JP2013509884A - 母親生物試料の胎児ゲノム分析 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年11月5に出願された、「Fetal Genomic Analaysis」と題する米国仮特許出願第61/258567号;2009年11月6日に出願された、「Fetal Genomic Analaysis from a Maternal Biological Sample」と題する米国仮特許出願第61/259075号;及び2010年9月10日に出願された、「Fetal Gnomic Analaysis from a Maternal Biological Sample」と題する米国仮特許出願第61/381864号の優先権を主張し、非仮特許出願であり、それらの全内容は、全ての目的で参照により本明細書中に援用される。
用語「生物試料」とは、本明細書で使用するとき、対象(例えば、妊娠女性などのヒト)から採取され、対象とする1以上の核酸分子を含むいずれかの試料を意味する。
母親の試料(例えば、血漿又は血清)が胎児ハプロタイプを解明するための材料として使用される場合、2つの主要な挑戦が存在し得る。第1の挑戦は、母親の血漿又は血清が胎児と母親のDNAの混合物からなるということであり、胎児DNAは最小集団である。胎児DNAは、妊娠の最初の2つの第3期において、母親の血漿中の全DNAの約5%〜10%の平均メジアン濃度を表すことが示されている(Lo YMD et al Am J Hum Genet 1998;62:768−775;Lun FMF et al Clin Chem 2008;54:1664−1672)。DNAは血液凝固過程中に母親の血球によって置換されるので、母親の血清中の胎児DNAの画分濃度は、母親の血漿中のものよりもさらに低くなり得る。このようにして、いくつかの態様では、母親の血漿は母親の血清よりも好ましい。
いくつかの態様が第1の挑戦に取り組むために採用してきたアプローチは、高精度で母親の生物試料から得られた核酸の定量的遺伝子型を可能にする方法を用いることである。このアプローチの1つの例では、精度は、大多数(例えば、数百万、数十億)の核酸分子の分析によって達成される。さらに、この精度は、単一の核酸分子の分析、又は単一の核酸分子のクローナル増幅によって高めることができる。1つの態様は、大規模並列配列決定を用い、例えば、限定されないが、Illumina Genome Analyzerプラットフォーム(Bentley DR et al. Nature 2008; 456: 53−59)、Roche 454プラットフォーム(Margulies M et al.Nature 2005;437:376−380)、ABI SOLiDプラットフォーム(McKernan KJ et al. Genome Res 2009;19:1527−1541)、Helicos単一分子配列決定プラットフォーム(Harris TD et al.Science 2008;320:106−109)、単一ポリメラーゼ分子を用いたリアルタイム配列決定(Science 2009;323:133−138)、及びナノ細孔配列決定(Clarke J et al.Nat Nanotechnol.2009;4:265−70)によって実行されるものが挙げられる。一態様では、大規模並列配列決定は、生物試料中の核酸分子のランダムサブセットについて実施される。
第2の挑戦に対処するために、いくつかの態様は「スキャホールド」として母親の染色体のハプロタイプを用いることができる。また、父親の染色体のハプロタイプは別の「スキャホールド」として用いることができる。このスキャホールドは、胎児DNAを含む母親試料から得られた胎児の遺伝子情報と比較することができる。この胎児ゲノム情報は、父親及び/又は母親のスキャホールドがどのようにして胎児ゲノムに構築されたかを決定するために使用して、それにより、そのスキャホールドのコンパートメント部分を用いて、得られた胎児ゲノムを決定することができる。
一態様では、母親の染色体のうちのいずれが胎児に移動したかを解決すために、相対的なハプロタイプ用量(RHDO)法を用いる。このアプローチの一般的な原理は、母親が遺伝的多型の各々についてヘテロ接合である例に関して以下の通りである。このようにして、2つのハプロタイプが存在し、これらのハプロタイプの相対的な用量は1:1であった。しかしながら、母親の試料において、小比率の胎児DNAの存在は、相対的ハプロタイプ用量を変更する可能性があった。これは、胎児が、そのハプロタイプ補完物の半分を母親から遺伝され、他の半分を父親から遺伝したためである。さらに、各々の染色体について、胎児は、減数分裂性組み換えの出現に依存して、各親から1つのホモ接合染色体と他のホモ接合染色体に由来したハプロタイプの「パッチワーク」を遺伝した。これらの因子の全ては、母親の構成的DNAにおいて1:1の比率から相対的ハプロタイプ用量を逸脱させる可能性があった。したがって、所定の染色体又は染色体領域について、これらのハプロタイプの構成的対立遺伝子は、母親使用から生じた分析データ(例えば、配列決定データ)から探求され得る。
親のゲノムの明確な知識を用いた胎児遺伝子マップの構築又は胎児ゲノム配列の解明をここに記載する。
図1は、妊娠女性の出生前胎児のゲノムの少なくとも一部を決定するための方法100のフローチャートである。胎児は父親と妊娠女性である母親を有する。父親は2つのハプロタイプを有する父親ゲノムを有し、母親は2つのハプロタイプを有する母親ゲノムを有する。方法100は、胎児のゲノムを決定するために、妊娠女性から得られた生物試料から核酸分子(断片)を分析する。方法100は、主に、父親がホモ接合であり、母親が複数の遺伝子座でヘテロ接合である場合の例について記載し、一方、他の例は、他の態様を記載する。
