CN112188891A - 用于治疗皮肤的组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了用于促进干细胞和/或祖细胞的增殖和/或分化的组合物和方法。所提供的组合物可用于在有需要的受试者中治疗和/或预防创伤或烧伤，治疗和/或预防皮肤病症(例如，特应性皮炎、银屑病、褥疮、与皮肤衰老有关的病症、瘙痒、湿疹或单纯疱疹)，或治疗和/或预防纤维化。本公开还提供了通过施用组合物在需要这种治疗的受试者中治疗和/或预防创伤或烧伤、治疗和/或预防皮肤病症、或治疗和/或预防纤维化的方法。

Description

用于治疗皮肤的组合物
相关申请
本申请要求2018年4月4日的美国临时申请号62/652,776的优先权，出于所有目的将所述专利全文以引用方式并入本文。
背景技术
皮肤疾病和病症对医学从业者提出了重大的临床挑战，并且可能给患有此类疾病和病症的患者造成严重的身体不适和情绪困扰。此类皮肤疾病和病症可能是暂时或慢性病症。尽管人群中皮肤病症的发病率很高，并且此类病症对生活质量产生了不利影响和存在与之相关的经济负担，但是对于许多皮肤病症而言，几乎没有有效的治疗方法。对皮肤疾病和病症(无论是暂时还是慢性的)的有效治疗表现出未满足的需求。
发明内容
本文描述了用于治疗和/或预防有需要的受试者的皮肤病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用组合物，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：治疗有效量的游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和治疗有效量的一种或多种游离氨基酸，所述一种或多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸或异亮氨酸。
在所述方法的另一个实施方案中，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：治疗有效量的游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和治疗有效量的两种或更多种游离氨基酸，所述两种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸或异亮氨酸。
在所述方法的另一个实施方案中，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：治疗有效量的游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和治疗有效量的三种或更多种游离氨基酸，所述三种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸或异亮氨酸。
在所述方法的另一个实施方案中，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：治疗有效量的游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和治疗有效量的四种或更多种游离氨基酸，所述四种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸或异亮氨酸。
在所述方法的另一个实施方案中，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：治疗有效量的游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和治疗有效量的五种或更多种游离氨基酸，所述五种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸或异亮氨酸。
在所述方法的另一个实施方案中，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：治疗有效量的游离氨基酸缬氨酸、丝氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸。
在所述方法的另一个实施方案中，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：治疗有效量的游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和治疗有效量的一种或多种游离氨基酸，所述一种或多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸或苏氨酸。
在所述方法的另一个实施方案中，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：治疗有效量的游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和治疗有效量的两种或更多种游离氨基酸，所述两种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸或苏氨酸。
在所述方法的另一个实施方案中，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：治疗有效量的游离氨基酸缬氨酸、丝氨酸、酪氨酸、天冬氨酸和苏氨酸。
在所述方法的另一个实施方案中，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：治疗有效量的游离氨基酸缬氨酸、丝氨酸、酪氨酸、天冬氨酸苏氨酸和色氨酸。
在所述方法的另一个实施方案中，所述组合物包含等于或小于0.1mg/L的天冬酰胺、等于或小于0.1mg/L的丙氨酸、和/或等于或小于0.1mg/L的蛋氨酸。更特别地，所述组合物不包含天冬酰胺、丙氨酸和/或蛋氨酸。
在所述方法的另一个实施方案中，皮肤病症包括特应性皮炎、皮炎、银屑病、皮肤衰老、与皮肤衰老有关的病症、褥疮、瘙痒、湿疹或单纯疱疹。在更特定的实施方案中，皮肤病症是美容性皮肤病症。在另一个特定的实施方案中，皮肤病症是纤维化。在另一个特定的实施方案中，皮肤病症是创伤或烧伤。
本文还涵盖本文所述的组合物用于治疗皮肤病症的用途。在另外的方面，所述组合物包含等于或小于0.1mg/L的天冬酰胺、等于或小于0.1mg/L的丙氨酸、和/或等于或小于0.1mg/L的蛋氨酸。在又另外的方面，所述组合物不包含天冬酰胺、丙氨酸和/或蛋氨酸。在所述用途的一个实施方案中，皮肤病症包括特应性皮炎、皮炎、银屑病、皮肤衰老、与皮肤衰老有关的病症、褥疮、瘙痒、湿疹或单纯疱疹。在另一个实施方案中，皮肤病症是美容性皮肤病症。在另一个特定的实施方案中，皮肤病症是纤维化。在另一个特定的实施方案中，皮肤病症是创伤或烧伤。
本文还涵盖本文所述的组合物在制备用于治疗有需要的受试者的皮肤病症的药物组合物中的用途。在另外的方面，所述组合物包含等于或小于0.1mg/L的天冬酰胺、等于或小于0.1mg/L的丙氨酸、和/或等于或小于0.1mg/L的蛋氨酸。在又另外的方面，所述组合物不包含天冬酰胺、丙氨酸和/或蛋氨酸。在所述用途的一个实施方案中，皮肤病症包括特应性皮炎、皮炎、银屑病、皮肤衰老、与皮肤衰老有关的病症、褥疮、瘙痒、湿疹或单纯疱疹。在另一个实施方案中，皮肤病症是美容性皮肤病症。在另一个特定的实施方案中，皮肤病症是纤维化。在另一个特定的实施方案中，皮肤病症是创伤或烧伤。
在所述方法的另一个实施方案中，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：治疗有效量的游离氨基酸赖氨酸和天冬氨酸；以及任选地，治疗有效量的游离氨基酸缬氨酸。在所述方法的另一个实施方案中，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：治疗有效量的游离氨基酸赖氨酸、天冬氨酸和缬氨酸；和治疗有效量的一种或多种游离氨基酸，所述一种或多种游离氨基酸包含异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸和谷氨酸。还涵盖了这种组合物用于治疗皮肤病症或在制备用于治疗有需要的受试者皮肤病症的药物组合物中的用途。在所述方法或用途的特定的实施方案中，所述组合物包含等于或小于0.1mg/L的天冬酰胺、等于或小于0.1mg/L的丙氨酸、和/或等于或小于0.1mg/L的蛋氨酸。更特别地，所述组合物不包含天冬酰胺、丙氨酸和/或蛋氨酸。
在所述方法或用途的另外的方面，每种游离氨基酸的浓度为从约0.1至2.0克/升。
在所述方法或用途的另一个另外的方面，所述组合物不包含电解质或仅包含可忽略量的电解质。
在所述方法或用途的又另一个方面，所述受试者是人。
在所述方法或用途的又另外的方面，经由透皮、皮下或局部给药向受试者施用所述组合物。
在所述方法或用途的另一个另外的方面，所述组合物以连续的每日给药方案施用。
在所述方法或用途的另一个另外的方面，所述组合物是无菌的。
在一个方面，本文所述的组合物包含至少一种另外的活性剂。
在某些实施方案中，本文所述的组合物呈单一单位剂量的形式。在一个方面，本文所述的组合物具有约2.0至约8.5的pH。根据一个实施方案，本文所述的组合物被配制用于透皮、皮下或局部施用。
本文还描述了试剂盒，其中所述试剂盒包含本文所述的组合物和向受试者施用或使生物样品与所述组合物接触的说明书。
定义
术语“改善皮肤病症”或“治疗皮肤病症”包括治疗性地治疗皮肤病症，并且可以涉及以下益处中的至少一项：皮肤增厚、防止皮肤弹性丧失以及细纹或皱纹减少。
如本文所用，术语“表皮”或“表皮的”是指皮肤的最外层。
如本文所用，术语“局部施用”意指将本文所述的组合物施用或散布在表皮组织的表面上。
如本文所用，术语“皮肤病学上可接受的”意指如此描述的组合物或其组分适合用于与哺乳动物表皮组织接触使用而没有过度的毒性、不相容性、不稳定性、过敏反应等。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指化合物或组合物足以诱导积极益处(优选地改善皮肤的外观和/或质地)的量。根据本公开，治疗有效量是氨基酸单独地或与其他药剂组合地在物理上和/或在视觉上调节和/或改善皮肤的量。
如本文所用，术语“改善(amelioration)”或其任何语法变化(例如，改善(ameliorate)、改善(ameliorating)和改善(amelioration)等)包括但不限于延迟疾病或病症的发作或减轻其严重性)。如本文所用，改善不需要完全没有症状。
如本文所用，术语“有效量”或“显著量”是指能够治疗或改善疾病或病症或另外能够产生预期治疗效果的量。
术语“健康功能食品”是指使用对人体具有有用功能的原材料或成分制备或加工成片剂、胶囊、散剂、颗粒、液体、丸剂或任何其他形式的食品。
术语“功能”意指对人类健康有用的效果，诸如营养素的结构或功能调节、免疫系统、炎症、体液平衡、生理作用等。
术语“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。合适的药物载体的实例在E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences”中有描述。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”或其任何语法变体(例如，治疗(treat)、治疗(treating)和治疗(treatment)等)包括但不限于减轻疾病或病症的症状；和/或减少、压制、抑制、减轻或影响疾病或病症的进展、严重性和/或范围。
如本文所用，术语“基本上由……组成”将成分和步骤的范围限制为指定的材料或步骤、以及不会实质性地影响本发明(即用于促进皮肤完整性、功能、质地或外观中的至少一项的组合物和方法)的一个或多个基本和新颖特征的那些。
附图说明
图1A-C示出了在与单一氨基酸(AA)或氨基酸组合(5AA、6AA和8AA)孵一起育1小时之后完全分化的原代人角质细胞(keratinocyte)的相对跨上皮电阻(TEER)。将分化后120小时具有角质细胞并与AA一起孵育的Snapwell培养插入物保持在含有等渗林格溶液的Ussing室中。在0、30、60和90min后记录TEER，并计算与0min相比的时间点30min(图1A)、60min(图1B)和90min(图1C)的相对TEER(均值±SEM；n＝4)。
图2示出了在与单一氨基酸(AA)或氨基酸组合(5AA和8AA)一起孵育1小时和4小时之后人皮肤成纤维细胞的存活分数(SF)。将成纤维细胞以500个细胞/孔的浓度铺板下6孔培养板上的成纤维细胞基础培养基中。24小时后，将细胞与AA一起孵育，并且然后在成纤维细胞基础培养基中保持14天。14天后，分析集落数，并按以下方式计算存活分数：SF＝PAAA/PAR(PA：铺板效率；AA：氨基酸；R：林格溶液)，其中PA＝集落/细胞(平均值±SEM；n＝3)。
图3示出了角质细胞的概况：皮肤细胞Ussing室研究。结果以％数据表示。所有数据条来自(90min电阻)/(0min电阻)*100％。基础缓冲剂是所有20种AA的控制缓冲剂。
图4示出了角质细胞的概况：皮肤细胞Ussing室研究。结果以％数据表示。所有数据条来自(90min电流)/(0min电流)*100％。基础缓冲剂是所有20种AA的控制缓冲剂。
图5A-F示出了如受氨基酸组合物影响的电流相对于对照的直方图，其中所述氨基酸已经基于其屏障紧缩特性和分泌特性进行排列。还描绘了所示添加剂对电流的影响。所示的添加剂可以用于例如基于凝胶的介质、洗剂、霜剂等中。
图6A-F示出了如受氨基酸组合物影响的电阻相对于对照的直方图，其中所述氨基酸已经基于其屏障紧缩特性和分泌特性进行排列。还描绘了所示添加剂对电阻的影响。所示的添加剂可以用于例如基于凝胶的介质、洗剂、霜剂等中。
具体实施方式
本文描述了用于治疗皮肤障碍的氨基酸组合物。在一个方面，本文描述了用于促进细胞增殖和/或发育的组合物和方法。在某些实施方案中，细胞是干细胞和/或祖细胞。如本文所用，提及“发育”可以包括例如细胞的迁移、成熟和/或分化。本公开还提供了用于治疗和/或预防皮肤病症的组合物和方法。此类皮肤病症包括但不限于特应性皮炎、银屑病、褥疮、与皮肤衰老有关的病症、褥疮、瘙痒、湿疹、单纯疱疹和/或美容性病症。本公开还提供了用于治疗和/或预防纤维化的组合物和方法。本公开还提供了用于治疗创伤或烧伤的组合物和方法。
例如，特应性皮炎(AD)是人中最常见的慢性炎症性皮肤疾病，影响多达1500万美国人(17％的儿童和6％的成年人)。尽管其流行率高、对生活质量的影响和经济负担，但是针对AD的有效治疗仍然很少，并且大多数一般都集中在抑制炎症上。认为AD的发展部分是由于皮肤屏障的获得性或遗传性缺陷造成的。确实，本发明人发现来自AD受试者的表皮表现出改变的紧密连接(TJ)，这与所选TJ组分(例如封闭蛋白(claudin))的表达降低相关。TJ密封上皮细胞之间的细胞间间隙，并且这种结构的“紧密性”受内源性或环境因素动态调节。由于多种原因(包括离子、蛋白质的适当运输方式；水合作用；以及甚至免疫细胞的渗透)，TJ密封的调节很重要。
调节扩散并维持受生理屏障保护的器官的体内平衡的在内皮细胞与上皮细胞之间的紧密连接动力学的完整性可以使用跨上皮/跨内皮电阻(TEER)进行体外测量。TEER可以用于鉴定药剂，所述药剂改善生理屏障并因此可以对与相对于正常健康状态的生理屏障渗透性水平升高相关的病症产生积极影响。与生理屏障渗透性水平升高相关的病症包括例如特应性皮炎/干燥症和单纯疱疹。本文呈现的结果揭示，某些氨基酸及其组合增强了紧密连接动力学的完整性，从而降低了紧密连接的渗透性。参见例如图1-5。
在皮肤损伤或皮肤疾病后促进组织修复过程的另一种机制是增强成纤维细胞增殖。鉴定促进成纤维细胞增殖的组合物可以导致鉴定可用于诸如创伤愈合或对抗衰老效应的组合物。相反，鉴定减少成纤维细胞增殖的组合物可以导致鉴定可用于其中成纤维细胞增殖起作用的过程(诸如损伤后的疤痕形成)中的组合物。
受试者可以是需要促进干细胞和/或祖细胞的增殖和/或发育的患者。由于例如身体创伤、吸收不良、炎症或感染，患者可能具有这种需要。在一个实施方案中，患者是无症状的。受试者可以是任何动物，包括例如人类。除人类之外，动物还可以是例如哺乳动物，诸如兔、牛、马、绵羊、猪、山羊、狗和猫。动物也可以是例如鸡、火鸡或鱼。
干细胞和/或祖细胞
所述组合物和方法可以用于在体内、离体和/或在体外增强干细胞和/或祖细胞群。这些细胞可用于为许多疾病状态、恶化和损伤提供治疗。
在一个实施方案中，本文提供了通过向受试者施用本公开的组合物来促进在需要这种治疗的受试者中的干细胞和/或祖细胞的增殖和/或发育的方法。
