 신경 줄기 세포는 신경아세포 및 교아세포로 분화되며, 이들은 신경세포 및 교세포를 만들어낸다.
신경 줄기 및 전구 세포는, 정상 발생 양상에 관여할 수 있는데, 이에는 파종 CNS 영역으로의 잘 확립된 이주 경로를 따른 이주, 마이크로 환경적인 단서(cue)에 반응하여 발생적으로나 영역적으로 적절한 여러 세포 유형으로의 분화, 및 숙주 전구세포 및 이의 자손과의 비-파열적, 비-종양형성적 산재(interspersion)가 포함된다.
인간 NSC는 이들 파종 위치에서 생체 내에서 외래 트랜스젠을 발현할 수 있다. 그렇기 때문에, 이들 세포는 척수, 뇌, 및 말초 신경계의 외상성 손상을 포함하는 다양한 질환의 치료; 알츠하이머병, 헌팅턴병, 및 파킨슨병을 포함하는 퇴행성 장애의 치료; 주요 우울증(major depression)을 포함한 정서 장애; 뇌졸중; 등에서 용도를 찾을 수 있다.
일 구현예에서, 줄기 세포는 근육 줄기 세포이다. 성체 척추동물의 근육 조직은 위성 세포라고 불리는 예비 근육아세포로부터 재생된다. 위성 세포는 근육 조직 전체에 걸쳐 분포되어 있고 상해나 질병의 부재 시에는 유사분열 정지 상태(mitotically quiescent)이다. 상해나 질병으로 인한 손상으로부터 회복 후 또는 성장이나 비대의 자극에 반응하여, 위성 세포는 세포 사이클에 재진입하고, 증식하고, 새로운 근섬유를 형성하는 다핵 근관세포로 분화를 겪는다. 근육아세포는 궁극적으로 대체 근육 섬유를 생성하거나 기존의 근육 섬유로 융합됨으로써, 수축 기구 성분들의 합성에 의해 섬유 둘레를 증가시킨다. 근원성 판별기준은 중간 필라멘트 단백질 데스민, 및 근원성 전사 인자 MyOd, Myf-5, 및 Pax-7을 포함하는 근원성 단백질의 발현을 포함한다.
일 구현예에서, 줄기 세포는 췌장 줄기 세포 및 췌장 다분화능 전구(PMP) 세포이다. 이들 세포는 췌장섬 및 췌장관 유래 조직으로부터 단리될 수 있고, 예를 들어 다른 PMP 세포 또는 신경 또는 췌장 세포로 추가로 발달할 수 있다. 췌장 세포는 선택적으로 알파 세포, 델타 세포, 베타 세포, 췌장 외분비 세포, 및 췌장 성상세포를 포함한다. α 세포는 성숙 글루카곤 생산 세포이다. 생체 내에서, 이들 세포는 랑게르한스 췌장섬에서 발견된다. β 세포는 성숙 인슐린 생산 세포이다. 생체 내에서, 이들 세포는 또한 랑게르한스 췌장섬에서 발견된다. 췌장 줄기 세포는 당뇨병, 특히, I 형 당뇨병의 치료에 있어서, β-세포를 제공하는 데 중요하다.
일 구현예에서, 줄기 세포는 골수 줄기 세포이다. 골수 줄기 세포는 골수에서 생성되어 다양한 신체 조직의 세포로 분화될 수 있는 세포이다. 골수 줄기 세포는 또한 분화 유도제의 영향 하에 조직의 세포로 분화함으로써 조직의 손실된 기능을 회복시킬 수 있다. 골수 줄기 세포의 예로는, 예를 들어, 뼈 세포, 연골세포, 지방세포, 근세포, 힘줄세포, 또는 골수 기질 세포, 및 적혈구와 백혈구와 같은 혈구 내로 분화될 수 있는 조혈 줄기 세포로 분화할 수 있는 골수 간엽 줄기 세포가 포함된다.
피부 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법
소정의 구현예에서, 본 개시는 피부 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 피부 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 본 명세서에 기재된 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 양태에서, 피부 질환은 아토피성 피부염, 피부염, 건선, 피부 노화, 피부 노화 관련 질환(예컨대, 주름, 탄력 상실, 거칠기 증가), 욕창, 소양증, 습진 또는 단순 포진이다. 추가 양태에서, 피부 질환은 미용(cosmetic) 피부 질환이다.
단순 포진은 HSV-1 바이러스에 의해 야기되고, 얼굴 또는 입 주위에 "입술 물집(cold sore)" 또는 "열성수포(fever blister)"라고도 불리는, 일련의 작은 수포로서 주기적으로 나타난다. 이 바이러스는 신경계에 잠복하여 스트레스 또는 면역 억제의 기간 동안 활성되어서, 수포를 형성케 하며 이것이 파열되면 입과 입술 주위에 작은 궤양을 형성하는데 이는 치료 및 치유하려면 2주 내지 4주까지 소요된다. 수포는 심각한 통증, 작열감, 압통, 및 가려움증을 동반한다. 바이러스는 이 질환의 활성 단계 동안 물리적 접촉 동안 쉽게 전이된다. 생식기 헤르페스는 유사하며 HSV-2 바이러스에 의해 야기되며 생식기에서 발생한다. 항바이러스 약물(아시클로비르 등)은 이러한 발병을 치료하기 위해 사용되지만, 통증과 가려움증의 증상을 치료하고, 새로운 발병의 수를 감소시키고, 시기적절하게 투여될 경우 발병이 치료되는 데 필요한 시간의 길이를 감소시킬 뿐이다. 처방전이 필요없는 단순 포진 국소 치료제는 N-도코산올을 이용한 치료이며, 이 경우 치유시간을 중간값 4.1일에서 2.5일로 앞당겨, 1.5일의 개선으로 이어진다.
소정의 양태에서, 피부 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은 발린, 세린, 트레오닌, 티로신, 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 구체적인 구현예에서, 피부 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 하나 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 보다 구체적인 구현예에서, 피부 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 둘 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 보다 구체적인 구현예에서, 피부 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 셋 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 보다 더욱 구체적인 구현예에서, 피부 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 넷 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 보다 더욱 구체적인 구현예에서, 피부 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 다섯 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 보다 더욱 구체적인 구현예에서, 피부 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 여섯개의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
보다 구체적인 구현예에서, 피부 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 및 트레오닌을 포함하는 하나 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 보다 구체적인 구현예에서, 피부 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 및 트레오닌을 포함하는 둘 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 보다 더욱 구체적인 구현예에서, 피부 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 및 트레오닌을 포함하는 세개의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
소정의 양태에서, 피부 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 아스파르트산, 세린, 라이신, 및 이소류신으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 소정의 구현예에서, 조성물은 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 아스파르트산, 세린, 라이신, 이소류신, 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 아스파르트산, 세린, 라이신, 및 이소류신으로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 아스파르트산, 세린, 라이신, 및 이소류신으로 이루어진 군으로부터 선택된 셋 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 아스파르트산, 세린, 라이신, 및 이소류신으로 이루어진 군으로부터 선택된 넷 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 아스파르트산, 세린, 라이신, 및 이소류신으로 이루어진 군으로부터 선택된 다섯 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 아스파르트산, 세린, 라이신, 및 이소류신으로 이루어진 군으로부터 선택된 여섯 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 아스파르트산, 세린, 라이신, 및 이소류신으로 이루어진 군으로부터 선택된 일곱 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 아스파르트산, 세린, 라이신, 및 이소류신을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 아스파르트산, 세린, 라이신, 및 이소류신의 유리 아미노산을 포함한다.
일 구현예에서, 조성물은 발린, 트레오닌, 티로신, 세린 및 아스파르트산을 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 발린, 트레오닌, 티로신, 세린 및 아스파르트산의 유리 아미노산을 포함한다.
다른 구현예에서, 조성물은 발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산 및 트립토판을 포함한다. 다른 구현예에서, 조성물은 발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산 및 트립토판의 유리 아미노산을 포함한다.
일 구현예에서, 조성물은 발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산, 트립토판, 라이신 및 이소류신, 그리고 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 및 기타 활성제를 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 소정의 구현예에서, 조성물은 발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산, 트립토판, 라이신 및 이소류신으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 기타 활성제, 및 첨가제(예컨대, 설탕, 전해질, 비타민, 미네랄, 등)를 포함한다.
소정의 구현예에서, 조성물은 발린, 트립토판, 세린, 프롤린, 라이신, 글루타민 및 티로신으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 발린, 트립토판, 세린, 프롤린, 라이신, 글루타민 티로신, 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 발린, 트립토판, 세린, 프롤린, 라이신, 글루타민 및 티로신으로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 발린, 트립토판, 세린, 프롤린, 라이신, 글루타민 및 티로신으로 이루어진 군으로부터 선택된 셋 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 발린, 트립토판, 세린, 프롤린, 라이신, 글루타민 및 티로신으로 이루어진 군으로부터 선택된 넷 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 발린, 트립토판, 세린, 프롤린, 라이신, 글루타민 및 티로신으로 이루어진 군으로부터 선택된 다섯 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 발린, 트립토판, 세린, 프롤린, 라이신, 글루타민 및 티로신으로 이루어진 군으로부터 선택된 여섯 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 발린, 트립토판, 세린, 프롤린, 라이신, 글루타민 및 티로신을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 발린, 트립토판, 세린, 프롤린, 라이신, 글루타민 및 티로신의 유리 아미노산을 포함한다.
일 구현예에서, 치료학적 조성물은 발린, 트립토판, 세린, 프롤린, 라이신, 글루타민, 및 티로신, 그리고 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 및 기타 활성제를 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 소정의 구현예에서, 조성물은 발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산, 트립토판, 라이신 및 이소류신으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 기타 활성제, 및 첨가제(예컨대, 설탕, 전해질, 비타민, 미네랄, 등)를 포함한다.
일부 특정 구현예에서, 조성물은 류신, 시스테인, 아스파라긴, 페닐알라닌, 알라닌, 글루타메이트 및 히스티딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산을 포함하지 않는다. 소정의 구현예에서, 조성물은 류신을 포함하지 않는다. 소정의 구현예에서, 조성물은 시스테인을 포함하지 않는다. 소정의 구현예에서, 조성물은 아스파라긴을 포함하지 않는다. 소정의 구현예에서, 조성물은 페닐알라닌을 포함하지 않는다. 소정의 구현예에서, 조성물은 알라닌을 포함하지 않는다. 소정의 구현예에서, 조성물은 글루타메이트를 포함하지 않는다. 소정의 구현예에서, 조성물은 히스티딘을 포함하지 않는다. 다른 특정 구현예에서, 조성물은 류신, 시스테인, 아스파라긴, 페닐알라닌, 알라닌, 글루타메이트 및 히스티딘을 포함하지 않거나 무시해도 될 정도의 양만을 포함한다.
또는, 소정의 구현예에서, 이들 아미노산이 조성물 내에 존재하더라도, 이들은 줄기 세포 및/또는 전구 세포 생존, 증식 및/또는 발생을 억제할 수 있는 양으로 존재하지 않는다. 일부 구현예에서, 조성물은 세린을 포함하지 않거나 무시해도 될 정도의 양의 세린을 포함한다. "무시해도 될 정도"란 존재하는 특정 아미노산이 줄기 세포 생존, 증식 및/또는 발생에 영향을 미치지 않음을 의미한다. "무시해도 될 정도"란 존재하는 특정 아미노산이 그를 필요로 하는 대상체에서 점막 장벽 기능(예컨대, 상처 치유)에 관련된 질병 또는 질환, 피부 질환(예컨대, , 아토피성 피부염, 건선, 욕창, 또는 피부 노화 관련 질환) 치료에 영향을 미치지 않는 것을 의미한다.
이들 아미노산은, 조성물에 존재하는 경우, 예를 들어, 다음의 농도로 존재할 수 있다: 약 0.4 내지 약 1.5, 약 0.7 내지 약 1.3, 또는 약 0.9 내지 약 1.1 그램/리터의 트레오닌; 약 0.7 내지 약 1.7, 약 0.9 내지 약 1.5, 또는 약 1.1 내지 약 1.3 그램/리터의 발린; 약 0.6 내지 약 1.6, 약 0.8 내지 약 1.4, 약 1.0 내지 약 1.2 그램/리터의 세린; 약 0.05 내지 약 0.4, 또는 약 0.1 내지 약 0.3 그램/리터의 티로신; 약 1.1 내지 약 2.1, 약 1.3 내지 약 1.9, 또는 약 1.5 내지 약 1.7 그램/리터의 트립토판; 약 0.2 내지 약 1.2 그램/리터의 라이신; 및 약 0.7 내지 약 1.7 그램/리터의 이소류신. 소정의 구현예에서, 조성물은 트레오닌(약 1.0 그램/리터), 발린(약 1.2 그램/리터), 세린(약 1.1 그램/리터), 티로신(약 0.2 그램/리터), 트립토판(약 1.6 그램/리터), 및 아스파르트산(약 0.4 내지 3.6 그램/리터)을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 세린을 포함하지 않거나 무시해도 될 정도로 포함한다. 소정의 구현예에서, 농도는 아미노산의 용액 중 리터당 그램 수이다. 소정의 구현예에서, 용액은 물을 포함한다.
이들 아미노산은, 조성물에 존재하는 경우, 예를 들어, 약 1 mM, 약 2 mM, 약 3 mM, 약 4 mM, 약 5 mM, 약 6 mM, 약 7 mM, 약 8 mM, 약 9 mM 또는 약 10 mM의 농도로 존재할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 아미노산은 약 8 mM의 농도로 존재한다. 일 구현예에서, 글리신은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 알라닌은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 류신은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 이소류신은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 프롤린은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 페닐알라닌은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 트립토판은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 트레오닌은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 시스테인은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 메티오닌은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 아스파라긴은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 글루타민은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 아르기닌은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 히스티딘은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 아스파르테이트는 약 8mM 의 농도로 존재하고, 글루타메이트는 약 8mM의 농도로 존재하고, 세린은 약 10mM 의 농도로 존재하고, 발린은 약 10mM 의 농도로 존재하고, 라이신은 약 4mM 의 농도로 존재하고, 티로신은 1.2mM의 농도로 존재한다.