このセクションは、母親がヘテロ接合である単一ヌクレオチド多型(SNP)に適用される態様(例えば、方法100)の例を記載する。同一染色体上のSNP対立遺伝子はハプロタイプを形成し、母親は各染色体の相同な対、すなわち、2つのハプロタイプを有する。このような決定がどのように行われるかを例証するために、例えば、図2に示されるように、第3染色体上のセグメントを考慮する。
図7は、父親から遺伝された、妊娠女性の出生前胎児のゲノムの少なくとも一部を決定するための方法700のフローチャートである。方法700は、胎児のゲノムを決定するために、妊娠女性から得られた生物試料由来の核酸分子(断片)を分析する。試料は母親と胎児の核酸の混合物を含む。
態様は、父親と母親がゲノム領域に対してヘテロ接合であるシナリオを対処する。このシナリオは、父親と母親が血族であるファミリーに特に関係し得る。疾患が大きな創始者効果に起因している優性変異と関連付けられるときもまた関連し得る。このような状況において、出生前胎児の父親と母親がともに突然変異遺伝子のキャリアーである場合、遺伝子の突然変異コピーを担持する染色体のハプロタイプは、減数分裂性組み換え事象の出現を除いて、本質的には同定し得ることが期待されるべきである。この種の分析は、嚢胞性線維症、ベータ−サラセミア、鎌状赤血球貧血、及びヘモグロビンE疾患などの常染色体劣性疾患に特に有用であり得る。
いくつかの態様では、任意の工程は、画分胎児DNA濃度を決定することである。種々の局面では、この画分濃度は、分析量(例えば、必要とされる配列決定の量)を導き、又は所定量のデータ(ゲノム配列についての被覆率の深度)についての分析の精度を見積もることができるようにする。また、画分胎児DNA濃度の決定は、ハプロタイプ及び/又は遺伝子型のどの分類が遺伝されるかを決定するためのカットフの決定に有用となり得る。
胎児が偏性的ヘテロ接合である態様では、以下のシリーズの計算を用いて(例えば、大規模並列配列決定を用いて)画分胎児DNA濃度を決定することができる。母親ゲノムにはない父親の対立遺伝子のカウントをpとする。他の対立遺伝子、すなわち、母親と父親のゲノムによって共有される対立遺伝子のカウントをqとする。画分胎児DNA濃度は、以下の式によって与えられる:
また、胎児DNAの画分濃度は、母親がホモ接合であり、父親がヘテロ接合である任意の遺伝子座について決定することができ、それは、母親が1つの対立遺伝子についてホモ接合であり、父親が異なる対立遺伝子についてホモ接合であるときだけではない。両者の方法は遺伝子座が情報を与えるかどうかを提供する。用語「情報を与えるSNP」は、どの情報が望ましいかに依存して異なる状況において用いることができる。1つの状況では、情報は、その遺伝子座で母親ゲノムに存在しない特定の遺伝子座での父親ゲノムにおける対立遺伝子である。したがって、母親がホモ接合であり、胎児がヘテロ接合であるSNPのサブセットは、胎児DNA濃度を決定するという状況について「情報を与えるSNP」と呼ぶことができる。また、母親及び胎児がともにヘテロ接合であるが、少なくとも1つは異なる対立遺伝子である例は、情報を与えるSNPとして用いることができる。しかしながら、3対立遺伝子SNPは、ゲノムにおいて相対的に珍しい。
胎児と母親の遺伝子型に関するこれまで情報を必要としない母親血漿中の画分胎児DNA濃度を決定するための方法をここに記載する。一態様では、情報を与えるSNPの同定は、母親血漿中のこれらのSNP遺伝子座での異なる対立遺伝子のカウントからなされる。このようにして、方法1000は、以下に記載される態様に基づいて、情報を与えるSNPの決定とともに使用可能である。第1に、可能性の記載は、情報を与えるSNPを同定するために使用されるカットオフの計算の理解を助けるために提供される。
画分濃度を得ることに加えて、態様は、工程1010における分析手段(例えば、配列決定)が達成された胎児ゲノムの被覆率を決定することができる。いくつかの態様では、情報を与える遺伝子座は、被覆率を決定するために用いることができる。例えば、上記からの例のいずれかを使用することができる。一態様では、胎児が偏性的ヘテロ接合である遺伝子座を用いることができる。別の態様では、胎児がヘテロ接合であることが決定され、母親がホモ接合である遺伝子座を用いてもよい(例えば、方法1100による)。
前のセクションでは、いくつかの態様は、母親のハプロタイプと父親の遺伝子型が知られているとき、胎児(又は胎児のゲノムの一部)の遺伝子マップを決定した。他の態様は、画分胎児DNA濃度は、母親、父親、又は胎児の遺伝子型についての予めの知識なしに、母親の血漿DNAを分析することによって決定することができる。さらに他の態様では、本発明者らは、母親と父親の遺伝子型/ハプロタイプ(単数又は複数)の以前の情報なしに、RHDO分析を用いて、胎児(胎児ゲノムの一部)の遺伝子マップを決定するための方法をここにさらに記載する。
いくつかの態様は、胎児が獲得した突然変異を検出することができる。デノボ突然変異は父親又は母親によって担持されないが、例えば、父親若しくは母親又は両親からの配偶子形成中に生じる突然変異である。このような検出は、デノボ突然変異が、多数の遺伝子疾患、例えば、血友病A及び軟骨形成不全症の誘因における重要な役割を果たすため、臨床用途を有する。