本文所述的组合物和方法可以用于增加干细胞和/或祖细胞的存活、增殖和/或发育。细胞可以是例如胚胎的、多能的或全能的，并且可以是体内或体外的。
干细胞通常能够分化为外胚层、中胚层和内胚层细胞。多能干细胞是具有分化为多种细胞类型的能力的未分化细胞。全能干细胞是具有分化为所有细胞类型的能力的未分化细胞，并且根据定义暗示种系传递。
在一个实施方案中，干细胞是间充质干细胞，其具有分化为例如成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、基质细胞、腱细胞、上皮细胞、神经细胞和血管内皮细胞的潜能。
在一个实施方案中，细胞是胚胎干(ES)细胞，其可以以未分化状态无限增殖。此外，ES细胞是全能细胞，这意味着它们可以生成在体内存在的所有细胞(骨骼、肌肉、脑细胞等)。ES细胞已从正在发育的鼠胚泡的内部细胞团(ICM)中分离出来。另外，已经从内部胚泡细胞团和正在发育的生殖细胞中分离出具有ES特性的人细胞。已经产生了人和非人灵长类胚胎干细胞(参见美国专利号6,200,806，将所述专利以引用方式并入本文)。
在一个实施方案中，细胞是成年干细胞，其自我更新并产生分化的细胞。成体干细胞，也称为体细胞干细胞，是维持和修复其所在组织的干细胞。这些细胞可以是例如骨髓干细胞。
体细胞前体细胞也可以与本文公开的方法一起使用。可以使用本领域技术人员已知的方法从各种来源分离体细胞前体细胞。体细胞前体细胞可以是外胚层、中胚层或内胚层来源的。根据本方法可以使用可以在体外获得并维持的任何体细胞前体细胞。此类细胞包括上皮组织的细胞，所述上皮组织诸如为皮肤和肠壁、胚胎心肌细胞和神经前体细胞。此类细胞还包括胰腺干细胞、脐带血干细胞、外周血干细胞和衍生自脂肪组织的干细胞。
在一个实施方案中，干细胞还包括通过对体细胞进行重新编程获得的多能干细胞。体细胞重新编程是将分化体细胞的表观遗传状态转换为能够产生任何细胞类型的多能状态的过程。体细胞重新编程可以通过例如将体细胞核转移到供体卵母细胞(这被称为体细胞核转移(SCNT))中来实现。体细胞重新编程也可以通过直接重新编程(称为诱导多能干细胞(iPSC))来实现，例如通过同时逆转录病毒表达四个转录因子Oct4、Sox2、Klf4和C-myc来实现。这些iPSC享有ES细胞的所有关键特征。
在另一个实施方案中，可以在妊娠后第12周开始从胎儿肝脏、围产期脐带血(UCB)、人骨髓或G-CSF刺激的外周血获得其他胚胎后干细胞。
在某些实施方案中，干细胞是皮肤干细胞、神经干细胞(NSC)、造血干细胞(HSC)、间充质干细胞(MSC)、组织干细胞(例如，肌肉干细胞)、中胚层干细胞、器官干细胞(例如，胰腺干细胞和肝脏干细胞)或肠干细胞。在某些实施方案中，干细胞是成体干细胞、胚胎干细胞、癌症干细胞、神经干细胞(NSC)、皮肤干细胞、造血干细胞(HSC)、间充质干细胞(MSC)、组织干细胞(例如，肌肉干细胞)、中胚层干细胞、器官干细胞(例如，胰腺干细胞和肝脏干细胞)或肠干细胞。
在一个实施方案中，干细胞是毛囊干细胞。毛囊隆起区域是活跃生长的多能成体干细胞的丰富且容易获得的来源。在卵泡干细胞以及其直接分化后代中也表达巢蛋白(神经干细胞的蛋白质标记)。表达巢蛋白的毛囊干细胞在体外分化为例如神经元、神经胶质细胞、角质细胞和平滑肌细胞。
在一个实施方案中，细胞是神经干细胞。在非限制性实例中，细胞是神经元前体细胞和/或神经胶质前体细胞。未分化的神经干细胞分化为成神经细胞和成胶质细胞，其产生神经元和神经胶质细胞。
神经干细胞和祖细胞可以参与正常发育的各个方面，包括沿着成熟的迁移途径迁移到散布的CNS区域、响应于微环境线索分化为多种发育和区域适当的细胞类型、以及宿主祖细胞及其后代的非分裂性非致瘤性散布。
人类NSC能够在体内在这些分散的位置表达外来转基因。因此，这些细胞可用于治疗多种病症，包括对脊髓、脑和周围神经系统的创伤性损伤；治疗退化性障碍，包括阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病；情感障碍，包括重度抑郁症；中风；等等。
在一个实施方案中，干细胞是肌肉干细胞。成年脊椎动物的肌肉组织从称为卫星细胞的储备成肌细胞再生。卫星细胞分布在整个肌肉组织中，并且在没有损伤或疾病的情况下有丝分裂地休眠。从损伤或疾病引起的损害中恢复后或响应于生长或过度增大的刺激，卫星细胞重新进入细胞周期，增殖并分化为多核肌管，所述多核肌管形成新的肌肉纤维。成肌细胞最终产生替代性肌肉纤维或融合为现有的肌肉纤维，从而通过收缩性装置组件的合成来增加纤维周径。肌原性的标准包括肌源性蛋白的表达，所述肌源性蛋白包括中间丝蛋白结蛋白和肌源性转录因子MyoD、Myf-5、和Pax-7。
在一个实施方案中，干细胞是胰腺干细胞和胰腺多能祖细胞(PMP)细胞。这些细胞可以从胰岛和导管衍生组织中分离，并进一步发育成例如其他PMP细胞或神经细胞或胰腺细胞。胰腺细胞任选地包括α细胞、δ细胞、β细胞、胰腺外分泌细胞和胰腺星状细胞。α细胞是成熟的胰高血糖素产生细胞。在体内，这些细胞发现于朗格汉斯(Langerhans)胰岛中。β细胞是成熟的胰岛素产生细胞。在体内，这些细胞也发现于朗格汉斯胰岛中。胰腺干细胞在治疗糖尿病(特别是I型糖尿病)方面很重要，用于提供β细胞。
在一个实施方案中，干细胞是骨髓干细胞。骨髓干细胞是在骨髓中产生并且可以分化为各种身体组织细胞的细胞。骨髓干细胞还能够通过在分化诱导剂的影响下分化为组织细胞来恢复组织丧失的功能。骨髓干细胞的实例包括能够分化为例如骨骼细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌细胞、腱细胞或骨髓基质细胞的骨髓间充质干细胞，以及能够分化为血细胞(诸如红细胞和白细胞)的造血干细胞。
用于治疗皮肤病症的组合物和方法
在某些实施方案中，本公开提供了用于治疗和/或预防有需要的受试者的皮肤病症的方法，所述方法包括向受试者施用本文所述的组合物。在某些方面，皮肤病症是特应性皮炎、皮炎、银屑病、皮肤衰老、与皮肤衰老有关的病症(例如皱纹、柔软性丧失、粗糙度增加)、褥疮、瘙痒、湿疹或单纯疱疹。在另外的方面，皮肤病症是美容性皮肤病症。
单纯疱疹是由HSV-1病毒引起的，并定期在脸部或嘴周围表现为一系列小水泡，也称为“感冒疮”或“热病性疱疹”。此病毒驻留在神经系统中，并在应激或免疫抑制期期间变得活跃，导致水疱形成，所述水疱破裂并在嘴和唇周围形成小溃疡，最多需要两到四周才能治愈和消退。水泡伴有明显的疼痛、灼痛、压痛和发痒。所述病毒在病症的此活跃阶段中在物理接触过程中很容易传播。生殖器疱疹类似，并且由HSV-2病毒引起并发生在生殖器上。抗病毒药物(诸如阿昔洛韦)用于治疗这些疾病暴发，但只能治疗疼痛和发痒症状，减少新的疾病暴发的次数，并减少疾病暴发消退所需的时间长度(如果以适时施用的话)。单纯疱疹的唯一非处方局部治疗是用N-二十二烷醇治疗，其将治愈时间从中位数4.1天加速至2.5天，缩短了1.5天。
在某些方面，用于治疗和/或预防皮肤病症的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：选自由缬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬氨酸组成的组的两种或更多种游离氨基酸。在特定的实施方案中，用于治疗和/或预防皮肤病症的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和一种或多种游离氨基酸，所述一种或多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸。在更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防皮肤病症的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和两种或更多种游离氨基酸，所述两种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸。在更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防皮肤病症的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和三种或更多种游离氨基酸，所述三种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸。在又更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防皮肤病症的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和四种或更多种游离氨基酸，所述四种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸。在又更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防皮肤病症的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和五种或更多种游离氨基酸，所述五种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸。在又更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防皮肤病症的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和六种游离氨基酸，所述六种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸。
在更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防皮肤病症的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和一种或多种游离氨基酸，所述一种或多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸和苏氨酸。在更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防皮肤病症的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和两种或更多种游离氨基酸，所述两种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸和苏氨酸。在又更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防皮肤病症的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和三种游离氨基酸，所述三种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸和苏氨酸。
在某些方面，用于治疗和/或预防皮肤病症的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：选自由苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、赖氨酸和异亮氨酸组成的组的一种或多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、赖氨酸、异亮氨酸及其衍生物组成的组的一种或多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、赖氨酸和异亮氨酸组成的组的两种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、赖氨酸和异亮氨酸组成的组的三种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、赖氨酸和异亮氨酸组成的组的四种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、赖氨酸和异亮氨酸组成的组的五种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、赖氨酸和异亮氨酸组成的组的六种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、赖氨酸和异亮氨酸组成的组的七种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、赖氨酸和异亮氨酸。在某些实施方案中，所述组合物包含苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、赖氨酸和异亮氨酸的游离氨基酸。
在一个实施方案中，所述组合物包含缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸和天冬氨酸。在一个实施方案中，所述组合物包含缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸和天冬氨酸的游离氨基酸。
在另一个实施方案中，所述组合物包含缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸和色氨酸。在另一个实施方案中，所述组合物包含缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸和色氨酸的游离氨基酸。
在一个实施方案中，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：选自由缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸及其衍生物组成的组的一种或多种游离氨基酸；以及任选地，例如药学上可接受的载体、佐剂和其他活性剂。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸组成的组的一种或多种游离氨基酸；以及任选地，例如药学上可接受的载体、佐剂、其他活性剂和添加剂(例如，糖、电解质、维生素、矿物质等)。
在某些实施方案中，所述组合物包含选自由缬氨酸、色氨酸、丝氨酸、脯氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺和酪氨酸组成的组的一种或多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由缬氨酸、色氨酸、丝氨酸、脯氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸及其衍生物组成的组的一种或多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由缬氨酸、色氨酸、丝氨酸、脯氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺和酪氨酸组成的组的两种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由缬氨酸、色氨酸、丝氨酸、脯氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺和酪氨酸组成的组的三种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由缬氨酸、色氨酸、丝氨酸、脯氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺和酪氨酸组成的组的四种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由缬氨酸、色氨酸、丝氨酸、脯氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺和酪氨酸组成的组的五种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由缬氨酸、色氨酸、丝氨酸、脯氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺和酪氨酸组成的组的六种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含缬氨酸、色氨酸、丝氨酸、脯氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺和酪氨酸。在某些实施方案中，所述组合物包含缬氨酸、色氨酸、丝氨酸、脯氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺和酪氨酸的游离氨基酸。
