JP2013506140A - スクリーニング法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年9月25日に出願した米国仮特許出願第61/246,079号および2010年2月19日に出願した米国仮特許出願第61/306,324号の優先権の利益を主張し、これらの各々は参照によりその全体が組込まれる。
本発明は、生物学的シグナル伝達複合体、例えば、受容体−リガンド複合体の結合およびシグナル伝達を動態調節する能力を示すポリペプチド結合剤、例えば、抗体のスクリーニング法に関する。本発明は、所望の動態調節特性によって特徴づけられる特異的ポリペプチド結合剤にも関する。
本出願は、本出願と共に提出される、表の添付資料Aである、255KBのサイズで2009年9月25日に作製された「41726_SecretedProteins.txt」を含む。このASCIIテキストファイルに含まれる内容は、米国特許法施行規則(37C.F.R)§1.52(e)(5)に従って、その全体が参照により本書に組み込まれる。
従来、ほとんどの抗体医薬は、細胞表面受容体またはその同族リガンドのいずれか一方に結合する抗体をスクリーニングし、その受容体のシグナル伝達活性を特異的に遮断または刺激する抗体を同定することにより同定されている。多くの抗体医薬は、リガンドまたは受容体のいずれか一方に結合することによってシグナル伝達経路を遮断し、それによって、その受容体に結合し、活性化するリガンドの能力を無くす。このような遮断抗体は、受容体−リガンド複合体の形成を阻止することによって、化学量論的にそれらの作用を媒介する。逆に、いくつかの抗体医薬は受容体に結合し、受容体のシグナル伝達を活性化する。このようなアゴニスト抗体は、そのリガンドの天然活性を模倣することによってそれらの作用を媒介することができるので、シグナル伝達を活性化するためにリガンドの存在を必要としない。
本発明は、標的およびそのシグナル伝達パートナーが関わる細胞経路活性を正または負のいずれかで調節する所望の特性を有し、「動態調節剤」または「動態調節因子」と命名されたポリペプチド結合剤の新規カテゴリーを提供する。標的および/またはそのシグナル伝達パートナーは、タンパク質性または非タンパク質性の性質を有する内在性または外来性の化合物であり得るが、任意に、イオンおよび塩を排除し得る。本発明は、このような動態調節因子を、標的とそのシグナル伝達パートナーとの間の結合動態に対するそれらの作用に基づいて、または複合型対非複合型の標的(および/またはそのシグナル伝達パートナー)に対する動態調節因子の異なる結合に基づいて同定する新規の方法も提供する。このポリペプチド結合剤は、標的、そのシグナル伝達パートナーならびに/または標的およびそのシグナル伝達パートナーを含む複合体に結合し得る。この発見により、治療用途に適切な細胞経路活性の調節因子を同定することができる生物物理学的スクリーニングアッセイを設計することが可能になる。
本発明は、ポリペプチド結合剤である動態調節剤、その使用、および動態調節剤を同定する様々な方法を提供する。これらの動態調節因子は、シグナル伝達複合体成分の結合および解離に対する動態速度定数を変えることによって、またはシグナル伝達複合体の構造状態を変えることを含む他の機構によって、例えば、遷移状態への結合およびシグナル伝達の活性化を促進することによって、細胞反応に対する正もしくは負のいずれか一方の効果を誘発することができる。
「化合物」という用語は、ポリペプチド、タンパク質、ペプチド、小分子、核酸(例えば、DNAおよびRNA)、炭水化物、脂質、脂肪、ステロイド、プリン、ピリミジン、ペプチド模倣薬、ポリケチド、ならびにそれらの誘導体、それらの構造類似体またはそれらの組み合わせを含むが、これらの限定されない任意の化合物、有機化合物もしくは無機化合物、内在性化合物または外来性化合物を表す。「内在性」は哺乳類に天然に存在することを意味するが、「外来性」は、哺乳類に天然に存在しない、例えば、投与される外来化合物を意味する。
本発明の理論に縛られることなく、本開示は、動態調節因子(M)を用いて、シグナル伝達複合体の2つの成分(第1の成分、C1および第2の成分、C2)間の相互作用のその動態混乱をもたらし、これは、以下のように数学的に記載することができる:
ここで、これらの成分間の結合平衡定数の変化(K'C1C2)は、これらの成分間の平衡定数(KC1C2)、動態調節因子の濃度(M)、複合体に対する動態調節因子の親和性(K[C1C2]M)および第1の成分(KMC1)または第2の成分(KMC2)のいずれか一方に対する動態調節因子の親和性の関数である。
ここで、受容体−リガンド結合平衡定数の変化(K'RL)は、受容体−リガンド平衡定数(KRL)、抗体濃度(A)、複合体に対する抗体親和性(K[RL]A)および受容体(KAR)またはリガンド(KAL)のいずれか一方に対する抗体親和性の関数である。
K[C1C2]MまたはK[MC2]C1またはK[MC1]C2<KMC2またはKMC1は、正の動態調節をもたらす。
K[C1C2]MまたはK[MC2]C1またはK[MC1]C2=KMC2またはKMC1は、動態調節をもたらさない。
K[C1C2]MまたはK[MC2]C1またはK[MC1]C2>KMC2またはKMC1は、負の動態調節をもたらす。
K[RL]AまたはK[AL]RまたはK[AR]L<KALまたはKARは、正の動態調節をもたらす。
K[RL]AまたはK[AL]RまたはK[AR]L=KALまたはKARは、動態調節をもたらさない。
K[RL]AまたはK[AL]RまたはK[AR]L>KALまたはKARは、負の動態調節をもたらす。
(表2)
*インスリン非存在下において、このクローンの結合は明らかであるが、このアッセイで正確に測定するには不十分な強さである。
#飽和濃度の試験抗体(2〜20μg/ml)でのアッセイの実行。10μg/mlのアイソタイプ対照Abの存在下におけるインスリンEC50=0.44nM
本発明は、特定の望ましい特徴を有するポリペプチド結合剤、例えば、抗体も提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、(a)標的、例えば、添付資料A(もしくは配列番号1〜88)の分泌タンパク質、またはリガンド、受容体もしくは本明細書に記載の成分のいずれかに、約10−5M以下、例えば10−6M以下、10−7M以下、または10−8M以下の平衡解離定数KDで結合し、(b)前記標的とそのシグナル伝達パートナー間の結合親和性KDを、少なくとも約1.5倍(すなわち、50%)または、約1.5倍〜任意に、約1000倍、または1.5倍〜約100倍、約2倍〜25倍、約2倍〜約50倍、約1.5倍〜約25倍、約1.5倍〜約50倍、例えば、少なくとも約1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、最高で約500倍、最高で約200倍、最高で約150倍、最高で約100倍、最高で約90倍、最高で約80倍、最高で約70倍、最高で約60倍、最高で約50倍、最高で約40倍、または最高で約30倍改善することができる正の調節因子を提供する。
遺伝子の活性化、代謝における変化、細胞の継続する増殖および細胞死、ならびに移動運動の刺激または抑制は、シグナル伝達複合体が媒介することができる細胞外刺激に対する細胞反応の一部である。多くの反応遺伝子のタンパク質産物が、それら自体、酵素および転写因子を含むので、遺伝子の活性化はさらなる細胞作用をもたらす。シグナル伝達カスケードの結果として産生される転写因子は、ひいては、さらに遺伝子を活性化することができる。それゆえに、最初の刺激は、遺伝子のコホート全体の発現を誘発し、これは、ひいては、任意の数の複雑な生理学的事象の活性化をもたらし得る。これらの事象には、インスリンが刺激する血液循環からの糖の取り込みの増加、ならびに細菌生成物が刺激する感染部位への好中球の移動が含まれる。