本発明の態様を例証するために、以下の例を分析した。ベータ−サラセミアの出生前診断に対する産科クリニックに訪れたカップルを採用した。父親は、ヒトベータ−グロビン遺伝子のコドン41/42の−CTTTの4塩基対欠失のキャリアーであった。妊娠母親は、ヒトベータ−グロビン遺伝子のヌクレオチド−28でA→G突然変異のキャリアーであった。血液試料を父親と母親から採取した。母親については、血液試料は、妊娠12週で絨毛膜標本採取(CVS)前に採取された。CVS後、一部を実験用に保存した。実験の目的は、ゲノム規模の遺伝子マップを構築するか、又は母親血漿DNAの大規模な並列配列決定による胎児の部分的若しくは完全なゲノム配列を決定することであった。
DNAは、父親と母親の軟膜、及びCVS試料から抽出された。これらのDNA試料は、Affymetrix Genome−Wide Human SNP Array 6.0システムによる分析に供された。このシステムは、180万の遺伝子マーカーを特徴とし、約900,000個の単一のヌクレオチド多型(SNP)と、コピー数改変体の検出用の約950,000を超えるプローブが含まれる。父親、母親及び胎児(CVS)についての異なる遺伝子型組み合わせを示すSNPの絶対数及び割合を図25Aの表に示す。
母親から得られた血漿DNAは、Illumina Genome Analyzerプラットフォームを用いて、大規模な並列配列決定に供された。血漿DNA分子の対合末端配列決定は、各末端で50bpについて配列決定し、したがって全体で分子あたり100bpであった。各配列の2つの末端は、Beijing Genomics Institute at Shenzhen(soap.genomics.org.cn)(Li R et al.Bioinformatics 2009,25(15):1966−7)を用いて、繰り返しの非マスク化されたヒトゲノム(UCSC http://genome.ucsc.eduからダウンロードされたHg18 NCBI.36)に対して整列された。表、図25Bは、最初の20個のフローセルのアラインメント統計を列挙する。したがって、20個のフローセルを用いて、39.32億を超える読み込みを参照ヒトゲノムに対して整列した。
上述したように、母親血漿試料中の胎児DNAの画分濃度は、配列決定データから計算することができる。1つの方法は、父親と母親がともにヘテロ接合であるが、互いに異なる対立遺伝子について、SNPを分析することである。このようなSNPについて、胎児は、1つの父親により遺伝された対立遺伝子と1つの母親により遺伝された対立遺伝子について偏性のヘテロ接合である。一つの態様では、第5節に記載されている計算法のいずれも使用されてもよい。この実施例では、異なる染色体上の親の遺伝子型形態(すなわち、親がともにヘテロ接合であるが、異なる対立遺伝子についてである)を満たす、異なる多型ゲノム遺伝子座全体の累積データについて実行された。異なる染色体上に位置されたSNPについて計算された胎児DNAの画分濃度は、図26の最も右のカラムに列挙されている。表から分かるように、異なる染色体上に位置されたSNPについて決定された画分濃度は、互いに非常に密接に相関している。
また、上述されたように、母親血漿DNAの配列決定によって分析された胎児ゲノムの割合は、父親と母親がともにホモ接合であるが、異なる対立遺伝子についてであるSNPのサブセットでの観察によって決定することができた。このファミリーでは、Affymetrix SNP 6.0アレイ上の45,900個SNPがこのサブセットに属していた。胎児ゲノムの割合範囲は、SNPのこのサブセットのどの割合において、胎児対立遺伝子が配列決定によって検出することができたかを観察するために、血漿DNA配列決定を分析することによって推定することができた。
この例証的な分析は、父親がヘテロ接合であり、母親がホモ接合であるSNP対立遺伝子に焦点を合わせる。このファミリーでは、Affymetrix SNP 6.0プラットフォーム上の131,037個のSNPはこのカテゴリーに属した。これらのSNPのサブセットは、母親がホモ接合であり、一方、胎児と父親がともにヘテロ接合である65,875個のSNPからなっていた。20個のフローセルを用いて、父親から遺伝された対立遺伝子は、これらのSNPの61,875において観察され得て、93.9%の範囲を指示した。この後者の割合は、前の段落において推定された割合範囲データと十分に一致した。父親から遺伝された対立遺伝子の範囲とマッピング可能な配列読み込みの数とフローセル配列の数との間の相関はそれぞれ図28Aと図28Bに示されている。
図31は、10個のフローセルからのデータを用いた場合、タイプA分析の精度を示す。セクションII.Bは、タイプAとタイプBの分析(アルファとベータとも呼ばれる)の態様を記載する。精度は、母親から遺伝されたハプロタイプの正しい決定についてである。精度は、各染色体についてそれぞれ存在する。
一態様では、胎児のベータ−サラセミア(常染色体劣性疾患)を有する危険性を決定するために、胎児が、その父親と母親によって担持された突然変異対立遺伝子を遺伝したかどうかを決定することができる。上記されたこのケースでは、父親は、ヒトベータグロビン遺伝子のコドン41/42の−CTTTの4塩基対欠失のキャリアーである。妊娠女性は、ヒトベータ−グロビン遺伝子のヌクレオチド−28でのA→Gの突然変異のキャリアーであった。
前のセクションで検討したように、分画胎児DNA濃度の見積もりの精度、及び母親血漿DNAの分析から推定された遺伝子マップの解像度は、対象とする遺伝子座の範囲の深度に依存し得る。例えば、本発明者らは、SNPに対応する200個の分子の全体が、母親の遺伝子型の以前の情報なしに、高い精度で画分胎児DNA濃度を決定するために必要とされ得ることを実証した。母親血漿におけるSNPの対立遺伝子カウントは、例えば、限定されないが、リアルタイムPCR、デジタルPCR及び大規模な並列配列決定によって得ることができる。