在一个实施方案中，治疗组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：选自由缬氨酸、色氨酸、丝氨酸、脯氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺和酪氨酸及其衍生物组成的组的一种或多种游离氨基酸；以及任选地，例如药学上可接受的载体、佐剂和其他活性剂。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸组成的组的一种或多种游离氨基酸；以及任选地，例如药学上可接受的载体、佐剂、其他活性剂和添加剂(例如，糖、电解质、维生素、矿物质等)。
在一些具体的实施方案中，所述组合物不包括选自由亮氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、苯丙氨酸、丙氨酸、谷氨酸和组氨酸组成的组的一种或多种氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物不包括亮氨酸。在某些实施方案中，所述组合物不包括半胱氨酸。在某些实施方案中，所述组合物不包括天冬酰胺。在某些实施方案中，所述组合物不包括苯丙氨酸。在某些实施方案中，所述组合物不包括丙氨酸。在某些实施方案中，所述组合物不包括谷氨酸。在某些实施方案中，所述组合物不包括组氨酸。在另一个具体的实施方案中，所述组合物不包含亮氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、苯丙氨酸、丙氨酸、谷氨酸和组氨酸或仅包含可忽略量的上述物质。
或者，在某些实施方案中，即使这些氨基酸存在于所述组合物中，它们也不以抑制干细胞和/或祖细胞的存活、增殖和/或发育的量存在。在一些实施方案中，所述组合物没有丝氨酸或具有可忽略量的丝氨酸。“可忽略”意指存在的特定氨基酸对干细胞的存活、增殖和/或发育没有影响。“可忽略”意指存在的特定氨基酸对与粘膜屏障功能有关的疾病或病症、治愈创伤、治疗有此需要的受试者的皮肤病症(例如，特应性皮炎、银屑病、褥疮、或与皮肤衰老有关的病症)没有效果。
这些氨基酸如果存在于组合物中，可以例如以下列浓度存在：约0.4至约1.5、约0.7至约1.3、或约0.9至约1.1克/升的苏氨酸；约0.7至约1.7、约0.9至约1.5、或约1.1至约1.3克/升的缬氨酸；约0.6至约1.6、约0.8至约1.4、约1.0至约1.2克/升的丝氨酸；约0.05至约0.4、或约0.1至约0.3克/升的酪氨酸；约1.1至约2.1、约1.3至约1.9、或约1.5至约1.7克/升的色氨酸；约0.2至约1.2克/升的赖氨酸；和约0.7至约1.7克/升的异亮氨酸。在某个实施方案中，所述组合物包含苏氨酸(约1.0克/升)、缬氨酸(约1.2克/升)、丝氨酸(约1.1克/升)、酪氨酸(约0.2克/升)、色氨酸(约1.6克/升)和天冬氨酸(约0.4至3.6克/升)。在某些实施方案中，所述组合物没有丝氨酸或具有可忽略的丝氨酸。在某些实施方案中，浓度是每升溶液的氨基酸克数。在某些实施方案中，溶液包含水。
这些氨基酸如果存在于组合物中，可以例如以约1mM、约2mM、约3mM、约4mM、约5mM、约6mM、约7mM、约8mM、约9mM或约10mM的浓度存在。在优选的实施方案中，氨基酸的浓度为约8mM。在一个实施方案中，甘氨酸的浓度为约8mM，丙氨酸的浓度为约8mM，亮氨酸的浓度为约8mM，异亮氨酸的浓度为约8mM，脯氨酸的浓度为约8mM，苯丙氨酸的浓度为约8mM，色氨酸的浓度为约8mM，苏氨酸的浓度为约8mM，半胱氨酸的浓度为约8mM，蛋氨酸的浓度为约8mM，天冬酰胺的浓度为约8mM，谷氨酰胺的浓度为约8mM，精氨酸的浓度为约8mM，组氨酸的浓度为约8mM，天冬氨酸的浓度为约8mM，谷氨酸的浓度为约8mM，丝氨酸的浓度为约10mM，缬氨酸的浓度为约10mM，赖氨酸的浓度为约4mM，并且酪氨酸的浓度为1.2mM。
在一个实施方案中，所述组合物的总渗透压摩尔浓度为约100mosm至约280mosm、或优选约150mosm至约260mosm。
所述组合物可以具有约2.5至约8.5范围内的pH。在某些实施方案中，所述组合物的pH在约2.5至约6.5、约3.0至约6.0、约3.5至约5.5、约3.9至约5.0、或约4.2至约4.6的范围内。在其他实施方案中，所述组合物的pH在约6.5至约8.5、约7.0至约8.0、或约7.2至约7.8的范围内。
在某些实施方案中，所述组合物具有例如约2.5至约8.5的pH。在某些实施方案中，所述组合物具有约2.5至约6.5、约2.5至约6.0、约3.0至约6.0、约3.5至约6.0、约3.9至约6.0、约4.2至约6.0、约3.5至约5.5、约3.9至约5.0、或约4.2至约4.6的pH。在其他实施方案中，pH为约6.5至约8.5、约7.0至约8.5、约7.0至约8.0、约7.2至约8.0、或约7.2至约7.8。
在一些实施方案中，全身或局部施用所述组合物。在某些实施方案中，组合物用于离体或在体外促进细胞存活、增殖、和/或发育。在某些实施方案中，将所述组合物用于治疗与粘膜屏障功能有关的疾病或病症，例如治愈创伤，治疗皮肤病症(例如，特应性皮炎、皮炎、银屑病、皮肤衰老、与皮肤衰老有关的病症、褥疮、瘙痒、湿疹或单纯疱疹)，和/或改善粘膜屏障功能。可以经由肠内途径或肠胃外或局部或通过吸入施用治疗组合物。在某些实施方案中，所述组合物是治疗性的、美容性的或营养性的。
在一些实施方案中，所述组合物是溶液。可以将所述组合物与其他治疗剂一起施用。在一个实施方案中，所述组合物不包含葡萄糖或包含可忽略量的葡萄糖。在一个实施方案中，本公开的组合物不包括大量的葡萄糖、谷氨酰胺、蛋氨酸和/或乳糖。在某些实施方案中，所述组合物不包括大量的葡萄糖。在某些实施方案中，所述组合物不包括大量的谷氨酰胺。在某些实施方案中，所述组合物不包括大量的蛋氨酸。在某些实施方案中，所述组合物不包括蛋氨酸。在某些实施方案中，所述组合物不包括大量的乳糖。
在一个实施方案中，将本文所述的组合物用作用于培养细胞以促进干细胞和/或祖细胞的存活、发育和/或增殖的组合物。用于培养细胞的组合物可以用于获得增加量的干细胞和/或祖细胞，以便治疗各种疾病。所述组合物也可以在移植之前和/或之后立即施用至干细胞和/或祖细胞。所述组合物还可以用于增加存在于身体各个部分中的天然干细胞的增殖。
在一个实施方案中，本公开提供了一种改善植入的干细胞和/或祖细胞的治疗结果的方法，所述方法包括结合干细胞和/或祖细胞移植施用组合物、或者在例如骨髓或肝脏移植后作为维持或支持疗法施用组合物。在某些实施方案中，本文提供了在例如骨髓或肝脏移植后的维持或支持疗法。所述组合物的施用可以是在人或非人动物中的靶干细胞和/或祖细胞植入部位处或附近。在一个替代实施方案中，可以通过提供影响因素或通过清洁不需要或有毒的药剂的环境来进一步改良环境，所述不需要或有毒的药剂可能以不希望的方式影响所施用的干细胞和/或祖细胞。
所施用的细胞可以是未修饰的，或者可以被工程化成偏向靶分化终点。将美国专利公开号2006/0134789和2006/0110440的全文以引用方式并入本文，以提供被工程化进行负分化和正分化偏向的干细胞的实例，所述干细胞预计与本文所教导的方法一起使用。
当在培养物中或原位将组合物施用至干细胞和/或祖细胞时，在分泌蛋白诸如细胞存活和增殖相关因子和转录因子中发生了变化。结果，细胞活性被改变，并且特别地，细胞增殖、存活和/或发育被增强。因此，在本文所述的组合物的帮助下以增强的规模产生的干细胞和/或祖细胞可以作为细胞治疗剂被移植到疾病或其他部位，以促进细胞再生并有效治疗各种病症。
在一个实施方案中，本文所述的组合物刺激干细胞和/或祖细胞的存活、增殖和/或发育，如以下中的一项或多项所证明：1)在mRNA和/或蛋白质水平上增殖标记诸如p-ERK和p-AKT的增加，2)在mRNA和/或蛋白质水平上干细胞标记诸如BMI1和Lgr5的增加，3)蛋白激酶诸如MEK和ERK的激活；和4)凋亡标记(诸如裂解的胱天蛋白酶3)减少。
ERK是已知将细胞表面信号传输至细胞核以介导引起增殖所必需的转录和翻译变化的一种蛋白质。ERK1和ERK2是通过下调促凋亡分子和上调抗凋亡分子来控制广泛的细胞活性和生理过程(包括细胞增殖和分化)的重要的蛋白激酶亚家族的44kDa和42kDa蛋白质。MEK1/2的激活导致ERK1和ERK2的磷酸化。刺激后，ERK1/2在苏氨酸和酪氨酸残基上被磷酸化，并且后者导致ERK1/2从MEK1/2上解离。然后，ERK1/2易位至细胞核。在一个实施方案中，本文所述的组合物帮助维持促有丝分裂刺激，直到晚期G1供成功的S期进入。
AKT是在细胞增殖和存活中起作用并抑制细胞凋亡和代谢的一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶。AKT的磷酸化激活AKT。像pERK一样，AKT也已知在细胞周期中起作用。AKT还可以促进生长因子介导的细胞存活。Akt途径在防止凋亡细胞死亡中起重要作用。PCNA是与DNA复制有关联的独特蛋白质，被用作增殖的标记。
用于治疗和/或预防纤维化的组合物和方法
在一方面，本文提供了治疗和/或预防纤维化的方法，所述方法包括向受试者施用本文所述的组合物。如本文所用，纤维化是指可能由损伤引起的结缔组织增厚和疤痕形成。
在某些方面，用于治疗和/或预防纤维化的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：选自由缬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬氨酸组成的组的两种或更多种游离氨基酸。在特定的实施方案中，用于治疗和/或预防纤维化的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和一种或多种游离氨基酸，所述一种或多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸。在更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防纤维化的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和两种或更多种游离氨基酸，所述两种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸。在更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防纤维化的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和三种或更多种游离氨基酸，所述三种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸。在又更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防纤维化的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和四种或更多种游离氨基酸，所述四种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸。在又更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防纤维化的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和五种或更多种游离氨基酸，所述五种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸。在又更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防纤维化的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和六种游离氨基酸，所述六种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸。
在更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防纤维化的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和一种或多种游离氨基酸，所述一种或多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸和苏氨酸。在更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防纤维化的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和两种或更多种游离氨基酸，所述两种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸和苏氨酸。在又更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防纤维化的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和三种游离氨基酸，所述三种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸和苏氨酸。
在某些实施方案中，用于治疗和/或预防纤维化的组合物包含选自由缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、甘氨酸及其衍生物组成的组的一种或多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的两种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的三种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的四种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的五种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的六种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、异亮氨酸和甘氨酸组成的组的七种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、异亮氨酸和甘氨酸。在某些实施方案中，所述组合物包含缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、异亮氨酸和甘氨酸的游离氨基酸。在一个实施方案中，所述组合物包含缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸和天冬氨酸。在某些实施方案中，所述组合物包含缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸和天冬氨酸的游离氨基酸。
在某些方面，用于治疗和/或预防纤维化的组合物还包含蛋氨酸和/或天冬酰胺。
