ES2628874T3 - Análisis genómico fetal a partir de una muestra biológica materna - Google Patents

Análisis genómico fetal a partir de una muestra biológica materna Download PDF

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Abstract

Un método para determinar al menos una parte del genoma de un feto no nacido de una mujer embarazada, teniendo el feto un padre y una madre que es la mujer embarazada, y teniendo el padre un genoma paterno con haplotipos paternos y teniendo la madre un genoma materno con haplotipos maternos, comprendiendo el método: (a) analizar una pluralidad de moléculas de ácido nucleico a partir de una muestra biológica obtenida de la mujer gestante, donde la muestra biológica contiene una mezcla de ácidos nucleicos maternos y fetales y en la que analizar una molécula de ácido nucleico incluye: (i) identificar una localización de la molécula de ácido nucleico en el genoma humano; y (ii) determinar un alelo respectivo de la molécula de ácido nucleico; (b) determinar un alelo paterno heredado por el feto del padre en cada una de una primera pluralidad de loci, las localizaciones identificadas de los ácidos nucleicos de la muestra biológica determinada en (a) (i) incluyendo la primera pluralidad de loci, donde la primera pluralidad de loci está en un mismo cromosoma, en el que el genoma materno es heterocigótico en la primera pluralidad de loci; (c) determinar cada uno de los dos haplotipos maternos de la primera pluralidad de loci; (d) basado en los alelos determinados de las moléculas de ácido nucleico en la primera pluralidad de loci, un sistema informático que determina cantidades de alelos respectivos en cada uno de la primera pluralidad de loci; (e) comparar cantidades relativas de los alelos respectivos de las moléculas de ácido nucleico en más de un locus de la primera pluralidad de loci; y (f) basándose en la comparación, determinando cuál de los dos haplotipos maternos es heredado por el feto no nacido de la madre en la porción del genoma cubierta por la primera pluralidad de loci.

Description

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Nature 2005; 437: 376-380), la plataforma ABI SOLiD (McKernan KJ et al. Genome Res 2009; 19: 1527-1541), la plataforma de secuenciación de una sola molécula de Helicos (Harris TD et al. Science 2008; 320: 106-109), la secuenciación en tiempo real utilizando moléculas de polimerasa única (Science 2009; 323: 133-138) y la secuenciación de nanoporos (Clarke J. et al. Nat Nanotechnol. 2009; 4: 265-70). En una realización, la secuenciación masivamente paralela se realiza sobre un subconjunto aleatorio de moléculas de ácido nucleico en la muestra biológica.
En algunas realizaciones, puede ser beneficioso obtener una secuencia leída de cada molécula tan larga como sea posible. Una limitación de la longitud de las lecturas de secuenciación que se puede conseguir es la naturaleza de las moléculas de ácido nucleico en la muestra biológica materna. Por ejemplo, se sabe que la mayoría de las moléculas de ADN en el plasma materno consisten en fragmentos cortos (Chan KCA et al Clin Chem 2004; 50: 8892). Además, la longitud de lectura debe equilibrarse con la fidelidad del sistema de secuenciación a largas longitudes de lectura. Para algunos de los sistemas mencionados anteriormente, podría ser preferible obtener secuencias de ambos extremos de la molécula, la llamada secuenciación de extremo pareado. Como ilustración, un enfoque consiste en realizar 50 pb de secuenciación desde cada extremo de una molécula de ADN, dando como resultado un total de 100 pb de secuencia por molécula. En otra realización, puede realizarse 75 pb de secuenciación desde cada extremo de una molécula de ADN, dando como resultado un total de 150 pb de secuencia por molécula.