ABCA1 ABC1 9q31.1 偏在、HDLへのコレステロール流出
ABCA2 ABC2 9q34 2 脳、薬剤耐性
ABCA3 ABC3,ABCC 16p13.3 肺
ABCA4 ABCR 1p22.1−p21 桿体光受容器、N−レチニリデン−PE流出
ABCA5 17q24 筋肉、心臓、精巣
ABCA6 17q24 肝臓
ABCA7 19p13.3 脾臓、胸腺
ABCA8 17q24 卵巣
ABCA9 17q24 心臓
ABCA10 17q24 筋肉、心臓
ABCA12 2q34 胃
ABCA13 7p11−q11 全組織において低い
ABCB1 PGY1,MDR 7p21 副腎、腎臓、脳、多剤耐性
ABCB2 TAP1 6p21 全細胞、ペプチド輸送
ABCB3 TAP2 6p21 全細胞、ペプチド輸送
ABCB4 PGY3 7q21.1 肝臓、PC輸送
ABCB5 7p14 偏在
ABCB6 MTABC3 2q36 ミトコンドリア、鉄輸送
ABCB7 ABC7 Xq12−q13 ミトコンドリア、Fe/Sクラスター輸送
ABCB8 MABC1 7q36 ミトコンドリア
ABCB9 12q24 心臓、脳
ABCB10 MTABC2 1q42 ミトコンドリア
ABCB11 SPGP 2q24 肝臓、胆汁塩輸送
ABCC1 MRP1 16p13.1 肺、精巣、PBMC薬剤耐性
ABCC2 MRP2 10q24 肝臓、有機陰イオン流出
ABCC3 MRP3 17q21.3 肺、腸、肝臓、薬剤耐性
ABCC4 MRP4 13q32 前立腺、ヌクレオシド輸送
ABCC5 MRP5 3q27、偏在、ヌクレオシド輸送
ABCC6 MRP6 16p13.1 腎臓、腎臓
CFTR ABCC7 7q31.2 外分泌組織、塩素イオンチャネル
ABCC8 SUR1 11p15.1 膵臓、スルホニル尿素受容体
ABCC9 SUR2 12p12.1 心臓、筋肉
ABCC10 MRP7 6p21 全組織において低い
ABCC11 16q11−q12 全組織において低い
ABCC12 16q11−q12 全組織において低い
ABCD1 ALD Xq28 ペルオキシソーム、VLCFA輸送制御
4 Current Genomics, 2003, Vol. 4, No. 3 Luckie et al.
(表1) 続き
記号 別名 位置 発現 機能
ABCD2 ALDL1,ALDR 12q11−q12 ペルオキシソーム
ABCD3 PXMP1,PMP70 1p22−p21 ペルオキシソーム
ABCD4 PMP69,P70R 14q24.3 ペルオキシソーム
ABCE1 OABP,RNS4I 4q31 卵巣、精巣、脾臓、オリゴアデニル酸結合タンパク質
ABCF1 ABC50 6p21.33 偏在
ABCF2 7q36 偏在
ABCF3 3q25 偏在
ABCG1 ABC8,White 21q22.3 偏在、コレステロール輸送
ABCG2 ABCP,MXR,BCRP 4q22、胎盤、腸、毒素流出、薬剤流出、
ABCG4 White2 11q23 5 59 肝臓
ABCG5 White3 2p21 17 肝臓、腸、ステロール輸送
天然のペプチドもしくはポリペプチドまたはランダムなペプチドもしくはポリペプチドの多数のライブラリーが市販されているか、または容易に合成される。あるいは、細菌、真菌、植物および動物の抽出物の形態の天然のペプチドもしくはポリペプチドのライブラリーが利用でき、または容易に作製される。さらに、天然のまたは合成的に作製されたライブラリーおよび化合物は、従来の化学的、物理的および生化学的手段により容易に変更され、それらを用いてコンビナトリアルライブラリーを作製することができる。アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化などの追加の誘導体化または変更を行うことができる。
「抗体」という用語は最も広い意味で用いられ、完全に組み立てられた抗体、四量体抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、抗原に結合することができる抗体断片(例えば、Fab'、F'(ab)2、Fv、一本鎖抗体、二重特異性抗体)、およびそれらが所望の生物活性を示す限り、前述のものを含む組換えペプチドを含む。「免疫グロブリン」または「四量体抗体」は、2つの重鎖および2つの軽鎖(それぞれ、可変領域および定常領域を含む)からなる四量体の糖タンパク質である。抗原結合部分は、組換えDNA技術または無傷の抗体の酵素的もしくは化学的切断によって産生することができる。抗体断片または抗原結合部分には、抗体が所望の生物活性を保持する限り、とりわけ、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、ドメイン抗体(dAb)、相補鎖決定領域(CDR)断片、一本鎖抗体(scFv)、一本鎖抗体断片、キメラ抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ミニボディ、線状抗体、キレート組換え抗体、トリボディもしくはバイボディ、細胞内抗体、ナノボディ、小モジュラー免疫医薬(SMIP)、抗原結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、ラクダ化抗体、VHH含有抗体、またはその変異体もしくは誘導体、および1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、もしくは6つのCDR配列などのポリペプチドに特異的抗原結合を与えるのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部を含むポリペプチドが含まれる。
本発明は、本発明の抗体をコードする核酸分子も包含する。いくつかの実施形態において、異なる核酸分子が、抗原特異的抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードする。他の実施形態において、同じ核酸分子が、抗原特異的抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードする。
抗体断片は、無傷の、全長の抗体の一部、好ましくは、無傷の抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。抗体断片の例として、Fab、Fab'、F(ab')2、およびFv断片、ダイアボディ、線状抗体、一本鎖抗体分子(例えば、scFv)、二重特異性抗体、三重特異性抗体などの多特異性抗体断片(ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ)、ミニボディ、キレート組換え抗体、トリボディまたはバイボディ、イントラボディ、ナノボディ、小モジュラー免疫医薬(SMIP)、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、ラクダ化抗体、VHH含有抗体、ならびに抗体断片から形成される他のポリペプチドが挙げられる。例えば、Holliger&Hudson(Nat.Biotech.23(9)1126−36(2005))を参照されたい。
いくつかの実施形態において、同一分子または異なる分子の少なくとも2つ以上の異なるエピトープに対する結合特異性を有する本発明の多重特異性(例えば、二重特異性)抗体を作製することが好ましい場合もある。例示的な二重特異性抗体は、抗原の2つの異なるエピトープに結合することができる。あるいは、細胞防御機構を所望の抗原に集中させるために、抗原特異的抗体アームを、T細胞受容体分子(例えば、CD2またはCD3)、またはFcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)およびFcγRIII(CD16)などのIgG(FcγR)のFc受容体などの細胞表面分子に結合するアームと結合させてもよい。二重特異性抗体を用いて、所望の抗原を発現するか、または取り込む細胞に細胞毒性薬を局在化させることもできる。これらの抗体は、抗原結合アームならびに細胞毒性薬(例えば、サポリン、抗インターフェロン−60、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキサートまたは放射性同位元素ハプテン)に結合するアームを有する。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体断片(例えば、F(ab')2二重特異性抗体)として調製することができる。
キメラ抗体またはヒト化抗体は、ヒトにおいて、親のマウスモノクローナル抗体よりも免疫原性が低いので、アナフィラキシーのリスクが非常に低く、それらの抗体をヒトの治療に使用することができる。
抗原に対するヒト抗体を、内在性の免疫グロブリン産生がなく、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含むように遺伝子工学処理されたトランスジェニック動物を用いて産生することもできる。例えば、WO98/24893は、ヒトIg遺伝子座を有するトランスジェニック動物について開示しており、これらの動物は、内在性の重鎖および軽鎖の遺伝子の不活性化により、機能的な内在性免疫グロブリンを産生しない。WO91/00906も、免疫原に対する免疫反応を開始することができるトランスジェニックの霊長類ではない哺乳類宿主について開示しており、その中の抗体は、霊長類の定常領域および/または可変領域を有し、内在性の免疫グロブリンをコードする遺伝子座は置換されているか、または不活性化されている。WO96/30498および米国特許第6,091,001号は、例えば、定常領域もしくは可変領域の全てまたは一部を置換して、改変された抗体分子を形成させる、哺乳類における免疫グロブリン遺伝子座を改変するためのCre/Loxシステムの使用について開示している。WO94/02602は、不活性化された内在性Ig遺伝子座および機能的なヒトIg遺伝子座を有する非ヒトの哺乳類宿主について開示している。米国特許第5,939,598号はトランスジェニックマウスを作製する方法について開示しており、そこでは、マウスは内在性重鎖を欠き、1つ以上の異種の定常領域を含む外来性の免疫グロブリン遺伝子を発現する。米国特許第6,114,598号、同第6,657,103号、および同第6,833,268号も参照されたい。
組換えヒト抗体遺伝子のレパートリーを作製する技術、および繊維状バクテリオファージの表面におけるコードされた抗体断片の提示の技術の発達により、ヒト抗体を直接作製する手段がもたらされた。ファージ技術によって産生される抗体は、細菌内で抗原結合断片、通常、Fvまたは Fab断片として産生されるので、エフェクター機能を欠く。エフェクター機能は、2つの方法のうちの1つによって導入することができる。これらの断片を遺伝子工学処理して、哺乳類細胞での発現のための完全抗体、またはエフェクター機能を誘発することができる第2の結合部位を有する二重特異性抗体断片のいずれか一方にすることができる。