1.材料及び方法
一人の女子胎児を持つ4人の(M6011、M6028、M6029及びM6043)妊娠女性を採用した。母親の末梢血試料をEDTA血液チューブに回収し、その後、妊娠第3期に選択的帝王切開をし、一方、胎盤試料を選択的帝王切開後に回収した。遠心分離後、末梢血細胞由来のDNAは、Blood Mini Kit(Quiagen)を用いて抽出された。2.4mLの胎盤由来のDNAは、DSP DNA Blood Mini Kit(Quiagen)によって抽出された。母親のゲノムDNAは軟膜から抽出され、胎児のゲノムDNAは胎盤組織から抽出された。妊娠第3期の試料は、例証目的のためだけにこの実験で使用された。妊娠第1期及び第2期の試料を同様に用いることができる。
画分胎児DNA濃度は、情報を与えるSNP(すなわち、母親がホモ接合であり、胎児がヘテロ接合であるSNP)の対立遺伝子カウントに基づいて計算され得る。以下の表は、120184、110730、107362及び110321個の情報を与えるSNPが4人の事例について全ゲノム全体で同定され、63、61、69及び65(それぞれ同事例の順番である)が染色体Xの標的化された領域内にあることを示す。標的富化しない場合、画分胎児DNA濃度は、ゲノムの全ての情報を与えるSNPのデータに基づいて、33.4%、31.3%、29.2%及び34.4%であった。
いくつかの態様では、各塩基あたりの平均時間数を表す配列割合の深度は、特定の領域において配列決定された。この態様では、本発明者らは、標的化された領域内の配列決定された塩基の総数を標的化された領域の長さ(3.05Mb)で割ることによって、標的化された領域の配列深度を計算した。富化キットによってカバーされた領域について、平均配列割合は、非富化試料については0.19倍であり、富化された試料については54.9倍であり、これは、289倍の富化の平均を指示する。この配列決定深度では、標的化領域内のほんの4.0%の胎児特異的な対立遺伝子が標的富化前に検出された(以下の表を参照)。対照的に、それらのうちの95.8%は、標的富化後に検出可能となった(以下の表を参照)。したがって、標的富化は、標的化領域内に胎児特異的対立遺伝子の検出率を大いに増大させた。
RHDO法の1つの応用は、母親から遺伝された遺伝病の非侵襲的出生前検出用である。標的富化なしの母親の血漿の大規模並列配列決定を用いて、RHDO分析は、母親の血漿DNAの配列決定深度が約65倍のヒトゲノム範囲である場合に、どの母親のハプロタイプが17個のSNPの平均を有する胎児に移動するかを正確に決定することである。このアプローチのコストパフォーマンスを改善するために、ゲノム内の対象とする特定領域に配列決定を選択的に指向すること、次に、RHDO分析を配列決定に適用することを行うことができる。一例として、本発明者らは、染色体Xの標的化された配列決定及びRHDO分析を用いた概念を示した。しかしながら、標的かされた配列決定及びRHDO分析はまた、全ての染色体、例えば、常染色体に適用可能である。一態様では、上記されるRHDO分析は標的化された態様について使用され得る。
3.2mLの血漿からのDNAは、DSP DNA Blood Mini Kit(Quiagen)によって抽出された。母親のゲノムDNAは軟膜から抽出され、胎児のゲノムDNAは絨毛膜から抽出された。上記した通り、試料を調製し、分析した。次に、各試料は、Illuminaフローセル上の1レーンを用いて無作為に配列決定された。
循環胎児DNA分子は、一般には、母親の血漿における母親のDNAよりも短いことが2004年から知られている(Chan KCA et al Clin Chem 2004;50:88−92;Li et al Clin Chem 2004)。しかしながら、この観察の分子基礎は未解決のままであった。本発明者らの現在の研究では、研究の血漿試料において3.931×109個の読み込みを生じさせ、バイオインフォマティックス分析において1塩基ビン(bin)を用いた。各々の配列決定された血漿DNA分子のサイズは、対末端読み込みの末端のゲノム座標から推定された。
Claims (44)
- 妊娠女性の出生前胎児(unborn fetus)のゲノムの少なくとも一部を決定するための方法であって、ここで、該胎児は父親及び妊娠女性である母親を有し、さらに、父親は父親ハロタイプをもつ父親ゲノムを有し、母親は母親ハロタイプをもつ母親ゲノムを有し、該方法は、
妊娠女性から得られた生物試料から複数の核酸分子を分析すること、この場合、該生物試料は、母親核酸及び胎児核酸の混合物を含み、ここで、核酸分子の分析は、
ヒトゲノムにおける核酸分子の場所を特定し、及び該核酸分子のそれぞれの対立遺伝子を決定し、
第1の複数の遺伝子座の各々で父親から胎児に遺伝された父親対立遺伝子を決定し、ここで、母親ゲノムは該第1の複数の遺伝子座でヘテロ接合であることを含む;
該第1の複数の遺伝子座の2つの母親ハロタイプの各々を決定し、
核酸分子の決定された対立遺伝子に基づいて、該第1の複数の遺伝子座の各々でそれぞれの対立遺伝子の量をコンピュータシステムで決定し;
該第1の複数の遺伝子座の1を超える遺伝子座で核酸分子のそれぞれの対立遺伝子の相対量を比較し;並びに
該比較に基づいて、2つの母親ハロタイプのどれが、該第1の複数の遺伝子座によってカバーされたゲノムの一部で母親から胎児に遺伝されたかを決定する
ことを含む前記方法。 - 相対量が核酸分子のサイズ分布を含む、請求項1に記載の方法。
- 第1の複数の遺伝子座の2つの母親ハロタイプの各々を決定することが、生物試料からの複数の核酸分子の分析に基づいている、請求項1に記載の方法。