Después de realizar la secuenciación, las secuencias se alinean de nuevo con un genoma humano de referencia. Como las realizaciones dilucidan las variaciones genómicas heredadas por un feto no nacido de sus padres, el algoritmo de alineación puede ser capaz de hacer frente a las variaciones de secuencia. Un ejemplo de dicho paquete de software es el software Efficient Large-Scale Alignment of Nucleotide Databases (ELAND) producido por Illumina. Otro ejemplo de dicho paquete de software es el SOAP (programa de alineación de oligonucleótidos cortos) y SOAP2 (Li R et al. Bioinformatics 2008; 24: 713-714; Li R et al. Bioinformatics 2009; 25: 1966-1967).
La cantidad de secuenciación de ADN que puede necesitar ser realizada puede depender de la resolución a la que el mapa genético fetal o la secuencia genómica fetal puede necesitar ser construida. En general, cuantas más moléculas se secuencien, mayor será la resolución. Otro determinante de la resolución del mapa genético fetal o de la secuencia genómica fetal en un nivel o profundidad de secuenciación del ADN es la concentración fraccionada de ADN fetal en la muestra biológica materna. En general, cuanto mayor sea la concentración fraccionada de ADN fetal, mayor será la resolución del mapa genético fetal o secuencia genómica fetal que puede ser elucidada a un nivel dado de secuenciación de ADN. Como la concentración fraccional de ADN fetal en el plasma materno es mayor que en el suero materno, el plasma materno es un tipo de muestra biológica materna más preferido que el suero materno para algunas realizaciones.
El rendimiento de los métodos basados en secuenciación mencionados anteriormente puede aumentarse con el uso de la indexación o la codificación de códigos de barras. Así, una muestra o un índice o código de barras especıfico para el paciente se puede añadir a fragmentos de ácido nucleico en una biblioteca de secuenciación del ácido nucleico particular. A continuación, se mezclan una serie de tales bibliotecas, cada una con una muestra o índice o código de barras específico del paciente, y se secuencian entre sí. Después de las reacciones de secuenciación, los datos de secuenciación pueden recogerse de cada muestra o paciente basándose en el código de barras o índice. Esta estrategia puede aumentar el rendimiento y, por tanto, la rentabilidad de las realizaciones de la presente invención.
En una realización, las moléculas de ácido nucleico en la muestra biológica pueden seleccionarse o fraccionarse antes de la genotipificación cuantitativa (por ejemplo, secuenciación). En una variante, las moléculas de ácido nucleico se tratan con un dispositivo (por ejemplo, un microarray) que puede unirse preferentemente a moléculas de ácido nucleico a partir de loci seleccionados en el genoma (por ejemplo, la región del cromosoma 7 que contiene el gen CFTR). Entonces, la secuenciación puede realizarse preferentemente sobre moléculas de ácido nucleico capturadas por el dispositivo. Este esquema permitirá dirigir la secuencia hacia la región genómica de interés. En una realización de este esquema se puede usar un sistema de captura de secuencias de Nimblegen (www.nimblegen.com/products/seqcap/index.html) o un Sistema Agilent SureSelect Target Enrichment (www.opengenomics.com/SureSelect_Target_Enrichment_System), o plataformas similares. En algunas realizaciones, las moléculas de ácido nucleico de las regiones seleccionadas del genoma se someten a secuenciación aleatoria.
En otra realización, la región genómica de interés en la muestra biológica puede amplificarse primero mediante un conjunto o conjunto múltiple de cebadores de amplificación. A continuación, el genotipado cuantitativo, por ejemplo, la secuenciación, puede realizarse sobre los productos amplificados. En una implementación de este esquema, se puede usar el sistema RainDance (www.raindancetech.com/technology/pcr-genomics-research.asp). En algunas realizaciones, las moléculas de ácido nucleico amplificadas se someten a secuenciación aleatoria.