親の抗体と比較してグリコシル化パターンが改良された抗体変異体、例えば、抗体中に見られる1つ以上の炭水化物部分の欠失、および/または抗体中に存在しない1つ以上のグリコシル化部位の付加を有する抗体変異体も産生することができる。
抗体の他の改変が企図される。一態様において、本発明の抗体をエフェクター機能に関して改変すること、例えば、癌治療における抗体の有効性を高めることが望ましい場合もある(Natsume et al,Drug Design Dev't&Ther.3:7−16(2009)。例示的なエフェクター機能には、Clq結合、CDC、Fc受容体結合、ADCC、食作用、細胞表面受容体(例えば、B細胞受容体;BCR)の下方制御などが含まれる。エフェクター機能を改変する1つの方法が、システイン残基(複数可)をFc領域に導入することにより、この領域における鎖間のジスルフィド結合形成が可能に成り得ることを教示する。このように作製されたホモ二量体の抗体は、内在化が改善され、かつ/または補体に媒介される細胞死および抗体依存性細胞傷害(ADCC)が増加され得る。Caron et al.,(J.Exp Med.176:1191−1195(1992))およびShopes,B.(J.Immunol.148:2918−2922(1992))を参照されたい。抗腫瘍活性が増強したホモ二量体の抗体も、Wolff et al.,(Cancer Research 53:2560−2565(1993))に記載のヘテロ二機能性の架橋剤を用いて調製することができる。あるいは、二重のFc領域を有する抗体を操作することができ、それによって、補体の溶解能およびADCC能が増強され得る。Stevensonら(Anti−Cancer Drug Design 3:219−230(1989))を参照されたい。さらに、CDR内の配列が抗体をMHCクラスIIに結合させ、望まれないヘルパーT細胞反応を引き起こすことが示されている。保存的置換が、抗体に結合活性を保持するが、望まれないヘルパーT細胞反応を引き起こすその能力を失わせるようにできる。マウスの可変領域がヒトのγ1、γ2、γ3、およびγ4の定常領域と結合したキメラ抗体について記載しているSteplewskiら(Proc Natl Acad Sci U S A.85:4852−56(1998))も参照されたい。
本発明のポリペプチド結合剤、例えば、抗体の共有結合修飾も本発明の範囲に含まれる。該当する場合、これらは化学合成によって、またはポリペプチド結合剤の酵素的もしくは化学的切断によって行われ得る。ポリペプチド結合剤の共有結合修飾の他の種類は、選択される側鎖またはNもしくはC末端残基と反応することができる有機誘導体化剤と、ポリペプチド結合剤の標的アミノ酸残基とを反応させることによって分子内に導入される。
誘導体は、ユビキチン化、(例えば、放射性核種または様々な酵素による)標識化、ペグ化(ポリエチレングリオールによる誘導体化)などの共有ポリマー結合、オルニチンなどのアミノ酸の化学合成による挿入または置換などの技術によって化学的に修飾された、抗体を含むポリペプチド結合剤を指す。抗体などの本発明のポリペプチド結合剤の誘導体は治療薬としても有用であり、本発明の方法によって産生することができる。
ポリペプチド結合剤を、その「裸」の形態もしくは非結合形態で投与するか、または他の治療薬もしくは診断薬と直接結合させるか、またはこのような他の治療薬もしくは診断薬を含む担体ポリマーに間接的に結合させてもよい。いくつかの実施形態において、このポリペプチド結合剤を、化学療法剤、薬物、成長阻害剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物、もしくは動物に由来する酵素的に活性のある毒素、またはそれらの断片)、または放射性同位体(例えば、放射性複合体)などの細胞傷害性薬物と結合させる。適切な化学療法剤には、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンデシン(Rowland et al.,(1986)上述)が含まれる。適切な毒素には、ジフテリア毒素などの細菌毒素、リシンなどの植物毒素、ゲルダナマイシン(Mandler et al J.Natl.Cancer Inst.92(19):1573−81(2000);Mandler et al Bioorganic&amp;Med.Chem.Letters 10:1025−1028(2000);Mandler et al Bioconjugate Chem.13.786−91(2002))、マイタンシノイド(EP1391213;Liu et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:8618−23(1996))、アウリスタチン(Doronina et al,Nat.Biotech.21:778−84(2003)およびカリケアマイシン(Lode et al Cancer Res.58:2928(1998);Hinman et al Cancer Res.53:3336−3342(1993))などの小分子毒素が含まれる。
抗体融合タンパク質を作製する方法は当業で公知である。例えば、米国特許第6,306,393号を参照されたい。インターロイキン−2部分を含む抗体融合タンパク質については、Boleti et al.,Ann.Oncol.6:945(1995),Nicolet et al.,Cancer Gene Ther.2:161(1995),Becker et al.,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 93:7826(1996),Hank et al.,Clin.Cancer Res.2:1951(1996)、およびHu et al.,Cancer Res.56:4998(1996)に記載されている。さらに、Yang et al.,(Hum.Antibodies Hybridomas 6:129(1995))は、F(ab')2断片及び腫瘍壊死因子α部分を含む融合タンパク質について記載している。抗体融合タンパク質のさらなる例が、Pastan et al,Nat.Reviews Cancer 6:559−65(2006)に記載されている。
本発明のポリペプチド結合剤をヒトまたは試験哺乳類に投与するために、1つ以上の無菌の薬学的に許容される担体を含む無菌の組成物にこのポリペプチド結合剤を処方することが好ましい。「薬学的にまたは薬理学的に許容される」という表現は、以下に記載の当業で公知の経路を用いて投与した時に、アレルギー反応または他の有害反応を引き起こさない分子実体および組成物を表す。「薬学的に許容される担体」には、いずれかのおよび全ての臨床的に有用な溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、ならびに吸収遅延剤などが含まれる。
複雑な生物学的事象は、統計力学、熱力学および化学反応速度論の観点から理解され得る相互作用単位のシステムとそれらの事象をみなす分子生物学的アプローチにより調べることができる。
いくつかの実施形態において、動態調節因子を、溶液相の生物物理学的アッセイを用いて同定することができる。「溶液相」アッセイとは、測定される相互作用が液体中で起こるアッセイを意味する。溶液親和性アッセイは、平衡状態で相互作用の(「親和性」または「KD」とも称される)平衡解離定数を測定する有用な手段である。調節因子が複合体(例えば、受容体/リガンド相互作用)を形成するタンパク質に結合することができる場合、この調節因子はその相互作用の親和性を変え、その後、溶液親和性アッセイを用いて、動態調節因子の存在および非存在下でこの相互作用の親和性を決定することができる。溶液親和性アッセイを用いて、複合体成分の固定濃度範囲にわたって、この調節因子に対する用量反応を測定することもできる。
いくつかの実施形態において、動態調節因子を固相の生物物理学的アッセイを用いて同定することができる。「固相」とは、本発明の試験化合物または複合体成分が付着することができる非水性の不活性基質を意味する。本明細書に包含される固相の例として、部分的にまたは全体的にガラス(例えば、調節された細孔ガラス)、多糖(例えば、アガロース)、ポリアクリルアミド、ポリスチレン、ポリビニルアルコール、シリコン金属、金属合金、アノポール(anopol)、ポリマー、ナイロン、またはタンパク質チップなどのマイクロアレイが挙げられる。特定の実施形態において、状況によって、固相には、アッセイプレートの壁、フィルター、膜、クロマトグラフィー樹脂、またはビーズが含まれ得る。この用語には、米国特許第4,275,149号に記載の粒子などの別々の粒子の不連続固相も含まれる。
いくつかの実施形態において、動態調節因子を細胞ベースの生物物理学的アッセイを用いて同定することができる。「細胞ベース」とは、試験されるシグナル伝達複合体成分の少なくとも1つが細胞の表面に存在するアッセイを意味する。このようなアッセイは、Gタンパク質共役受容体(GPCR、例えば、ムスカリン性アセチルコリン受容体、アデノシン受容体、アドレナリン受容体、GABA受容体、アンジオテンシン受容体、カンナボイド受容体(cannaboid receptor)、コレシストキニン受容体、ドーパミン受容体、グルカゴン受容体、代謝型グルタミン酸受容体、ヒスタミン受容体、嗅覚受容体、オピオイド受容体、ロドプシン受容体、セクレチン受容体、セロトニン受容体、ソマトスタチン受容体、カルシウム感知受容体、ケモカイン受容体、スフィンゴシン−1−リン酸(S1P)受容体);受容体型チロシンキナーゼ(例えば、エリスロポエチン受容体、インスリン受容体、インスリン様成長因子1受容体、Eph受容体);グアニリルシクラーゼ受容体(例えば、ナトリウム利尿ペプチドの受容体、グアニリン受容体);およびイオンチャネル型受容体(例えば、ニコチン性アセチルコリン受容体、グリシン受容体、5−HT3受容体、P2X受容体)を含む膜貫通受容体などの立体構造的に影響を受けやすいタンパク質が関与する結合相互作用の調節因子を検出するのに特に好都合であり得る。多数のヒト細胞膜受容体が、スタンフォード大学のグループによって維持されているHuman Plasma Membrane Receptomeデータベースにまとめられている(Ben−Shlomo et al.,"Signaling Receptome:A Genomic and Evolutionary Perspective of Plasma Membrane Receptors Involved in Signal Transduction"(Science Signaling STKE,Vol.2003,Issue 187,pp.re9,17 June 2003);Ben−Shlomo et al.,Molecular Endocrinology 21(8):2009−2014も参照)。この出版物およびデータベースのそれぞれのエントリーは、参照によりその全体が本明細書に組込まれる。