- 第1の複数の遺伝子座の各々で父親から遺伝された対立遺伝子を決定することが、
ヘテロ接合である父親ゲノムの第2の複数の遺伝子座を決定し、ここで、母親ゲノムは第2の複数の遺伝子座でヘテロ接合であり;
複数の核酸分子において、第2の複数の遺伝子座のそれぞれで父親ゲノムに存在し、母親ゲノムに存在しない対立遺伝子を同定し;
同定された対立遺伝子を有するハロタイプとして遺伝された父親ハロタイプを同定し;並びに
遺伝された父親ハロタイプを用いて、第1の複数の遺伝子座で父親から遺伝された対立遺伝子を決定する
ことを含む、請求項1に記載の方法。 - 第1の複数の遺伝子座の2つの母親ハロタイプの各々を決定することが、
それぞれの遺伝子座での核酸分子の決定されたそれぞれの対立遺伝子の量に基づいて、第1の複数の遺伝子座の1以上で母親ゲノムの対立遺伝子を同定し;
複数の参照ハロタイプを同定し;並びに
母親ゲノムの同定された対立遺伝子と、複数の参照ハロタイプの対応する遺伝子座を比較し、2つの母親ハロタイプを同定する
ことを含む、請求項1に記載の方法。 - 第1の複数の遺伝子座の2つの母親ハロタイプの各々を決定することが、
2つの母親ハロタイプの各々が固有に同定されるまで、母親ゲノムの同定された対立遺伝子と複数の参照ハロタイプとを繰り返して比較すること
をさらに含む、請求項5に記載の方法。 - 第1の複数の遺伝子座の各々で父親から遺伝された対立遺伝子を決定することが、生物試料からの複数の核酸分子の分析に基づき、ここで、第1の複数の遺伝子座の各々で父親から遺伝された対立遺伝子を決定することが、
胎児ゲノムがヘテロ接合であり、母親ゲノムがホモ接合である第2の複数の遺伝子座を決定し;
第2の複数の遺伝子座の各々で父親から遺伝された対立遺伝子を、
第2の複数の遺伝子座のそれぞれの遺伝子座で核酸分子の決定されたそれぞれの対立遺伝子の相対量を決定し;及び
それぞれの遺伝子座で遺伝された対立遺伝子であるものとして、少なくとも相対量を有する対立遺伝子を同定する
ことによって決定し;
複数の参照ハロタイプを同定し;
第2の複数の遺伝子座の各々で父親から遺伝された対立遺伝子を用いて、参照ハロタイプのうちどれが父親から遺伝されたかを決定し、該決定されたハロタイプが第1の複数の遺伝子座を含み;及び
父親から遺伝されることが決定されたハロタイプ由来の第1の複数の遺伝子座で父親から遺伝された対立遺伝子を決定する
ことを含む、請求項1に記載の方法。 - 参照ハロタイプのどれが父親から遺伝されたかを決定することが、
父親から遺伝された参照ハロタイプが固有に同定されるまで、第2の複数の遺伝子座の各々で父親から遺伝されたことが決定された対立遺伝子と、複数の参照ハロタイプの対応する遺伝子座における対立遺伝子とを繰り返して比較する
ことを含む、請求項7に記載の方法。 - 特定の遺伝子座が、胎児ゲノムがヘテロ接合であり、母親ゲノムがホモ接合である第2の複数の遺伝子座の1つであることを決定することが、
特定の遺伝子座で対立遺伝子の予測されたカウントの数についてカットオフ値を決定し、該カットオフ値が母親ゲノムがホモ接合であり、胎児ゲノムがヘテロ接合であるかどうかを予測し、ここで、該カットオフ値は、特定の遺伝子座でホモ接合及びヘテロ接合の異なる組み合わせについてカウントの数の統計的分布に基づいて決定され;
生物試料由来の核酸分子の分析に基づいて、特定の遺伝子座で第1の対立遺伝子と第2の対立遺伝子を検出し;
生物試料由来の複数の核酸分子の配列決定に基づいて、第1の対立遺伝子の実際のカウント数を決定し;及び
実際のカウント数がカットオフ値未満であるとき、胎児ゲノムが第1の対立遺伝子についてヘテロ接合であり、及び母親ゲノムが第2の対立遺伝子についてホモ接合であると決定する
ことを含む、請求項7に記載の方法。 - 統計的分布が、胎児由来である生物試料由来の核酸分子の分画濃度に依存している、請求項9に記載の方法。
- 統計的分布が、さらに、特定の遺伝子座に対応する複数の核酸分子の数に依存している、請求項10に記載の方法。
- 第1の複数の遺伝子座の各々で父親から遺伝された対立遺伝子を決定することが、
父親ゲノムを分析することによってホモ接合である父親ゲノムの第2の複数の遺伝子座を決定し、ここで、第1の複数の遺伝子座は第2の複数の遺伝子座であり;
第1の複数の遺伝子座の各々で父親ゲノムの対立遺伝子を決定し;及び
第1の複数の遺伝子座でのそれぞれの対立遺伝子を父親から遺伝された対立遺伝子であると帰属する
ことを含む、請求項1に記載の方法。 - 核酸分子を決定することが、大規模並列配列決定、マイクロアレイン、ハイブリダイゼーション、PCR、デジタルPCR、及び質量分析からなる群から選択される少なくとも1つの技術を、核酸分子の少なくとも一部に対して実施することを含む、請求項1に記載の方法。
- 第1の複数の遺伝子座の第1のサブセットの隣接遺伝子座の各々について、
ハロタイプが、第1のサブセットの隣接遺伝子座を含む第1のゲノム区分について、母親からの胎児によって遺伝されたかどうかを決定することが、
(a)第1のサブセットの連続した遺伝子座に関して、2つの母親ハロタイプのうちの一方と合致する核酸分子の決定されたそれぞれの対立遺伝子の第1の量を決定し;
(b)第1のサブセットの連続した遺伝子座に関して、2つの母親ハロタイプのうちの他方と合致する核酸分子の決定されたそれぞれの対立遺伝子の第2の量を決定し;及び
(c)第1の量と第2の量との比較に基づいて、第1のゲノム区分について遺伝されたハロタイプを決定する
ことをさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 第1の量と第2の量との比較が逐次確率比検定を用いる、請求項14に記載の方法。