También se puede realizar una etapa de fraccionamiento por tamaños sobre las moléculas de ácido nucleico en la muestra biológica. Dado que se sabe que el ADN fetal es más corto que el ADN materno en el plasma materno (Li y col Clin Chem 2004; 50: 1002-1011; Solicitud de Patente de EE.UU. 20050164241; Solicitud de Patente de EE.UU. 20070202525), la fracción de menor tamaño molecular se puede cosechar y luego ser utilizada para la
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particular, entonces se puede suponer que los segmentos de secuencia entre los loci son iguales que los del haplotipo materno. Debido a la ocurrencia de recombinación meiótica, el haplotipo final heredado por el feto puede consistir en un mosaico de 'segmentos de haplotipos' originarios de uno de estos dos cromosomas homólogos. Las realizaciones pueden detectar tal recombinación.
La resolución en la que se podría detectar tal recombinación depende del número y distribución de los marcadores genéticos que se haya determinado en el ADN constitucional del padre y la madre, y el umbral que se utiliza en el subsiguiente análisis bioinformático (utilizando por ejemplo el SPRT) . Por ejemplo, si la comparación sugiere que el alelo heredado de la madre en cada uno de un primer conjunto de loci consecutivos corresponden al primer haplotipo, entonces se determina que el primer haplotipo se hereda para la localización genómica correspondiente al primer conjunto de loci. Si un segundo conjunto de loci consecutivos sugieren que el segundo haplotipo se hereda, entonces se determina que el segundo haplotipo se hereda para la localización genómica correspondiente al segundo conjunto de loci.
En una realización, cuando se analizan una pluralidad de loci, el haplotipo puede determinarse con mayor precisión. Por ejemplo, los datos estadísticos de un loci pueden no ser determinantes, pero cuando se combinan con los datos estadísticos de otros loci, se puede determinar qué haplotipo se hereda. En otra realización, cada loci puede analizarse independientemente para hacer una clasificación y, a continuación, las clasificaciones pueden analizarse para proporcionar una determinación de qué haplotipo se hereda para una región dada.
En una realización, puede realizarse un procedimiento estadístico para determinar la dosificación de haplotipo relativa (por ejemplo, si uno de estos haplotipos está sobrerepresentado respecto al otro haplotipo). El umbral de clasificación para este procedimiento estadístico puede ajustarse dependiendo de la concentración fraccional de ADN fetal. En general, una mayor concentración fraccionada de ADN fetal puede permitir que el umbral se alcance con menos moléculas. El umbral de clasificación también puede ajustarse dependiendo del número de segmentos clasificados con éxito que se desee alcanzar a través del genoma o de las regiones genómicas de interés.
Haciendo referencia de nuevo a la FIG. 1, en el paso 180, el genoma fetal puede ser analizado para mutaciones. Por ejemplo, se pueden usar realizaciones para buscar un panel de mutaciones que causan enfermedades genéticas en una población particular. Ejemplos de mutaciones que pueden detectarse usando realizaciones se pueden encontrar en la Herencia Mendeliana en Línea en el Hombre (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/getmorbid.cgi). Estas mutaciones pueden ser buscadas durante las etapas 140-160; o como un paso separado como se describe en este documento. Por ejemplo, en familias en las que el padre es portador de una o más mutaciones que están ausentes en la madre, entonces la mutación o las mutaciones podrían ser buscadas a partir de los datos analíticos (por ejemplo, datos de secuenciación) de la muestra biológica materna.
Aparte de la detección de la mutación real, también podrían buscarse marcadores genéticos polimórficos que están vinculados al alelo mutante o de tipo salvaje en el padre o la madre. Por ejemplo, el análisis de RHDO puede revelar que el feto ha heredado el haplotipo de la madre que se sabe que lleva una mutación para una enfermedad. Las realizaciones de la invención también pueden usarse para el diagnóstico prenatal no invasivo de enfermedades causadas por deleciones de regiones cromosómicas, p. ej., la supresión del Sudeste Asiático que causa la alfatalasemia. En el escenario en el que tanto el padre como la madre son portadores de la deleción, si el feto es homocigótico para la deleción y si se realiza una secuenciación masivamente paralela en el ADN plasmático materno, entonces debería haber una reducción en las frecuencias de las secuencias de ADN procedentes de la región suprimida en el plasma materno.
