JP2013518055A5

JP2013518055A5 -

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Publication number: JP2013518055A5
Application number: JP2012550170A
Authority: JP
Filing date: 2011-01-21
Publication date: 2014-02-27
Anticipated expiration: 2031-01-21

Claims

ＡＸＬ膜貫通ドメインを欠き、野生型ＡＸＬ配列と比べて少なくとも１つのアミノ酸修飾を含み、前記変更がＧＡＳ６への前記ＡＸＬポリペプチドの結合の親和性を増加させるものである、可溶性ＡＸＬ変異体ポリペプチド。
野生型ＡＸＬポリペプチド（配列番号：１）のアミノ酸領域１９−４３７、１３０−４３７、１９−１３２、２１−１２１、２６−１３２、２６−１２１及び１−４３７から成る群より選択される少なくとも１つのアミノ酸領域を含み、かつ、１つ以上のアミノ酸修飾が前記アミノ酸領域において生ずるものである、請求項１に記載の可溶性ＡＸＬ変異体ポリペプチド。
野生型ＡＸＬ配列（配列番号：１）の位置１９、２３、２６、２７、３２、３３、３８、４４、６１、６５、７２、７４、７８、７９、８６、８７、８８、９０、９２、９７、９８、１０５、１０９、１１２、１１３、１１６、１１８若しくは１２７又はそれらの組み合わせにおける少なくとも１つのアミノ酸修飾を含む、請求項１に記載の可溶性ＡＸＬ変異体ポリペプチド。
野生型ＡＸＬ配列（配列番号：１）と比べて次の位置：（ａ）グリシン３２；（ｂ）アスパラギン酸８７；（ｃ）バリン９２；及び（ｄ）グリシン１２７におけるアミノ酸変更を含むものであるか、又は、野生型ＡＸＬ配列（配列番号：１）と比べて次の位置：（ａ）グルタミン酸２６；（ｂ）バリン７９；（ｃ）バリン９２；及び（ｄ）グリシン１２７におけるアミノ酸変更を含むものである、請求項１に記載の可溶性ＡＸＬ変異体ポリペプチド。
以下の群：
１）Ｇｌｙ３２Ｓｅｒ，Ａｓｐ８７Ｇｌｙ，Ｖａｌ９２Ａｌａ，及びＧｌｙ１２７Ａｒｇ，２）Ｇｌｕ２６Ｇｌｙ，Ｖａｌ７９Ｍｅｔ，Ｖａｌ９２Ａｌａ，及びＧｌｙ１２７Ｇｌｕ，３）Ａｓｎ３３Ｓｅｒ，Ｓｅｒ７４Ａｓｎ，Ａｓｐ８７Ｇｌｙ，及びＶａｌ９２Ａｌａ，４）Ａｌａ７２Ｖａｌ，Ｉｌｅ９７Ａｒｇ，及びＨｉｓ１１６Ａｒｇ，
５）Ｇｌｎ７８Ｇｌｕ，
６）Ａｌａ７２Ｖａｌ，
７）Ｇｌｎ８６Ａｒｇ，Ｉｌｅ９０Ｖａｌ，及びＶａｌ９２Ａｌａ，
８）Ａｌａ７２Ｖａｌ，及びＶａｌ９２Ａｓｐ，
９）Ａｓｐ６５Ａｓｎ，及びＡｓｐ８７Ｇｌｙ，
１０）Ａｓｐ８７Ｇｌｙ，及びＶａｌ９２Ａｌａ，
１１）Ｇｌｕ２７Ｌｙｓ，Ｈｉｓ６１Ｔｙｒ，Ａｌａ７２Ｖａｌ，Ａｓｐ８８Ａｓｎ，Ｖａｌ９２Ａｌａ，及びＴｈｒ９８Ａｌａ，
１２）Ｖａｌ９２Ａｌａ，Ｇｌｎ１０９Ａｒｇ，
１３）Ｔｈｒ４４Ａｌａ，Ａｌａ７２Ｖａｌ，Ｉｌｅ９０Ｖａｌ，Ｔｈｒ１０５Ｍｅｔ，及びＧｌｕ１２９Ｌｙｓ，
１４）Ｖａｌ９２Ｇｌｙ，
１５）Ｖａｌ９２Ａｌａ，Ｖａｌ１１２Ａｌａ，Ｐｈｅ１１３Ｌｅｕ，及びＴｈｒ１１８Ａｌａ，
１６）Ｖａｌ９２Ａｌａ，及びＴｈｒ９８Ｐｒｏ，
１７）Ｇｌｕ２７Ｇｌｙ，及びＡｓｐ８７Ｇｌｙ，
１８）Ｔｈｒ３８Ｉｌｅ，及びＶａｌ９２Ａｌａ，
１９）Ａｓｐ８７Ｇｌｙ，
２０）Ｔｈｒ２３Ｍｅｔ，及びＶａｌ９２Ａｌａ，
２１）Ａｌａ７２Ｖａｌ，及びＰｈｅ１１３Ｌｅｕ，
２２）Ｇｌｎ８６Ａｒｇ，Ｖａｌ９２Ａｌａ，
２３）Ａｌａ１９Ｔｈｒ，Ｇｌｕ２６Ｇｌｙ，Ｇｌｕ２７Ｇｌｙ，及びＶａｌ９２Ａｌａ，
２４）Ｉｌｅ９０Ｍｅｔ，及びＶａｌ９２Ａｌａ，
２５）Ｇｌｙ３２Ｓｅｒ，及びＡｓｐ８７Ｇｌｙ，
２６）Ｇｌｙ３２Ｓｅｒ，及びＶａｌ９２Ａｌａ，
２７）Ｇｌｙ３２Ｓｅｒ，及びＧｌｙ１２７Ａｒｇ，
２８）Ａｓｐ８７Ｇｌｙ，及びＧｌｙ１２７Ａｒｇ，