일 구현예에서, 조성물의 총 오스몰농도는 약 100 mosm 내지 약 280 mosm, 또는 바람직하게는 약 150 mosm 내지 약 260 mosm이다.
조성물은 약 2.5 내지 약 8.5의 pH를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 조성물의 pH는 약 2.5 내지 약 6.5, 약 3.0 내지 약 6.0, 약 3.5 내지 약 5.5, 약 3.9 내지 약 5.0, 또는 약 4.2 내지 약 4.6의 범위이다. 다른 구현예에서, 조성물의 pH는 약 6.5 내지 약 8.5, 약 7.0 내지 약 8.0, 또는 약 7.2 내지 약 7.8의 범위이다.
소정의 구현예에서, 조성물은 예를 들어, 약 2.5 내지 약 8.5의 pH를 갖는다. 소정의 구현예에서, 조성물은 약 2.5 내지 약 6.5, 약 2.5 내지 약 6.0, 약 3.0 내지 약 6.0, 약 3.5 내지 약 6.0, 약 3.9 내지 약 6.0, 약 4.2 내지 약 6.0, 약 3.5 내지 약 5.5, 약 3.9 내지 약 5.0, 또는 약 4.2 내지 약 4.6의 pH를 갖는다. 다른 구현예에서, pH는 약 6.5 내지 약 8.5, 약 7.0 내지 약 8.5, 약 7.0 내지 약 8.0, 약 7.2 내지 약 8.0, 또는 약 7.2 내지 약 7.8이다.
일부 구현예에서, 조성물은 전신 투여 또는 국소 투여될 수 있다. 소정의 구현예에서, 조성물은 생체 외 또는 시험관 내 세포 생존, 증식 및/또는 발생을 촉진하는 데 사용된다. 소정의 구현예에서, 조성물은 점막 장벽 기능(예컨대, 상처 치유)에 관련된 질병 또는 질환 치료, 피부 질환(예컨대, 아토피성 피부염, 피부염, 건선, 피부 노화, 피부 노화 관련 질환, 욕창, 소양증, 습진 또는 단순 포진) 치료, 및/또는 점막 장벽 기능 개선에 사용될 수 있다. 치료학적 조성물은 또한 경장 투여 또는 비경구 투여 또는 국소 투여 또는 흡입 투여될 수 있다. 소정의 구현예에서, 조성물은 치료학적, 미용적, 또는 영양 조성물이다.
일부 구현예에서, 조성물은 용액이다. 조성물은 다른 치료학적 제제와 함께 투여될 수 있다. 구현예에서, 조성물은 글루코스를 포함하지 않거나 무시해도 될 정도의 양의 글루코스를 포함한다. 일 구현예에서, 본 개시의 조성물은 상당량의 글루코스, 글루타민, 메티오닌, 및/또는 락토스를 포함하지 않는다. 소정의 구현예에서, 조성물은 상당량의 글루코스를 포함하지 않는다. 소정의 구현예에서, 조성물은 상당량의 글루타민을 포함하지 않는다. 소정의 구현예에서, 조성물은 상당량의 메티오닌을 포함하지 않는다. 소정의 구현예에서, 조성물은 메티오닌을 포함하지 않는다. 소정의 구현예에서, 조성물은 상당량의 락토스를 포함하지 않는다.
일 구현예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 줄기 세포 및/또는 전구 세포의 생존, 발생 및/또는 증식을 촉진하기 위한 세포 배양용 조성물로서 사용된다. 세포 배양용 조성물은 다양한 질병을 치료하기 위해 줄기 세포 및/또는 전구 세포를 증가된 양으로 수득하는 데 사용될 수 있다. 조성물은 또한 이식 직전 및/또는 직후에 줄기 세포 및/또는 전구 세포에 적용될 수 있다. 조성물은 또한 신체의 다양한 부분에 존재하는 천연 줄기 세포의 증식을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시는 줄기 세포 및/또는 전구 세포 체내이식과 병용하여 또는 예를 들어, 골수 이식 또는 간 이식에 후속한 유지 또는 보조요법으로서 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 체내이식된 줄기 세포 및/또는 전구 세포의 치료 성과를 향상시키는 방법을 제공한다. 소정의 구현예에서, 본 명세서에서 예를 들어, 골수 이식 또는 간 이식에 후속한 유지 또는 보조요법을 제공한다. 조성물의 투여는 인간 또는 비인간 동물에서 표적 줄기 및/또는 전구 세포 체내이식 부위에, 또는 그 부근에서 수행될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 영향 요소를 제공함으로써 또는 투여된 줄기 및/또는 전구 세포에 바람직하지 않은 방식으로 영향을 미칠 수 있는 원하지 않는 제제 또는 독성제들을 환경으로부터 제거함으로써 환경은 추가로 수정될 수 있다.
투여된 세포는 변형되지 않거나 표적 분화 종점을 향해 편향되도록 조작될 수 있다. 미국 특허 공개 번호 제2006/0134789호 및 제2006/0110440호는 본 명세서에 교시된 방법과 함께 사용하기 위해 고려되는 음성 및 양성 분화 편향을 위해 조작된 줄기 세포의 예시를 제공하기 위해 그 전체가 참조로 본 명세서에 통합된다.
조성물이 배양물 중에서 또는 원위치에서 줄기 세포 및/또는 전구 세포에 적용될 때, 세포 생존 및 증식 관련 인자 및 전사 인자와 같은 분비 단백질에서 변화가 일어난다. 결과적으로, 세포 활성이 변경되고, 특히 세포 증식 생존 및/또는 발생이 향상된다. 따라서, 본 명세서에 기재된 조성물의 도움으로 향상된 스케일로 생산된 줄기 및/또는 전구 세포는 세포 재생을 촉진하고 다양한 질환을 효과적으로 치료하기 위해 세포요법제로서 질병 부위 또는 다른 부위에 이식될 수 있다.
일 구현예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은, 1) mRNA 및/또는 단백질 수준에서 p-ERK 및 p-AKT등의 증식 마커 증가, 2) mRNA 및/또는 단백질 수준에서 BMI1 및 Lgr5 등의 줄기 세포 마커 증가, 3) MEK 및 ERK 등의 단백질 키나제 활성화, 및 4) 절단된 카스파제 3 등의 아폽토시스 마커 감소 중 하나 이상에 의해 입증된 바와 같이 줄기 세포 및/또는 전구 세포의 생존, 증식 및/또는 발생을 자극한다.
ERK는 증식을 일으키는 데 필수적인 전사 및 번역 변화를 매개하기 위해 세포 표면 신호를 핵에 전달하는 것으로 알려진 단백질이다. ERK1 및 ERK2는 44-kDa 및 42-kDa 단백질이고, 이들은 아폽토시스 촉진 분자를 하향조절하고 항-아폽토시스 분자를 상향조절하는 것에 의한 세포 증식 및 분화를 포함하는, 광범위한 세포활동 및 생리학적 프로세스를 제어하는 단백질 키나제의 중요한 하위 집단이다. MEK1/2의 활성화는 ERK1 및 ERK2의 인산화를 유도한다. 자극 시, ERK1/2는 트레오닌 및 티로신 잔기에서 인산화되며, 후자의 경우 MEK1/2로부터 ERK1/2의 해리를 야기한다. ERK1/2는 그 후에 핵으로 전위한다. 일 구현예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 성공적인 S-상 진입을 위해 후반 G1까지 유사분열촉진 자극을 유지하는 것을 돕는다.
AKT는 세포 증식 및 생존에 일조하며 아폽토시스 및 대사를 억제하는 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나제이다. AKT의 인산화는 AKT를 활성화시킨다. pERK와 마찬가지로, AKT는 세포 사이클에 일조하는 것으로 알려져 있다. AKT는 또한 성장 인자 매개 세포 생존을 촉진할 수 있다. Akt 경로는 아폽토시스 세포사를 예방하는 데 중요한 역할을 한다. DNA 복제에 연결된 독특한 단백질인 PCNA는 증식을 위한 마커로서 사용된다.
섬유증 치료 및/또는 예방을 위한 조성물 및 방법
일 양태에서, 섬유증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 본 명세서에 제공되며, 방법은 본 명세서에 기재된 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 섬유증은 상해로부터 발생할 수 있는 결합 조직의 비후 및 흉터를 지칭한다.
소정의 양태에서, 섬유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은 발린, 세린, 트레오닌, 티로신, 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 구체적인 구현예에서, 섬유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 하나 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 보다 구체적인 구현예에서, 섬유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 둘 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 보다 구체적인 구현예에서, 섬유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 셋 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 보다 더욱 구체적인 구현예에서, 섬유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 넷 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 보다 더욱 구체적인 구현예에서, 섬유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 다섯 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 보다 더욱 구체적인 구현예에서, 섬유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 여섯개의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
보다 구체적인 구현예에서, 섬유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 및 트레오닌을 포함하는 하나 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 보다 구체적인 구현예에서, 섬유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 및 트레오닌을 포함하는 둘 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 보다 더욱 구체적인 구현예에서, 섬유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 및 트레오닌을 포함하는 세개의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
소정의 구현예에서, 섬유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은 발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산, 라이신, 이소류신, 글리신, 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산, 라이신, 이소류신, 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산, 라이신, 이소류신, 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 셋 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산, 라이신, 이소류신, 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 넷 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산, 라이신, 이소류신, 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 다섯 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산, 라이신, 이소류신, 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 여섯 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산, 라이신, 이소류신, 및 글리신으로 이루어진 군으로부터 선택된 일곱 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산, 라이신, 이소류신, 및 글리신을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산, 라이신, 이소류신, 및 글리신의 유리 아미노산을 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 발린, 트레오닌, 티로신, 세린 및 아스파르트산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 발린, 트레오닌, 티로신, 세린 및 아스파르트산의 유리 아미노산을 포함한다.
소정의 양태에서, 섬유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은 메티오닌 및/또는 아스파라긴을 추가로 포함한다.
소정의 양태에서, 섬유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은 글리신, 메티오닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 페닐알라닌 및 글루타메이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 소정의 구현예에서, 섬유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은 글리신, 메티오닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 페닐알라닌 및 글루타메이트, 그리고 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 글리신, 메티오닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 페닐알라닌 및 글루타메이트로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 글리신, 메티오닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 페닐알라닌 및 글루타메이트로 이루어진 군으로부터 선택된 셋 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 글리신, 메티오닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 페닐알라닌 및 글루타메이트로 이루어진 군으로부터 선택된 넷 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 글리신, 메티오닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 페닐알라닌 및 글루타메이트로 이루어진 군으로부터 선택된 다섯 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 글리신, 메티오닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 페닐알라닌 및 글루타메이트로 이루어진 군으로부터 선택된 여섯 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 글리신, 메티오닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 페닐알라닌 및 글루타메이트를 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 글리신, 메티오닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 페닐알라닌 및 글루타메이트의 유리 아미노산을 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 글리신, 메티오닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 페닐알라닌 및 글루타메이트를 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 글리신, 메티오닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 페닐알라닌 및 글루타메이트의 유리 아미노산을 포함한다.
소정의 양태에서, 섬유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은 글리신, 트레오닌, 글루타민, 페닐알라닌 및 프롤린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 소정의 구현예에서, 섬유증을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은 글리신, 트레오닌, 글루타민, 페닐알라닌 및 프롤린, 그리고 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 글리신, 트레오닌, 글루타민, 페닐알라닌, 및 프롤린으로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 글리신, 트레오닌, 글루타민, 페닐알라닌, 및 프롤린으로 이루어진 군으로부터 선택된 셋 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 글리신, 트레오닌, 글루타민, 페닐알라닌, 및 프롤린으로 이루어진 군으로부터 선택된 넷 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 글리신, 트레오닌, 글루타민, 페닐알라닌, 및 프롤린을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 글리신, 트레오닌, 글루타민, 페닐알라닌, 및 프롤린의 유리 아미노산을 포함한다.
이들 아미노산은, 조성물에 존재하는 경우, 예를 들어, 다음의 농도로 존재할 수 있다: 약 0.4 내지 약 1.5, 약 0.7 내지 약 1.3, 또는 약 0.9 내지 약 1.1 그램/리터의 트레오닌; 약 0.7 내지 약 1.7, 약 0.9 내지 약 1.5, 또는 약 1.1 내지 약 1.3 그램/리터의 발린; 약 0.6 내지 약 1.6, 약 0.8 내지 약 1.4, 약 1.0 내지 약 1.2 그램/리터의 세린; 약 0.05 내지 약 0.4, 또는 약 0.1 내지 약 0.3 그램/리터의 티로신; 및 약 1.1 내지 약 2.1, 약 1.3 내지 약 1.9, 또는 약 1.5 내지 약 1.7 그램/리터의 트립토판. 소정의 구현예에서, 조성물은 트레오닌(약 1.0 그램/리터), 발린(약 1.2 그램/리터), 세린(약 1.1 그램/리터), 티로신(약 0.2 그램/리터), 트립토판(약 1.6 그램/리터), 및 아스파르트산(약 0.4 내지 3.6 그램/리터)을 포함한다. 소정의 구현예에서, 농도는 아미노산의 용액 중 리터당 그램 수이다. 소정의 구현예에서, 용액은 물을 포함한다.