B. Ejemplo
Esta sección describe un ejemplo de realizaciones (por ejemplo, del método 100) aplicadas al polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el que la madre es heterocigótica. Los alelos SNP en el mismo cromosoma forman un haplotipo, con la madre teniendo un par homólogo de cada cromosoma, y por lo tanto dos haplotipos. Para ilustrar cómo se realiza tal determinación, considérese un segmento en el cromosoma 3, por ejemplo, como se muestra en la FIG. 2.
La FIG. 2 muestra dos haplotipos para el padre y dos haplotipos para la madre de un segmento particular de su respectivo código genómico. Cinco SNPs se encontraron dentro de este segmento en el que el padre y la madre fueron homocigotos y heterocigotos, respectivamente, para todos los 5 de estos SNPs. Los dos cromosomas homólogos del padre poseían el mismo haplotipo (Hap), es decir, A-G-A-A-G (de arriba a abajo en la Figura 2). Por simplicidad, los haplotipos paternos se llaman Hap I y Hap II, teniendo en cuenta que ambos son idénticos para este conjunto de 5 SNPs. Para la madre se observaron dos haplotipos: Hap III, A-A-A-G-G y Hap IV, G-G-G-A-A.
Los SNPs en este ejemplo podrían ser clasificados en dos tipos. La FIG. 3 muestra los dos tipos de SNP según las realizaciones de la presente invención. El tipo A consiste en aquellos SNP en los que los alelos paternos eran los mismos que en el haplotipo materno III. El tipo B consiste en aquellos SNPs en los que los alelos paternos eran los mismos que en el haplotipo materno IV.
Estos dos tipos de SNPs pueden requerir un manejo matemático ligeramente diferente. Por lo tanto, en el escenario de Tipo A, la herencia fetal del haplotipo III daría lugar a la sobrerepresentación del haplotipo III, en relación con el
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del 20%, ya que esto representa el límite más alto de concentración de ADN fetal en el primer trimestre. Cuanto mayor es la concentración de ADN fetal, más se espera que se superponga entre las curvas de distribución del alelo menor para el cual la madre es homocigótica para el alelo principal contra aquella cuando la madre es heterocigótica. Por lo tanto, es más específico para derivar los puntos de corte para el menor número de alelos utilizando una mayor concentración de ADN fetal para la predicción de SNP informativos.
La FIG. 13A muestra una distribución predicha para los recuentos del alelo menos abundante con un número total de 173 moléculas y una concentración fraccionada de ADN fetal del 20%. En una realización, basándose en esta distribución, un criterio de corte de menos de 40 para los recuentos del alelo menos abundante puede ser adecuado para identificar los SNP informativos. Como los recuentos para el alelo A son 10, el locus SNP no. 1 se considera "informativo" para el cálculo de la concentración fraccionada de ADN fetal.
La FIG. 13B muestra una distribución predicha para los recuentos del alelo menos abundante con un número total de 121 moléculas y una concentración fraccionada de ADN fetal del 20%. En una realización, basándose en esta distribución, un valor de corte inferior a 26 para los recuentos del alelo menos abundante puede ser adecuado para identificar los SNP informativos. Como el número de recuentos para el alelo T es 9, el locus SNP no. 2 se considera "informativo" para el cálculo de la concentración fraccionada de ADN fetal.
La FIG. 12 muestra una distribución predicha para los recuentos del alelo menos abundante con un número total de 134 moléculas y una concentración fraccionada de ADN fetal del 20%. En una realización, basándose en esta distribución, un valor de corte inferior a 25 para los recuentos del alelo menos abundante puede ser adecuado para identificar los SNP informativos. Como el número de recuentos para el alelo T es 62, el locus SNP no. 3 se considera como "no informativo" y no se usaría para el cálculo de la concentración fraccional de ADN fetal.
En algunas realizaciones, usando la ecuación f = 2 x p/(p + q), la concentración fraccional de ADN fetal se puede calcular usando los recuentos de alelos para SNP 1 y 2 y combinados. Los resultados se muestran a continuación.