受容体型チロシンキナーゼ(Grassot et al.,2003,"RTKdb:database of receptor tyrosine kinase"Nucleic Acids Res 31:353−358)、Gタンパク質共役受容体(Horn et al.,2003,"GPCRDB information system for G protein−coupled receptors"Nucleic Acids Res 31:294−297)、嗅覚受容体(Skoufos et al.,2000,"Olfactory receptor database:a sensory chemoreceptor resource"Nucleic Acids Res 28:341−343)、チロトロピン受容体変異(Fuhrer et al.,2003"The thyrotropin receptor mutation database:update 2003"Thyroid 13:1123−1126)、核内受容体(Patterson et al.,1994"The androgen receptor gene mutations database"Nucleic Acids Res 22:3560−3562;Gottlieb et al.,1998,"The androgen receptor gene mutations database"Nucleic Acids Res 26:234−238)、および内分泌撹乱物質受容体(Nakata et al.,1999,"Development of the receptor database(RDB):application to the endocrine disruptor problem"Bioinformatics 15:544−552)のデータベースの追加的データベースが知られる。これらの出版物およびデータベースのそれぞれのエントリーは、参照によりその全体が本明細書に組込まれる。カリフォルニア大学ロサンゼルス校のグループによって維持されるLigand−Receptor Partnersデータベース(http://dip.doe−mbi.ucla.edu/dip/DLRP.cgi)は、ケモカイン、TNF、線維芽細胞増殖因子(FGF)、およびTGFβのリガンドの受容体のサブグループを含む。この出版物およびデータベースのそれぞれのエントリーは、参照によりその全体が本明細書に組込まれる。Alliance for Cellular Signaling databaseは、多くのシグナル伝達遺伝子の広範囲の情報を含む。この出版物およびデータベースのそれぞれのエントリーは、参照によりその全体が本明細書に組込まれる。同様に、reactome database(Joshi−Tope et al.,2005"Reactome:a knowledgebase of biological pathways"Nucleic Acids Res 33:D428−D432)およびHuman Protein Reference Database(Peri et al.,2003,"Development of human protein reference database as an initial platform for approaching systems biology in humans,"Genome Res 13:2363−2371)は、ヒト生物学におけるコア経路および反応のタンパク質−タンパク質相互作用のキュレーションされた情報源を表す。これらの出版物およびデータベースのそれぞれの項目は、参照によりその全体が本明細書に組込まれる。
本開示の生物物理学的スクリーニングで同定された薬剤の正または負の調節活性を、試験ポリペプチド結合剤の存在下または非存在下におけるシグナル伝達のレベルを測定することによって確認することができる。
任意のポリペプチド結合剤を本明細書に記載のアッセイで試験し、それらの動態調節特性を決定してもよい。一実施形態において、ポリペプチド結合剤が動態調節特性をもたないと決定する場合、異なるエピトープに結合し、動態調節効果を生み出す可能性の高い他のポリペプチド結合剤を取得するために、ポリペプチド結合剤を、免疫、パニングなどのためにその抗原との複合体中で用いてもよい。
抗体またはポリペプチド結合剤の1、2、3、4、5、および/または6つのCDRを含む修飾されたポリペプチド組成物を作り、その際、抗原に対する特異性または親和性の増加をもたらすか、または標的とそのシグナル伝達パートナーとの間の結合親和性の調節の増加をもたらすように、CDRまたは非CDR領域を変更することが企図される。例えば、典型的には、抗体CDR内の部位を順番に、例えば、最初に保守的選択により置換し(例えば、疎水性アミノ酸を同一ではない疎水性アミノ酸と置換し)、その後、より異なる選択で置換する(例えば、疎水性アミノ酸を電荷アミノ酸と置換する)ことによって修飾し、その後、標的部位で欠失または挿入を行ってもよい。例えば、CDRを囲む保存されたフレームワーク配列を用いて、これらのコンセンサス配列と相補的なPCRプライマーを作製し、これらのプライマー領域の間に位置する抗原特異的CDR配列を増幅する。ヌクレオチド配列およびポリペプチド配列をクローニングし、発現させる技術は当業で十分に確立されている(例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2nd Edition,Cold Spring Harbor,New York(1989)参照)。増幅されたCDR配列を適切なプラスミドに連結する。1、2、3、4、5および/または6つのクローニングされたCDRを含むプラスミドは、任意に、このCDRに連結された追加のポリペプチドコード領域を含む。
一般に、親和性成熟は、親の抗体のCDR内に置換を有する抗体変異体を調製し、スクリーニングすること、かつ親の抗体と比較してより強い結合親和性など生物学的特性が改善された変異体を選択することを含む。このような置換変異体を作製する便利な方法は、ファージディスプレイを用いる親和性成熟である。簡単に説明すると、いくつかの超可変領域の部位(例えば、6〜7の部位)を変異させ、それぞれの部位にて全ての可能なアミノ置換を起こす。このように作製した抗体変異体は、それぞれの粒子内にパッケージングされたM13の遺伝子III産物との融合のような繊維状ファージ粒子の一価の様式で示される。その後、ファージディスプレイの変異体を、それらの生物学的活性(例えば、結合親和性)についてスクリーニングする。例えば、WO92/01047、WO93/112366、WO95/15388およびWO93/19172を参照されたい。
組換え抗体の親和性成熟は、一般に、減少させた量の抗原の存在下、候補抗体の数ラウンドのパニングを経て行われる。1ラウンドごとに抗原の量を減少させることにより、抗原に対する最も高い親和性を有する抗体を選択し、それによって、巨大プールの出発分質から高親和性の抗体を得る。パニングを経た親和性成熟は当業で公知であり、例えば、Hulsら(Cancer Immunol Immunother.50:163−71(2001))に記載されている。ファージディスプレイ技術を用いる親和性成熟法は本明細書のどこかに記載され、当業で公知である(例えば、Daugherty et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.97:2029−34(2000)参照)。
ルックスルー変異誘発(Look−through mutagenesis、LTM)(Rajpal et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.102:8466−71(2005))は、抗原結合部位を迅速にマッピングする方法を提供する。LTMでは、20個の天然アミノ酸によって提供される主要な側鎖化学を代表する9個のアミノ酸を選択し、抗体の全6個のCDR中の全ての位置での結合への機能的側鎖の貢献を分析する。LTMはCDR内に位置的な一連の単一変異を起こし、それぞれの「野生型」残基は、9個の選択したアミノ酸のうちの1個よって体系的に置換される。変異CDRを組み合わせ、全ての変異体の定量的ディスプレイが禁止されることなく、複雑さおよびサイズが増加した1本鎖可変断片(scFv)のコンビナトリアルライブラリーを作製する。正の選択後、より強い結合親和性を有するクローンの配列決定をし、有益な変異をマッピングする。
エラープローンPCRは、異なる選択ラウンドの間に核酸のランダム化を含む。ランダム化は、用いるポリメラーゼの固有の誤差率によって低率で生じるが、転写中に、高い固有の誤差率を有するポリメラーゼ(Hawkins et al.,J Mol Biol.226:889−96(1992))を用いるエラープローンPCR(Zaccolo et al.,J.Mol.Biol.285:775−783(1999))によって高めることができる。変異サイクル後、抗原に対する強い結合親和性を有するクローンを、当業の所定の方法を用いて選択する。
核酸シャッフリングは、短いまたは低分子ポリヌクレオチドのプールのインビトロまたはインビボ相同組換えの方法であり、変異体ポリヌクレオチドを産生する。DNAシャッフリングについては、米国特許第6,605,449号、同第6,489,145号、WO02/092780およびStemmer,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91:10747−51(1994)に記載されている。一般に、DNAシャッフリングは、3つのステップ、すなわち、DNaseIによりシャッフリングされる遺伝子の断片化、断片のランダムハイブリダイゼーションかつDNAポリメラーゼの存在下でのPCRによる断片化遺伝子の再構築または充填(セクシャルPCR(sexual PCR))、および再構築産物の標準的PCRによる増幅で構成される。
アラニンスキャニング変異誘発を行い、抗原結合に著しく貢献する超可変領域の残基を同定することができる(Cunningham and Wells,Science 244:1081−1085(1989))。標的残基の1残基またはグループ(例えば、arg、asp、his、lys、およびgluなどの荷電残基)を同定し、中性または負に帯電したアミノ酸(最も好ましくは、アラニンまたはポリアラニン)で置換し、これらのアミノ酸と抗原の相互作用に影響を与える。その後、置換部位で、もしくは置換部位のかわりに追加の変異体または他の変異体を導入することによって、置換に対して機能的感受性を示すそれらのアミノ酸の位置を改良する。
もう一つの方法として、またはさらに、抗原−抗体複合体の結晶構造を分析し、抗体と抗原間の接点を同定すること、またはコンピューターソフトウェアを用いて、このような接点をモデリングすることが有益であり得る。このような接触残基および隣接残基は、本明細書で詳しくのべる技術による置換の候補である。このような変異体を作製した時点で、変異体のパネルを本明細書に記載の通りにスクリーニングし、さらなる発展のために、1種類以上の関連アッセイにおいて優れた特性を有する抗体を選択することができる。
動態調節剤は、競合的アンタゴニスト、アゴニストおよびリガンド置換などの標準的治療と比較して、治療薬としていくつかの利点を提供することが期待される。このような利点には、以下に概説するものが含まれ得る。