이들 아미노산은, 조성물에 존재하는 경우, 예를 들어, 약 1 mM, 약 2 mM, 약 3 mM, 약 4 mM, 약 5 mM, 약 6 mM, 약 7 mM, 약 8 mM, 약 9 mM 또는 약 10 mM의 농도로 존재할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 아미노산은 약 8 mM의 농도로 존재한다. 일 구현예에서, 글리신은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 알라닌은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 류신은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 이소류신은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 프롤린은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 페닐알라닌은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 트립토판은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 트레오닌은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 시스테인은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 메티오닌은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 아스파라긴은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 글루타민은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 아르기닌은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 히스티딘은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 아스파르테이트는 약 8mM 의 농도로 존재하고, 글루타메이트는 약 8mM의 농도로 존재하고, 세린은 약 10mM 의 농도로 존재하고, 발린은 약 10mM 의 농도로 존재하고, 라이신은 약 4mM 의 농도로 존재하고, 티로신은 1.2mM의 농도로 존재한다.
일 구현예에서, 조성물의 총 오스몰농도는 약 100 mosm 내지 약 280 mosm, 또는 바람직하게는 약 150 mosm 내지 약 260 mosm이다.
조성물은 약 2.5 내지 약 8.5의 pH를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 조성물의 pH는 약 2.5 내지 약 6.5, 약 3.0 내지 약 6.0, 약 3.5 내지 약 5.5, 약 3.9 내지 약 5.0, 또는 약 4.2 내지 약 4.6의 범위이다. 다른 구현예에서, 조성물의 pH는 약 6.5 내지 약 8.5, 약 7.0 내지 약 8.0, 또는 약 7.2 내지 약 7.8의 범위이다.
소정의 구현예에서, 조성물은 예를 들어, 약 2.5 내지 약 8.5의 pH를 갖는다. 소정의 구현예에서, 조성물은 약 2.5 내지 약 6.5, 약 2.5 내지 약 6.0, 약 3.0 내지 약 6.0, 약 3.5 내지 약 6.0, 약 3.9 내지 약 6.0, 약 4.2 내지 약 6.0, 약 3.5 내지 약 5.5, 약 3.9 내지 약 5.0, 또는 약 4.2 내지 약 4.6의 pH를 갖는다. 다른 구현예에서, pH는 약 6.5 내지 약 8.5, 약 7.0 내지 약 8.5, 약 7.0 내지 약 8.0, 약 7.2 내지 약 8.0, 또는 약 7.2 내지 약 7.8이다.
일부 구현예에서, 조성물은 전신 투여 또는 국소 투여될 수 있다. 치료학적 조성물은 또한 경장 투여 또는 비경구 투여 또는 국소 투여 또는 흡입 투여될 수 있다. 소정의 구현예에서, 조성물은 치료학적, 미용적, 또는 영양 조성물이다.
상처, 화상, 피부 노화 관련 질환 또는 단순 포진의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물 및 방법
소정의 구현예에서, 상처, 화상, 피부 노화 관련 질환 또는 단순 포진을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본 개시에 제공되며, 방법은 본 명세서에 기재된 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 양태에서, 상처, 화상, 피부 노화 관련 질환 또는 단순 포진을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은 발린, 세린, 트레오닌, 티로신, 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 구체적인 구현예에서, 상처, 화상, 피부 노화 관련 질환 또는 단순 포진을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 하나 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 보다 구체적인 구현예에서, 상처, 화상, 피부 노화 관련 질환 또는 단순 포진을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 둘 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 보다 구체적인 구현예에서, 상처, 화상, 피부 노화 관련 질환 또는 단순 포진을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 셋 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 보다 더욱 구체적인 구현예에서, 상처, 화상, 피부 노화 관련 질환 또는 단순 포진을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 넷 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 보다 더욱 구체적인 구현예에서, 상처, 화상, 피부 노화 관련 질환 또는 단순 포진을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 다섯 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 보다 더욱 구체적인 구현예에서, 상처, 화상, 피부 노화 관련 질환 또는 단순 포진을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 여섯개의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
보다 구체적인 구현예에서, 상처, 화상, 피부 노화 관련 질환 또는 단순 포진을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 및 트레오닌을 포함하는 하나 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 보다 구체적인 구현예에서, 상처, 화상, 피부 노화 관련 질환 또는 단순 포진을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 및 트레오닌을 포함하는 둘 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 보다 더욱 구체적인 구현예에서, 상처, 화상, 피부 노화 관련 질환 또는 단순 포진을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 및 트레오닌을 포함하는 세개의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
소정의 양태에서, 상처, 화상, 피부 노화 관련 질환 또는 단순 포진을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은 아스파라긴, 발린, 이소류신, 알라닌 및 아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다.
소정의 양태에서, 상처, 화상, 또는 피부 노화 관련 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물은 아스파라긴, 발린, 이소류신, 알라닌 및 아르기닌 또는 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 소정의 구현예에서, 조성물은 아스파라긴, 발린, 이소류신, 알라닌, 및 아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 아스파라긴, 발린, 이소류신, 알라닌, 및 아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 셋 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 아스파라긴, 발린, 이소류신, 알라닌, 및 아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 넷 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 아스파라긴, 발린, 이소류신, 알라닌, 및 아르기닌을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 아스파라긴, 발린, 이소류신, 알라닌, 및 아르기닌의 유리 아미노산을 포함한다.
일 구현예에서, 치료학적 조성물은 아스파라긴, 발린, 이소류신, 알라닌 및 아르기닌, 그리고 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 및 기타 활성제를 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 소정의 구현예에서, 조성물은 아스파라긴, 발린, 이소류신, 알라닌 및 아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 기타 활성제, 및 첨가제(예컨대, 설탕, 전해질, 비타민, 미네랄, 등)를 포함한다.
이들 아미노산은, 조성물에 존재하는 경우, 예를 들어, 다음의 농도로 존재할 수 있다: 약 0.4 내지 약 1.5, 약 0.7 내지 약 1.3, 또는 약 0.9 내지 약 1.1 그램/리터의 트레오닌; 약 0.7 내지 약 1.7, 약 0.9 내지 약 1.5, 또는 약 1.1 내지 약 1.3 그램/리터의 발린; 약 0.6 내지 약 1.6, 약 0.8 내지 약 1.4, 약 1.0 내지 약 1.2 그램/리터의 세린; 약 0.05 내지 약 0.4, 또는 약 0.1 내지 약 0.3 그램/리터의 티로신; 및 약 1.1 내지 약 2.1, 약 1.3 내지 약 1.9, 또는 약 1.5 내지 약 1.7 그램/리터의 트립토판. 소정의 구현예에서, 조성물은 트레오닌(약 1.0 그램/리터), 발린(약 1.2 그램/리터), 세린(약 1.1 그램/리터), 티로신(약 0.2 그램/리터), 트립토판(약 1.6 그램/리터), 및 아스파르트산(약 0.4 내지 3.6 그램/리터)을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 세린을 포함하지 않거나 무시해도 될 정도로 포함한다. 소정의 구현예에서, 농도는 아미노산의 용액 중 리터당 그램 수이다. 소정의 구현예에서, 용액은 물을 포함한다.
이들 아미노산은, 조성물에 존재하는 경우, 예를 들어, 약 1 mM, 약 2 mM, 약 3 mM, 약 4 mM, 약 5 mM, 약 6 mM, 약 7 mM, 약 8 mM, 약 9 mM 또는 약 10 mM의 농도로 존재할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 아미노산은 약 8 mM의 농도로 존재한다. 일 구현예에서, 글리신은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 알라닌은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 류신은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 이소류신은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 프롤린은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 페닐알라닌은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 트립토판은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 트레오닌은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 시스테인은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 메티오닌은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 아스파라긴은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 글루타민은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 아르기닌은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 히스티딘은 약 8mM 의 농도로 존재하고, 아스파르테이트는 약 8mM 의 농도로 존재하고, 글루타메이트는 약 8mM의 농도로 존재하고, 세린은 약 10mM 의 농도로 존재하고, 발린은 약 10mM 의 농도로 존재하고, 라이신은 약 4mM 의 농도로 존재하고, 티로신은 1.2mM의 농도로 존재한다.
일 구현예에서, 조성물의 총 오스몰농도는 약 100 mosm 내지 약 280 mosm, 또는 바람직하게는 약 150 mosm 내지 약 260 mosm이다.
조성물은 약 2.5 내지 약 8.5의 pH를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 조성물의 pH는 약 2.5 내지 약 6.5, 약 3.0 내지 약 6.0, 약 3.5 내지 약 5.5, 약 3.9 내지 약 5.0, 또는 약 4.2 내지 약 4.6의 범위이다. 다른 구현예에서, 조성물의 pH는 약 6.5 내지 약 8.5, 약 7.0 내지 약 8.0, 또는 약 7.2 내지 약 7.8의 범위이다.
소정의 구현예에서, 조성물은 예를 들어, 약 2.5 내지 약 8.5의 pH를 갖는다. 소정의 구현예에서, 조성물은 약 2.5 내지 약 6.5, 약 2.5 내지 약 6.0, 약 3.0 내지 약 6.0, 약 3.5 내지 약 6.0, 약 3.9 내지 약 6.0, 약 4.2 내지 약 6.0, 약 3.5 내지 약 5.5, 약 3.9 내지 약 5.0, 또는 약 4.2 내지 약 4.6의 pH를 갖는다. 다른 구현예에서, pH는 약 6.5 내지 약 8.5, 약 7.0 내지 약 8.5, 약 7.0 내지 약 8.0, 약 7.2 내지 약 8.0, 또는 약 7.2 내지 약 7.8이다.
일부 구현예에서, 조성물은 전신 투여 또는 국소 투여될 수 있다. 치료학적 조성물은 또한 경장 투여 또는 비경구 투여 또는 국소 투여 또는 흡입 투여될 수 있다. 소정의 구현예에서, 조성물은 치료학적, 미용적, 또는 영양 조성물이다.
줄기 세포 및/또는 전구 세포의 증식 및/또는 발생 촉진, 및 상처 치유, 피부 질환, 점막 장벽 질환, 및 점막 장벽 기능 관련 질병 또는 질환 치료를 위한 조성물
일 양태에서, 줄기 세포 및/또는 전구 세포의 생존, 증식 및/또는 발생을 촉진시키기 위한 치료학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 점막 장벽 기능 관련 질병 또는 질환 치료(예컨대, 상처 치유), 피부 질환(예컨대, , 아토피성 피부염, 건선, 욕창, 또는 피부 노화 관련 질환) 치료, 및/또는 점막 장벽 기능 개선을 필요로 하는 대상체에서 이를 수행하기 위한 조성물 및 방법이 본 명세서에 기재된다.
일 구현예에서, 치료학적 조성물은 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 아스파르트산, 세린 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 및/또는 추가 활성 성분을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 일 구현예에서, 치료학적 조성물은 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 아스파르트산, 및 세린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 및/또는 추가 활성 성분을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 일 구현예에서, 치료학적 조성물은 발린, 세린, 트레오닌, 티로신, 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 및/또는 추가 활성 성분을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 일 구현예에서, 치료학적 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 하나 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 및/또는 추가 활성 성분을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 일 구현예에서, 치료학적 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 둘 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 및/또는 추가 활성 성분을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 일 구현예에서, 치료학적 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 셋 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 및/또는 추가 활성 성분을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 일 구현예에서, 치료학적 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 넷 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 및/또는 추가 활성 성분을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 일 구현예에서, 치료학적 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 다섯 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 및/또는 추가 활성 성분을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 일 구현예에서, 치료학적 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하는 여섯개의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 및/또는 추가 활성 성분을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 소정의 구현예에서, 조성물은 무균 상태이다.
일 구현예에서, 치료학적 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 및 트레오닌을 포함하는 하나 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 및/또는 추가 활성 성분을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 일 구현예에서, 치료학적 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 및 트레오닌을 포함하는 둘 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 및/또는 추가 활성 성분을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 일 구현예에서, 치료학적 조성물은, 유리 아미노산 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 및 트레오닌을 포함하는 셋 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 및/또는 추가 활성 성분을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 소정의 구현예에서, 조성물은 무균 상태이다.
일 구현예에서, 조성물의 총 오스몰농도는 약 100 mosm 내지 약 280 mosm, 또는 그 임의의 사이값이다. 바람직하게는, 총 오스몰농도는 약 150 내지 약 260 mosm이다. 다른 구현예에서, 조성물은 약 280 mosm 미만의 임의의 값의 총 오스몰농도를 갖는다.
조성물은 예를 들어 2.5 내지 8.5의 pH를 가질 수 있다. 소정의 구현예에서, 조성물은 약 2.5 내지 약 6.5, 약 3.0 내지 약 6.0, 약 3.5 내지 약 5.5, 약 3.9 내지 약 5.0, 또는 약 4.2 내지 약 4.6의 pH를 갖는다. 다른 구현예에서, pH는 약 6.5 내지 약 8.5, 약 7.0 내지 약 8.0, 또는 약 7.2 내지 약 7.8이다.
소정의 구현예에서, 조성물은 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 아스파르트산, 및 세린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 아스파르트산, 세린, 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 및, 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 조성물은 바람직하게는, 트레오닌, 발린, 세린, 티로신, 및 트립토판으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 아스파르트산, 및 세린으로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 아스파르트산, 및 세린으로 이루어진 군으로부터 선택된 셋 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 아스파르트산, 및 세린으로 이루어진 군으로부터 선택된 넷 이상의 유리 아미노산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 및 아스파르트산을 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 및 세린의 유리 아미노산을 포함한다.