Cálculo basado en el locus SNP
Concentración fraccional de ADN fetal
1.
10 X 2-(10 + 163) = 11,6%
2.
9 X 2-(9 + 112) = 14,9%
1. y 2.
(10+9) x 2-(10 + 9 + 163 + 112) = 12,9%
D. Determinación de la Cobertura Profunda del Genoma Fetal
Además de obtener una concentración fraccionada, las realizaciones pueden determinar un porcentaje de cobertura del genoma fetal que el procedimiento analítico (por ejemplo, la secuenciación) en la etapa 1010 ha logrado. En algunas realizaciones, pueden utilizarse loci informativos para determinar el porcentaje de cobertura. Por ejemplo, se puede usar cualquiera de los ejemplos anteriores. En una realización, pueden usarse los loci en los que el feto es un heterocigoto obligado. En otra realización, se pueden usar los loci en los que se determina que el feto es heterocigótico y la madre es homocigótica (por ejemplo, usando el método 1100).
Los fragmentos que se han asignado a los loci informativos se pueden utilizar para determinar una proporción de la cobertura. En una realización, se determina una proporción de loci de la primera pluralidad de loci en la que se detecta un primer alelo respectivo a partir de los resultados de la secuenciación. Por ejemplo, si el feto es TA en un locus y la madre es AA en el locus, entonces el alelo T debe ser detectado en los resultados de secuenciación si ese locus ha sido secuenciado. Por lo tanto, la proporción del genoma fetal que se ha secuenciado a partir de la muestra biológica se puede calcular sobre la base de esta proporción. En una realización, la proporción de los primeros loci donde se ve el alelo fetal específico puede tomarse como el porcentaje de cobertura del genoma fetal. En otras realizaciones, la proporción puede ser modificada en base a donde están los loci. Por ejemplo, se puede determinar un porcentaje de cobertura para cada cromosoma. Como otro ejemplo, el porcentaje se puede estimar en menos que la proporción si los primeros loci no forman una buena representación del genoma. Como otro ejemplo, puede proporcionarse un intervalo en el que la proporción es un extremo del intervalo. Mientras que un alto porcentaje, es decir, aproximándose al 100%, significa una cobertura cercana a completa del genoma fetal, la mayoría de las enfermedades genéticas pueden diagnosticarse con una cobertura mucho menor que 100%, p. ej. 80%, o 50%, o menos.
VI. Sininformacion previa del genoma materno y paterno
En las secciones anteriores, algunas realizaciones han determinado un mapa genético de un feto (o una porción de un genoma fetal) cuando se conocen los haplotipos de la madre y los genotipos del padre. Otras realizaciones han demostrado que la concentración fraccionada de ADN fetal puede determinarse analizando el ADN plasmático
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conocida por los expertos en la técnica podría ser utilizada. De hecho, aparte del genotipado, el ADN de la capa leucocítica del padre y la madre también puede someterse a secuenciación, ya sea sobre una base de genoma completo o para regiones genómicas seleccionadas. Además, se podría usar cualquier fuente de ADN constitucional (por ejemplo, ADN de células bucales, ADN de folículo piloso, etc.) del padre y la madre estableciendo los genotipos parentales.
La muestra CVS se analizó para proporcionar un estándar para la comparación con el mapa genético fetal deducido del análisis de plasma materno. Además, para este experimento, el genotipo de la muestra CVS también puede usarse para construir el haplotipo de la madre para el análisis RHDO. En este escenario, el uso del genotipo CVS para este propósito de construcción de haplotipos sólo se utilizó con fines ilustrativos. En una aplicación clínica de las realizaciones, el haplotipo materno puede ser construido a través del análisis de otros individuos de la familia, por ejemplo, un descendiente anterior, un hermano, los padres u otros familiares de la madre. Los haplotipos maternos de las regiones cromosómicas de interés también pueden construirse por otros métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, algunos de los cuales se mencionan en este documento.