- 第1の量と第2の量を決定することが、第1のサブセットの隣接遺伝子座に関して、ともに連続して行われる、請求項14に記載の方法。
- 第1のサブセットの隣接遺伝子座が2つのサブグループにさらに分割され、ここで、第1のサブグループは、父親の遺伝子型が母親の第1のハロタイプの構成遺伝子型と合致する遺伝子座からなり、第2のサブグループは、父親の遺伝子型が母親の第2のハロタイプの構成遺伝子型と合致する遺伝子座からなり;及び、ここで、(a)〜(c)は2つのサブグループについて個別に行われる方法であって、該方法は、
これらの2つのサブグループについての(c)の結果に基づいて、第1のゲノム区分に対して遺伝されたハロタイプを決定する
ことをさらに含む、請求項14に記載の方法。 - 胎児が母親から突然変異を遺伝したことを
胎児によって遺伝された母親のハロタイプを分析し;及び
遺伝されたハロタイプにおいて突然変異を同定する
ことによって決定する
ことをさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 生物試料由来の複数の核酸分子を分析することが、
ゲノムの標的領域において核酸に関して生物試料を富化し;及び/又は
標的領域において核酸を選択的に配列決定し、ここで、第1の複数の遺伝子座が該標的領域にある
を含む、請求項1に記載の方法。 - 標的領域が、多数の有益な遺伝子座を含むものとして同定される、請求項19に記載の方法。
- 配列決定が、標的領域における核酸だけを配列決定する、請求項19に記載の方法。
- 妊娠女性の胎児のゲノムの少なくとも一部を決定する方法であって、胎児は父親及び妊娠女性である母親を有し、父親は父親ハロタイプを含む父親ゲノムを有し、母親は、母親ハロタイプを含む母親ゲノムを有し、該方法は、
妊娠女性から得られる生物試料由来の複数の核酸分子を分析し、この場合、生物試料は、母親核酸及び胎児の核酸の混合物を含み、ここで、核酸分子の分析は、
ヒトゲノムにおいて核酸分子の位置を同定し;及び
核酸分子のそれぞれの対立遺伝子を決定する
ことを含み;
ヘテロ接合である父親ゲノムの第1の複数の遺伝子座を決定し、ここで、該父親ゲノムは、胎児の父親から得られ、ここで、母親ゲノムは第1の複数の遺伝子座でホモ接合であり;及び
第1の複数の遺伝子座で決定されたそれぞれの対立遺伝子に基づいて、第1の複数の遺伝子座によってカバーされたゲノムの一部で父親から胎児に遺伝されるハロタイプをコンピュータシステムで決定する
ことを含む方法。 - 父親から胎児に遺伝されるハロタイプを決定することが、
複数の核酸分子において、第1の複数の遺伝子座のそれぞれで父親ゲノムに存在し、母親ゲノムに存在しない対立遺伝子を同定し;及び
同定された対立遺伝子を有するハロタイプとして遺伝された父親ハロタイプを同定する
ことを含む、請求項22に記載の方法。 - 胎児が父親から突然変異を遺伝したことを、
胎児によって遺伝された父親のハロタイプを分析し;及び
遺伝されたハロタイプにおいて突然変異を同定する
ことによって決定する
ことをさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 妊娠女性の胎児のゲノムの少なくとも一部を決定する方法であって、胎児は父親と妊娠女性である母親を有し、父親は父親ハロタイプを含む父親ゲノムを有し、母親は母親ハロタイプを含む母親ゲノムを有し、該方法は、
ヘテロ接合である父親ゲノムの第1の複数の遺伝子座を決定し、ここで、父親ゲノムは胎児の父親から得られ、胎児の母親から得られる母親ゲノムはまた第1の複数の遺伝子座でヘテロ接合であり、ここで、第1の複数の遺伝子座での2つの父親ハロタイプの各々、及び2つの母親ハロタイプの各々は知られ;
ヘテロ接合である父親ゲノムの1以上の第2の複数の遺伝子座を決定し、ここで、母親ゲノムは第2の遺伝子座でホモ接合であり、第1の複数の遺伝子座及び第2の遺伝子座は同じ染色体上に存在し;
妊娠女性から得られた生物試料から複数の核酸分子を分析し、この場合、生物試料は、母親核酸及び胎児の核酸の混合物を含み、ここで、核酸分子を分析することが、
ヒトゲノムにおける核酸分子の位置を同定し;及び
核酸分子のそれぞれの対立遺伝子を決定する
ことを含み;
2つの父親ハロタイプのうちのどれが胎児に遺伝されたかを、少なくとも1つの第2の遺伝子座で生物試料由来の複数の核酸分子の決定されたそれぞれの対立遺伝子を分析することによって決定し;
第1の複数の対立遺伝子の1を超える遺伝子座で核酸分子の決定されたそれぞれの対立遺伝子の相対量をコンピュータシステムで比較し;及び
胎児に遺伝されたことが決定された父親ハロタイプに基づいて、かつ相対量の比較に基づいて、第1の複数の遺伝子座でカバーされたゲノムの一部で母親から胎児に遺伝されるハロタイプを決定する
ことを含む方法。 - 妊娠女性の胎児のゲノムの少なくとも一部を決定する方法であって、胎児は父親と妊娠女性である母親を有し、胎児は父親ハロタイプを含む父親ゲノムを有し、母親は母親ハロタイプを有する母親ゲノムを有し、該方法は、
妊娠女性から得られる生物試料由来の複数の核酸を分析し、この場合、生物試料は、母親核酸及び胎児の核酸の混合物を含み、ここで、核酸分子の分析は、
ヒトゲノムにおける核酸分子の位置を同定し;及び
核酸分子のそれぞれの遺伝子座を決定する
ことを含み;
胎児ゲノムがヘテロ接合であり、母親ゲノムがホモ接合である第1の複数の遺伝子座を決定し;
第1の複数の遺伝子座の各々で父親から得られる対立遺伝子を、
第2の複数の遺伝子座のそれぞれの遺伝子座で核酸分子の決定されたそれぞれの対立遺伝子の相対量を決定し;及び