２９）Ｖａｌ９２Ａｌａ，及びＧｌｙ１２７Ａｒｇ，
３０）Ａｓｐ８７Ｇｌｙ，Ｖａｌ９２Ａｌａ，及びＧｌｙ１２７Ａｒｇ，
３１）Ｇｌｙ３２Ｓｅｒ，Ｖａｌ９２Ａｌａ，及びＧｌｙ１２７Ａｒｇ，
３２）Ｇｌｙ３２Ｓｅｒ，Ａｓｐ８７Ｇｌｙ，及びＧｌｙ１２７Ａｒｇ，
３３）Ｇｌｙ３２Ｓｅｒ，Ａｓｐ８７Ｇｌｙ，及びＶａｌ９２Ａｌａ，並びに
３４）Ｇｌｙ３２Ｓｅｒ，Ａｌａ７２Ｖａｌ，Ａｓｐ８７Ｇｌｙ，Ｖａｌ９２Ａｌａ，及びＧｌｙ１２７Ａｒｇ，
から選択される野生型ＡＸＬ配列（配列番号：１）の一組のアミノ酸修飾を有する、請求項１に記載の可溶性ＡＸＬ変異体ポリペプチド。
野生型ＡＸＬ配列（配列番号：１）の位置３２、７２、８７、９２又は１２７又はそれらの組み合わせにおけるアミノ酸修飾を有し、ＧＡＳ６に対する野生型ＡＸＬの結合親和性と同じかそれよりも高い結合親和性でＧＡＳ６に結合する、請求項１に記載の可溶性ＡＸＬ変異体ポリペプチド。
Ｆｃドメインを含む融合タンパク質である、請求項１に記載の可溶性ＡＸＬ変異体ポリペプチド。
ＧＡＳ６に対して少なくとも約１×１０^−８Ｍ又は１×１０^−９Ｍの親和性を有する、請求項１に記載の可溶性ＡＸＬ変異体ポリペプチド。
ＧＡＳ６タンパク質に特異的に結合する、単離された抗体又はその断片。
Ｒ２９９−Ｔ３１７、Ｖ３６４−Ｐ３７２、Ｒ３８９−Ｎ３９６、Ｄ３９８−Ａ４０６、Ｅ４１３−Ｈ４２９及びＷ４５０−Ｍ４６８から成る群より選択されるＧＡＳ６の１つ以上のアミノ酸領域に含まれるエピトープに結合するものである、請求項９に記載の単離された抗体又はその断片。
ＲＭＦＳＧＴＰＶＩＲＬＲＦＫＲＬＱＰＴ（配列番号：３）、ＶＧＲＶＴＳＳＧＰ（配列番号：４）、ＲＮＬＶＩＫＶＮ（配列番号：５）、ＤＡＶＭＫＩＡＶＡ（配列番号：６）、ＥＲＧＬＹＨＬＮＬＴＶＧＧＩＰＦＨ（配列番号：７）及びＷＬＮＧＥＤＴＴＩＱＥＴＶＫＶＮＴＲＭ（配列番号：８）から成る群より選択されるアミノ酸領域に含まれるエピトープに結合するものである、請求項９に記載の単離された抗体又はその断片。
治療有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の１つ以上の可溶性ＡＸＬ変異体ポリペプチド又は請求項９から１１のいずれか一項に記載の抗体又はその断片、又は医薬的に許容され得るそれらの塩を含む、医薬組成物。
少なくとも１つの細胞傷害剤若しくは医薬的に許容され得る賦形剤又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
哺乳動物患者における腫瘍の転移又は浸潤を処置、低減又は予防する方法に使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の可溶性ＡＸＬ変異体ポリペプチド、請求項９から１１のいずれか一項に記載の抗体又はその断片、又は請求項１２又は１３に記載の組成物。
被験体において転移又は浸潤を起こす腫瘍の能力を判定する方法であって、
腫瘍を有する被験体からの生体試料におけるＡＸＬ又はＧＡＳ６活性のレベルを検出すること、及び
前記生体試料におけるＡＸＬ又はＧＡＳ６活性のレベルを所定レベルと比較すること
を含み；
前記所定レベルに比しての増加が腫瘍の浸潤又は転移素質を示す
ものである方法。
前記ＡＸＬ又はＧＡＳ６活性レベルは、ＡＸＬ又はＧＡＳ６のｍＲＮＡ発現のレベル又はＡＸＬ又はＧＡＳ６タンパク質発現のレベルによって測定される、請求項１５に記載の方法。
前記腫瘍は、卵巣腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、肝臓腫瘍、結腸腫瘍、胆嚢腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍及び膠芽腫から成る群より選択される腫瘍である、請求項１４に記載のポリペプチド又は抗体、もしくは請求項１５に記載の方法。