이들 아미노산은, 조성물에 존재하는 경우, 예를 들어, 다음의 농도로 존재할 수 있다: 약 0.4 내지 약 1.5, 약 0.7 내지 약 1.3, 또는 약 0.9 내지 약 1.1 그램/리터의 트레오닌; 약 0.7 내지 약 1.7, 약 0.9 내지 약 1.5, 또는 약 1.1 내지 약 1.3 그램/리터의 발린; 약 0.6 내지 약 1.6, 약 0.8 내지 약 1.4, 약 1.0 내지 약 1.2 그램/리터의 세린; 약 0.05 내지 약 0.4, 또는 약 0.1 내지 약 0.3 그램/리터의 티로신; 및 약 1.1 내지 약 2.1, 약 1.3 내지 약 1.9, 또는 약 1.5 내지 약 1.7 그램/리터의 트립토판. 소정의 구현예에서, 치료학적 조성물은 트레오닌(약 1.0 그램/리터), 발린(약 1.2 그램/리터), 세린(약 1.1 그램/리터), 티로신(약 0.2 그램/리터), 및 트립토판(약 1.6 그램/리터)을 포함한다. 일 구현예에서에서, 조성물은 세린을 포함하지 않는다.
추가의 구현예에서, 조성물은 트레오닌, 발린, 티로신, 및 트립토판, 및/또는 이의 유도체로부터 선택된 단 하나의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성된다. 추가의 구현예에서, 치료학적 조성물은 트레오닌을 유리 아미노산으로서 포함하거나, 이로 필수적으로 구성된다. 치료학적 조성물은 또한 발린을 유리 아미노산으로서 포함하거나, 이로 필수적으로 구성될 수 있다. 또한, 치료학적 조성물은 티로신을 유리 아미노산으로서 포함하거나, 이로 필수적으로 구성된다. 치료학적 조성물은 트립토판을 유리 아미노산으로서 포함하거나, 이로 필수적으로 구성된다. 더욱이, 치료학적 조성물은 아스파르트산을 유리 아미노산으로서 포함하거나, 이로 필수적으로 구성된다. 소정의 구현예에서, 조성물은 세린을 유리 아미노산으로서 포함한다.
다른 구현예에서, 조성물은 또한, 트레오닌, 발린, 세린, 티로신, 트립토판, 및 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 두개의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성될 수 있는데, 여기에는 트레오닌 및 발린의 조합, 트레오닌 및 세린의 조합, 트레오닌 및 티로신의 조합, 트레오닌 및 트립토판의 조합, 발린 및 세린의 조합, 발린 및 티로신의 조합, 발린 및 트립토판의 조합, 세린 및 티로신의 조합, 세린 및 트립토판의 조합, 티로신 및 아스파르트산의 조합, 세린 및 아스파르트산의 조합, 발린 및 아스파르트산의 조합, 트레오닌 및 아스파르트산의 조합, 트립토판 및 아스파르트산의 조합, 및 티로신 및 트립토판의 조합이 포함된다.
다른 구현예에서, 조성물은 트레오닌, 발린, 세린, 티로신, 트립토판, 및 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 세개의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성될 수 있는데, 여기에는 트레오닌, 발린, 및 세린의 조합; 트레오닌, 발린, 및 티로신의 조합; 트레오닌, 발린, 및 트립토판의 조합; 트레오닌, 세린, 및 티로신의 조합; 트레오닌, 세린, 및 트립토판의 조합; 트레오닌, 티로신, 및 트립토판의 조합; 발린, 세린, 및 티로신의 조합; 발린, 세린, 및 트립토판의 조합; 발린, 티로신, 및 트립토판의 조합; 및 세린, 티로신, 및 트립토판의 조합; 트레오닌, 발린, 및 아스파르트산의 조합, 트레오닌, 세린, 및 아스파르트산의 조합; 트레오닌, 티로신, 및 아스파르트산의 조합; 트레오닌, 트립토판 및 아스파르트산의 조합; 발린, 세린, 및 아스파르트산의 조합; 발린, 티로신, 및 아스파르트산의 조합; 발린, 트립토판 및 아스파르트산의 조합; 세린, 티로신 및 아스파르트산의 조합; 세린, 트립토판 및 아스파르트산의 조합; 티로신, 트립토판 및 아스파르트산의 조합이 포함된다.
다른 구현예에서, 조성물은 트레오닌, 발린, 세린, 티로신, 트립토판, 및 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 네개의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성될 수 있는데, 여기에는 트레오닌, 발린, 세린, 및 티로신의 조합; 트레오닌, 발린, 세린, 및 트립토판의 조합; 트레오닌, 발린, 티로신, 및 트립토판의 조합; 트레오닌, 세린, 티로신, 및 트립토판의 조합; 및 발린, 세린, 티로신, 및 트립토판의 조합; 트레오닌, 발린, 세린, 및 아스파르트산의 조합; 트레오닌, 발린, 티로신, 및 아스파르트산의 조합; 트레오닌, 발린, 트립토판, 및 아스파르트산의 조합; 트레오닌, 세린, 티로신, 및 아스파르트산의 조합; 트레오닌, 세린, 트립토판, 및 아스파르트산의 조합; 트레오닌, 티로신, 트립토판, 및 아스파르트산의 조합; 발린, 세린, 티로신, 및 아스파르트산의 조합; 발린, 세린, 트립토판, 및 아스파르트산의 조합; 발린, 티로신, 트립토판, 및 아스파르트산의 조합; 세린, 티로신, 트립토판, 및 아스파르트산의 조합이 포함된다.
다른 구현예에서, 조성물은 트레오닌, 발린, 세린, 티로신, 트립토판, 및 아스파르트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 다섯개의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성될 수 있는데, 여기에는 트레오닌, 발린, 세린, 티로신 및 트립토판의 조합; 트레오닌, 발린, 세린, 티로신, 및 아스파르트산의 조합; 트레오닌, 발린, 세린, 트립토판, 및 아스파르트산의 조합; 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 및 아스파르트산의 조합; 트레오닌, 세린, 티로신, 트립토판, 및 아스파르트산의 조합이 포함된다.
다른 구현예에서, 조성물은 트레오닌, 발린, 세린, 티로신, 트립토판, 및, 아스파르트산을 유리 아미노산으로서 포함하거나, 이로 필수적으로 구성될 수 있다.
소정의 구현예에서, 조성물은 줄기 세포 및/또는 전구 세포의 생존, 증식, 및/또는 발생을 향상시키는 측면에서 활성을 실질적으로 동일하게 유지하거나, 향상시키는 천연 아미노산 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 조성물은 상처 치유, 피부 질환(예컨대, , 아토피성 피부염, 건선, 욕창, 또는 피부 노화 관련 질환) 치료, 및/또는 점막 장벽 기능 개선의 측면에서 이를 필요로 하는 대상체에서 활성을 실질적으로 동일하게 유지하거나, 향상시키는 천연 아미노산 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다. 유도체는, 예를 들어, 거울상 이성질체일 수 있고, 아미노산의 D- 및 L-형 둘 모두를 포함한다. 유도체는, 예를 들어 요오드티로신, 또는 노르발린일 수 있다. 다른 아미노산 유도체는, 예를 들어, 노르류신, 오르니틴, 페니실라민, 피로글루타민 유도체, 또는 알라닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글리신, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 세린, 트레오닌, 트립토판, 또는 발린의 다른 유도체를 포함한다. 소정의 구현예에서, 아미노산 유도체는 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 아스파르트산, 또는 세린의 유도체이다. 다른 아미노산 유도체는, 예를 들면 아미노산의 아실화, 메틸화, 및/또는 할로겐화에 의해 합성되는 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이들은 예를 들어, β-메틸 아미노산, C-메틸 아미노산, 및 N-메틸 아미노산을 포함한다.
일부 특정 구현예에서, 본 개시의 조성물은 글리신 및 아스파라긴으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산을 포함하지 않는다. 또는, 소정의 구현예에서, 이들 아미노산이 조성물 내에 존재하더라도, 이들은 줄기 세포 및/또는 전구 세포 증식 및/또는 발생을 억제할 수 있는 양으로 존재하지 않는다.
소정의 특정 구현예에서, 본 개시의 조성물은 글리신 및 아스파라긴으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산을 포함하지 않거나 무시해도 될 정도의 양만을 포함한다. 추가의 구현예에서, 치료학적 조성물은 유리 아미노산으로서 글리신을 포함하지 않으며; 그리고/또는 치료학적 조성물은 아스파라긴을 유리 아미노산으로서 포함하지 않는다. 다른 특정 구현예에서, 조성물은 글리신 및/또는 아스파라긴을 포함하지 않거나 무시해도 될 정도의 양만을 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 글리신 및/또는 아스파라긴; 및 글리신 및/또는 아스파라긴으로 가수분해될 수 있는 임의의 디-, 올리고-, 또는 폴리펩티드 또는 단백질을 포함하지 않는다. 일 구현예에서, 조성물은 글루타민 및/또는 메티오닌; 및 글루타민 및/또는 메티오닌으로 가수분해될 수 있는 임의의 디-, 올리고-, 또는 폴리펩티드 또는 단백질을 포함하지 않는다.
소정의 특정 구현예에서, 치료학적 조성물은 라이신을 포함할 수 있으며, 글리신의 총 농도는, 글리신의 총 농도는 300 mg/1, 100 mg/1, 50 mg/1, 10 mg/1, 5 mg/1, 1 mg/1, 0.5 mg/1, 또는 0.01 mg/1 미만이다. 치료학적 조성물은 아스파라긴을 추가로 포함할 수 있으며, 아스파라긴의 총 농도는 10 mg/1, 5 mg/1, 1 mg/1, 0.5 mg/1, 또는 0.01 mg/1 미만이다.
대안적인 구현예에서, 조성물은 유리 아미노산 글루타민, 그리고, 선택적으로, 1종 이상의 글루타민 함유 디펩티드를 포함할 수 있으며, 유리 아미노산 글루타민 및 글루타민 함유 디펩티드(들)의 총 농도는 300 mg/1 미만이거나, 300 mg/1 미만의 임의의 농도, 예를 들어, 100 mg/1, 50 mg/1, 10 mg/1, 5 mg/1, 1 mg/1, 0.5 mg/1, 또는 0.01 mg/1이다. 소정의 구현예에서, 조성물은 유리 아미노산 글루타민, 그리고, 선택적으로, 1종 이상의 글루타민 함유 펩티드를 포함할 수 있으며, 유리 아미노산 글루타민 및 글루타민 함유 펩티드(들)의 총 농도는 300 mg/1 미만이거나, 300 mg/1 미만의 임의의 농도, 예를 들어, 100 mg/1, 50 mg/1, 10 mg/1, 5 mg/1, 1 mg/1, 0.5 mg/1, 또는 0.01 mg/1이다.
다른 대안적인 구현예에서, 치료학적 조성물은 유리 아미노산 메티오닌, 그리고, 선택적으로, 1종 이상의 메티오닌 함유 디펩티드를 포함할 수 있으며, 유리 아미노산 메티오닌 및 메티오닌 함유 디펩티드(들)의 총 농도는 300 mg/1 미만이거나, 300 mg/1 미만의 임의의 농도, 예를 들어, 100 mg/1, 50 mg/1, 10 mg/1, 5 mg/1, 1 mg/1, 0.5 mg/1, 또는 0.01 mg/1이다. 소정의 구현예에서, 조성물은 유리 아미노산 메티오닌, 그리고, 선택적으로, 1종 이상의 메티오닌 함유 디펩티드를 포함할 수 있으며, 유리 아미노산 메티오닌 및 메티오닌 함유 펩티드(들)의 총 농도는 300 mg/1 미만이거나, 300 mg/1 미만의 임의의 농도, 예를 들어, 100 mg/1, 50 mg/1, 10 mg/1, 5 mg/1, 1 mg/1, 0.5 mg/1, 또는 0.01 mg/1이다.
소정의 구현예에서, 조성물은 또한 첨가제를 (예:, 영양소, 전해질, 비타민, 미네랄 등)포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 철 또는 아연이다. 소정의 구현예에서, 치료학적 조성물은, 예를 들어, Na+; K+; HCO3 -; CO3 2-; Ca2+; Mg2+; Fe2; Cl-; 인산염 이온, 예컨대 H2PO4 -, HPO4 2-, 및 PO4 3-; 아연; 요오드; 구리; 철; 셀레늄; 크롬; 및 몰리브덴으로부터 선택된 하나 이상의 전해질을 포함한다. 대안적인 구현예에서, 조성물은 HCO3 - 또는 CO3 2-을 함유하지 않는다. 다른 대안적인 구현예에서, 조성물은 HCO3 - 및 CO3 2-을 5mg/1 미만의 총 농도, 또는 5mg/1 미만의 농도로 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 전해질을 함유하지 않는다. 예를 들어, 소정의 구현예에서, 조성물은, Na+; K+; HCO3 -; CO3 2-; Ca2+; Mg2+; Fe2; Cl-; 인산염 이온, 예컨대 H2PO4 -, HPO4 2-, 및 PO4 3-; 아연; 요오드; 구리; 철; 셀레늄; 크롬; 및 몰리브덴 중 어느 하나, 또는 하나 이상을 포함하지 않는다.
소정의 구현예에서, 조성물은 올리고-, 다당류, 및 탄수화물; 올리고- 또는 폴리펩티드, 또는 단백질; 지질; 단쇄, 중쇄 및/또는 장쇄 지방산; 및/또는 상기 언급된 영양소 중 하나 이상을 함유하는 식품으로부터 선택된 성분 중 하나 이상을 함유하지 않는다. 소정의 구현예에서, 조성물은 글루코스 또는 수크로스를 포함하지 않는다.
일 구현예에서, H2PO4 -, HPO4 2-, 및 PO4 3-와 같은, 인산염 이온을 사용하여, 본 개시의 조성물을 완충시킨다. 일 구현예에서, 치료학적 조성물은 완충액으로서 HCO3 - 또는 CO3 2-을 사용한다. 다른 구현예에서, 치료학적 조성물은 완충액으로서 HCO3 - 또는 CO3 2-을 사용하지 않는다.