飽和レベルにおいて、動態調節剤は、その薬剤活性における濃度非依存的な限界により、毒性効果に対する潜在力が減少する。協同性が限られている調節因子は、投与量に関係なく、それらの作用に対して上限レベルを有する。従来薬とは異なり、動態調節因子は飽和に達し、それを越える調節因子の濃度の増加は機能にさらなる効果をもたらさない。その効果は、調節因子と内在性シグナル伝達複合体成分(例えば、リガンド)との間の(正または負のいずれか一方の)協同性の程度に制限される。この協同性に限定される限界は、投与計画に関して動態調節剤の安全性プロファイルを高める。それゆえに、動態調節剤を、好ましい全体的な安全性プロファイルを維持しながら、従来薬よりもさらに高頻度に与えることができ、薬剤の継続的な飽和レベルを維持する能力により有効性の増加がもたらされる。
アゴニストまたはアンタゴニストとは異なり、動態調節因子は、内在性複合体成分(例えば、リガンド)の非存在下で不活性になり、複合体成分(例えば、リガンド)が存在する時などの適切な時にのみ活性があるようになり得る。動態調節因子がかなりのアゴニズムまたはアンタゴニズムを保有しない場合、従来のリガンドを越える別の強力な治療上の利点、すなわち、内在性アゴニストが存在する時にのみ組織反応を選択的に上方調節または下方調節する能力をもたらし得る。これらの特性は、動態調節剤が内在性の標的の空間的および時間的制御を拡大することを可能にする。
動態調節剤は、複合体成分間の相互作用部位以外の部位に結合し得る。このようなアロステリック結合部位は、より複雑なオルソステリック部位と同じ進化的圧力に直面しない。したがって、より高い選択性が、アロステリック部位を標的にすることによって得られ得る。これは、標的サブタイプの全域でオルソステリック部位の配列保存が高度である時に特に都合がよい。
正の動態調節因子は、活性化受容体状態と非活性化受容体状態を区別することができるが、アゴニストは、全ての受容体状態を無差別に活性化する。したがって、かなりのアゴニズムをもたない動態調節因子は、アゴニストよりも広い治療濃度域を有する。さらに、正の動態調節因子は、受容体脱感作および/または耐性に対して責任が低下し得、可能な治療的適用の範囲を著しく拡大することができる。負の動態調節因子は、シグナル伝達を完全に阻止することなく、シグナル伝達を低下させることができる。例えば、これは、受容体が病理学的機能を媒介するのと当時に、生理学的に有用な機能を媒介する場合に有用であり得る。
試験化合物の存在下または非存在下で、受容体−リガンド親和性を決定するための平衡溶液親和性測定法の使用
A.モデルシステム
本実施例は、受容体−リガンド複合体などのモデルとなるシグナル伝達複合体を用いる、平衡溶液親和性測定法について記載する。ここで記載するモデルシステムは固定化リガンドを有するビーズを用い、したがって、遊離受容体を、抗受容体Cy5標識ポリクローナル抗体を用いてアッセイおよび検出する。
IL−1βは、急性期炎症反応を促進し、先天性免疫反応において重要な役割を担う極めて強力なサイトカインである。高レベルのIL−1βは、関節リウマチ、炎症性腸疾患、急性呼吸促迫症候群、および2型糖尿病などの炎症性疾患に関わるが、低レベルでは、膵臓β細胞の機能、増殖、および生存、腸の上皮細胞生存、および傷害に対する神経細胞反応に対して有益な効果を有する。多くの受容体−リガンドシステムと同様に、IL−1βシグナル伝達は複雑であり、複数のリガンドが膜結合型および可溶型のいくつかの受容体と相互作用する(Dinarello,Arthritis Rheum.52(7):1960−1967,2005)。IL−1βシグナル伝達活性は、単一の受容体であるIL−1のI型受容体(IL−1RI)およびその共受容体であるIL−1受容体アクセサリータンパク質(IL−1RAcP)によって媒介される。第2のIL−1ファミリーメンバーであるIL−1αは、同じ受容体複合体を介してシグナルを伝えるが、炎症性疾患には関与しない。IL−1β活性は厳しい生理的制御下にあり、複数レベルの負の制御には、デコイ受容体IL−1のII型受容体(IL−1RII)によって媒介される過剰のIL−1βの中和およびエンドサイトーシス;その受容体の複数の可溶型(sRI、RII、およびsRAcP)によって媒介される循環IL−1βの阻害;ならびに抑制性IL−1ホモログであるIL−1受容体アンタゴニスト(IL−1Ra)による競合阻害が含まれる。この受容体−リガンドシステムの複雑さは、抗IL−1β抗体の産生に対する困難な問題を提示する。この経路を調節する最適な治療薬は、選択的に、高レベルのIL−1βシグナル伝達を有益な低いレベルに低下させるが、IL−1αシグナル伝達またはIL−1Ra活性と干渉することなく、可溶性受容体によるIL−1β活性の中和および受容体媒介経路によるIL−1βのクリアランスを可能にするものであると提案する。
KinExAアッセイを、試験化合物(抗IL−1β抗体XOMA052、米国特許第7,531,166号参照)の存在下または非存在下において、リガンド−受容体(IL−1sRIまたはIL−1sRII)混合物の試料中の遊離リガンド(IL−1β)の濃度を測定するように構成した。
機能アッセイを行って、シグナル複合体成分の親和性の低下が、IL−1βに対する細胞の用量反応におけるシフトを引き起こすという予測を確かめた。
MRC−5ヒト肺線維芽細胞(ATCC、マナッサス、バージニア州)を、10%牛胎仔血清(FBS;Hyclone社)を含むMEM完全増殖培地(インビトロジェン社)中に、1ウェルあたり5000細胞で無菌の96ウェル組織培養プレートに蒔いた。5%CO2で、37℃にて一晩インキュベートした後、上清を除去し、示した濃度の組換えヒトIL−1β(Peprotech社、カタログ番号200−001B)+対照IL−1βブロッキング抗体(WO2006/081139)、抗KLH (キーホールリンペットヘモシアニン)アイソタイプ対照抗体(IgG2;clone KLH8.G2(XOMA))、またはXOMA 052を含む増殖培地で置換した。
健常なヒトの血液を、ヘパリン硫酸を含むコレクションチューブに静脈穿刺により収集した。全血を添加する前に、10%FBSを含むRPMI(インビトロジェン社)中で10倍モル過剰のXOMA 052と37℃で1時間プレインキュベートしたIL−βの漸増量を用いて、IL−1β用量反応アッセイを行った。96ウェル丸底プレート(Corning Costar社、カタログ番号3799)中で、試料を37℃で6時間インキュベートした後、最終濃度が0.5%のTriton X−100で10分間溶解させた。可溶化液を2000rpmで5分間遠心分離し、破片を除去し、きれいなプレートに移した。遠心分離ステップを繰り返した後、一晩保管するため、可溶化液を−80℃のフリーザーに移した。次の日の朝、可溶化液を解凍し、ELISA(Quantikine ヒトIL−8 ELISA、R&D Systems社、カタログ番号D8000C)により、メーカーの取扱説明書に従って、ヒトIL−8について試験した。全試料を準備して、二重または三重で分析した。結果を図6Cに示す。
IL−1βへのXOMA 052結合は、高濃度のIL−1βでシグナル複合体形成を抑止しないが、それでもなお、これは生理的におよび病理学的に関連する濃度においてIL−1β活性の強力な阻害剤である。XOMA 052は、MRC−5サイトカイン放出アッセイにおいて、100pg/mLのIL−1βを完全に中和し、低いpM範囲にIC50が観察される。これは、対照ブロッキング抗体を用いて観察された中和(図6A)に匹敵し、組換えIL−1raよりも約10倍強力である。
固相親和性測定法を用いた動態調節因子の同定
ここに記載するアッセイは、任意の2つの相互作用結合剤を利用することができ、そのうちの1つを標識(例えば、ビオチン化)し、他方をEIAプレートに固定することができる。この実施例は、モデルシステムとしてその受容体(GCSFR)に結合する顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)を使用する。このシステムに用いる手順を以下に記載する。異なる系を利用する場合に最適化する必要があり得る様々な条件には、プレートコーティング条件(時間、温度、濃度および緩衝液)、検体標識条件、および標識(例えば、ビオチン化)検体の濃度が含まれる。
細胞結合測定法を用いたGCSF−GCSFR結合の動態調節因子の同定
本実施例は、リガンド(組換えヒトGCSF(rhGCSF)、R&D Systems社、ミネアポリス、ミネソタ州)の存在下または非存在下における、GCSFRトランスフェクト細胞への異なる試験化合物(例えば、抗体)結合を測定するFACSベースアッセイの使用について記載する。ELISAアッセイにおいて、ファージディスプレイライブラリー(実施例2参照)から抗GCSF/GCSFR抗体をスクリーニングし、GCSF−GCSFR複合体への結合に特異的な抗体を同定した。これらの抗体は複合体特異的であるので、数理モデルは、これらがGCSFRへのGCSF結合の動態を調節すると予測する。
細胞ベースの抗体親和性測定法を用いたINS−INSR結合の動態調節因子の同定
本実施例は、ヒトインスリン(hINS)の存在下または非存在下において、細胞に結合する異なる抗体を測定するフローサイトメトリー(FACS)ベースのアッセイの使用について記載する。本アッセイにおいて、ファージディスプレイライブラリーから抗インスリン受容体(INSR)抗体をスクリーニングし、INS−INSR結合の動態調節因子を同定した。
1.IM−9細胞をヒトインスリンに暴露した場合、IM−9細胞のみに結合する(独占的にINS/INSR複合体に結合する)抗体
2.IM−9細胞をヒトインスリンに暴露した場合、IM−9細胞により強く結合する(優先的にINS/INSR複合体に結合する)抗体
3.IM−9細胞をヒトインスリンに暴露した場合、IM−9細胞にあまり強く結合しない(優先的に、複合体を形成していないINSRに結合する)抗体
4.ヒトインスリンへのIM−9細胞の暴露とは無関係にIM−9細胞に結合する(複合体を形成していないINSRおよびINS/INSR複合体に等しく結合する)抗体
(表3)
細胞ベースのリガンド親和性測定法を用いた動態調節因子の同定
本実施例は、試験化合物(INSRに対する抗体)の存在下または非存在下における細胞への差次的リガンド(ヒトインスリン)結合を測定するFACSベースのアッセイの使用について記載する。本アッセイにおいて、ファージディスプレイライブラリーからINSR抗体をスクリーニングし、INS−INSR複合体の調節因子を同定した。
リン酸化アッセイを用いた動態調節の確認
INSRにリン酸化される基質タンパク質には、インスリン受容体基質1(IRS−1)と呼ばれるタンパク質が含まれる。pIRS−1を形成するIRS−1リン酸化は、最終的には、インスリン応答性組織の外膜において高親和性グルコース輸送体(Glut4)分子の増加をもたらし、その結果、血液からこれらの組織へのグルコース取り込みの増加をもたらす。pIRS−1アッセイを、Luminex(登録商標)技術基盤(Luminex社、オースティン、テキサス州)を用いて行った。(a)固定濃度のインスリンにおける試験抗体の滴定、および(b)固定濃度の抗体におけるインスリンの滴定の2つの様式のアッセイを行った。複合体を形成したINSRおよび複合体を形成していないINSR(実施例4および5参照)へのそれらの差次的結合に基づいて選択した抗インスリン受容体(INSR)抗体を本アッセイにおいて試験し、INS−INSR複合体の調節因子を同定した。