在某些方面，用于治疗和/或预防纤维化的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：选自由甘氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸和谷氨酸组成的组的一种或多种游离氨基酸。在某些实施方案中，用于治疗和/或预防纤维化的组合物包含选自由甘氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸和谷氨酸及其衍生物组成的组的一种或多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由甘氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸和谷氨酸组成的组的两种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由甘氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸和谷氨酸组成的组的三种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由甘氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸和谷氨酸组成的组的四种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由甘氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸和谷氨酸组成的组的五种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由甘氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸和谷氨酸组成的组的六种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含甘氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸和谷氨酸。在某些实施方案中，所述组合物包含甘氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸和谷氨酸的游离氨基酸。在一个实施方案中，所述组合物包含甘氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸和谷氨酸。在某些实施方案中，所述组合物包含甘氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸和谷氨酸的游离氨基酸。
在某些方面，用于治疗和/或预防纤维化的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：选自由甘氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、苯丙氨酸和脯氨酸组成的组的一种或多种游离氨基酸。在某些实施方案中，用于治疗和/或预防纤维化的组合物包含选自由甘氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、苯丙氨酸和脯氨酸组成的组的一种或多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由甘氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、苯丙氨酸和脯氨酸组成的组的两种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由甘氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、苯丙氨酸和脯氨酸组成的组的三种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由甘氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、苯丙氨酸和脯氨酸组成的组的四种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含甘氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、苯丙氨酸和脯氨酸。在某些实施方案中，所述组合物包含甘氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、苯丙氨酸和脯氨酸的游离氨基酸。
这些氨基酸如果存在于组合物中，可以例如以下列浓度存在：约0.4至约1.5、约0.7至约1.3、或约0.9至约1.1克/升的苏氨酸；约0.7至约1.7、约0.9至约1.5、或约1.1至约1.3克/升的缬氨酸；约0.6至约1.6、约0.8至约1.4、约1.0至约1.2克/升的丝氨酸；约0.05至约0.4、或约0.1至约0.3克/升的酪氨酸；和约1.1至约2.1、约1.3至约1.9、或约1.5至约1.7克/升的色氨酸。在某个实施方案中，所述组合物包含苏氨酸(约1.0克/升)、缬氨酸(约1.2克/升)、丝氨酸(约1.1克/升)、酪氨酸(约0.2克/升)、色氨酸(约1.6克/升)和天冬氨酸(约0.4至3.6克/升)。在某些实施方案中，浓度是每升溶液的氨基酸克数。在某些实施方案中，溶液包含水。
这些氨基酸如果存在于组合物中，可以例如以约1mM、约2mM、约3mM、约4mM、约5mM、约6mM、约7mM、约8mM、约9mM或约10mM的浓度存在。在优选的实施方案中，氨基酸的浓度为约8mM。在一个实施方案中，甘氨酸的浓度为约8mM，丙氨酸的浓度为约8mM，亮氨酸的浓度为约8mM，异亮氨酸的浓度为约8mM，脯氨酸的浓度为约8mM，苯丙氨酸的浓度为约8mM，色氨酸的浓度为约8mM，苏氨酸的浓度为约8mM，半胱氨酸的浓度为约8mM，蛋氨酸的浓度为约8mM，天冬酰胺的浓度为约8mM，谷氨酰胺的浓度为约8mM，精氨酸的浓度为约8mM，组氨酸的浓度为约8mM，天冬氨酸的浓度为约8mM，谷氨酸的浓度为约8mM，丝氨酸的浓度为约10mM，缬氨酸的浓度为约10mM，赖氨酸的浓度为约4mM，并且酪氨酸的浓度为1.2mM。
在一个实施方案中，所述组合物的总渗透压摩尔浓度为约100mosm至约280mosm、或优选约150mosm至约260mosm。
所述组合物可以具有约2.5至约8.5范围内的pH。在某些实施方案中，所述组合物的pH在约2.5至约6.5、约3.0至约6.0、约3.5至约5.5、约3.9至约5.0、或约4.2至约4.6的范围内。在其他实施方案中，所述组合物的pH在约6.5至约8.5、约7.0至约8.0、或约7.2至约7.8的范围内。
在某些实施方案中，所述组合物具有例如约2.5至约8.5的pH。在某些实施方案中，所述组合物具有约2.5至约6.5、约2.5至约6.0、约3.0至约6.0、约3.5至约6.0、约3.9至约6.0、约4.2至约6.0、约3.5至约5.5、约3.9至约5.0、或约4.2至约4.6的pH。在其他实施方案中，pH为约6.5至约8.5、约7.0至约8.5、约7.0至约8.0、约7.2至约8.0、或约7.2至约7.8。
在一些实施方案中，全身或局部施用所述组合物。可以经由肠内途径或肠胃外或局部或通过吸入施用治疗组合物。在某些实施方案中，所述组合物是治疗性的、美容性的或营养性的。
用于治疗和/或预防创伤、烧伤、与皮肤衰老有关的病症或单纯疱疹的组合物和方法
在某些实施方案中，本公开提供了用于治疗和/或预防创伤、烧伤、与皮肤衰老有关的病症或单纯疱疹的方法，所述方法包括向受试者施用本文所述的组合物。
在某些方面，用于治疗和/或预防创伤、烧伤、与皮肤衰老有关的病症或单纯疱疹的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：选自由缬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬氨酸组成的组的两种或更多种游离氨基酸。在特定的实施方案中，用于治疗和/或预防创伤、烧伤、与皮肤衰老有关的病症或单纯疱疹的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸、和一种或多种游离氨基酸，所述一种或多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸。在更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防创伤、烧伤、与皮肤衰老有关的病症或单纯疱疹的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸、和两种或更多种游离氨基酸，所述两种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸。在更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防创伤、烧伤、与皮肤衰老有关的病症或单纯疱疹的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸、和三种或更多种游离氨基酸，所述三种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸。在又更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防创伤、烧伤、与皮肤衰老有关的病症或单纯疱疹的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸、和四种或更多种游离氨基酸，所述四种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸。在又更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防创伤、烧伤、与皮肤衰老有关的病症或单纯疱疹的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸、和五种或更多种游离氨基酸，所述五种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸。在又更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防创伤、烧伤、与皮肤衰老有关的病症或单纯疱疹的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸、和六种游离氨基酸，所述六种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸。
在更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防创伤、烧伤、与皮肤衰老有关的病症或单纯疱疹的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸、和一种或多种游离氨基酸，所述一种或多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸和苏氨酸。在更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防创伤、烧伤、与皮肤衰老有关的病症或单纯疱疹的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸、和两种或更多种游离氨基酸，所述两种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸和苏氨酸。在又更特定的实施方案中，用于治疗和/或预防创伤、烧伤、与皮肤衰老有关的病症或单纯疱疹的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸、和三种游离氨基酸，所述三种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸和苏氨酸。
在某些方面，用于治疗和/或预防创伤、烧伤、与皮肤衰老有关的病症或单纯疱疹的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：选自由天冬酰胺、缬氨酸、异亮氨酸、丙氨酸和精氨酸组成的组的一种或多种游离氨基酸。
在某些方面，用于治疗和/或预防创伤、烧伤、或与皮肤衰老有关的病症的组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：选自由天冬酰胺、缬氨酸、异亮氨酸、丙氨酸和精氨酸或其衍生物组成的组的一种或多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由天冬酰胺、缬氨酸、异亮氨酸、丙氨酸和精氨酸组成的组的两种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由天冬酰胺、缬氨酸、异亮氨酸、丙氨酸和精氨酸组成的组的三种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由天冬酰胺、缬氨酸、异亮氨酸、丙氨酸和精氨酸组成的组的四种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含天冬酰胺、缬氨酸、异亮氨酸、丙氨酸和精氨酸。在某些实施方案中，所述组合物包含天冬酰胺、缬氨酸、异亮氨酸、丙氨酸和精氨酸的游离氨基酸。
在一个实施方案中，治疗组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：选自由天冬酰胺、缬氨酸、异亮氨酸、丙氨酸和精氨酸及其衍生物组成的组的一种或多种游离氨基酸；以及任选地，例如药学上可接受的载体、佐剂和其他活性剂。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由天冬酰胺、缬氨酸、异亮氨酸、丙氨酸和精氨酸组成的组的一种或多种游离氨基酸；以及任选地，例如药学上可接受的载体、佐剂、其他活性剂和添加剂(例如，糖、电解质、维生素、矿物质等)。
这些氨基酸如果存在于组合物中，可以例如以下列浓度存在：约0.4至约1.5、约0.7至约1.3、或约0.9至约1.1克/升的苏氨酸；约0.7至约1.7、约0.9至约1.5、或约1.1至约1.3克/升的缬氨酸；约0.6至约1.6、约0.8至约1.4、约1.0至约1.2克/升的丝氨酸；约0.05至约0.4、或约0.1至约0.3克/升的酪氨酸；和约1.1至约2.1、约1.3至约1.9、或约1.5至约1.7克/升的色氨酸。在某个实施方案中，所述组合物包含苏氨酸(约1.0克/升)、缬氨酸(约1.2克/升)、丝氨酸(约1.1克/升)、酪氨酸(约0.2克/升)、色氨酸(约1.6克/升)和天冬氨酸(约0.4至3.6克/升)。在某些实施方案中，所述组合物没有丝氨酸或具有可忽略的丝氨酸。在某些实施方案中，浓度是每升溶液的氨基酸克数。在某些实施方案中，溶液包含水。
这些氨基酸如果存在于组合物中，可以例如以约1mM、约2mM、约3mM、约4mM、约5mM、约6mM、约7mM、约8mM、约9mM或约10mM的浓度存在。在优选的实施方案中，氨基酸的浓度为约8mM。在一个实施方案中，甘氨酸的浓度为约8mM，丙氨酸的浓度为约8mM，亮氨酸的浓度为约8mM，异亮氨酸的浓度为约8mM，脯氨酸的浓度为约8mM，苯丙氨酸的浓度为约8mM，色氨酸的浓度为约8mM，苏氨酸的浓度为约8mM，半胱氨酸的浓度为约8mM，蛋氨酸的浓度为约8mM，天冬酰胺的浓度为约8mM，谷氨酰胺的浓度为约8mM，精氨酸的浓度为约8mM，组氨酸的浓度为约8mM，天冬氨酸的浓度为约8mM，谷氨酸的浓度为约8mM，丝氨酸的浓度为约10mM，缬氨酸的浓度为约10mM，赖氨酸的浓度为约4mM，并且酪氨酸的浓度为1.2mM。
在一个实施方案中，所述组合物的总渗透压摩尔浓度为约100mosm至约280mosm、或优选约150mosm至约260mosm。
所述组合物可以具有约2.5至约8.5范围内的pH。在某些实施方案中，所述组合物的pH在约2.5至约6.5、约3.0至约6.0、约3.5至约5.5、约3.9至约5.0、或约4.2至约4.6的范围内。在其他实施方案中，所述组合物的pH在约6.5至约8.5、约7.0至约8.0、或约7.2至约7.8的范围内。
在某些实施方案中，所述组合物具有例如约2.5至约8.5的pH。在某些实施方案中，所述组合物具有约2.5至约6.5、约2.5至约6.0、约3.0至约6.0、约3.5至约6.0、约3.9至约6.0、约4.2至约6.0、约3.5至约5.5、约3.9至约5.0、或约4.2至约4.6的pH。在其他实施方案中，pH为约6.5至约8.5、约7.0至约8.5、约7.0至约8.0、约7.2至约8.0、或约7.2至约7.8。
在一些实施方案中，全身或局部施用所述组合物。可以经由肠内途径或肠胃外或局部或通过吸入施用治疗组合物。在某些实施方案中，所述组合物是治疗性的、美容性的或营养性的。
用于促进干细胞和/或祖细胞增殖和/或发育，并且用于治愈创伤，治疗皮肤病症、粘膜屏障病症、以及与粘膜屏障功能有关的疾病或病症的组合物
在一方面，本文提供了用于促进干细胞和/或祖细胞的存活、增殖和/或发育的治疗组合物。本文描述了组合物和方法，所述组合物和方法用于治疗与粘膜屏障功能有关的疾病或病症，例如，治愈创伤，治疗皮肤病症(例如，特应性皮炎、银屑病、褥疮或与皮肤衰老有关的病症)，和/或改善有此需要的受试者的粘膜屏障功能。