소정의 구현예에서, 조성물은 발린, 트레오닌, 티로신, 전해질, Na+ (약 10 mmol 내지 60 mmol), 및 K+ (약 1 mmol 내지 20 mmol)를 포함한다. 소정의 구현예에서, 조성물은 완충액을 포함한다.
줄기 세포 및/또는 전구 세포 요법 및 상처 치유, 피부 질환 치료, 및/또는 점막 장벽 기능 개선을 위한 요법
피부 장애 치료를 위한 요법으로서의 아미노산의 조성물이 본 명세서에 기재된다. 본 개시는 줄기 세포 및/또는 전구 세포의 생존, 증식, 및/또는 발생을 향상시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 개시는 점막 장벽 기능 관련 질병 또는 질환 치료(예컨대, 상처 치유), 피부 질환(예컨대, , 아토피성 피부염, 건선, 욕창, 또는 피부 노화 관련 질환) 치료, 및/또는 점막 장벽 기능 개선을 필요로 하는 대상체에서 이를 수행하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 세포의 생존, 증식 및/또는 발생을 증가시시킴으로써 줄기 세포 및/또는 전구 세포의 수를 증가시킬 수 있다. 일 구현예에서, 방법은 줄기 세포 및/또는 전구 세포를 본 개시의 조성물에 노출시키는 것을 포함한다. 줄기 세포 및/또는 전구 세포는 배양물, 생체 외, 원위치, 또는 생체 내의 조성물에 노출될 수 있는데, 대상체에게 투여된 후, 체내이식된 후, 또는 전달된 후도 포함된다.
대상체는 예를 들어, 줄기 세포 및/또는 전구 세포의 생존, 증식 및/또는 발생을 촉진하는 것을 필요로 하는 인간일 수 있다. 대상체는 예를 들어, 치료를 요하는 질병 또는 질환을 가진 인간 대상체일 수 있다. 인간 이외에도 동물은 임의의 종일 수 있으며, 이에는 길들인 실험용 동물, 예컨대 토끼, 개, 고양이, 마우스, 쥐, 기니피그, 및 햄스터; 가축, 예컨대 말, 소, 돼지, 양, 염소, 오리, 거위, 및 닭; 다른 영장류, 예컨대 유인원, 침팬치, 오랑우탄, 및 원숭이를 포함하나 이에 제한되지 않는 포유동물 종; 어류; 양서류, 예컨대 개구리 및 도롱뇽; 파충류, 예컨대 뱀 및 도마뱀; 및 기타 동물, 예컨대 여우, 낙타, 곰, 영양, 라마, 족제비, 밍크, 비버, 어민(ermine), 수달, 담비(sable), 해달, 코요테, 친칠라, 사슴, 사향쥐(muskrat), 및 주머니쥐(possum)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일 구현예에서, 방법은 줄기 세포 및/또는 전구 세포의 생존, 증식 및/또는 발생의 증가를 초래한다. 소정의 구현예에서, 방법은 점막 장벽 기능 관련 질병 또는 질환(예컨대, 상처), 피부 질환(예컨대, , 아토피성 피부염, 건선, 욕창, 또는 피부 노화 관련 질환)을 갖는 대상체의 질환, 및/또는 점막 장벽 기능의 개선을 초래한다.
일 구현예에서, 방법은 생존, 증식, 및/또는 발생을 촉진하기 위해 배양물 내 줄기 및/또는 전구 세포에 본 발명에 따른 조성물을 도입하는 것을 포함한다. 따라서, 조성물은 다양한 질병 및 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 세포의 향상된 양을 수득하기 위해 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시는 줄기 세포 체내이식과 병용하여 본 개시의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 체내이식된 줄기 세포의 치료 성과를 향상시키는 방법을 제공한다. 조성물의 투여는 인간 또는 비인간 동물에서 표적 줄기 세포 체내이식 부위에, 또는 그 부근에서 수행될 수 있다. 소정의 구현예에서, 점막 장벽 기능 관련 질병 또는 질환 치료(예컨대, 상처 치유), 피부 질환(예컨대, , 아토피성 피부염, 건선, 욕창, 또는 피부 노화 관련 질환) 치료, 및/또는 점막 장벽 기능 개선을 필요로 하는 대상체에서 이러한 치료 및 개선을 수행하는 방법으로서, 방법은 본 명세서에 기재된 조성물 투여를 이를 필요로 하는 대상체에 수행하는 것을 포함하는, 방법이 본 명세서에 제공된다.
일 구현예에서, 투여된 줄기 및/또는 전구 세포의 피투여자는 사이클로스포린 같은 면역 억제성 약물의 사용을 통해, 또는 국소적으로 적용된 면역억제제를 사용하는 국소 면역억제 전략을 통해 면역억제될 수 있지만, 이러한 면역억제는, 예를 들어 뇌 및 눈 조직과 같은 소정의 면역특권화된 조직에서 반드시 선행 요건일 필요는 없다.
소정의 구현예에서, 투여된 줄기 및/또는 전구 세포는 본질적으로 자가유래인 것, 즉, 피투여자 자신의 조직으로부터 제조된 것이다. 이러한 경우에, 줄기 세포의 자손은 해리되거나 단리된 조직으로부터 생성될 수 있고, 본 개시의 조성물을 사용하여 시험관 내에서 증식될 수 있다. 세포 수의 적절한 확대 시, 세포는 피투여자의 감염 조직으로 투여하기 위해 수확되고 준비될 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시는 줄기 세포의 증식 및 분화 촉진을 필요로 하는 대상체에서 줄기 세포의 증식 및 분화를 촉진하는 방법을 제공하며, 상기 방법은: 이러한 방법을 필요로 하는 대상체를 식별하는 것, 및 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 아스파르트산 및 세린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 및/또는 기타 활성제를 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성되는 유효량의 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하며, 조성물은 약 100 내지 약 280 mosm의 총 오스몰농도 및 약 2.5 내지 약 6.5의 pH를 가진다. 대안적으로, 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 또는 트레오닌, 트립토판을 포함하는 하나 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 및/또는 기타 활성제를 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성되는 유효량의 조성물이 사용되며, 조성물은 약 100 내지 약 280 mosm의 총 오스몰농도 및 약 2.5 내지 약 6.5의 pH를 가진다. 다른 대안적인 구현예에서, 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신, 또는 이소류신을 포함하는 하나 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 및/또는 기타 활성제를 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성되는 유효량의 조성물이 사용되며, 조성물은 약 100 내지 약 280 mosm의 총 오스몰농도 및 약 2.5 내지 약 6.5의 pH를 가진다. 소정의 구현예에서, 점막 장벽 기능 관련 질병 또는 질환 치료(예컨대, 상처 치유), 피부 질환(예컨대, , 아토피성 피부염, 건선, 욕창, 또는 피부 노화 관련 질환) 치료, 및/또는 점막 장벽 기능 개선 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은: 이러한 방법을 필요로 하는 대상체를 식별하는 것, 및 트레오닌, 발린, 티로신, 트립토판, 아스파르트산 및 세린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 및/또는 기타 활성제를 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성되는 유효량의 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하며, 조성물은 약 100 내지 약 280 mosm의 총 오스몰농도 및 약 2.5 내지 약 6.5의 pH를 가진다. 대안적으로, 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 또는 트레오닌, 트립토판을 포함하는 하나 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 및/또는 기타 활성제를 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성되는 유효량의 조성물이 사용되며, 조성물은 약 100 내지 약 280 mosm의 총 오스몰농도 및 약 2.5 내지 약 6.5의 pH를 가진다. 다른 대안적인 구현예에서, 발린 및 세린 및 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신, 또는 이소류신을 포함하는 하나 이상의 유리 아미노산; 및 선택적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애쥬번트, 및/또는 기타 활성제를 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성되는 유효량의 조성물이 사용되며, 조성물은 약 100 내지 약 280 mosm의 총 오스몰농도 및 약 2.5 내지 약 6.5의 pH를 가진다.
일부 구현예에서, 본 개시는 바이러스, 진균류, 또는 세균성 감염-기인 질병 및 질환, 예를 들어 바이러스, 진균류, 또는 세균성 감염-기인 골수 억제에서 줄기 세포의 증식 및 분화를 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 조성물 및 방법은, 예를 들어 뎅기 바이러스에 의해 야기되는 적은 혈소판 수를 가진 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물은 또한, 예를 들어 신경퇴행성 질환, 외상성 상해, 신경독성 손상, 허혈, 발달 장애, 시력에 영향을 미치는 장애, 척수의 상해 또는 질병, 탈수초화 질환, 자가면역 질환, 감염, 염증성 질환, 또는 육체적 질환의 증상에 의해 야기된 결손 등의 증상을 치료하거나, 이의 증상을 완화하는데 사용될 수 있다.
소정의 구현예에서, 체내이식된 줄기 세포는 조직 손상 영역으로의 증식, 이주, 및/또는 조직-특이적 방식의 분화 및 결함 감소 방식 기능의 능력이 있다.
일 구현예에서, 본 개시에 따른 방법 및 조성물은 방사선에 노출되거나, 방사선요법, 화학요법 및/또는 양성자 요법을 받은 환자에게 특히 유용하다.
본 개시의 조성물은 줄기 및/또는 전구 세포의 증식 및/또는 발생을 필요로 하는 임의의 질병 또는 질환의 치료 또는 완화에 사용될 수 있다.
또한, 본 개시는 시스플라틴, 5-플루오로우라실(5-FU), 히드록시우레아, 에토포시드, 아라비노시드, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈, 메티오엑테이트, 스테로이드 및/또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 화학치료제에 의해 야기되는 상해의 치료 또는 완화를 위한 줄기 세포의 증식을 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 예시적인 화학요법제는 하기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 항에스트로겐제(anti-estrogen) (예: 타목시펜, 랄록시펜, 및 메스노롤), LHRH 효능제 (예: 고스클레린 및 류프롤리드), 항안드로겐제 (예: 플루타마이드 및 비알루타마이드), 광역학적 치료(예: 베토포르핀(BPD-MA), 프탈로시아닌, 감광제 Pc4, 및 디메톡시-하이포크렐린 A(2BA-2-DMHA), 질소 머스터드(예: 시클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포파미드, 클로람부실, 에스트라무스틴 및 멜팔란), 니트로소우레아 (예: 카르무스틴(BCNU) 및 로무스틴(CCNU)), 알킬설폰산염(예: 부설판 및 트레오설판), 트리아진 (예: 다카바진, 테모졸로마이드), 백금 함유 화합물 (예컨대 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴), 빈카 알칼로이드 (예: 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈스데인 및 비노렐빈), 탁소이드(예: 나노입자 알부민-결합 파클리탁셀(아브락산)과 같은 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 균등물 , 도코사헥사엔산 결합-파클리탁셀(DHA-파클리탁셀, 탁소프렉신), 폴리글루타메이트 결합-파클리탁셀(PG-파클리탁셀, 파클리탁셀 폴리글루멕스, CT-2103, XYOTAX), 종양 활성화 전구약물(TAP) ANG1005 (파클리탁셀의 분자 중 3개에 결합된 안지오펩-2), 파클리탁셀-EC-1(erbB2-인식 펩티드 EC-1에 결합된 파클리탁셀), 및 글루코스-접합된 파클리탁셀, 예를 들어, 2'-파클리탁셀 메틸 2-글루코피라노실 숙시네이트; 도세탁셀, 택솔), 에피도필린(예: 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 토포테칸, 9-아미노캄프토테신, 캄프토이리노테칸, 이리노테칸, 크리스나톨, 미토마이신 C), 항-대사물질, DHFR 억제제 (예: 메토트렉세이트, 디클로로메토트렉세이트, 트리메트렉세이트, 에다트렉세이트), IMP 데하이드로게나제 억제제(예: 마이코페놀산, 티아조푸린, 리바비린 및 EICAR), 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제(예: 하이드록시우레아 및 데페록사민), 우라실 유사체(예: 5-플루오로우라실 (5-FU), 플록수리딘, 독시플루리딘, 라티트렉세드, 테가프루-우라실, 카페시타빈), 시토신 유사체(예: 시타라빈(아라 C), 시토신 아라비노시드, 및 플루다라빈), 퓨린 유사체(예: 메르캅토퓨린 및 티오구아닌), 비타민 D3 유사체(예를 들어, EB 1089, CB 1093, 및 KH 1060), 단백지질화 억제제(예:로바스타틴), 도파민성 신경독소 (예: 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온), 세포 사이클 억제제(예: 스타우로스포린), 악티노마이신(예: 악티노마이신 D, 닥티노마이신), 블레오마이신 (예: 블레오마이신 A2, 블레오마이신 B2, 페플로마이신), 안트라사이클린 (예: 다우노루비신, 독소루비신, 페길화 리포좀 독소루비신, 아이다루비신, 에피루비신, 피라루비신, 조루비신, 미톡산트론), MDR 억제제 (예: 베라파밀), Ca2+ ATPase 억제제(예컨대, 탑시가르긴), 이마티닙, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 티로신 키나제 억제제(예를 들어, 엑시티닙(AG013736), 보수티닙(SKI-606), 세디라닙(RECENTINTM), AZD2171), 다사티닙(SPRYCEL®, BMS-354825), 엘로티닙(TARCEVA®), 제피티닙(IRESSA®), 이마티닙(Gleevec®, CGP57148B, STI-571), 라파티닙(TYKERB®, TYVERB®), 레스타우르티닙(CEP-701), 네라티닙(HKI-272), 닐로티닙(TASIGNA®), 세막시닙(세막시닙, SU5416), 수니티닙(SUTENT®, SU11248), 토세라닙(PALLADIA®), 판데타닙 (ZACTIMA®, ZD6474), 바탈라닙(PTK787, PTK/ZK), 트라스투주맙(HERCEPTIN®), 베바시주맙(AVASTIN®), 리툭시맙(RITUXAN®), 세툭시맙(ERBITUX®), 파니투무맙(VECTIBIX®), 라니비주밥(Lucentis®), 닐로티닙(TASIGNA®), 소라페닙(NEXAVAR®), 에베롤리무스(AFINITOR®), 알렘투주맙(CAMPATH®), 젬투주맙 오조가마이신(MYLOTARG®), 템시롤리무스 (TORISEL®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, 도비티닙 락테이트(TKI258, CHIR-258), BIBW 2992 (TOVOKTM), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (VARGATEF®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, 티보자닙(AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, 및/또는 XL228), 프로테아좀 억제제 (예: 보르테조밉 (벨케이드(Velcade))), mTOR 억제제 (예: 라파마이신, 템시로리무스 (CCI-779), 에베로리무스 (RAD-001), 리다포롤리무스, AP23573 (Ariad), AZD8055 (AstraZeneca), BEZ235 (Novartis), BGT226 (Norvartis), XL765 (Sanofi Aventis), PF-4691502 (Pfizer), GDC0980 (Genetech), SF1126 (Semafoe) 및 OSI-027 (OSI)), 오블리메르센, 젬시타빈, 카미노마이신, 류코보린, 페메트렉시드, 사이클로포스파마이드, 다카바진, 프로카비진, 프레드니솔론, 덱사메타손, 캄파테신, 플리카마이신, 아스파라기나제, 아미노프테린, 메토프테린, 포피로마이신, 멜팔란, 류로시딘, 류로신, 클로람부실, 트라벡테딘, 프로카바진, 디스코더몰라이드, 카르미노마이신, 아미노프테린, 및 헥사메틸 멜라민.