計数し、遠心分離し、PBSで1回洗浄して、RPMI+0.5%Sigma Cohn V BSA(濾過滅菌し、4℃で保存したRPMI中の10%ストック)で約2×106細胞/mlの割合で再懸濁することにより、IM−9細胞を16〜20時間血清飢餓状態にした。
表1:溶解緩衝液成分
フィルタープレートを吸引し、それらの底を拭き取った。ビーズをウェルに残し、100μlのAB−1で洗浄し、1〜2分間振盪器に入れた。プレートを吸引し、洗浄ステップを繰り返した。
図13は、固定濃度の代表的試験抗体の存在下におけるインスリン滴定のpIRS−1アッセイ結果を示す。MFIを正規化し、曲線適合最大値を100%に調節した。いくつかの抗体(正の調節因子)は、インスリン滴定曲線を左にシフトさせた。他の抗体(負の調節因子)は、インスリン滴定曲線を右にシフトさせた。様々な規模の調節が観察された。図13のデータは、インスリン感度において最高で9倍の増加、または最高で24倍の減少をもたらす抗体を示す。
TNF−α/TNFR結合の動態調節因子の同定
TNFα調節因子の所望の特性はTNF−αの病的レベルのシグナル伝達を減弱させるとともに、自然免疫応答を支持するのに十分なシグナル伝達を可能にする。このようなTNF−α調節因子の同定を、TNF−α受容体(複数可)の1つまたは両方に対するTNF−αの親和性を低下させるポリペプチド結合剤(例えば、抗体)の選択を通して行う。TNF−α受容体(複数可)に対するTNF−αの親和性の低下は、速いオフ速度、遅いオン速度、低い結合定数および高い解離定数などのいくつかの標準的な分析的測定に反映される。代替法として、これを、TNFα−TNFR複合体と比較して、TNFα単独へのこのポリペプチド結合剤の優先的結合(例えば、高い結合シグナル)によって検出することができる。TNFα−TNFR複合体に対する結合シグナルがないことは、完全な遮断薬を示し、選択されない。
TNFα感受性L929マウス線維芽細胞を、10%牛胎仔血清(FBS)を含むRPMI培地中5×104細胞の密度で96ウェル組織培養プレートに蒔く。所望の試験濃度の抗TNFα抗体または抗KLH(キーホールリンペットヘモシアニン)アイソタイプ対照抗体のいずれか一方と37℃で1時間プレインキュベートした組換えTNFα(500pg/mL)を含むRPMI+FBS培地をL929細胞に加えることにより、抗体力価アッセイを行う。L929細胞に添加する前に、100倍モル過剰の抗体と室温で一晩プレインキュベートしたTNFαの漸増量を用いて、TNFα用量反応アッセイを行う。その後、これらのプレートを、5%CO2中37℃で一晩(18〜24時間)インキュベートする。
TNFαは、ELAM−1およびICAM−1などの内皮細胞接着分子の表面発現を誘導する。ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)における膜結合ICAM−1および/またはELAM−1のTNFα刺激産生を中和する抗TNFα抗体の能力を、インビトロアッセイにおいて試験する。
TNFαへの暴露により、ヒト包皮線維芽細胞を誘発して、IL−6を産生することができる。この発現の上方制御を阻害する抗TNFα抗体の能力を、これらの細胞を組換えTNFαおよび試験抗体と共にコインキュベートすることによって評価し、その後、市販のIL−6検出システムを用いて、培地中に分泌されたIL−6レベルを測定する。
DIOマウスにおける、部分的アゴニストの抗INSR抗体の血糖管理に対する効果
食事性肥満(DIO)モデルにおいて、C57BL/6マウスは、高脂肪食(HFD)により約12〜14週後にインスリン耐性となり得る。部分的アゴニストまたは正の調節因子としてインビトロで作用することが示された抗INSR抗体をこのモデルで評価し、これらの抗体がインビボでインスリン感受性および/または血糖管理を改善するか否かを決定した。
DIOマウスにおける血糖管理に対する正の調節因子抗INSR抗体の効果
正の調節因子抗INSR抗体がインビボのインスリン感受性を改善するか否かを調べるために、18週齢のDIOマウス(n=8/グループ)に、Ab001(正の調節因子)(0.1、1.0または10mg/kg)、部分的アゴニスト抗体(Ab037)(10mg/kg)またはアイソタイプ対照(1.0mg/kg)をIP注射した。齢を合わせ、NDを与えたマウスにアイソタイプ対照(1.0mg/kg)を投与し、これを追加の対照とした(図17A)。5時間の断食後、インスリン(0.5U/kg)を投与し、2時間にわたって血糖を監視することにより、24時間後にインスリン負荷試験(ITT)を行った。HFDは、通常食に対して、空腹時血糖(図17B)またはITT AUC(図17C)に有意な影響を与えず、部分的アゴニスト抗体(Ab037)または正の調節因子抗体(Ab001)の投与のいずれも、アイソタイプ対照で処理したDIO動物と比較して、総計的に有意に低いAUC ITTをもたらさなかった(図17C)。部分的アゴニスト抗体(Ab037)は空腹時血糖を有意に低下させたが、正の調節因子の抗体Ab001は、統計的に有意ではなく、用量依存的な空腹時血糖の低下の傾向をもたらした。
受容体に対するアロステリックアゴニスト抗体のパニング
遊離受容体よりも受容体/リガンド複合体に強い結合を示すアゴニスト抗体の選択は、リガンドに非競合的であり、受容体のオルソステリック部位へのリガンドの結合を阻止しないか、または減少させない抗体の同定の可能性を高める。内在性の結合部位とは異なる標的受容体上の部位に結合するこの種の抗体は、アロステリックアゴニストとして知られる(Kenakin et al.,J Receptors and Signal Transduction,27:247−259,2007;Jahns et al.,J Am Coll Cardiol.36:1280−87,2000;May et al.,Ann Rev Toxicol.47:1−51,2007)。
抗INSR抗体によるINSRに対するインスリン結合親和性の調節を測定するアッセイ
インスリン受容体へのインスリンの結合に影響を与える調節抗体の能力を測定するために、INSRに対するモノクローナル抗体の存在下または非存在下において、血清飢餓状態のCHOK1細胞(hINSR8−CHOK1)の表面で発現させたヒトINSRへの無修飾インスリン結合の親和性を測定した。細胞培地における非常に低レベルのインスリンを測定するためにKinExAアッセイを開発した。このアッセイは、細胞培地からのインスリン枯渇のレベルを決定することによって、INSRを発現する細胞へのインスリンの結合を測定することを可能にした。インスリンがこれらの細胞に結合すると、細胞培地中のインスリンの濃度は低下した。INSRを発現する細胞の滴定を用いて、遊離インスリンの割合を測定することによって、INS−INSR相互作用の親和性を、KinExAソフトウェアを用いて推定することができ得る。このアッセイは、様々な抗INSR抗体によって示されるインスリン結合活性の調節の程度を測定するために用いられた。
(表4)インスリン親和性およびIC50の表
Claims (153)
- シグナル伝達複合体の第1の成分と第2の成分の間の結合を調節する候補動態調節抗体を同定する方法であって、
(a)試験抗体の存在下で、前記第2の成分に対する前記第1の成分の結合親和性または結合速度パラメータを測定するステップと、
(b)前記試験抗体の非存在下で、前記第2の成分に対する前記第1の成分の結合親和性または結合速度パラメータを測定するステップと、
(c)前記試験抗体が、ステップ(a)および(b)で測定される結合親和性または結合速度パラメータにおいて1.5倍〜1000倍の差を示す時に、前記試験抗体を候補動態調節抗体として同定するステップと
を含む、前記方法。 - 前記試験抗体が、前記第1の成分と前記第2の成分の間の結合親和性または結合速度パラメータを約1.5倍〜1000倍強める場合、前記試験抗体が正の調節抗体の候補として同定される、請求項1に記載の方法。
- 前記試験抗体が、前記第1の成分と前記第2の成分の間の結合親和性または結合速度パラメータを約2倍〜200倍強める、請求項2に記載の方法。
- 前記試験抗体が、前記第1の成分と前記第2の成分の間の結合親和性または結合速度パラメータを約1.5倍〜1000倍弱める場合、前記試験抗体が負の調節抗体の候補として同定される、請求項1に記載の方法。
- 前記試験抗体が、前記第1の成分と前記第2の成分の間の結合親和性または結合速度パラメータを約2倍〜200倍弱める、請求項4に記載の方法。
- シグナル伝達複合体の第1の成分と第2の成分の間の結合を調節する候補動態調節抗体を同定する方法であって、
(a)(i)前記第2の成分の存在下で、前記第1の成分に対する試験抗体の結合親和性もしくは結合速度パラメータを測定するか、または(ii)前記第1の成分の存在下で、前記第2の成分に対する試験抗体の結合親和性もしくは結合速度パラメータを測定するステップと、
(b)(i)前記第2の成分の非存在下で、前記第1の成分に対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータを測定するか、または(ii)前記第1の成分の非存在下で、前記第2の成分に対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータを測定するステップと、
(c)前記試験抗体が、ステップ(a)および(b)で測定される結合親和性または結合速度パラメータにおいて1.5倍〜1000倍の差を示す時に、前記試験抗体を候補動態調節抗体として同定するステップと
を含む、前記方法。 - ステップ(a)で測定される結合親和性または結合速度パラメータが、ステップ(b)で測定される結合親和性または結合速度パラメータよりも約1.5倍〜1000倍強い場合、前記試験抗体が正の調節抗体の候補として同定される、請求項6に記載の方法。
- ステップ(a)で測定される結合親和性または結合速度パラメータが、ステップ(b)で測定される結合親和性または結合速度パラメータよりも約2倍〜200倍強い、請求項7に記載の方法。
- ステップ(b)で測定される結合親和性または結合速度パラメータが、ステップ(a)で測定される結合親和性または結合速度パラメータよりも約1.5倍〜1000倍強い場合、前記試験抗体が負の調節抗体の候補として同定される、請求項6に記載の方法。
- ステップ(b)で測定される結合親和性または結合速度パラメータが、ステップ(a)で測定される結合親和性または結合速度パラメータよりも約2倍〜200倍強い、請求項9に記載の方法。