在一个实施方案中，治疗组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：选自由苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、丝氨酸及其衍生物组成的组的一种或多种游离氨基酸；以及任选地，药学上可接受的载体、佐剂和/或另外的活性成分。在一个实施方案中，治疗组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：选自由苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸和丝氨酸组成的组的一种或多种游离氨基酸；以及任选地，药学上可接受的载体、佐剂和/或另外的活性成分。在一个实施方案中，治疗组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：选自由缬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬氨酸组成的组的两种或更多种游离氨基酸；以及任选地，药学上可接受的载体、佐剂和/或另外的活性成分。在一个实施方案中，治疗组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸、以及包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸的一种或多种游离氨基酸；以及任选地，药学上可接受的载体、佐剂和/或另外的活性成分。在一个实施方案中，治疗组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸、以及包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸的两种或更多种游离氨基酸；以及任选地，药学上可接受的载体、佐剂和/或另外的活性成分。在一个实施方案中，治疗组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸、以及包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸的三种或更多种游离氨基酸；以及任选地，药学上可接受的载体、佐剂和/或另外的活性成分。在一个实施方案中，治疗组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸、以及包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸的四种或更多种游离氨基酸；以及任选地，药学上可接受的载体、佐剂和/或另外的活性成分。在一个实施方案中，治疗组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸、以及包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸的五种或更多种游离氨基酸；以及任选地，药学上可接受的载体、佐剂和/或另外的活性成分。在一个实施方案中，治疗组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸、以及包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸的六种游离氨基酸；以及任选地，药学上可接受的载体、佐剂和/或另外的活性成分。在某些实施方案中，所述组合物是无菌的。
在一个实施方案中，治疗组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸、以及包含酪氨酸、天冬氨酸和苏氨酸的一种或多种游离氨基酸；以及任选地，药学上可接受的载体、佐剂和/或另外的活性成分。在一个实施方案中，治疗组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸、以及包含酪氨酸、天冬氨酸和苏氨酸的两种或更多种游离氨基酸；以及任选地，药学上可接受的载体、佐剂和/或另外的活性成分。在一个实施方案中，治疗组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸、以及包含酪氨酸、天冬氨酸和苏氨酸的三种游离氨基酸；以及任选地，药学上可接受的载体、佐剂和/或另外的活性成分。在某些实施方案中，所述组合物是无菌的。
在一个实施方案中，组合物的总渗透压摩尔浓度为约100mosm至约280mosm，或在两者之间的任何值。优选地，总渗透压摩尔浓度为约150至约260mosm。在另一个实施方案中，所述组合物具有低于约280mosm的任何值的总渗透压摩尔浓度。
所述组合物可以具有例如2.5至8.5的pH。在某些实施方案中，所述组合物具有约2.5至约6.5、约3.0至约6.0、约3.5至约5.5、约3.9至约5.0、或约4.2至约4.6的pH。在其他实施方案中，pH为约6.5至约8.5、约7.0至约8.0、或约7.2至约7.8。
在某些实施方案中，所述组合物包含选自由苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸和丝氨酸组成的组的一种或多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、丝氨酸及其衍生物组成的组的一种或多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸和天冬氨酸组成的组的一种或多种游离氨基酸。所述组合物优选包含选自由苏氨酸、缬氨酸、丝氨酸、酪氨酸和色氨酸组成的组的一种或多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸和丝氨酸组成的组的两种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸和丝氨酸组成的组的三种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含选自由苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸和丝氨酸组成的组的四种或更多种游离氨基酸。在某些实施方案中，所述组合物包含苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸和天冬氨酸。在某些实施方案中，所述组合物包含苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸和丝氨酸的游离氨基酸。
这些氨基酸如果存在于组合物中，可以例如以下列浓度存在：约0.4至约1.5、约0.7至约1.3、或约0.9至约1.1克/升的苏氨酸；约0.7至约1.7、约0.9至约1.5、或约1.1至约1.3克/升的缬氨酸；约0.6至约1.6、约0.8至约1.4、约1.0至约1.2克/升的丝氨酸；约0.05至约0.4、或约0.1至约0.3克/升的酪氨酸；和约1.1至约2.1、约1.3至约1.9、或约1.5至约1.7克/升的色氨酸。在某个实施方案中，治疗组合物包含苏氨酸(约1.0克/升)、缬氨酸(约1.2克/升)、丝氨酸(约1.1克/升)、酪氨酸(约0.2克/升)和色氨酸(约1.6克/升)。在一个实施方案中，所述组合物不包括丝氨酸。
在另外的实施方案中，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：选自苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸和色氨酸和/或其衍生物的仅一种游离氨基酸。在另一个实施方案中，治疗组合物包含以下项或者基本上由以下项组成：作为游离氨基酸的苏氨酸。治疗组合物还可以包含以下项或者基本上由以下项组成：作为游离氨基酸的缬氨酸。另外，治疗组合物包含以下项或者基本上由以下项组成：作为游离氨基酸的酪氨酸。治疗组合物包含以下项或者基本上由以下项组成：作为游离氨基酸的色氨酸。此外，治疗组合物包含以下项或者基本上由以下项组成：作为游离氨基酸的天冬氨酸。在某些实施方案中，所述组合物包含作为游离氨基酸的丝氨酸。
在另一个实施方案中，所述组合物还可以包含两种游离氨基酸或者基本上由两种游离氨基酸组成：所述两种游离氨基酸选自由以下组成的组：苏氨酸、缬氨酸、丝氨酸、酪氨酸、色氨酸和天冬氨酸，包括苏氨酸和缬氨酸的组合、苏氨酸和丝氨酸的组合、苏氨酸和酪氨酸的组合、苏氨酸和色氨酸的组合、缬氨酸和丝氨酸的组合、缬氨酸和酪氨酸的组合、缬氨酸和色氨酸的组合、丝氨酸和酪氨酸的组合、丝氨酸和色氨酸的组合、酪氨酸和天冬氨酸的组合、丝氨酸和天冬氨酸的组合、缬氨酸和天冬氨酸的组合、苏氨酸和天冬氨酸的组合、色氨酸和天冬氨酸的组合、以及酪氨酸和色氨酸的组合。
在另一个实施方案中，所述组合物可以包含三种游离氨基酸或者基本上由三种游离氨基酸组成，所述三种游离氨基酸选自由以下组成的组：苏氨酸、缬氨酸、丝氨酸、酪氨酸、色氨酸和天冬氨酸，包括苏氨酸、缬氨酸和丝氨酸的组合；苏氨酸、缬氨酸和酪氨酸的组合；苏氨酸、缬氨酸和色氨酸的组合；苏氨酸、丝氨酸和酪氨酸的组合；苏氨酸、丝氨酸和色氨酸的组合；苏氨酸、酪氨酸和色氨酸的组合；缬氨酸、丝氨酸和酪氨酸的组合；缬氨酸、丝氨酸和色氨酸的组合；缬氨酸、酪氨酸和色氨酸的组合；以及丝氨酸、酪氨酸和色氨酸的组合；苏氨酸、缬氨酸和天冬氨酸的组合、苏氨酸、丝氨酸和天冬氨酸的组合；苏氨酸、酪氨酸和天冬氨酸的组合；苏氨酸、色氨酸和天冬氨酸的组合；缬氨酸、丝氨酸和天冬氨酸的组合；缬氨酸、酪氨酸和天冬氨酸的组合；缬氨酸、色氨酸和天冬氨酸的组合；丝氨酸、酪氨酸和天冬氨酸的组合；丝氨酸、色氨酸和天冬氨酸的组合；酪氨酸、色氨酸和天冬氨酸的组合。
在另一个实施方案中，组合物可以包含四种游离氨基酸或者基本上由四种游离氨基酸组成，所述四种游离氨基酸选自由以下组成的组：苏氨酸、缬氨酸、丝氨酸、酪氨酸、色氨酸和天冬氨酸，包括苏氨酸、缬氨酸、丝氨酸和酪氨酸的组合；苏氨酸、缬氨酸、丝氨酸和色氨酸的组合；苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸和色氨酸的组合；苏氨酸、丝氨酸、酪氨酸和色氨酸的组合；以及缬氨酸、丝氨酸、酪氨酸和色氨酸的组合；苏氨酸、缬氨酸、丝氨酸和天冬氨酸的组合；苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸和天冬氨酸的组合；苏氨酸、缬氨酸、色氨酸和天冬氨酸的组合；苏氨酸、丝氨酸、酪氨酸和天冬氨酸的组合；苏氨酸、丝氨酸、色氨酸和天冬氨酸的组合；苏氨酸、酪氨酸、色氨酸和天冬氨酸的组合；缬氨酸、丝氨酸、酪氨酸和天冬氨酸的组合；缬氨酸、丝氨酸、色氨酸和天冬氨酸的组合；缬氨酸、酪氨酸、色氨酸和天冬氨酸的组合；丝氨酸、酪氨酸、色氨酸和天冬氨酸的组合。
在另一个实施方案中，所述组合物可以包含五种游离氨基酸或者基本上由五种游离氨基酸组成，所述五种游离氨基酸选自由以下组成的组：苏氨酸、缬氨酸、丝氨酸、酪氨酸、色氨酸和天冬氨酸，包括苏氨酸、缬氨酸、丝氨酸、酪氨酸和色氨酸的组合；苏氨酸、缬氨酸、丝氨酸、酪氨酸和天冬氨酸的组合；苏氨酸、缬氨酸、丝氨酸、色氨酸和天冬氨酸的组合；苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸和天冬氨酸的组合；苏氨酸、丝氨酸、酪氨酸、色氨酸和天冬氨酸的组合。
在另一个实施方案中，所述组合物可以包含以下项或者基本上由以下项组成：作为游离氨基酸的苏氨酸、缬氨酸、丝氨酸、酪氨酸、色氨酸和天冬氨酸。
在某些实施方案中，所述组合物可以包含天然氨基酸或其在增强干细胞和/或祖细胞的存活、增殖和/或发育方面保留基本上相同或更好的活性的衍生物。在某些实施方案中，所述组合物可以包含天然氨基酸、或其在治愈创伤、治疗皮肤病症(例如，特应性皮炎、银屑病、褥疮或与皮肤衰老有关的病症)、和/或改善有此需要的受试者的粘膜屏障功能方面保留基本上相同或更好的活性的衍生物。所述衍生物可以是例如对映异构体，并且包括氨基酸的D形式和L形式。所述衍生物可以是例如碘酪氨酸或正缬氨酸。其他氨基酸衍生物包括例如正亮氨酸、鸟氨酸、青霉胺、焦谷氨酰胺衍生物；或丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸或缬氨酸的其他衍生物。在某些实施方案中，氨基酸衍生物是苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸或丝氨酸的衍生物。其他氨基酸衍生物包括但不限于通过例如氨基酸的酰化、甲基化和/或卤化合成的那些。这些包括例如β-甲基氨基酸、C-甲基氨基酸和N-甲基氨基酸。
在一些具体的实施方案中，本公开组合物不包含选自由甘氨酸和天冬酰胺组成的组的一种或多种氨基酸。或者，在某些实施方案中，即使这些氨基酸存在于组合物中，它们也不以将抑制干细胞和/或祖细胞增殖和/或发育的量存在。
在某些具体的实施方案中，本公开组合物不包含选自由甘氨酸和天冬酰胺组成的组的一种或多种游离氨基酸或仅包含可忽略量的上述物质。在另外的实施方案中，治疗组合物不包括作为游离氨基酸的甘氨酸；和/或治疗组合物不包括作为游离氨基酸的天冬酰胺。在另一个具体的实施方案中，所述组合物不包含甘氨酸和/或天冬酰胺或仅包含可忽略量的甘氨酸和/或天冬酰胺。在一个实施方案中，所述组合物不包括甘氨酸和/或天冬酰胺；以及可以被水解成甘氨酸和/或天冬酰胺的任何二肽、寡肽或多肽或蛋白质。在一个实施方案中，所述组合物不包括谷氨酰胺和/或蛋氨酸；以及可以被水解成谷氨酰胺和/或蛋氨酸的任何二肽、寡肽或多肽或蛋白质。
在某些具体的实施方案中，治疗组合物可以包含赖氨酸，其中甘氨酸的总浓度为小于300mg/1、100mg/1、50mg/1、10mg/1、5mg/1、1mg/1、0.5mg/1或0.01mg/1。治疗组合物还可以包含天冬酰胺，其中天冬酰胺的总浓度为小于10mg/1、5mg/1、1mg/1、0.5mg/1或0.01mg/1。
在替代实施方案中，所述组合物可以包含游离氨基酸谷氨酰胺、以及任选地一种或多种含谷氨酰胺的二肽，其中所述游离氨基酸谷氨酰胺和所述一种或多种含谷氨酰胺的二肽的总浓度为小于300mg/1，或低于300mg/1的任何浓度，诸如100mg/1、50mg/1、10mg/1、5mg/1、1mg/1、0.5mg/1或0.01mg/1。在某些实施方案中，所述组合物可以包含游离氨基酸谷氨酰胺、以及任选地一种或多种含谷氨酰胺的肽，其中所述游离氨基酸谷氨酰胺和所述一种或多种含谷氨酰胺的肽的总浓度为小于300mg/1，或低于300mg/1的任何浓度，诸如100mg/1、50mg/1、10mg/1、5mg/1、1mg/1、0.5mg/1或0.01mg/1。
在另一个替代实施方案中，治疗组合物可以包含游离氨基酸蛋氨酸、以及任选地一种或多种含蛋氨酸的二肽，其中所述游离氨基酸蛋氨酸和所述一种或多种含蛋氨酸的二肽的总浓度为小于300mg/1，或低于300mg/1的任何浓度，诸如100mg/1、50mg/1、10mg/1、5mg/1、1mg/1、0.5mg/1或0.01mg/1。在某些实施方案中，所述组合物可以包含游离氨基酸蛋氨酸、以及任选地一种或多种含蛋氨酸的二肽，其中所述游离氨基酸蛋氨酸和所述一种或多种含蛋氨酸的肽的总浓度为小于300mg/1，或低于300mg/1的任何浓度，诸如100mg/1、50mg/1、10mg/1、5mg/1、1mg/1、0.5mg/1或0.01mg/1。
在某些实施方案中，所述组合物还包含添加剂(例如，营养素、电解质、维生素、矿物质等)。在某些实施方案中，所述组合物包含铁或锌。在某些实施方案中，治疗组合物包含一种或多种电解质，所述一种或多种电解质选自例如Na+；K+；HCO3 -；CO3 2-；Ca2+；Mg2+；Fe2；Cl-；磷酸盐例子，诸如H2PO4 -、HPO4 2-和PO4 3-；锌碘；铜；铁；硒；铬；和钼。在替代实施方案中，所述组合物不含有HCO3 -或CO3 2-。在另一个替代实施方案中，所述组合物包含小于5mg/1的总浓度、或小于5mg/1的浓度的HCO3 -和CO3 2-。在某些实施方案中，所述组合物不含有电解质。例如，在某些实施方案中，所述组合物不包括以下中的一种或多种或任何一种：Na+；K+；HCO3 -；CO3 2-；Ca2+；Mg2+；Fe2；Cl-；磷酸根例子，诸如H2PO4 -、HPO4 2-和PO4 3-；锌碘；铜；铁；硒；铬；和钼。
在某些实施方案中，所述组合物不含有一种或多种选自寡糖、多糖和碳水化合物成分；寡肽或多肽或蛋白质；脂质；短链、中链和/或长链脂肪酸；和/或含有一种或多种上述营养素的食物。在某些实施方案中，所述组合物不包括葡萄糖或蔗糖。
在一个实施方案中，磷酸根离子诸如H2PO4 -、HPO4 2-和PO4 3-被用于缓冲本公开的组合物。在一个实施方案中，治疗组合物使用HCO3 -或CO3 2-作为缓冲剂。在另一个实施方案中，治疗组合物不使用HCO3 -或CO3 2-作为缓冲剂。