일 구현예에서, 줄기 세포 및/또는 전구 세포는 본 개시의 조성물로 처리 전에 방사선 조사를 거쳤다. 다른 구현예에서, 줄기 세포 및/또는 전구 세포는 본 개시의 조성물로 처리 후에 방사선 조사를 거칠 것이다. 방사선 요법은 본 명세서에 기재된 조성물로 세포의 처리 전 또는 후에, 세포, 예컨대 1분, 5분, 30분, 1시간, 6시간, 12시간, 1일, 5일, 7일, 14일, 30일, 60일, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 또는 3년 또는 그 이상으로 투여될 수 있다. 방사선 선량은, 예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 80, 85, 90, 95, 100, 120 또는 150 Gy일 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시는 골수 이식물의 맥락에서 사용될 수 있다. 골수 줄기 및/또는 전구 세포는 생체 내 또는 생체 외 에서 본 개시의 조성물로 처리될 수 있다. 이러한 처리는 세포의 생존, 증식 및/또는 발생을 향상시킨다.
다른 구현예에서, 본 개시는 어린이의 급성 이식편 대 숙주 질병의 관리에 사용되는, Prochymal의 맥락에서 사용될 수 있다. 이는 성인 공여자의 골수로부터 유래된 간엽 줄기 세포(MSC)에 기반한 동종 줄기세포 요법이다. MSC의 생존, 증식 및/또는 발생은 생체 내 또는 생체 외 에서 본 개시의 조성물과 접촉시키는 것에 의해 향상될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 개시의 조성물 및 방법은 심장 치료에 사용될 수 있다. 심근경색의 치료를 위한 줄기 세포 요법은 종종 자가 골수 줄기 세포를 사용하지만, 다른 유형의 성체 줄기 세포, 예컨대 지방 조직 유래 줄기 세포를 사용할 수 있다. 일 구현예에서, 줄기 세포 치료의 사용은 심장 조직 재생을 야기하여 심장 상해를 입은 후 심부전의 발생에 기인한 조직 손실을 역행시킨다.
다른 구현예에서, 본 개시의 조성물 및 방법은 혈액 세포 형성 및 팽창에 사용될 수 있다. 완전히 성숙된 인간 적혈구가 적혈구의 전구체인 조혈 줄기 세포(HSC)에 의해 생체 외에서 생성될 수 있다. 이 과정에서, HSC는 스트로마 세포와 함께 성장하여, 적혈구 성장의 자연 부위인 골수의 조건을 모방하는 환경을 생성할 수 있다. 본 개시의 조성물을 사용하는 것 이외에, 성장 인자인 에리트로포이에틴(erythropoietin)을 첨가하여, 줄기 세포에 작용하여 적혈구 세포로의 최종 분화를 완료시키게 할 수 있다. 조성물 및 방법은 또한 적혈구, 백혈구 및/또는 혈소판의 개체군을 확대시켜서, 예를 들어, 산소 운반 능력(예컨대, 운동선수용), 면역 체계(면역 손상된 대상체를 치료하는 것을 포함), 및 응고 개선을 향상시키기 위해 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 개시의 조성물로 처리된 배아 줄기 세포를 사용하여 와우 모발을 재성장시킬 수 있다.
다른 구현예에서, 본 개시에 따라 처리된 줄기 세포는 실명과 시력 손상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물 및 방법은 각막 열상을 치료하기 위해 사용된다.
다른 구현예에서, 본 개시는 인슐린-생성 췌장 베타 세포의 이식을 포함하는 조직 이식의 성공을 향상시키는 맥락에서 사용될 수 있다. 이들 세포는 예를 들어, 베타 세포로 분화되도록 야기된 배아 줄기 세포로부터 제조될 수 있다. 이들 세포는 본 개시의 조성물로 생체 내 또는 생체 외 에서 처리될 수 있다.
다른 양태에서, 본 개시는 상처 치료 및/또는 상처 치유 촉진을 필요로 하는 대상체에서 상처 치료 및/또는 상처 치유 촉진을 수행하는 방법을 제공하며, 방법은 본 명세서에 기재된 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 구현예에서, 본 개시는 상처 치료를 필요로 하는 대상체에서 상처를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 본 명세서에 기재된 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 구현예에서, 본 개시는 상처 또는 화상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상처 또는 화상을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 본 명세서에 기재된 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 구현예에서, 본 개시는 화상 치료를 필요로 하는 대상체에서 화상을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 본 명세서에 기재된 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 구현예에서, 상처는 부분층 상처 또는 전층 상처이다. 소정의 구현예에서, 화상은 부분층 화상 또는 전층 화상이다.
본 개시는 또한 상처 치유의 맥락에서 이용될 수 있다. 성인의 경우, 상처 조직은 흉터 조직에 의해 가장 많이 대체되는데, 이는 붕괴된(disorganized) 콜라겐 구조, 모낭포의 상실, 및 불규칙한 혈관 구조를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 줄기 세포 "종자"는 상처 베드의 조직 베드 내에 배치되고 줄기 세포가 조직 베드 세포 내에서 분화를 자극할 수 있게 한다. 이 방법은 줄기 세포를 첨가하거나 첨가하지 않고 본 개시의 조성물과 상처를 접촉시킴으로써 크게 향상될 수 있다. 소정의 구현예에서, 조성물은 피부에 도포된다. 소정의 구현예에서, 조성물은 줄기 세포 및/또는 전구 세포에 적용된다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은, 예를 들어 피부의 다양한 층 및/또는 기저 조직의 재생(rejuvenation)이 요구되는 미용 응용분야에 유용하다. 이러한 재생은 예를 들어 줄기 세포 및/또는 전구 세포의 향상된 생존, 증식 및/또는 발생에 의해 도움을 받을 수 있다. 이러한 재생은 예를 들어 점막 장벽 기능과 관련된 질병 또는 질환(예컨대, 상처), 피부 질환(예컨대, , 아토피성 피부염, 건선, 욕창, 또는 피부 노화 관련 질환), 및/또는 점막 장벽 기능의 치료에 의해 도움을 받을 수 있다.
본 구현예에서, 본 개시의 방법은 일반적으로 이러한 치료를 필요로 하는 환자의 피부(예컨대, 표피)에 조성물을 국소적으로 적용하는 단계를 포함하고, 여기서 이러한 조성물의 치료학적 유효량이 적용된다. 일 구현예에서, 조성물은 얼굴에 적용된다.
유리하게는, 본 발명은 피부 노화를 방지하는 조성물 및 방법을 제공하며, 여기서 피부 노화를 방지하는 것은, 예를 들면 주름, 잔주름, 및 다른 형태의 원하지 않는 피부 질감의 외관을 치료하는 것을 포함할 수 있다. 피부의 진피층 및/또는 표피층(들)에 조성물을 제공함으로써, 피부의 형태, 강도, 뿐만 아니라 기능이 향상된다. 소정의 구현예에서, 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은, 예를 들어 피부의 다양한 층 및/또는 기저 조직의 재생(rejuvenation)이 요구되는 미용 응용분야에 유용하다.
다른 양태에서, 본 개시는 피부 질환(예컨대, 아토피성 피부염, 건선, 또는 피부 노화 관련 질환)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 피부 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 본 명세서에 기재된 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 구현예에서, 피부 질환은 아토피성 피부염, 건선, 피부 노화, 피부 노화 관련 질환, 또는 욕창이다. 일부 구현예에서, 피부 질환은 소양증(가려움증), 건선, 습진, 화상 또는 피부염이다. 소정의 구현예에서, 피부 질환은 건선이다. 소정의 구현예에서, 피부 질환은 소양증이다.
소정의 구현예에서, 본 개시의 조성물은, 아미노산 외에도, 피부 노화, 주름, 및/또는 내인성 질환(노화, 폐경기, 여드름, 등) 및 외인성 조건(환경 오염, 바람, 열, 태양광, 방사선, 낮은 습도, 거친 계면활성제, 등)에 통상적으로 수반되는 다른 조직 변형을 지연, 최소화, 또는 제거하는 데에 유용한 제재를 포함한다.
본 발명은 피부에서 시각적 및/또는 촉각적 특징을 치료학적으로 및/또는 예방적으로 개선하는 데 유용하다. 예를 들면, 일 구현예에서, 잔주름 및/또는 주름의 길이, 깊이, 및/또는 다른 치수가 감소된다.
일 구현예에서, 피부 또는 다른 조직에 적용된 조성물은 콜라겐 및/또는 히알루론산(HA)을 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, HA는 가교 결합된 HA이다. 조성물은, 피부학적으로 허용 가능한 담체, 표피탈락제, 항-여드름 제제, 주름방지제/항위축제, 비타민 B3 화합물, 레티노이드, 히드록실산, 항-산화제/라디칼 스캐빈저, 킬레이트제, 플라보노이드, 항염증제, 항셀룰라이트제, 국소 마취제, 태닝제, 피부 미백제, 피부 진정제 및 피부 치유제, 항균제 및 항진균제, 자외선 차단제, 컨디셔닝제, 구조화제, 농조화제(증점제 및 겔화제 포함), 조성물 조제 및 보존제와 같은 성분을 더 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 이와 관련하여, 국제 PCT 출원 공개 WO 2008/089408은 그 전체가 참고로 본 명세서에 인용되어 있다.
본 개시의 조성물은 또한 치유 및 수술 성과를 향상시키기 위해 최소 침습 수술 부위를 포함하는 수술 부위에서 투여될 수 있다.
불임을 치료하기 위해 본 개시에 따라 줄기 세포가 사용될 수도 있다. 소정의 구현예에서, 사람은 먼저 줄기 세포 생존, 증식 및/또는 발생에 유리한 질환으로 진단받는다. 예를 들어, 대상체는 질환으로 진단될 수 있고, 그런 다음, 대상체 적용의 조성물은 줄기 세포 생존, 증식 및/또는 발생으로 이어지는 양 및 경로로 투여된다. 바람직하게는, 그런 다음, 이러한 투여는 질환의 치료(예컨대, 개선)를 야기한다.
줄기 및/또는 전구 세포 증식 및/또는 발생을 촉진하는 조성물의 용도
및 점막 장벽 기능 관련 질병 또는 질환, 피부 질환을 치료하고 점막 장벽 기능을 개선하는 조성물의 용도
피부 장애 등의 치료를 위한 아미노산의 조성물의 용도가 본 명세서에 기재된다. 이의 일 양태에서, 점막 장벽 기능 관련 질병 또는 질환 치료(예컨대, 상처 치유), 피부 질환(예컨대, , 아토피성 피부염, 건선, 욕창, 또는 피부 노화 관련 질환), 및/또는 점막 장벽 기능 개선 관련 질환 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 수행하기 위한 방법이 제공된다.
제형 및 키트
본 개시는 치료학적 유효량의 대상 조성물 및, 선택적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 치료학적 또는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 개시는 치료학적 유효량의 대상 조성물 및, 선택적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 치료학적, 약제학적, 미용적, 또는 영양 조성물을 제공한다. 이러한 약제학적 담체는 물과 같은 액체일 수 있다. 치료학적 조성물은 또한 활성 화합물이 약제학적으로 가용한 조제로 가공되는 것을 용이하게 하는 부형제, 애쥬번트, 향미제 등을 포함할 수 있다. 적절한 제형은 선택한 투여 경로에 따라 달라진다. 일 구현예에서, 치료학적 조성물 및 그 안에 포함된 모든 성분은 무균 상태이다. 적합한 약제학적 담체의 예는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", E. W. Martin 저]에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 치료학적 유효량의 치료 조성물을 적절한 양의 담체와 함께 함유하여 환자에게 적절히 투여하기 위한 형태를 제공한다. 제형은 장내 투여 모드에 적합해야 한다.