- 前記第1の成分のみに対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータが測定される、請求項6〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の成分のみに対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータが測定される、請求項6〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の成分および第2の成分を含む複合体に対する試験抗体の結合親和性KDが、約10−5M−1以下であり、前記試験抗体は前記第1の成分のみまたは前記第2の成分のみのいずれか一方に検出可能な程度で結合しない、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- (A)前記第1の成分(C1)および第2の成分(C2)を含む複合体に対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でK[C1C2]M、(B)前記抗体および前記第2の成分を含む複合体に対する前記第1の成分の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でK[MC2]C1、または(C)前記抗体および前記第1の成分を含む複合体に対する前記第2の成分の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でK[MC1]C2からなる群から選択される結合親和性または結合速度パラメータが、(1)前記第2の成分のみに対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でKMC2または(2)前記第1の成分のみに対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でKMC1からなる群から選択される結合親和性または結合速度パラメータよりも約1.5倍〜1000倍強い場合、前記試験抗体(M)が正の調節抗体の候補として同定される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- (A)、(B)または(C)のいずれか1つ以上の結合親和性または結合速度パラメータが、(1)または(2)のいずれか1つ以上の結合親和性または結合速度パラメータよりも約2倍または200倍強い、請求項13に記載の方法。
- (A)、(B)または(C)のいずれか1つ以上の結合親和性または結合速度パラメータが、(1)と(2)の両方の結合親和性または結合速度パラメータよりも約1.5倍〜1000倍強い、請求項13に記載の方法。
- (A)、(B)または(C)のいずれか1つ以上の結合親和性または結合速度パラメータが、(1)と(2)の両方の結合親和性または結合速度パラメータよりも約2倍〜200倍強い、請求項13に記載の方法。
- (1)の結合親和性または結合速度パラメータが、(2)の結合親和性または結合速度パラメータよりも強い、請求項13〜16のいずれか一項に記載の方法。
- (2)の結合親和性または結合速度パラメータが、(1)の結合親和性または結合速度パラメータよりも強い、請求項13〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結合親和性が平衡解離定数KDであり、K[C1C2]M、K[MC2]C1、またはK[MC1]C2のいずれか1つ以上がKMC2またはKMC1のいずれか1つ以上よりも約1.5倍〜1000倍低い、請求項13に記載の方法。
- K[C1C2]AがKMC2よりも約1.5倍〜1000倍低い、請求項19に記載の方法。
- K[AC2]C1がKMC2よりも約1.5倍〜1000倍低い、請求項19に記載の方法。
- K[AC1]C2がKMC2よりも約1.5倍〜1000倍低い、請求項19に記載の方法。
- K[C1C2]AがKMC1よりも約1.5倍〜1000倍低い、請求項19に記載の方法。
- K[AC2]C1がKMC1よりも約1.5倍〜1000倍低い、請求項19に記載の方法。
- K[AC1]C2がKMC1よりも約1.5倍〜1000倍低い、請求項19に記載の方法。
- 前記結合親和性が平衡結合定数KAであり、K[C1C2]M、K[MC2]C1、またはK[MC1]C2のいずれか1つ以上がKMC2またはKMC1のいずれか1つ以上よりも約1.5倍〜1000倍高い、請求項13に記載の方法。
- (1)前記第2の成分(C2)のみに対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でKMC2または(2)前記第1の成分(C1)のみに対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でKMC1からなる群から選択される結合親和性または結合速度パラメータが、(A)前記第1の成分および第2の成分を含む複合体に対する前記試験抗体の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でK[C1C2]M、(B)前記抗体および前記第2の成分を含む複合体に対する前記第1の成分の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でK[MC2]C1、または(C)前記抗体および前記第1の成分を含む複合体に対する前記第2の成分の結合親和性または結合速度パラメータ、任意でK[MC1]C2からなる群から選択される結合親和性または結合速度パラメータよりも約1.5倍〜1000倍強い場合、前記試験抗体(M)が負の調節抗体の候補として同定される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- (1)または(2)のいずれか1つ以上の結合親和性または結合速度パラメータが、(A)、(B)または(C)のいずれか1つ以上の結合親和性または結合速度パラメータよりも約2倍または200倍強い、請求項27に記載の方法。
- (1)または(2)のいずれか1つ以上の結合親和性または結合速度パラメータが、(A)、(B)および(C)の全ての結合親和性または結合速度パラメータよりも約1.5倍〜1000倍強い、請求項27に記載の方法。
- (1)または(2)のいずれか1つ以上の結合親和性または結合速度パラメータが、(A)、(B)および(C)の全ての結合親和性または結合速度パラメータよりも約2倍〜200倍強い、請求項27に記載の方法。
- (1)の結合親和性または結合速度パラメータが(2)の結合親和性または結合速度パラメータよりも強い、請求項27〜30のいずれか一項に記載の方法。
- (2)の結合親和性または結合速度パラメータが(1)の結合親和性または結合速度パラメータよりも強い、請求項27〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結合親和性が平衡解離定数KDであり、KMC2またはKMC1のいずれかがK[C1C2]M、K[C2]C1、またはK[MC1]C2のいずれかよりも約1.5倍〜1000倍低い、請求項27に記載の方法。
- KMC2がK[C1C2]Mよりも約1.5倍〜1000倍低い、請求項33に記載の方法。
- KMC2がK[MC2]C1よりも約1.5倍〜1000倍低い、請求項33に記載の方法。
- KMC2がK[MC1]C2よりも約1.5倍〜1000倍低い、請求項33に記載の方法。
- KMC1がK[C1C2]Mよりも約1.5倍〜1000倍低い、請求項33に記載の方法。
- KMC1がK[MC2]C1よりも約1.5倍〜1000倍低い、請求項33に記載の方法。
- KMC1がK[MC1]C2よりも約1.5倍〜1000倍低い、請求項33に記載の方法。
- 前記結合親和性が平衡結合定数KAであり、KMC2またはKMC1のいずれか1つ以上がK[C1C2]M、K[MC2]C1、またはK[MC1]C2のいずれか1つ以上よりも約1.5倍〜1000倍高い、請求項27に記載の方法。
- ステップ(a)において、前記試験抗体および第2の成分が、複数の異なる濃度の前記第1の成分と接触する、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(a)において、前記試験抗体および第1の成分が、複数の異なる濃度の前記第2の成分と接触する、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(a)において、複数の異なる濃度の前記試験抗体が前記第1の成分および前記第2の成分と接触する、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試験抗体が結合する抗原が前記第1の成分であり、前記試験抗体が前記第1の成分の濃度と比較して飽和濃度である、請求項2〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試験抗体が結合する抗原が前記第2の成分であり、前記試験抗体が前記第2の成分の濃度と比較して飽和濃度である、請求項2〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試験抗体の濃度が、前記第1の成分および前記第2の成分を含む複合体に対する前記試験抗体のKDより高いか、またはそれに等しい、請求項44または45に記載の方法。
- 前記第2の成分の濃度が前記第1の成分に対する前記試験抗体のKDより低い、請求項46に記載の方法。
- 前記第1の成分の濃度が、第2の成分への第1の成分の結合に対する飽和濃度である、請求項47に記載の方法。
- 前記第1の成分の濃度が、前記第1の成分と前記第2の成分の相互作用に対する約EC20〜EC80の範囲内にある、請求項48に記載の方法。
- 1つ以上の濃度の前記試験抗体が、1つ以上の濃度の前記第2の成分の存在下で、複数の異なる濃度の前記第1の成分と接触する、請求項2〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 1つ以上の濃度の前記試験抗体が、1つ以上の濃度の前記第1の成分の存在下で、複数の異なる濃度の前記第2の成分と接触する、請求項2〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試験抗体が第1の成分および第2の成分を含む複合体に対して飽和濃度である、請求項7〜8または13〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試験抗体の濃度が、第1の成分および第2の成分を含む複合体に対する前記試験抗体のKDより高いか、またはそれに等しい、請求項52に記載の方法。
- 前記第2の成分の濃度が前記第1の成分に対する前記第2の成分のKDより高い、請求項53に記載の方法。
- 前記第1の成分の濃度が前記第2の成分に対して飽和濃度である、請求項54に記載の方法。
- 前記試験抗体が第1の成分および第2の成分を含む複合体に対して亜飽和濃度である、請求項7〜8または13〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体の濃度が、前記第1の成分と前記第2の成分の相互作用に関して約EC20〜EC80の範囲内にある、請求項56に記載の方法。
- 前記第2の成分の濃度が前記第1の成分に対する前記第2の成分のKDより高い、請求項57に記載の方法。