在某些实施方案中，所述组合物包含：缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、电解质、Na+(约10mmol至60mmol)和K+(约1mmol至20mmol)。在某些实施方案中，所述组合物包含缓冲剂。
干细胞和/或祖细胞疗法、以及用于治愈创伤、治疗皮肤病症和/或改善粘膜屏障功能的疗法
本文描述了作为用于治疗皮肤障碍的疗法的氨基酸组合物。本公开提供了增强干细胞和/或祖细胞的存活、增殖和/或发育的组合物和方法。本公开提供了组合物和方法，所述组合物和方法用于治疗与粘膜屏障功能有关的疾病或病症，例如，治愈创伤，治疗皮肤病症(例如，特应性皮炎、银屑病、褥疮或与皮肤衰老有关的病症)，和/或改善有此需要的受试者的粘膜屏障功能。可以通过增加细胞的存活、增殖和/或发育来增加干细胞和/或祖细胞的数量。在一个实施方案中，所述方法包含将干细胞和/或祖细胞暴露于本公开的组合物。可以将干细胞和/或祖细胞离体、原位或在体内暴露于培养物中的组合物，包括在施用、植入/或递送至受试者之后。
受试者可以是例如需要促进干细胞和/或祖细胞的存活、增殖和/或发育的人。所述受试者可以是例如患有需要治疗的疾病或病症的人受试者。除人以外，动物可以是任何物种，包括但不限于哺乳动物物种，包括但不限于家养和实验动物，诸如兔、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠和仓鼠；家畜，诸如马、牛、猪、绵羊、山羊、鸭、鹅和鸡；其他灵长类动物，诸如猿、黑猩猩、猩猩和猴子；鱼；两栖动物，诸如青蛙和蝾螈；爬行动物，诸如蛇和蜥蜴；以及其他动物，诸如狐狸、骆驼、熊、羚羊、美洲驼、鼬鼠、貂、河狸、白鼬、水獭、黑貂、海豹、土狼、毛丝鼠、鹿、麝香鼠和负鼠。
在一个实施方案中，所述方法导致干细胞和/或祖细胞的存活、增殖和/或发育增加。在某些实施方案中，所述方法导致患有与粘膜屏障功能有关的疾病或病症(例如，创伤、皮肤病症(例如，特应性皮炎、银屑病、褥疮、或与皮肤衰老有关的病症)和/或粘膜屏障功能)的受试者的病症的改善。
在一个实施方案中，所述方法包括将根据本发明的组合物引入培养物中的干细胞和/或祖细胞中以促进存活、增殖和/或发育。因此，所述组合物可以用于获得增加量的用于治疗各种疾病和病症的细胞。
在一个实施方案中，本公开提供了一种改善植入干细胞的治疗结果的方法，所述方法包括结合干细胞植入施用本公开的组合物。所述组合物的施用可以是在人或非人动物中的靶干细胞植入部位处或附近。在某些实施方案中，本文提供了用于治疗与粘膜屏障功能有关的疾病或病症(例如治愈创伤、治疗皮肤病症(例如，特应性皮炎、银屑病、褥疮或与皮肤衰老有关的病症、和/或改善有此需要的受试者的粘膜屏障功能)的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用本文所述的组合物。
在一个实施方案中，可以通过使用免疫抑制药物诸如环孢菌素或通过采用局部施用的免疫抑制剂的局部免疫抑制策略来对所施用的干细胞和/或祖细胞的接受者进行免疫抑制，但是这种免疫抑制不一定是某些免疫赦免组织(例如脑和眼组织)的先决条件。
在某些实施方案中，所施用的干细胞和/或祖细胞本质上是自体的，即从接受者自身组织制备的。在此类情况下，干细胞的后代可以由解离或分离的组织产生，并使用本公开的组合物在体外增殖。在合适的细胞数量扩增后，可以将细胞收获并准备好施用至接受者的受累组织中。
在一个实施方案中，本公开提供了一种用于促进有这种需要的受试者中的干细胞的增殖和分化的方法，其中所述方法包括：鉴定有这种需要的受试者，并向所述受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：选自由苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸和丝氨酸组成的组的一种或多种游离氨基酸；以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体、佐剂和/或其他活性剂，其中所述组合物具有约100至约280mosm的总渗透压摩尔浓度和约2.5至约6.5的pH。另选地，使用有效量的组合物，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：缬氨酸和丝氨酸、和包含酪氨酸、天冬氨酸或苏氨酸、色氨酸的一种或多种游离氨基酸；以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体、佐剂和/或其他活性剂，其中所述组合物具有约100至约280mosm的总渗透压摩尔浓度和约2.5至约6.5的pH。在另一个替代实施方案中，使用有效量的组合物，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：缬氨酸和丝氨酸、和包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸或异亮氨酸的一种或多种游离氨基酸；以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体、佐剂和/或其他活性剂，其中所述组合物具有约100至约280mosm的总渗透压摩尔浓度和约2.5至约6.5的pH。在某些实施方案中，本文提供了一种用于治疗与粘膜屏障功能有关的疾病或病症(例如，治愈创伤、治疗皮肤病症(例如，特应性皮炎、银屑病、褥疮或与皮肤衰老有关的病症)和/或改善粘膜屏障功能)的方法，其中所述方法包括：鉴定有这种需要的受试者，并向所述受试者施用有效量的组合物，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：选自由苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸和丝氨酸组成的组的一种或多种游离氨基酸；以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体、佐剂和/或其他活性剂，其中所述组合物具有约100至约280mosm的总渗透压摩尔浓度和约2.5至约6.5的pH。另选地，使用有效量的组合物，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：缬氨酸和丝氨酸、和包含酪氨酸、天冬氨酸或苏氨酸、色氨酸的一种或多种游离氨基酸；以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体、佐剂和/或其他活性剂，其中所述组合物具有约100至约280mosm的总渗透压摩尔浓度和约2.5至约6.5的pH。在另一个替代实施方案中，使用有效量的组合物，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：缬氨酸和丝氨酸、和包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸或异亮氨酸的一种或多种游离氨基酸；以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体、佐剂和/或其他活性剂，其中所述组合物具有约100至约280mosm的总渗透压摩尔浓度和约2.5至约6.5的pH。
在一些实施方案中，本公开可以用于促进干细胞在病毒、真菌或细菌感染诱导的病症和疾病(例如病毒、真菌或细菌感染诱导的骨髓抑制)中的增殖和分化。例如，所述组合物和方法可以用于治疗由例如登革热病毒引起的血小板计数低的患者。
本文所述的组合物还可以用于治疗或改善例如由神经退行性疾病、创伤性损伤、神经毒性损伤、局部缺血、发育障碍、影响视力的障碍、脊髓损伤或疾病、脱髓鞘疾病、自身免疫性疾病、感染、炎性疾病或身体疾病引起的缺陷的症状。
在某些实施方案中，植入的干细胞能够以组织特异性的方式增殖、迁移至组织损伤区域和/或分化并且以减少缺陷的方式起作用。
在一个实施方案中，根据本公开的方法和组合物对于暴露于放射线或接受辐射疗法、化学疗法和/或质子疗法的患者特别有用。
本公开组合物可以用于治疗或改善需要干细胞和/或祖细胞的增殖和/或发育的任何疾病或病症。
另外，本公开可以用于促进用于治疗或改善由化学治疗剂引起的损伤的干细胞的增殖，所述化学治疗剂包括但不限于顺铂、5-氟尿嘧啶(5-FU)、羟基脲、依托泊苷、阿拉伯糖苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、氟达拉滨、甲氨蝶呤、类固醇和/或其组合。示例性化学治疗剂包括但不限于抗雌激素(例如，他莫昔芬、雷洛昔芬和甲地孕酮)、LHRH激动剂(例如，戈舍瑞林和亮丙瑞林)、抗雄激素(例如，氟他米特和比卡鲁胺)、光动力疗法(例如，维替泊芬(BPD-MA)、酞菁、光敏剂Pc4和脱甲氧基竹红菌素A(2BA-2-DMHA))、氮芥(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、雌莫司汀和美法仑)、亚硝基脲(例如，卡莫斯汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU))、烷基磺酸盐(例如，白消安和曲奥舒凡)、三氮烯(例如，达卡巴嗪、替莫唑胺)、含铂化合物(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)、长春花生物碱(例如，长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)、紫杉烷(例如，紫杉醇或紫杉醇等效物，诸如纳米白蛋白结合型紫杉醇(ABRAXANE)、二十二碳六烯酸结合型紫杉醇(DHA-紫杉醇，Taxoprexin)、聚谷氨酸结合型紫杉醇(PG-紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇、CT-2103、XYOTAX)、肿瘤活化前药(TAP)ANG1005(Angiopep-2与三个紫杉醇分子结合)、紫杉醇EC-1(紫杉醇与erbB2识别肽EC-1结合)以及与葡萄糖共轭的紫杉醇，例如2'-紫杉醇甲基2-吡喃葡萄糖基琥珀酸酯；多西他赛、紫杉酚)、表鬼臼毒素(例如，依托泊苷、依托泊苷磷酸酯、替尼泊苷、拓扑替康、9-氨基喜树碱、开普拓伊立替康、伊立替康、克立那托、丝裂霉素C)、抗代谢物、DHFR抑制剂(例如，甲氨蝶呤、二氯甲氨蝶呤、三甲曲沙、依达曲沙)、IMP脱氢酶抑制剂(例如，霉酚酸、噻唑呋林、利巴韦林和EICAR)、核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如，羟基脲和去铁胺)、尿嘧啶类似物(例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、去氧氟尿苷、雷替曲塞、替加氟-尿嘧啶、卡培他滨)、胞嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷(ara C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷和氟达拉滨)、嘌呤类似物(例如，巯嘌呤和硫鸟嘌呤)、维生素D3类似物(例如，EB 1089、CB 1093和KH 1060)、异戊二烯化抑制剂(例如，洛伐他汀)、多巴胺能神经毒素(例如，1-甲基-4-苯基吡啶离子)、细胞周期抑制剂(例如，十字孢碱)、放线菌素(例如，放线菌素D、更生霉素)、博来霉素(例如，博来霉素A2、博来霉素B2、培洛霉素)、蒽环霉素(例如，道诺霉素、多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、米托蒽醌)、MDR抑制剂(例如，维拉帕米)、Ca2+ATP酶抑制剂(例如，毒胡萝卜素)、伊马替尼、沙利度胺、来那度胺、酪氨酸激酶抑制剂(例如，阿西替尼(AG013736)、博舒替尼(SKI-606)、西地尼布(RECENTINTM、AZD2171)、达沙替尼(
Figure BDA0002792821060000321
BMS-354825)、埃罗替尼
Figure BDA0002792821060000323
吉非替尼
Figure BDA0002792821060000322
伊马替尼(
Figure BDA0002792821060000324
CGP57148B、STI-571)、拉帕替尼
Figure BDA0002792821060000325
来他替尼(CEP-701)、来那替尼(HKI-272)、尼罗替尼
Figure BDA0002792821060000326
司马沙尼(semaxinib、SU5416)、舒尼替尼(
Figure BDA0002792821060000327
SU11248)、托赛拉尼
Figure BDA0002792821060000328
凡德他尼(
Figure BDA0002792821060000329
ZD6474)、瓦他拉尼(PTK787、PTK/ZK)、曲妥单抗
Figure BDA00027928210600003210
贝伐单抗
Figure BDA00027928210600003211
利妥昔单抗
Figure BDA00027928210600003213
西妥昔单抗
Figure BDA00027928210600003212
帕尼单抗
Figure BDA00027928210600003214
兰尼单抗
Figure BDA00027928210600003217
尼洛替尼
Figure BDA00027928210600003216
索拉非尼
Figure BDA00027928210600003215
依维莫司
Figure BDA00027928210600003218
阿仑单抗
Figure BDA00027928210600003220
吉妥单抗
Figure BDA00027928210600003221
替西罗莫司
Figure BDA00027928210600003219
ENMD-2076、PCI-32765、AC220、多韦替尼乳酸盐(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120
Figure BDA00027928210600003222
AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替沃扎尼(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647和/或XL228)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(VELCADE))、mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素、替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD-001)、地磷莫司、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(SanofiAventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)和OSI-027(OSI))、奥利默森、吉西他滨、洋红霉素、甲酰四氢叶酸、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、丙卡巴肼、泼尼松龙、地塞米松、喜树碱、普卡霉素、天冬酰胺酶、氨喋呤、甲喋呤、泊非霉素、美法仑、异长春碱、环氧长春碱、苯丁酸氮芥、曲贝替定、丙卡巴肼、圆皮海绵内酯(discodermolide)、洋红霉素、氨基喋呤和六甲基三聚氰胺。
在一个实施方案中，在用本公开组合物治疗之前，已经对干细胞和/或祖细胞进行辐射。在另一个实施方案中，干细胞和/或祖细胞将在用本公开组合物治疗之后进行辐射。可以例如在用本文所述的组合物治疗细胞之前或之后1分钟、5分钟、30分钟、1小时、6小时、12小时、1天、5天、7天、14天、30天、60天、3个月、6个月、1年、2年或3年或更长时间，向细胞施用放射线。放射线剂量可为例如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、85、90、95、100、120或150Gy。
在一个实施方案中，本公开可以用于骨髓移植的背景中。可以用本公开组合物在体内或离体治疗骨髓干细胞和/或祖细胞。这种治疗增强了细胞的存活、增殖和/或发育。