일 구현예에서, 조성물의 투여는 전신 투여일 수 있다. 경구투여, 정맥내 투여, 동맥내 투여, 피하투여, 복막내 투여, 근육내 투여, 심실내 투여, 비강내 투여, 경점막 투여, 피하투여, 국소투여, 직장투여, 및 기타 투여 모드가 모두 고려된다.
일 구현예에서, 주사를 위해, 활성 성분은 수성 용액으로, 바람직하게는 생리학적으로 적합한 완충제로 제형화될 수 있다. 경점막 투여의 경우, 침투할 장벽에 알맞은 침투제를 제형에 사용한다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 경구 투여의 경우, 활성 성분은 정제, 알약, 드라제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등에 포함시키기에 적합한 담체와 조합될 수 있다. 제형은 또한 흡입 치료에 사용하기 위해 조제될 수 있다. 흡입에 의한 투여의 경우, 조성물은 적합한 분사제를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 제공의 형태로 전달될 수 있다. 조성물은 또한 분말로서 흡입 또는 다른 경로를 통해 투여될 수 있다.
현재 기술된 조성물의 치료학적으로 유효한 용량은 당업자가 원하는 수의 줄기 세포 및/또는 전구체 세포를 달성하기 위한 목적을 가지고 결정할 수 있다. 줄기 세포 및 전구체 세포의 수의 증가는 이들 세포의 마커를 사용하여, 또는 이들 세포의 분화된 자손의 수의 증가를 결정함으로써 평가될 수 있다. 증가된 수의 분화된 세포를 측정하기 위한 방법이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 면역조직화학, 행동 평가 또는 전기생리학적 기술이 또한 이용될 수 있다. 당업자는 특정 표현형의 세포의 수의 증가를 용이하게 검출할 수 있다.
구체적인 구현예에서, 본 개시에 따른 방법은 서방형 시스템에 의해 치료학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 서방형 시스템의 적절한 예는 적합한 폴리머 물질(예를 들어, 성형된 물품 형태의 반-투과성 중합체 매트릭스, 예컨대, 필름 또는 마이크로캡슐), 적절한 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로서), 및 이온 교환 수지, 및 난용성 유도체(예를 들어, 난용성 염 등)를 포함한다. 서방형 조성물은 경구, 비경구, 수조내(Intracisternal), 복강내, 국소(분말, 연고, 겔, 점적약제 또는 경피 패치 등에 의해), 또는 경구 또는 비강 스프레이로서 투여될 수 있다. 서방형 매트릭스는 폴리락타이드, L-글루탐산과 감마-에틸-L-글루타메이트와의 코폴리머, 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 에틸렌 비닐 아세테이트, 또는 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
일 구현예에서, 체내이식 가능한 약물 주입 장치는 치료학적 조성물을 장기간 일정하게 투여 또는 주입하는 것을 환자에게 제공하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 장치는 활성 또는 수동으로 카테고리화될 수 있다.
일 구현예에서, 폴리머는 이온 제어 방출을 위해 사용될 수 있다. 제어된 약물 전달에 사용하기 위한 다양한 분해성 및 비분해성 폴리머 매트릭스가 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 블록 코폴리머, 폴록사머 407, 히드록시아파타이트, 및 리포좀이 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 단독으로 또는 질병 치료에 효과적인 것으로 알려진 하나 이상의 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 조성물은 또한 식염수, 완충 식염수, 덱스트로스 및 물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는, 임의의 무균 상태 생체적합성 약제학적 담체에 투여될 수 있는, 안정화 또는 완충 화합물과 같은, 적어도 하나의 다른 제제와 조합하여 제형화될 수 있다. 본 명세서에서 논의된 조성물의 중요한 성분, 세포 또는 영향 인자 이외에, 조성물은 활성 화합물이 약제학적으로 가용한 조제로 가공되는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적절한 약제학적으로 허용 가능한 담체를 함유할 수 있다. 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 사용하여 단일 투여량 형태로서 제조될 수 있거나 다중 투여량 용기에 함유될 수 있다.
일 구현예에서, 조성물은 다른 증식 및/또는 분화 유도제를 추가로 함유할 수 있다. 증식 또는 분화 유도제는 증식 또는 분화 유도제로서 공지된 임의의 것일 수 있다. 그 예는 섬유아세포 성장 인자(FGF), 표피 성장 인자(EGF), 및 레티노산을 포함한다.
조성물은 통상적으로 사용되는 다른 첨가제, 예컨대 항산화제, 완충액, 정균제 등을 더 함유할 수 있고, 희석제, 분산제, 표면활성제, 결합제, 윤활제 등을 더 추가하는 것에 의해 수용성 용액, 현탁액, 에멀젼 등과 같은 주사가능한 제제, 알약, 캡슐, 과립, 정제 등으로 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명에 포함되는 것은 키트(예, 약제학적, 치료학적, 미용, 또는 영양 팩)이다. 제공된 키트는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 또는 화합물 및 용기(예, 바이알, 앰플, 병, 주사기, 및/또는 디스펜서 패키지, 또는 다른 적절한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제공된 키트는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 또는 화합물의 희석 또는 현탁을 위한 약제학적 부형제를 포함하는 제2 용기를 추가로 선택적으로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 용기 및 제2 용기에 제공된 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 또는 화합물을 조합하여 하나의 단위 투여량 형태를 형성한다.
따라서, 일 양태에서, 본 명세서에 기재된 조성물을 포함하는 제1 용기를 포함하는 키트가 제공된다. 소정의 구현예에서, 키트는 장애(예컨대, 피부 장애) 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하는 데에 유용하다. 소정의 구현예에서, 키트는 장애(예컨대, 피부 장애) 예방을 필요로 하는 대상체에서 장애를 예방하는 데에 유용하다.
소정의 구현예에서, 본 명세서에 기재된 키트는 키트에 포함된 조성물의 사용 지침을 추가로 포함한다. 본 명세서에 기재된 키트는 또한 미국 식품의약국(FDA)과 같은 규제 기관에 의해 요구되는 정보를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 키트에 포함된 정보는 처방 정보이다. 소정의 구현예에서, 키트 및 지침은 장애(예컨대, 피부 장애) 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료 및/또는 예방하는 데에 유용하다. 본 명세서에 기재된 키트는 별도의 조성물로서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 부가적인 약제학적 제제 또는 다른 제제를 포함할 수 있다.
투여 방법
일 구현예에서, 본 개시는 본 개시에 따른 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 또한 줄기 및/또는 전구 세포를 대상체에게 추가로 투여하는 것을 포함한다. 조성물은 세포와 접촉할 수 있도록 상기 대상체의 소정 위치에 투여된다. 이는 줄기 세포가 투여된 위치와 동일한 위치, 또는 그에 근접한 위치, 또는 떨어진 위치에서 이뤄질 수 있다.
줄기 및/또는 전구 세포는, 예를 들어 하나 또는 복수의 세포를 주사기로 주사하거나, 줄기 세포를 카테터로 삽입하거나, 줄기 세포를 외과적으로 체내이식함으로써 투여될 수 있다. 소정의 구현예에서, 줄기 세포는 표적 조직에 유체 연결된 신체 공동 내로 투여된다. 소정의 바람직한 구현예에서, 신체 공동은 뇌실이다. 다른 구현예에서, 세포는 주사기 또는 카테터를 사용하여 삽입되거나, 표적 조직 부위에 외과적 체내이식으로 삽입된다. 다른 구현예에서, 줄기 및/또는 전구 세포는 비경구 투여된다. 비경구 투여는 위장관을 우회하는 경로를 통한 투여로서 정의된다. 비경구 투여는 뇌실내 투여를 포함한다.
일반적으로 조성물은 경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 척수내, 뇌실내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 비경구, 국소, 설하, 또는 직장 수단을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 경로 중 어느 하나에 의해 투여될 수 있다. 인자는 투여된 줄기 세포와 동일한 위치에서 투여될 수 있다. 영향 인자 및 줄기 세포의 투여는, 상대적인 위치 및 타이밍이 인자로 하여금 줄기 및/또는 전구 세포에 영향을 미치도록 허용하는 한에서, 동시에, 또는 다른 것에 앞서, 그리고 동일한 위치 또는 상이한 위치에서 수행될 수 있다.
예를 들어, "필수적으로 구성되는"을 사용함으로써, 치료학적 조성물은 줄기 세포 발생을 촉진하는 데 직접적으로 유익하거나 부정적인 치료학적 효과를 갖는 유리 아미노산, 디-, 올리고-, 또는 폴리펩티드 또는 단백질; 및 모노-, 디-, 올리고-, 다당류, 및 탄수화물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 미지정 성분을 함유하지 않는다. 또한, 용어 "필수적으로 구성되는"을 사용함으로써, 조성물은 줄기 세포 발생을 촉진하는 데 치료학적 효과를 갖지 않는 물질을 포함할 수 있으며; 이러한 성분은 줄기 세포의 촉진 및/또는 발생에 영향을 미치지 않는 담체, 부형제, 애쥬번트, 향미제 등을 포함한다.
본 명세서에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 그러한 점에 비추어 이뤄진 다양한 수정 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이고 본 출원의 사상 및 범위에 포함될 것임을 이해해야 한다.
실시예
실시예 1: 상피 통과 전기 저항(TEER) 및 단락 전류(Isc) 분석
일차 인간 각질세포 분리 및 세포 배양
일차 인간 각질세포(PHK)를 신생아 포피로부터 분리하였다. 간략하게, 표피를 진피로부터 기계적으로(당겨서) 분리하고, 3mL 트립신(0.05%) 중에 넣고, 작은 조각으로 찢어서 37℃에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 표피-함유 트립신 용액을 수분간 반복적으로 1mL 피펫에 통과시켜 잔존 조직으로부터 각질세포를 추출하였다. FBS를 10% 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle's Medium) (DMEM) 5mL로 추출을 차단한 후, 세포 현탁액을 40μm 세포 여과기 (BD Falcon, 뉴저지주 프랭클린 레이크스)에 통과시키며 50mL튜브로 통과시켰고, 실온에서 5분 동안 1,000 RPM으로 원심분리하였다. 무혈청 저칼슘 각질세포 성장 배지(SFM; 6mL)에서 희석된 PHK 세포 현탁액을, 95% O2 및 5% CO2로 채운 가습 인큐베이터 내의 Corning TM 세포 배양 플라스크(T25; 25cm2; # 430168)에서 60%의 컨플루언시(confluency) (3 내지 6일)가 될 때까지 37℃에서 배양하였다. 배지를 3일째에 교체한 후, 48시간마다 교체하였다. 각질세포가 원하는 농도까지 성장한 후(60%의 컨플루언시(confluency)), 세포를 트립신화하고, 세척하고, 2. 계대에 대해1:1의 농도로 플레이팅하였다.
계대 3 (P3)에서, PHK를 트립신화하고, 세척하고, CorningTM 스냅웰 배양 삽입물 (0.4 μm-기공 크기, 폴리에스테르 막, 표면적 = 1.12 cm2, Costar #3704)에 도말하였고, 필터(200uL)의 최상부와 각 웰(2mL)의 바닥에 추가된 저칼슘 각질세포 성장 배지에서, 80%의 컨플루언시(confluency)가 될 때까지(약 6 내지 8일) 성장시켰다. 분화를 유도하기 위해, 각질세포 성장 배지를 1% 페니실린/스트렙토마이신, 0.2% 암포테리신 B를 함유하는 무혈청, 고 칼슘 DMEM 배지 (분화 배지)로 교체하였다. 각질세포가 완전히 분화될 때까지(분화 후 120시간) 48시간마다 분화 배지를 교체했다.
스냅웰 배양 삽입물에서 성장된 완전히 분화된 각질세포 세포 배양물(분화 후 120시간, P3)을 사용해, 상피 통과 전기 저항(TEER) 및 단락 전류(Isc)에 대한 단일 아미노산 및 아미노산 조합과의 단기간 인큐베이션의 영향을 유싱 챔버에서 분석하였다. 간략하게, 배양 배지를 각 필터의 최상부 및 바닥으로부터 제거하고 Ca 및 Mg이 없는 PBS로 세척하여 배지 잔여물을 제거하였다. 지정된 아미노산 용액을 필터(200 μL)의 최상부와 웰(2mL)의 바닥에 첨가하고, 세포를 95% O2 및 5% CO2로 채워진 가습 인큐베이터에서 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 아미노산 용액을 제거하고, 세포 배양 필터를 유싱 챔버 실험에 즉시 사용하였다.
유싱 챔버 셋업
세포 배양용 유싱 챔버 장비: EM-CSYS-8 유싱 챔버 시스템, P2300 챔버, P2302 슬라이더, VCC MC8 멀티채널 전압/전류 클램프, P2020 전극, 및 DM MC6 싱글 채널 전극 인풋 모듈 및 더미 멤브레인 (Physiologic Instruments, San Diego, CA).
전극: 은/은 염화물(Ag/AgCl) 전극을 4% 한천-링거 완충액 함유 전극 팁에 배치한다.
링거 용액: 115 mM NaCl, 25 mM NaHCO3-, 2.4 mM K2HPO4, 0.4 mM KH2PO4, 1.2 mM MgCl2, 1.2 mM CaCl2, 및 20 mM HEPES. pH를 7.4로 조정하는 NaOH. 오스몰농도 290 내지 300 mOsm.
프로토콜:
● P2300 챔버를 EM-CSYS-8 유싱 챔버 시스템에 장착하였다;
● P2302 슬라이더를 스냅웰 필터 더미로 삽입하고 Ag/AgCl 전극을 챔버 내에 배치하였다;
● Ag/AgCl 전극을 VCC MC8 멀티채널 전압/전류 클램프와 연결해서 상피 통과 전 및 전류가 통과하는 것을 측정하였다;
● 유싱 챔버 시스템을 연결된 순환 수조로 37℃까지 예온하였고, 5mL 링거 용을 각 챔버의 양쪽 리저버에 첨가하였다;
● 95% O2 및 5% CO2 공급을 챔버에 연결해서, 적절한 산소화를 허용하고 리저버 의 용액이 연속적으로 혼합되게 하였다;
● 클램핑된 전압 모드에서 전극들을 0 mV로 보정하였다.