それぞれの遺伝子座で遺伝された対立遺伝子であるものとして少なくとも相対量を有する対立遺伝子を同定する
ことによって第1の複数の遺伝子座の各々で父親から遺伝された対立遺伝子をコンピュータシステムで決定し;
複数の参照ハロタイプを同定し;及び
第1の複数の遺伝子座の各々で父親から遺伝された対立遺伝子を用いて、第1の複数の遺伝子座によってカバーされたゲノムの一部で、参照ハロタイプのうちのどれが父親から遺伝されたかを決定する
ことを含む方法。 - 参照ハロタイプのうちのどれが父親から遺伝されたかを決定することが、
父親から遺伝された参照ハロタイプが固有に同定されるまで、第2の複数の遺伝子座の各々で父親から遺伝されることが決定された対立遺伝子と、複数の参照ハロタイプの対応する遺伝子座における対立遺伝子とを繰り返して比較する
ことを含む、請求項26に記載の方法。 - 父親ゲノムがヘテロ接合であり、母親ゲノムがホモ接合である第1の複数の遺伝子座の1つである特定の遺伝子座を決定することが、
特定の遺伝子座で対立遺伝子の予測されたカウントの数についてカットオフ値を決定し、該カットオフ値が母親ゲノムがホモ接合であり、胎児ゲノムがヘテロ接合であるかどうかを予測し、ここで、該カットオフ値は、特定の遺伝子座でホモ接合及びヘテロ接合の異なる組み合わせについてカウントの数の統計的分布に基づいて決定され;
生物試料由来の核酸分子の分析に基づいて、特定の遺伝子座で第1の対立遺伝子と第2の対立遺伝子を検出し;
生物試料由来の複数の核酸分子の配列決定に基づいて、第1の対立遺伝子の実際のカウント数を決定し;及び
実際のカウント数がカットオフ値未満であるとき、胎児ゲノムが第1の対立遺伝子についてヘテロ接合であり、及び母親ゲノムが第2の対立遺伝子についてホモ接合であると決定する
ことを含む、請求項26に記載の方法。 - 妊娠女性の胎児のゲノムにおけるデノモボ突然変異を同定する方法であって、胎児が父親と妊娠女性である母親を有し、該方法は、
妊娠女性から得られる生物試料由来の複数の核酸分子の配列の配列決定結果を受け入れ;
ヒトゲノムにおける配列決定された核酸分子の各々の位置を同定し;
位置の少なくとも一部の各々について、その位置での父親配列と母親配列を決定し;
決定された母方又は父親配列に存在しない複数の核酸分子における第1の配列をコンピュータシステムで同定し;
生物試料における第1の配列の第1の分画濃度を決定し;
父親ゲノムに存在するが、母親ゲノムに存在しない、胎児がその父親から遺伝された第2の配列を用いて、生物試料における胎児核酸の第2の分画濃度を決定し;及び
第1及び第2の分画濃度がほぼ同じである場合に、デノモボ突然変異として第1の配列を分類する
ことを含む方法。 - 第2が、Y染色体上に存在するか、又は遺伝的多型であるか、又は単一のヌクレオチド多型であるか、又は挿入−欠失多型である、請求項29に記載の方法。
- 妊娠女性の胎児のゲノムにおいてデノモボ突然変異を同定する方法であって、胎児が父親と妊娠女性である母親を有し、該方法は、
妊娠女性から得られる生物試料由来の複数の核酸の配列の配列決定結果を受け入れ、この場合、生物試料は母親核酸と胎児の核酸の混合物を含み;
ヒトゲノムにおいて配列決定された核酸分子の各々の位置を同定し;
該位置の少なくとも一部の各々について、該位置での母親配列と父親配列を決定し;
決定された母親配列又は父親配列に存在しない複数の核酸分子における第1の配列をコンピュータシステムで同定し;
生物試料における第1の配列の第1の分画濃度を決定し;
生物試料における胎児由来の核酸と母方由来の核酸との間の異なるエピジェネティックな状態を示す核酸分子を用いて、生物試料における胎児核酸の第2の分画濃度を決定し;及び
第1の分画濃度と第2の分画濃度がほぼ同じである場合、デノモボ突然変異として第1の配列を分類する
ことを含む方法。 - 異なるエピジェネティックな状態が異なるDNAメチル化パターンによって反映される、請求項31に記載の方法。
- 異なるDNAメチル化が、RAS関連ドメインファミリー1A(RASSF 1A)又はホロカルボキシラーゼ・シンセターゼ(ビオチン−(プロプリオニル−補酵素A−カルボキシラーゼ(ATP加水分解))リガーゼ(HLCS)遺伝子に関与する、請求項32に記載の方法。
- 妊娠女性から採取された生物使用における胎児DNAの分画濃度を決定する方法であって、胎児は父親と妊娠女性である母親を有し、ここで、生物試料は、母親核酸と胎児の核酸の混合物を含み、該方法は、
生物試料由来の複数の核酸分子を分析し、ここで核酸分子の分析は
ヒトゲノムにおける核酸分子の位置を同定し;及び
核酸分子のそれぞれの対立遺伝子を決定する
ことを含み;
1以上の第1の遺伝子座をコンピュータシステムで同定し、ここで、胎児ゲノムが第1の遺伝子座でそれぞれの第1の対立遺伝子及び第2の対立遺伝子を有するように、胎児ゲノムは各々の第1の遺伝子座でヘテロ接合であり、ここで、母親ゲノムが第1の遺伝子座でそれぞれ第2の対立遺伝子の2つを有するように、母親ゲノムは各々第1の遺伝子座でホモ接合であり、第1の対立遺伝子は第2の対立遺伝子とは異なり、ここで、1以上の第1の遺伝子座の1つである特定の遺伝子座の決定が、
特定の遺伝子座でそれぞれの第1の対立遺伝子の予測されたカウントの数についてカットオフ値を決定し、該カットオフ値が母親ゲノムがホモ接合であり、胎児ゲノムがヘテロ接合であるかどうかを予測し、ここで、該カットオフ値は、特定の遺伝子座でホモ接合及びヘテロ接合の異なる組み合わせについてカウントの数の統計的分布に基づいて決定され;
複数の核酸分子の分析に基づいて、特定の遺伝子座でそれぞれの第1の対立遺伝子及びそれぞれの第2の対立遺伝子を検出し;