在另一个实施方案中，可以在Prochymal的背景下使用本公开，Prochymal用于管理儿童的急性移植物抗宿主病。这是一种基于从成人供体骨髓来源的间充质干细胞(MSC)的同种异体干细胞疗法。MSC的存活、增殖和/或发育可以通过使它们在体内或离体与本公开组合物接触而增强。
在另一个实施方案中，本公开的组合物和方法可以用于心脏治疗。干细胞疗法用于治疗心肌梗塞经常利用自体骨髓干细胞；然而，可以使用其他类型的成体干细胞，诸如脂肪组织衍生的干细胞。在一个实施方案中，干细胞疗法的使用导致心脏组织再生，以逆转心脏损伤之后发展心力衰竭中潜在的组织损失。
在另一个实施方案中，本公开的组合物和方法可以用于血细胞形成和扩增。完全成熟的人红细胞可以由造血干细胞(HSC)离体产生，造血干细胞是红细胞的前体。在这个过程中，HSC可以与基质细胞一起生长，创造出模仿骨髓条件的环境，骨髓是红细胞生长的天然部位。除了使用本公开组合物之外，还可以添加促红细胞生成素(其是一种生长因子)，以促使干细胞完成向红细胞的终末分化。所述组合物和方法还可以用于扩增红细胞、白细胞和/或血小板的群体，以改善例如携氧能力(诸如对于运动员)、免疫系统(包括用于治疗缺乏免疫力的受试者)和用于改善凝血功能。
在另一个实施方案中，可以使用用本公开组合物治疗的胚胎干细胞使耳蜗毛发再生长。
在另一个实施方案中，根据本公开治疗的干细胞可以用于治疗失明和视力损害。在具体的实施方案中，所述组合物和方法用于治疗角膜撕裂。
在另一个实施方案中，本公开可以用于增强组织移植成功的背景下，所述组织移植包括产生胰岛素的胰腺β细胞的移植。这些细胞可以由例如已经导致分化为β细胞的胚胎干细胞制备。可以用本公开组合物在体内或离体治疗这些细胞。
在另一方面，本公开提供了在有需要的受试者中治疗创伤和/或促进创伤治愈的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所述的组合物。在某些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的受试者的创伤的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所述的组合物。在某些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的受试者的创伤或烧伤的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所述的组合物。在某些实施方案中，本公开提供了治疗有需要的受试者的烧伤的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所述的组合物。在某些实施方案中，创伤是部分厚度或全厚度创伤。在某些实施方案中，烧伤是部分厚度或全厚度烧伤。
本公开还可以用于治愈创伤的背景下。在成年人中，受创伤的组织最通常被疤痕组织替代，疤痕组织的特征在于无组织的胶原蛋白结构、毛囊丢失和不规则的血管结构。在一个实施方案中，将干细胞“种子”放置在创伤床上的组织床内部，并允许干细胞刺激在组织床细胞中的分化。通过使创伤在添加或不添加干细胞的情况下与本公开组合物接触可以大大增强此方法。在某些实施方案中，将所述组合物施用至皮肤。在某些实施方案中，将所述组合物施用至干细胞和/或祖细胞。
在其他实施方案中，本文所述的组合物和方法可用于美容应用，其中例如需要使皮肤和/或下面的组织的各层复苏。可以例如通过增强干细胞和/或祖细胞的存活、增殖和/或发育来辅助这种复苏。可以通过例如治疗与粘膜屏障功能有关的疾病或病症(例如，创伤、皮肤病症(例如，特应性皮炎、银屑病、褥疮或与皮肤衰老有关的病症)和/或粘膜屏障功能)来辅助这种复苏。
在该实施方案中，本公开的方法通常包括将组合物局部施用于需要这种治疗的患者的皮肤(例如，表皮)的步骤，其中施用治疗有效量的此类组合物。在一个实施方案中，将所述组合物施用至面部。
有利地，本发明提供了对抗皮肤衰老的组合物和方法，其中对抗皮肤衰老可以包括例如治疗皱纹、细纹和其他形式的不良皮肤质地的出现。通过将组合物呈现给皮肤的一个或多个真皮和/或表皮层，增强了皮肤的形式、强度以及功能。在某些实施方案中，本文所述的组合物和方法可用于美容应用，其中例如需要使皮肤和/或下面的组织的各层复苏。
在另一方面，本公开提供了治疗和/或预防有需要的受试者的皮肤病症(例如，特应性皮炎、银屑病或与皮肤衰老有关的病症)的方法，所述方法包括向受试者施用本文所述的组合物。在某些实施方案中，所述皮肤病症是特应性皮炎、银屑病、皮肤衰老、与皮肤衰老有关的病症、或褥疮。在一些实施方案中，所述皮肤病症是瘙痒(发痒)、银屑病、湿疹、烧伤或皮炎。在某些实施方案中，所述皮肤病症是银屑病。在某些实施方案中，所述皮肤病症是瘙痒。
在某些实施方案中，除氨基酸之外，本公开组合物还包含可用于延迟、最小化或消除皮肤衰老、皱纹和/或通常与内在条件(诸如衰老、更年期、痤疮等)和外在条件(诸如环境污染、风、热、阳光、辐射、低湿度、严苛的表面活性剂等)相关的其他组织学变化。
本发明可用于治疗性地和/或预防性地改善皮肤的可见和/或触觉特征。例如，在一个实施方案中，细纹和/或皱纹的长度、深度和/或其他尺寸减小。
在一个实施方案中，施用至皮肤或其他组织的组合物还可以包含胶原蛋白和/或透明质酸(HA)。在一个实施方案中，HA是交联的HA。所述组合物还可以包含组分诸如但不限于皮肤病学上可接受的载体、脱皮剂、抗痤疮剂、抗皱剂/抗萎缩剂、维生素B3化合物、维甲酸、羟基酸、抗氧化剂/自由基清除剂、螯合剂、黄酮类、消炎剂、抗脂肪团剂(anti-cellulite agent)、局部麻醉剂、鞣剂、皮肤增白剂、皮肤舒缓和皮肤愈合剂、抗微生物和抗真菌剂、防晒剂、调理剂、结构剂、增稠剂(包括增稠剂和胶凝剂)、组合物制剂和防腐剂。在这方面，将国际PCT申请公开WO2008/089408全文以引用方式并入本文。
本公开组合物还可以在手术部位(包括在微创手术部位)施用以改善愈合和手术结果。
根据本公开也可以使用干细胞来治疗不育症。在某些实施方案中，首先将人诊断为患有干细胞存活、增殖和/或发育将有益的病症。例如，可以将受试者诊断为患有所述病症，并且然后通过导致干细胞存活、增殖和/或发育的途径和以导致干细胞存活、增殖和/或发育的量施用主题申请的组合物。优选地，这种施用然后导致病症的治疗(例如改善)。
使用所述组合物来促进干细胞和/或祖细胞增殖
和/或发育，并且治疗与粘膜屏障功能、皮肤病症有关的疾病或病症，并改善粘膜屏障功能
本文描述了氨基酸组合物用于治疗例如皮肤障碍的用途。在其一方面，提出了方法，所述方法用于治疗与粘膜屏障功能有关的疾病或病症，例如，治愈创伤、治疗皮肤病症(例如，特应性皮炎、银屑病、褥疮或与皮肤衰老有关的病症)和/或与改善有此需要的受试者的粘膜屏障功能有关的病症。
配制品和试剂盒
本公开提供了治疗或药物组合物，其包含治疗有效量的主题组合物、以及任选地一种或多种药学上可接受的载体。本公开提供了治疗、药物、美容或营养组合物，其包含治疗有效量的主题组合物、以及任选地一种或多种药学上可接受的载体。此类药物载体可以是液体，诸如水。治疗组合物还可以包含有助于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂的赋形剂、佐剂、调味剂等。适当的配制品取决于所选择的施用途径。在一个实施方案中，治疗组合物和其中所含的所有成分是无菌的。合适的药物载体的实例在E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences”中有描述。此类组合物含有治疗有效量的治疗组合物、连同合适量的载体，以便提供用于向患者适当施用的形式。所述配制品应适合肠内施用方式。
在一个实施方案中，组合物的施用可以是全身性的。口服、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内、室内、鼻内、经粘膜、皮下、局部、直肠和其他施用方式全部都考虑在内。
在一个实施方案中，对于注射剂，可以将活性成分配制成水性溶液，优选配制成生理学相容的缓冲液。对于经粘膜施用，在配制品中使用适合于要渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂通常是本领域已知的。对于口服施用，可以将活性成分与适合于包含在片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等中的载体组合。也可以制备用于在吸入疗法中使用的配制品。对于通过吸入施用，可以使用合适的推进剂将所述组合物以从加压包装或喷雾器中提供的气溶胶喷雾的形式递送。所述组合物也可以作为散剂经由吸入或其他途径施用。
本申请所描述的组合物的治疗有效剂量可以由本领域技术人员确定，目的是达到所需数量的干细胞和/或前体细胞。可以使用这些细胞的标记或通过确定这些细胞的分化后代的数量的增加来评估干细胞和前体细胞数量的增加。测量增加的分化细胞数量的方法是本领域已知的。例如，也可以使用免疫组织化学、行为评估或电生理技术。本领域技术人员可以容易地检测出特定表型的细胞数量的增加。
在特定的实施方案中，根据本公开的方法包括通过缓释系统施用治疗组合物。缓释系统的合适实例包括合适的聚合材料(诸如，成形制品形式的半渗透性聚合物基质，例如膜或微胶囊)、合适的疏水性材料(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂和微溶衍生物(例如微溶盐)。可以口服地、肠胃外地、池内地(intracistemally)、腹膜内地、局部地(如通过散剂、软膏、凝胶、滴剂或透皮贴剂)、或作为口服或鼻喷雾剂施用缓释组合物。缓释基质包括聚乳酸、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、聚(2-羟基乙基丙烯酸酯)、乙烯乙酸乙烯酯或聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
在一个实施方案中，可植入药物输注装置可以用于为患者提供治疗组合物的恒定且长期的剂量或输注。这种装置可以被分类为主动的或被动的。
在一个实施方案中，聚合物可以用于离子控释。用于受控药物递送的各种可降解和不可降解的聚合物基质是本领域已知的。例如，嵌段共聚物、泊洛沙姆407、羟磷灰石和脂质体。
本发明的药物组合物可以单独使用或与一种或多种已知可有效治疗疾病的药物组合使用。所述组合物还可与至少一种其他试剂诸如稳定或缓冲化合物组合配制，所述试剂可在任何无菌的、生物相容的药物载体中进行施用，所述载体包括但不限于盐水、缓冲盐水、右旋糖和水。除了本文讨论的组合物的关键组分、细胞或影响因素外，所述组合物还可包含合适的药学上可接受的载体，所述载体包括有助于将活性化合物加工成可在药学上使用的制剂的赋形剂和辅助剂。所述组合物可以使用药学上可接受的载体或赋形剂制备为单剂量形式，或者可以容纳在多剂量容器中。
在一个实施方案中，所述组合物还可以含有其他增殖和/或分化诱导剂。增殖或分化诱导剂可以是已知为增殖或分化诱导剂的任何一种。实例包括成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和视黄酸。
所述组合物还可以含有其他常用的添加剂，诸如抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂等，并且可以通过进一步添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂等被配制成可注射的配制品(诸如水性溶液、悬浮液、乳剂等)、丸剂、胶囊、颗粒剂、片剂等。
本公开还涵盖试剂盒(例如，药物、治疗、美容或营养包装)。所提供的试剂盒可包含本文所述的药物组合物或化合物和容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配器包装，或其他合适的容器)。在一些实施方案中，所提供的试剂盒还可任选地包括第二容器，该第二容器包含用于稀释或混悬本文所述的药物组合物或化合物的药物赋形剂。在一些实施方案中，将在第一容器和第二容器中提供的本文所述的药物组合物或化合物混合以形成一个单位剂型。
因此，在一方面，提供了包括第一容器的试剂盒，所述第一容器包含本文所述的组合物。在某些实施方案中，所述试剂盒可用于治疗有需要的受试者的障碍(例如，皮肤障碍)。在某些实施方案中，所述试剂盒可用于预防有需要的受试者的障碍(例如，皮肤障碍)。
在某些实施方案中，本文所述的试剂盒还包括使用试剂盒中所包含的组合物的说明书。本文所述的试剂盒还可以包括如监管机构诸如美国食品和药物管理局(FDA)所要求的信息。在某些实施方案中，试剂盒中所包括的信息是处方信息。在某些实施方案中，所述试剂盒和说明书提供用于治疗和/或预防有需要的受试者的障碍(例如，皮肤障碍)。本文所述的试剂盒可以包括作为单独的组合物的一种或多种另外的药物或本文所述的其他药剂。
施用方法
在一个实施方案中，本公开涉及向受试者施用根据本公开的组合物，并且进一步向受试者施用干细胞和/或祖细胞。在所述受试者的部位施用所述组合物，以便允许与所述细胞接触。这可以在施用干细胞的相同位置、靠近施用干细胞的位置或在施用干细胞的位置的远端。
可以通过例如用注射器注射一种或多种细胞，用导管插入干细胞或通过手术植入干细胞来施用干细胞和/或祖细胞。在某些实施方案中，将干细胞施用到与靶组织流体地连接的体腔中。在某些优选的实施方案中，体腔是脑室。在其他实施方案中，使用注射器或导管插入细胞，或通过手术直接将细胞植入靶组织部位。在其他实施方案中，肠胃外地施用干细胞和/或祖细胞。肠胃外施用被定义为经由绕过胃肠道的途径施用。肠胃外施用包括室内施用。
通常，组合物可以通过许多种途径中的任一种来施用，所述途径包括但不限于口服、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、室内、透皮、皮下、腹膜内、鼻内、肠胃外、局部、舌下或直肠方式。因子可以在与干细胞所施用的相同位置施用。影响因子和干细胞的施用可以同时进行，或者也可以先于另一种，在相同或不同位置进行，只要相对位置和时机允许所述因子影响干细胞和/或祖细胞。
例如，通过使用“基本上由……组成”，治疗组合物不含有任何未指定的成分，包括但不限于游离氨基酸、二肽、寡肽或多肽或蛋白质；以及单糖、二糖、寡糖、多糖、和对促进干细胞发育具有直接有利或不利的治疗效果的碳水化合物。而且，通过使用术语“基本上由……组成”，所述组合物可以包含对促进干细胞发育没有治疗效果的物质；此类成分包括不影响干细胞的促进和/或发育的载体、赋形剂、佐剂、调味剂等。
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且鉴于其的各种修改或改变将向本领域技术人员建议，并且被包括在本申请的精神和范围内。
实施例
实施例1：跨上皮电阻(TEER)和短路电流(Isc)分析
人原代角质细胞的分离和细胞培养
从新生儿包皮中分离出原代人角质细胞(PHK)。简言之，将表皮从真皮中机械分离(拉开)，置于3mL胰蛋白酶(0.05％)中，撕成小片并在37℃下孵育5min。含表皮的胰蛋白酶溶液反复通过1mL移液器持续几分钟，以从剩余组织中提取角质细胞。用5mL含10％FBS的Dulbecco's改良型Eagle培养基(DMEM)阻断提取之后，将细胞悬浮液通过40μm细胞滤网(BDFalcon,Franklin Lakes,NJ)进入50mL管中，并在室温下以1,000RPM离心5分钟。将在无血清低钙角质细胞生长培养基(SFM；6mL)中稀释的PHK细胞悬浮液在37℃下的CorningTM细胞培养瓶(T25；25cm2；#430168)中在含有95％O2和5％CO2的潮湿培养箱中培养，直到达到60％融合(3-6天)。在第3天并且然后每48小时更换一次培养基。在角质细胞生长到所需浓度(60％融合)之后，将细胞用胰蛋白酶消化、洗涤并以1:1的浓度铺板进行2.次传代。
在第3代(P3)，对PHK进行胰蛋白酶处理、洗涤并铺板在CorningTM snapwell培养插入物上(0.4μm孔径，聚酯膜，表面积＝1.12cm2，Costar#3704)，并在添加到过滤器顶部(200uL)的低钙角质细胞生长培养基中生长，并到达每个孔(2mL)的底部，直到达到80％融合(约6-8天)。为了诱导分化，将角质细胞生长培养基替换为含有1％青霉素/链霉素、0.2％两性霉素B的无血清高钙DMEM培养基(分化培养基)。每48小时更换一次分化培养基，直到角质细胞完全分化(分化后120小时)。
将在snapwell培养插入物上生长的完全分化的角质细胞培养物(分化后120h，P3)用于分析在单一氨基酸和氨基酸组合的情况下短期孵育对Usssing室中跨上皮电阻(TEER)和短路电流(Isc)的影响。简言之，从每个过滤器的顶部和底部除去培养基，并用无Ca和Mg的PBS洗涤以除去培养基残留物。将指定的氨基酸溶液添加到过滤器的顶部(200μL)和孔的底部(2mL)，并将细胞在含有95％O2和5％CO2的37℃潮湿培养箱中孵育1小时。在孵育之后，除去氨基酸溶液，并且立即将细胞培养过滤器用于Ussing室实验。