Para realizaciones seleccionadas, también se pudo determinar el haplotipo del padre del feto no nacido a analizar. Esta información puede ser particularmente útil para la dosificación relativa de haplotipos para regiones cromosómicas en las que tanto el padre como la madre son heterocigotos.
2. Secuencia masiva paralela del ADN plasmático materno
El ADN plasmático obtenido de la madre se sometió a secuenciación masiva paralela utilizando la plataforma Illumina Genome Analyzer. Se realizó la secuenciación en pares de las moléculas de ADN plasmático. Cada molécula se secuenció en cada extremo para 50 pb, totalizando así 100 pb por molécula. Los dos extremos de cada secuencia se alinearon con el genoma humano repetido-no enmascarado (Hg18 NCBI.36 descargado de UCSC http://genome.ucsc.edu) utilizando el programa SOAP2 del Beijing Genomics Institute de Shenzhen (soap.genomics.org.cn) (Li R et al. Bioinformatics 2009, 25 (15): 1966-7) La tabla, FIG. 25B, enumera las estadísticas de alineación de las primeras 20 celdas de flujo. Así, con 20 células de flujo, más de 3.932 millones de lecturas se alinearon con el genoma humano de referencia.
3. Cálculo de las concentraciones fraccionales de ADN fetal
Como se mencionó anteriormente, la concentración fraccionada de ADN fetal en la muestra de plasma materno se puede calcular a partir de los datos de secuenciación. Una forma era analizar los SNPs en los que el padre y la madre eran homocigóticos, pero para diferentes alelos entre sí. Para tales SNPs, el feto sería un heterocigoto obligado para un alelo paternalmente heredado y uno heredado de madre. En una realización, se puede usar cualquiera de los métodos de cálculo descritos en la sección V. En este ejemplo, se realizaron cálculos sobre los datos acumulativos a través de diferentes loci genéticos polimórficos que cumplían la configuración del genotipo parental (es decir, ambos progenitores eran homocigóticos, pero para alelos diferentes) en diferentes cromosomas. Las concentraciones fraccionales de ADN fetal calculadas para SNPs situados en cromosomas diferentes se enumeran en la columna de la derecha de la FIG. 26. Como puede verse en la tabla, las concentraciones fraccionarias determinadas para SNPs situados en cromosomas diferentes se correlacionan muy estrechamente entre sí.
Como experimento de control de calidad, también se investigaron aquellos SNPs en los que la madre era homocigótica y el padre heterocigótico, a partir del análisis Affymetrix SNP 6.0 de las muestras de la capa leucocitaria (columna media de la figura 26). Se puede observar que a una profundidad suficiente de la secuenciación del ADN, las concentraciones fraccionales de ADN fetal medidas a partir de este análisis eran muy similares a las medidas para SNPs en las que tanto el padre como la madre eran homocigóticos pero para alelos diferentes.
En una implementación, cuando se observaba una concordancia cercana de las concentraciones fraccionales de ADN fetal a partir de estos dos tipos de SNPs, se podía concluir que se estaba cerca de la cobertura de secuenciación completa del genoma fetal. En un aspecto, a una menor profundidad de cobertura, las concentraciones fraccionales de ADN fetal medidas para SNPs en las que la madre era homocigótica y el padre era heterocigótico eran superiores a las medidas para SNPs en las que tanto el padre como la madre eran homocigóticos, pero para alelos diferentes. A una menor profundidad de cobertura, la ausencia de un alelo paternalmente único a partir de los resultados de la secuenciación puede tener dos causas posibles: (i) que el feto no había heredado este alelo del padre; y/o (ii) que el feto había heredado este alelo del padre, pero que entonces este alelo faltaba en los resultados de la secuenciación debido a que la profundidad de la secuenciación no era suficiente.