生物試料由来の複数の核酸の分析に基づいてそれぞれの第1の対立遺伝子の実際のカウント数を決定し;及び
実際のカウント数がカットオフ値未満である場合に、特定の遺伝子座が第1の遺伝子座の1つであると決定する
ことを含み;
少なくとも1つの第1の遺伝子座について
それぞれの第1の対立遺伝子のカウントの第1の数P、及びそれぞれの第2の対立遺伝子のカウントの第2の数Qを決定し;及び
第1の数と第2の数に基づいて分画濃度を計算する
ことを含む方法。 - 分画濃度が2×p/(p+q)として決定される、請求項34に記載の方法。
- カットオフ値の決定が、最大及び最小の分画濃度についての統計的分布を決定することを含む、請求項34に記載の方法。
- 妊娠女性から採取された生物試料から配列決定された胎児ゲノムの比率を決定する方法であって、胎児は父親と妊娠女性である母親を有し、ここで、試料は母親核酸と胎児の核酸の混合物を含み、該方法は、
妊娠女性から得られる生物試料由来の複数の核酸分子の配列の配列決定結果を受け入れ;
配列決定結果を分析し、核酸分子についての分析が、
ヒトゲノムにおける核酸分子の位置を同定し;及び
核酸分子のそれぞれの対立遺伝子を決定する
ことを含み;
第1の複数の遺伝子座を決定し、ここで、胎児ゲノムがその遺伝子座でそれぞれの第1及び第2の対立遺伝子を有するように、胎児ゲノムが第1の複数の各々の遺伝子座でヘテロ接合であり、母親ゲノムがその遺伝子座でそれぞれ第2の対立遺伝子の2つ有するように、母親ゲノムが第1の複数の各々の遺伝子座でホモ接合であり、第1の対立遺伝子は第2の対立遺伝子と異なり;
それぞれの第1の対立遺伝子が配列決定結果から検出される第1の複数の遺伝子座に対する遺伝子座の比率をコンピュータシステムで決定し;
この比率に基づいて、生物試料から配列決定された胎児ゲノムの比率を決定する
ことを含む方法。 - 第1の複数の遺伝子座の決定が、
父親ゲノムが第1の複数の遺伝子座の各々の遺伝子座でそれぞれの第1の対立遺伝子についてホモ接合であり、母親ゲノムが同じ遺伝子座でそれぞれの第2の対立遺伝子についてホモ接合であることを決定する
ことを含む、請求項38に記載の方法。 - 第1の複数の遺伝子座の1つである特定の遺伝子座の決定が、
特定の遺伝子座でそれぞれの第1の対立遺伝子の予測されたカウントの数についてカットオフ値を決定し、該カットオフ値が母親ゲノムがホモ接合であり、胎児ゲノムがヘテロ接合であるかどうかを予測し、ここで、該カットオフ値は、特定の遺伝子座でホモ接合及びヘテロ接合の異なる組み合わせについてカウントの数の統計的分布に基づいて決定され;
配列決定結果の分析に基づいて、特定の遺伝子座でのそれぞれの第1及び第2の対立遺伝子を検出し;
生物利用由来の複数の核酸分子の配列決定に基づいて、それぞれの第1の対立遺伝子の実際のカウント数を決定し;及び
実際のカウント数がカットオフ値未満である場合、胎児ゲノムがそれぞれの第1及び第2の対立遺伝子についてヘテロ接合であり、母親ゲノムがそれぞれの第2の対立遺伝子についてホモ接合であると決定する
ことを含む、請求項38に記載の方法。 - 少なくとも2つの遺伝子座の第1の対立遺伝子が互いに異なる、請求項38に記載の方法。
- 妊娠女性から採取された生物使用における胎児DNAの分画濃度を決定する方法であって、胎児は父親と妊娠女性である母親を有し、ここで、生物試料は、母親核酸と胎児の核酸の混合物を含み、該方法は、
標的領域における核酸分子について妊娠女性から得られた生物試料を富化し;
富化された生物試料由来の複数の核酸分子を配列決定し、配列決定が標的領域に特異的であり、ここで、配列決定結果が、
ヒトゲノムの標的領域における核酸分子の位置を同定し;及び
核酸分子のそれぞれの対立遺伝子を決定する
ことを含み;
1以上の第1の遺伝子座を決定し、ここで、胎児ゲノムがその遺伝子座でそれぞれの第1及び第2の遺伝子座を有するように、胎児ゲノムは各々の第1の遺伝子座でヘテロ接合であり、ここで、母親ゲノムがその第1の遺伝子座でそれぞれの第2の対立遺伝子の2つを有するように、母親ゲノムは各々の第1の遺伝子座でホモ接合であり;
少なくとも1つの第1の遺伝子座について、
それぞれの第1の対立遺伝子のカウントの第1の数P、及びそれぞれの第2の対立遺伝子のカウントの第2の数Qを決定し;及び
第1の数と第2の数に基づいて分画濃度を計算する
ことを含む方法。 - 1以上の第1の遺伝子座の決定が、
父親ゲノムが第1の複数の遺伝子座の各々の遺伝子座でそれぞれの第1の対立遺伝子についてホモ接合であると決定し、母親ゲノムが同じ遺伝子座でそれぞれの第2の対立遺伝子についてホモ接合であると決定する
ことを含む、請求項42に記載の方法。 - 1以上の第1の遺伝子座である特定の遺伝子座の決定が、
特定の遺伝子座でそれぞれの第1の対立遺伝子の予測されたカウントの数についてカットオフ値を決定し、該カットオフ値が母親ゲノムがホモ接合であり、胎児ゲノムがヘテロ接合であるかどうかを予測し、ここで、該カットオフ値は、特定の遺伝子座でホモ接合及びヘテロ接合の異なる組み合わせについてカウントの数の統計的分布に基づいて決定され;
配列決定結果の分析に基づいて、特定の遺伝子座でそれぞれの第1及び第2の対立遺伝子を決定し;
生物試料由来の複数の核酸分子の配列決定に基づいて、それぞれの第1の対立遺伝子の実際のカウント数を決定し;及び
実際のカウント数がカットオフ値未満である場合に、特定の遺伝子座が第1の遺伝子座の1つであると決定する
ことを含む、請求項42に記載の方法。
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