Ussing室设置
用于细胞培养的Ussing室设备：EM-CSYS-8Ussing室系统，P2300室，P2302滑片，VCC MC8多通道电压/电流钳，P2020电极和DM MC6单通道电极输入模块和虚拟膜(Physiologic Instruments,San Diego,CA)。
电极：将银/氯化银(Ag/AgCl)电极置于含4％琼脂-林格缓冲液的电极头中。
林格溶液：115mM NaCl、25mM NaHCO3-、2.4mM K2HPO4、0.4mM KH2PO4、1.2mMMgCl2、1.2mM CaCl2和20mM HEPES。用NaOH调节pH至7.4。渗透压摩尔浓度290-300mosm。
方案：
·将P2300室安装在EM-CSYS-8 Ussing室系统中；
·在P2302滑片上插入snapwell过滤器虚拟膜，并将Ag/AgCl电极置于室中；
·Ag/AgCl电极与VCC MC8多通道电压/电流钳连接，以测量上皮电压，并使电流通过；
·使用连接的循环水浴将Ussing室系统预热至37℃，并将5mL林格溶液添加到每个室的两个储液池中；
·将95％O2和5％CO2供应连接至室，这允许进行充分的充氧，并在储液池内连续地混合溶液；
·在钳位电压模式下将电极校准至0mV；
·虚拟膜通过snapwell过滤器被细胞培养物替代，将滑片安装在UssingChambers中，并向每个室储液池中添加5mL预热的林格溶液；
·将细胞培养物保持在37℃的林格溶液中，并用95％O2和5％CO2向培养物连续充氧；
·将细胞平衡10-15min；
·在30min、60min和90min之后记录TEER和Isc。
图1A-1C报告了与0min(平均值±SEM；n＝4)相比，在与缓冲液、单一氨基酸或氨基酸组合皮肤6AA(缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、色氨酸)、皮肤8AA(缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、色氨酸、赖氨酸、异亮氨酸)或5AA(缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸)一起孵育后，30分钟时间点(图1A)、60分钟时间点(图1B)和90分钟时间点(图1C)的相对TEER。将这些数据用于评价细胞连接的紧密性以及改善细胞网络的屏障功能的潜力。较高的电阻值被解释为屏障功能的增加或细胞间连接的紧密性。
实施例2：克隆生成测定
细胞系和培养条件
使用以下人细胞系：HFL-1(人肺成纤维细胞-1)和HDFn(人真皮成纤维细胞)；(ATCC；Manassas,USA)。在含有95％O2和5％CO2的潮湿培养箱中，于37℃下在补充有10％胎牛血清(FBS)和10mg/mL青霉素/链霉素的F-12K培养基(Kaighn's改良型Ham's F-12培养基)中培养HFL-1细胞。在补充有5ng/mL FGFb、7.5mM L-谷氨酰胺、50mg/mL抗坏血酸、1mg/mL氢化可的松、5mg/mL胰岛素和2％FBS(Sigma Aldrich,St.Louis,MO,USA)的成纤维细胞基础培养基(ATCC)中培养HDFn细胞。调节培养物中的细胞浓度以允许指数生长。
铺板密度
将细胞以500个细胞/孔的密度在6孔平底培养板(Denville Scientific Inc.)中铺板，以形成单个集落。24小时后，将细胞与单一氨基酸或氨基酸组合5AA(缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸)或8AA(缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、甘氨酸)一起孵育1小时或4小时，并且然后在成纤维细胞基础培养基中维持14天。
集落评估
14天后，去除培养基，并用PBS冲洗细胞。固定集落，并在用50/50甲醇/水中稀释的0.5％结晶紫中染色30分钟。用水冲洗培养皿，并在室温下干燥。
通过Image J软件对阳性集落(>50个细胞/集落)进行计数。使用公式SF＝PAAA/PAR将存活分数(SF)计算为氨基酸的铺板效率(PA AA)除以对照的铺板效率(林格溶液；PAR)。使用以下公式将铺板效率计算为集落数除以铺板细胞数：PA＝集落/细胞。结果基于三个重复样。
将1小时孵育的结果报告在图2A中并将4小时孵育的结果报告在图2B中。高SF值表明成纤维细胞增殖增加，然而低SF值表明成纤维细胞增殖减少。
实施例3：特应性皮炎的配制品
以下配制品可以用于面部或身体的特应性皮炎：
Figure BDA0002792821060000411
Figure BDA0002792821060000421
在不同的容器中加热水相和油相。在搅拌下将油相添加到水相中。将混合物均质化并搅拌直至冷却至室温期间均匀。在冷却时将后相添加物添加到合并相中。将所有成分搅拌并混合15分钟。
实施例4：唇部治疗的配制品
以下配制品可以用作唇部治疗，例如用于治疗口部单纯疱疹：
成分 w/w％
氨基酸(单一或组合) 1-10
蔗糖硬脂酸酯 11
蔗糖椰油酸酯 5
矿物油 8
丙二醇 5
苄醇NF 2.7
水 QS至100％
在一个容器中将水和苄醇混合在一起并加热到80℃，而在第二个容器中混合并加热其他成分。然后将两相在搅拌下组合以形成洗剂/霜剂。在洗剂已经冷却并搅拌直至均匀后可以添加氨基酸。
实施例5：身体凝胶的配制品
以下配制品可以用作身体凝胶，例如用于治疗特应性皮炎：
Figure BDA0002792821060000422
Figure BDA0002792821060000431
将B相合并，并混合直至均匀。将A相合并，并混合。在均质化的同时将B相添加到A相中。将混合物均质化直至均匀。继续混合并且立即添加C相。将混合物混合直至均匀。
实施例6：治愈创伤的配制品
以下配制品可以用作乳剂，例如用于治愈创伤：
Figure BDA0002792821060000432
Figure BDA0002792821060000441
将A1相合并，并开始混合。在混合的同时，将A2相添加到A1相中并混合直到流畅和均匀。在单独的容器中，将B相合并，并充分混合。为了乳化，在低剪切力下将B相添加到A相中1-2分钟，并且然后将速度增加5分钟。在单独的容器中，将C相混合直到充分共混，然后添加到A+B相中并混合直到充分共混。
实施例7：角质细胞分化
还可以将角质细胞培养物与一系列剂量的单一氨基酸和/或氨基酸组合5AA(缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸)、6AA(缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、色氨酸)或8AA(缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、甘氨酸)一起孵育，并测定角质细胞分化的细胞标记的表达。对于原代人角质细胞(PHK)，此类标记包括角蛋白K1和K10、整合素、转谷氨酰胺酶、闭锁小带蛋白1(zonular occludens 1)、细丝聚集素(filaggrin)和闭合素(occludin)。可以使用例如编码这些蛋白质中的每一种的RNA的聚合酶链反应扩增或通过蛋白质印迹可视化蛋白质水平来进行此类测定。
实施例8：疾病标记
还可以将角质细胞培养物与一系列剂量的单一氨基酸和/或氨基酸组合5AA(缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸)、6AA(缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、色氨酸)或8AA(缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、甘氨酸)一起孵育，并测定各种疾病标记的表达以确定所述氨基酸组合是否例如降低与疾病正相关的标记的表达。此类疾病标记包括但不限于一氧化氮合酶(NOS2)和CCL27(银屑病的疾病标记)；和CCL27(湿疹的疾病标记)。
实施例9：银屑病的3维(3D)模型
银屑病是影响约2％的全球人口的一种慢性皮肤疾病。可以从MatTEkCorporation购买体外三维银屑病样组织模型。此模型系统产生的结果表明，重建的银屑病3-D组织模型与体内对应物具有表型和结构相似性，因为所述组织模型显示出与银屑病相关的生物标记(包括人β防御素2(HBD-2)、牛皮癣素(psoriasin)和CXCR2)的过度表达。当与正常重建的表皮组织相比时，银屑病样组织模型的培养上清液的细胞因子分析表明，IL-6(7倍)、IL-8(5.5倍)和GRO-α(3.8倍)的释放增加。银屑病组织模型在组织形态、组织结构、基因表达(CXCR2、β防御素和牛皮癣素)和细胞因子释放(IL-6、IL-8、GRO-a)方面模仿体内对应物，并且因此被考虑为一个模型系统，在所述模型系统中研究银屑病的生物学并用于临床前评估治疗候选物的毒性和促炎性作用。
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且鉴于其的各种修改或改变将向本领域技术人员建议，并且被包括在本申请的精神和范围内。另外，本文公开的任何发明或其实施方案的任何要素或限制都可以与本文公开的任何和/或所有其他要素或限制(单独或以任何组合)或任何其他发明或其实施方案组合，并且所有此类组合都被视为在本发明的范围内，但不限于此。

Claims (26)

1.一种用于治疗和/或预防有需要的受试者的皮肤病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用组合物，所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：治疗有效量的游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和
治疗有效量的一种或多种游离氨基酸，所述一种或多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸或异亮氨酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：治疗有效量的游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和
治疗有效量的两种或更多种游离氨基酸，所述两种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸或异亮氨酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：治疗有效量的游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和
治疗有效量的三种或更多种游离氨基酸，所述三种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸或异亮氨酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：治疗有效量的游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和
治疗有效量的四种或更多种游离氨基酸，所述四种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸或异亮氨酸。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：治疗有效量的游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和
治疗有效量的五种或更多种游离氨基酸，所述五种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸或异亮氨酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：治疗有效量的游离氨基酸缬氨酸、丝氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：治疗有效量的游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和
治疗有效量的一种或多种游离氨基酸，所述一种或多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸或苏氨酸。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：治疗有效量的游离氨基酸缬氨酸和丝氨酸；和
治疗有效量的两种或更多种游离氨基酸，所述两种或更多种游离氨基酸包含酪氨酸、天冬氨酸或苏氨酸。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：治疗有效量的游离氨基酸缬氨酸、丝氨酸、酪氨酸、天冬氨酸和苏氨酸。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含以下项、基本上由以下项组成或由以下项组成：治疗有效量的游离氨基酸缬氨酸、丝氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、苏氨酸和色氨酸。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物包含等于或小于0.1mg/L的天冬酰胺、等于或小于0.1mg/L的丙氨酸、和/或等于或小于0.1mg/L的蛋氨酸。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物不包含天冬酰胺、丙氨酸和/或蛋氨酸。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述皮肤病症包括特应性皮炎、皮炎、银屑病、皮肤衰老、与皮肤衰老有关的病症、褥疮、瘙痒、湿疹、单纯疱疹、纤维化、创伤或烧伤。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述皮肤病症是美容性皮肤病症。
15.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物用于治疗皮肤病症的用途。
16.根据权利要求1-12中任一项所述的组合物在制备用于治疗有需要的受试者的皮肤病症的药物组合物中的用途。
17.根据权利要求15或16中任一项所述的用途，其中所述组合物包含等于或小于0.1mg/L的天冬酰胺、等于或小于0.1mg/L的丙氨酸、和/或等于或小于0.1mg/L的蛋氨酸。
18.根据权利要求15或16中任一项所述的用途，其中所述组合物不包含天冬酰胺、丙氨酸和/或蛋氨酸。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的用途，其中所述皮肤病症包括特应性皮炎、皮炎、银屑病、皮肤衰老、与皮肤衰老有关的病症、褥疮、瘙痒、湿疹、单纯疱疹、纤维化、创伤或烧伤。
20.根据权利要求15-19中任一项所述的用途，其中所述皮肤病症是美容性皮肤病症。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法或用途，其中每种所述游离氨基酸的浓度为约0.1至2.0克/升。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法或用途，其中所述组合物不包含电解质或仅包含可忽略量的电解质。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法或用途，其中所述受试者是人。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法或用途，其中经由透皮、皮下或局部给药向所述受试者施用所述组合物。
25.根据前述权利要求中任一项所述的方法或用途，其中以连续的每日给药方案施用所述组合物。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法或用途，其中所述组合物是无菌的。
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