4a. Cálculo del porcentaje de cobertura del genoma fetal
Además, como se mencionó anteriormente, el porcentaje del genoma fetal que se había analizado mediante secuenciación del ADN plasmático materno se pudo determinar mirando el subconjunto de SNPs en los que el padre y la madre eran homocigóticos, pero para alelos diferentes. En esta familia, 45.900 SNPs en la matriz Affymetrix SNP 6.0 pertenecían a este subconjunto. El porcentaje de cobertura del genoma fetal podría deducirse mediante el
24
imagen20
imagen21
imagen22
Muestra
Enriquecimientoobjetivo SNP informativo no. del genoma completo Recuentos alelos compartidos de Recuentos de alelos específicosfetales Concentración fraccional de ADN fetal
M6011
No 120.184 15.309 imagen23 3.064 33,4%
M6028
No 110.730 16.778 imagen24 3.114 31,3%
M6029
No 107.362 19.889 imagen25 3.404 29,2%
M6043
No 110.321 21.070 imagen26 4.369 34,4%
3. Comparación de muestras con y sin enriquecimiento de la diana
En algunas realizaciones, la profundidad de la cobertura de secuencia representaba el número medio de veces que
5 cada base había sido secuenciada en una región particular. En esta realización, se calculó la profundidad de secuencia de la región diana dividiendo el número total de bases secuenciadas dentro de la región diana por la longitud de región diana (3,05 Mb). Para las regiones cubiertas por el kit de enriquecimiento, la cobertura media de la secuencia fue 0,19 veces para las muestras no enriquecidas y 54,9 veces para las muestras enriquecidas, lo que indica una media de 289 veces el enriquecimiento. A esta profundidad de secuenciación, sólo el 4,0% de los alelos
10 fetales específicos dentro de la región diana se detectaron antes del enriquecimiento diana (véase la tabla a continuación). En comparación, el 95,8% de ellos se volvieron detectables después del enriquecimiento de la diana (véase la tabla a continuación). Por lo tanto, el enriquecimiento de la diana aumentó mucho la tasa de detección de los alelos específicos fetales dentro de la región diana.
A continuación, se comparan las concentraciones fraccionales de ADN fetal basado en los recuentos de lectura de
15 todos los SNP informativos dentro de la región diana para cada muestra, con y sin enriquecimiento. Sin el enriquecimiento diana, el número de lecturas específicas fetales variaba de 0 a 6 para las cuatro muestras (véase la tabla a continuación). Debido a la baja cobertura de la secuencia, el muestreo inadecuado de las moléculas de ADN fetal evitaría una estimación precisa de la concentración fraccional de ADN fetal. Con el enriquecimiento diana, se observó un número mucho mayor de recuentos de alelos específicos fetales (511-776) y de contajes de alelos
20 compartidos (2570 ~ 3922) dentro de la región diana (véase la tabla a continuación). Los porcentajes de ADN fetal fueron calculados como 35,4%, 33,2%, 26,1% y 33,0%, consistente con los porcentajes de ADN fetal estimados por los datos del genoma en las muestras no enriquecidas (véase la tabla más abajo). Estos resultados indicaron que las moléculas de ADN materno y fetal se enriquecieron en una grado similar dentro de la región diana.
Muestra
Enriquecimiento de la diana Número de SNP informativos dentro de la región seleccionada Número de alelos específicos fetales detectables Tasa de detección del alelo fetal específico Recuentos de alelos compartidos Recuentos de alelos específicos fetales Concentración fraccional de ADN fetal
M6011
No 63 6 9,5% 13 6 63,2%
M6028
No 61 2 3,3% 6 2 50,0%
M6029
No 69 2 2,9% 11 2 30,8%
M6043
No 65 0 0,0% 15 0 0,0%
M6011
Sí 63 60 95,2% 3072 661 35,4%
M6028
Sí 61 60 98,4% 2570 511 33,2%
M6029
Sí 69 66 95,7% 3835 575 26,1%
M6034
Sí 65 61 93,9% 3922 776 33,0%
28
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