● 더미를 세포 배양물을 갖는 스냅 웰 필터로 대체하고, 슬라이더를 유싱 챔버에 착하고, 5mL의 예온된 링거 용액을 각 챔버 리저버에 첨가하였다;
● 세포 배양물을 37℃에서 링거 용액에 유지시키고, 배양물을 95% O2 및 5% CO2로 연속적으로 산화시켰다.
● 세포를 10 내지 15분 동안 평형화시켰다;
● TEER 및 Isc를 30분, 60분 및 90분 후에 기록하였다.
도 1a 내지 도 1c는 완충액, 단일 아미노산 또는 아미노산 조합 피부 6AA(발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산, 트립토판), 피부 8AA(발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산, 트립토판, 라이신, 이소류신) 또는 5AA(발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산)와의 인큐베이션 후, 0분(평균 ± SEM; n=4)과 비교한 30분 시점(도 1a), 60분 시점(도 1b) 및 90분 시점(도 1c)에 대한 상대 TEER을 보고한다. 이들 데이터는 세포 연접의 밀착도 및 세포 네트워크의 장벽 기능의 개선의 가능성을 평가하기 위해 사용된다. 저항 값이 높을수록 장벽 기능, 또는 세포 연접의 밀착도가 증가되었다고 해석된다.
실시예 2: 클론원성 분석
세포주 및 배양 조건
다음과 같은 인간 세포주를 사용한다: HFL-1 (인간 폐 섬유아세포-1), HDFn (인간 피부 섬유아세포); (ATCC; Manassas, USA). HFL-1 세포를 95% O2 및 5% CO2로 채운 가습 인큐베이터에서 37℃에서 10% 우태아 혈청(FBS) 및 10mg/mL 페니실린/스트렙토마이신을 보충한 F-12K 배지(Ham's F-12 배지의 Kaighn's 변형)에서 배양한다. HDFn 세포를 5ng/mL FGFb, 7.5mM L-글루타민, 50mg/mL 아스코르브산, 1 mg/mL 히드로코르티손, 5mg/mL 인슐린 및 2% FBS (Sigma Aldrich, 미국 미주리주 세인트루이스)를 보충한 섬유아세포 기본 배지(ATCC)에서 배양한다. 배양물 내의 세포 농도를 조정하여 기하급수적 성장을 가능하게 한다.
도말 밀도
세포들을 500 세포/웰의 밀도로 6-웰, 평평한 바닥 배양 플레이트 (Denville Scientific Inc.)에 도말하여 단일 콜로니를 형성하게 한다. 24시간 후, 세포를 1시간 또는 4시간 동안 단일 아미노산 또는 아미노산 조합 5AA (발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산) 또는 8AA (발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산, 라이신, 이소류신, 글리신)과 함께 인큐베이션하고, 그런 다음 14일 동안 섬유아세포 기본 배지에서 유지하였다.
콜로니 평가
14일 후, 배지를 제거하고 세포들을 PBS로 세정했다. 콜로니를 고정시키고, 50/50 메탄올/물로 희석한 0.5% 크리스탈 바이올렛 중에서 30분 동안 염색했다. 접시를 물로 세정하고 실온에서 건조되게 둔다.
양성 콜로니 (>50 세포/콜로니)를 Image J 소프트웨어에 의해 계수하였다. 생존 분율(SF)을 아미노산(PAAA)의 플레이팅 효율을 대조군(링거; PAR)의 플레이팅 효율로 나눈 것으로서 식 SF = PAAA/PAR을 이용하여 계산하였다. 플레이팅 효율은 콜로니의 개수를 플레이팅된 세포의 개수로 나눈 것으로서 다음의 식을 이용하여 계산하였다: PA = 콜로니/세포. 결과는 3회 반복에 기초한다.
1시간의 인큐베이션의 결과가 도 2a에 보고되고, 4시간의 인큐베이션의 결과가 도 2b에 보고된다. 높은 SF 값은 증가된 섬유아세포 증식을 나타내는 반면 낮은 SF 값은 감소된 섬유아세포 증식을 나타낸다.
실시예 3: 아토피성 피부염용 제형
다음의 제형은 얼굴 또는 몸의 아토피성 피부염에 사용될 수 있다:
Figure pct00001
수상 및 유상을 별도의 용기에서 가열한다. 유상을 교반하면서 수상에 첨가한다. 혼합물을 균질화시키고 실온까지 냉각하는 동안 균일해질 때까지 교반한다. 냉각시 합한 상에 상배합 후 첨가제(Post phasing addition)을 첨가한다. 모든 성분을 교반하고 15분 동안 혼합한다.
실시예 4: 입술 치료용 제형
하기 제형은 예를 들어, 예를 들어 입주변 단순 포진을 치료하는 입술 치료제로서 사용될 수 있다:
Figure pct00002
물, 및 벤질 알코올을 함께 혼합하고, 한 용기에서 80℃까지 가열하는 한편, 다른 성분들은 혼합해서 제2 용기에서 가열한다. 그런 다음, 두 상을 교반에 의해 합해서 로션/크림을 형성한다. 아미노산은 로션이 냉각되고 균일해질 때까지 교반된 후에 첨가될 수 있다.
실시예 5: 바디 겔용 제형
다음의 제형은, 예를 들어 아토피성 피부염을 치료하는 바디 겔로서 사용될 수 있다:
Figure pct00003
상 B를 합하여 균일할 때까지 혼합한다. 상 A를 합하고 혼합한다. 균질화 중에 상 A에 상 B를 첨가한다. 혼합물을 균일할 때까지 균질화시킨다. 혼합을 계속하고 상 C를 즉시 첨가한다. 혼합물을 균일할 때까지 혼합한다.
실시예 6: 상처 치유용 제형
다음의 제형은, 예를 들어 상처 치유용 크림으로서 사용될 수 있다:
Figure pct00004
상 A1을 합하고 혼합을 시작한다. 혼합 중에, 상 A2를 상 A1에 첨가하고 부드럽고 균일해질 때까지 혼합한다. 별도의 용기에서, 상 B를 합하고 잘 혼합한다. 유화시키기 위해, 상 B를 1 내지 2분 동안 저 전단 하에서 상 A에 첨가한 다음, 5분 동안 속도를 증가시킨다. 별도의 용기에서, 상 C를 잘 배합될 때까지 혼합한 다음, 상 A+B에 첨가하고 잘 배합될 때까지 혼합한다.
실시예 7: 각질세포 분화
각질세포 배양물을 또한 다양한 용량의 단일 아미노산 및/또는 아미노산 조합 5AA (발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산), 6AA (발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산, 트립토판) 또는 8AA (발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산, 라이신, 이소류신, 글리신)와 함께 인큐베이션할 수 있고, 각질세포 분화의 세포 마커의 발현에 대해 검정할 수 있다. 일차 인간 각질세포(PHK)의 경우, 이러한 마커는 케라틴 K1 및 K10, 인볼루크린, 트랜스글루타미나제, 폐쇄띠(zonular occludens) 1, 필라그린, 및 오클루딘을 포함한다. 이러한 검정은, 예를 들어 이들 단백질 각각을 인코딩하는 RNA의 폴리머라제 연쇄반응 증폭을 사용하여, 또는 단백질 수준을 시각화하는 웨스턴 블롯에 의해 수행될 수 있다.
실시예 8: 질병 마커
각질세포 배양물을 또한 다양한 용량의 단일 아미노산 및/또는 아미노산 조합 5AA (발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산), 6AA (발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산, 트립토판) 또는 8AA (발린, 트레오닌, 티로신, 세린, 아스파르트산, 라이신, 이소류신, 글리신)와 함께 인큐베이션할 수 있고, 질병의 다양한 마커의 발현에 대해 검정하여 그 아미노산 조합이 예를 들어, 질병과 양성 상관관계를 보이는 마커의 발현을 감소시키는 지를 감별할 수 있다. 이러한 질병 마커는 제한 없이, 산화 질소 합성효소(NOS2) 및 CCL27(건선에 대한 질병 마커); 및 CCL27(습진에 대한 질병 마커)를 포함한다.
실시예 9: 건선의 3차원(3D) 모델
건선은 전세계 인구의 약 2%에 발생하는 만성 피부 질환이다. 시험관 내 3차원 건선 유사 조직 모델은 MatTEk Corporation에서 구매할 수 있다. 이 모델 시스템이 생성한 결과는, 조직 모델이 인간 베타 디펜신-2(HBD-2), 소리아신(psoriasin), 및 CXCR2를 포함하는 건선과 관련된 바이오마커의 과발현을 나타낸다는 점에서, 재구성된 건선 3-D 조직 모델이 생체 내 상대 부분과 표현형 및 구조적 유사성을 갖는 것으로 나타났다. 건선 유사 조직 모델로부터의 배양 상등액의 사이토카인 분석은 정상 재구성된 표피 조직과 비교할 때 IL-6(7배), IL-8(5.5배), 및 GRO-α(3.8배)의 방출을 증가시키는 것을 보여주었다. 건선 조직 모델은 조직 형태, 조직 구조, 유전자 발현(CXCR2, 베타 디펜신, 및 소리아신), 및 사이토카인 방출(IL-6, IL-8, GRO-a)의 양태에서 생체 내 상대 부분을 모방하며, 따라서 건선의, 및 치료 후보의 독성 및 전 염증성 효과의 전임상 평가에 대한 생물학을 연구하는 모델 시스템으로 간주된다.
본 명세서에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 그러한 점에 비추어 이뤄진 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제안될 것이고, 본 출원의 사상 및 범위에 포함된다. 또한, 본 발명에 개시된 임의의 발명 또는 그의 구현예의 임의의 요소 또는 제한은 임의의 및/또는 다른 모든 요소 또는 제한과 (개별적으로 또는 임의의 조합으로) 조합될 수 있거나, 본 발명에 개시된 임의의 다른 발명이나 그의 구현예와 조합될 수 있고, 이러한 모든 조합은 그에 한정되지 않고 본 발명의 범위와 고려된다.

Claims (26)

  1. 피부 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 피부 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 유리 아미노산 발린 및 세린; 및
    티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 또는 이소류신을 포함하는 치료학적 유효량의 하나 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 조성물은 치료학적 유효량의 유리 아미노산 발린 및 세린; 및
    티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 또는 이소류신을 포함하는 치료학적 유효량의 둘 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 조성물은 치료학적 유효량의 유리 아미노산 발린 및 세린; 및
    티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 또는 이소류신을 포함하는 치료학적 유효량의 셋 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 조성물은 치료학적 유효량의 유리 아미노산 발린 및 세린; 및
    티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 또는 이소류신을 포함하는 치료학적 유효량의 넷 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 조성물은 치료학적 유효량의 유리 아미노산 발린 및 세린; 및
    티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 또는 이소류신을 포함하는 치료학적 유효량의 다섯 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성되는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 조성물은 치료학적 유효량의 유리 아미노산 발린, 세린, 티로신, 아스파르트산, 트레오닌, 트립토판, 라이신 및 이소류신을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성되는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 조성물은 치료학적 유효량의 유리 아미노산 발린 및 세린; 및
    티로신, 아스파르트산 또는 트레오닌을 포함하는 치료학적 유효량의 하나 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성되는, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 조성물은 치료학적 유효량의 유리 아미노산 발린 및 세린; 및
    티로신, 아스파르트산 또는 트레오닌을 포함하는 치료학적 유효량의 둘 이상의 유리 아미노산을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성되는, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 조성물은 치료학적 유효량의 유리 아미노산 발린, 세린, 티로신, 아스파르트산 및 트레오닌을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성되는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 조성물은 치료학적 유효량의 유리 아미노산 발린, 세린, 티로신, 아스파르트산, 트레오닌 및 트립토판을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 0.1 mg/L 이하의 아스파라긴, 0.1 mg/L 이하의 알라닌 및/또는 0.1 mg/L 이하의 메티오닌을 포함하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 아스파라긴, 알라닌 및/또는 메티오닌을 포함하지 않는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 질환은 아토피성 피부염, 피부염, 건선, 피부 노화, 피부 노화 관련 질환, 욕창, 소양증, 습진, 단순 포진(herpes simplex), 섬유증, 상처 또는 화상을 포함하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 질환은 미용(cosmetic) 피부 질환인, 방법.
  15. 피부 질환의 치료를 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  16. 피부 질환의 치료가 필요한 대상체에서 피부 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 조성물은 0.1 mg/L 이하의 아스파라긴, 0.1 mg/L 이하의 알라닌 및/또는 0.1 mg/L 이하의 메티오닌을 포함하는, 용도.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 조성물은 아스파라긴, 알라닌 및/또는 메티오닌을 포함하지 않는, 용도.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 질환은 아토피성 피부염, 피부염, 건선, 피부 노화, 피부 노화 관련 질환, 욕창, 소양증, 습진, 단순 포진, 섬유증, 상처 또는 화상을 포함하는, 용도.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 질환은 미용 피부 질환인, 용도.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 각 유리 아미노산의 농도는 약 0.1 내지 2.0 그램/리터인, 방법 또는 용도.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 전해질을 포함하지 않거나 무시해도 될 정도의 양만을 포함하는, 방법 또는 용도.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인, 방법 또는 용도.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 경피, 피하 또는 국소적 투여를 통해 대상체에 투여되는, 방법 또는 용도.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 일일 연속 투여 일정으로 투여되는, 방법 또는 용도.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 무균 상태인, 방법 또는 용도.
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