- 前記第1の成分の濃度が前記第2の成分に対して飽和濃度である、請求項58に記載の方法。
- 前記試験抗体が結合する抗原が前記第1の成分であり、前記試験抗体が前記第1の成分に対して亜飽和濃度である、請求項9〜10または27〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体の濃度が、前記第1の成分と前記第2の成分の相互作用に対する約EC20〜EC80の範囲内にある、請求項60に記載の方法。
- 前記第2の成分の濃度が前記第1の成分に対する前記第2の成分のKDより高い、請求項61に記載の方法。
- 前記第1の成分の濃度が前記第2の成分に対して飽和濃度である、請求項62に記載の方法。
- 前記試験抗体が結合する抗原が前記第2の成分であり、前記試験抗体が前記第2の成分に対して亜飽和濃度である、請求項9〜10または27〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体の濃度が、前記第1の成分と前記第2の成分の相互作用に対する約EC20〜EC80の範囲内にある、請求項60に記載の方法。
- 前記第2の成分の濃度が前記第1の成分に対する前記第2の成分のKDより高い、請求項61に記載の方法。
- 前記第1の成分の濃度が前記第2の成分に対して飽和濃度である、請求項62に記載の方法。
- ステップ(a)の前に、前記第1の成分および前記第2の成分を含む複合体に対する結合親和性について複数の試験抗体をアッセイすることをさらに含み、任意で10−5Mの平衡解離定数KDまたはより強い結合親和性である、請求項1〜67のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(a)の前に、前記第1の成分に対する結合親和性について複数の試験抗体をアッセイすることをさらに含み、任意で10−5Mの平衡解離定数KDまたはより強い結合親和性である、請求項1〜68のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(a)の前に、前記第2の成分に対する結合親和性について複数の試験抗体をアッセイすることをさらに含み、任意で10−5Mの平衡解離定数KDまたはより強い結合親和性である、請求項1〜69のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(a)の前に、1つ以上の異なる変異を親の抗体に導入することにより、親の抗体の変異体である複数の試験抗体を産生することをさらに含む、請求項1〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試験抗体の存在下および非存在下で、結合パートナーに対する前記第1の成分の結合親和性または結合速度パラメータを測定することをさらに含み、その際、前記結合パートナーが前記第2の成分ではない、請求項1〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結合パートナーがデコイ受容体、クリアランス受容体、または別のシグナル経路の成分である、請求項72に記載の方法。
- 前記結合パートナーに対する前記第1の成分の結合親和性または結合速度パラメータを著しく変化させない試験抗体を同定することを含む、請求項72または73に記載の方法。
- 前記試験抗体が、抗体断片、scFv、Fab、CDR、げっ歯類の抗体、哺乳類の抗体、ヒトの抗体、キメラ抗体およびヒト化抗体からなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試験抗体がモノクローナル抗体である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結合親和性または結合速度パラメータが、平衡結合定数KA、平衡解離定数KD、オン速度、オフ速度および前述のいずれかの代替パラメータからなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記代替パラメータが、前記第1の成分または前記第2の成分のいずれか一方の亜飽和濃度における前記第2の成分への前記第1の成分の結合の量またはレベルである、請求項77に記載の方法。
- 前記試験抗体、前記第1の成分、および前記第2の成分の全てが溶液中にある、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試験抗体、前記第1の成分、および前記第2の成分のうちの1つが固相に結合している、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結合が非共有結合である、請求項80に記載の方法。
- 前記試験抗体、前記第1の成分、および前記第2の成分のうちの1つがビーズ上にコーティングされている、請求項80に記載の方法。
- 前記第1の成分または第2の成分のうちの少なくとも1つが細胞表面上で発現する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の成分が細胞表面上で発現し、前記第2の成分が異なる細胞表面上で発現する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の成分が可溶性リガンドであり、前記第2の成分が膜結合受容体である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の成分が膜結合受容体であり、前記第2の成分が可溶性リガンドである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の成分が膜結合リガンドであり、前記第2の成分が膜結合受容体である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記膜結合受容体が7回膜貫通型受容体、Gタンパク質共役受容体(GPCR)、アドレナリン受容体、神経伝達物質受容体、嗅覚受容体、オピオイド受容体、ケモカイン受容体、ロドプシン、受容体型チロシンキナーゼ、成長因子受容体、インテグリン、およびtoll様受容体からなる群から選択される、請求項86または87に記載の方法。
- 前記第1の成分が酵素であり、前記第2の成分が前記酵素の基質である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の成分が2つ以上の化合物の複合体である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の成分が2つ以上の化合物の複合体である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の成分がサイトカインまたはケモカインであり、前記第2の成分が前記第1の成分の受容体である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の成分が成長因子であり、前記第2の成分が前記第1の成分の受容体である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の成分がIL−1βであり、前記第2の成分がIL−1受容体I型(IL−1RI)である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試験抗体の存在下および非存在下における、第3の成分に対する前記第1の成分および/または前記第2の成分の結合親和性または結合速度パラメータを測定することをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の成分がIL−1βであり、前記第2の成分がIL−1RIであり、前記第3の成分がIL−1受容体アクセサリータンパク質(IL−1RAcP)である、請求項95に記載の方法。
- 前記試験抗体の存在下または非存在下で、IL−1βとIL−1RAcPの間の結合親和性または結合速度パラメータにおいて、2倍を超える差を示さない試験抗体を同定することをさらに含む、請求項96に記載の方法。
- 前記第1の成分がGCSFであり、前記第2の成分がGCSFRである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の成分がGCSFRであり、前記第2の成分がGCSFである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の成分がTNFαであり、前記第2の成分がTNFR1またはTNFR2である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の成分がTNFR1またはTNFR2であり、前記第2の成分がTNFαである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(c)において同定された抗体をリクローニングし、発現させることをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(c)において同定された抗体を精製することをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(c)において同定された抗体の配列を決定することをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- Fc領域またはその断片を付加するか、または置換することをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(c)において同定された試験抗体の少なくとも3つのCDRを含む抗体を、無菌の薬学的に許容される希釈剤で無菌の組成物中に製剤化することをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(c)において同定された試験抗体の少なくとも3つのCDRを含む抗体を動物に投与することをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試験抗体の存在下および非存在下において、前記シグナル伝達複合体によって媒介されるシグナル伝達のレベルを測定することをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記シグナル伝達複合体によって媒介されるシグナル伝達のレベルが、リン酸化アッセイ、イオン流束アッセイ、分子輸送アッセイ、または遺伝子発現アッセイで測定される、請求項108に記載の方法。
- 前記試験抗体が、前記シグナル伝達複合体の前記第1の成分のEC50を約1.5倍〜約1000倍増加させる、請求項108〜109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試験抗体が、前記第1の成分によって引き起こされるシグナル伝達の最大アゴニスト反応を著しく変化させない、請求項108〜109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試験抗体が、前記シグナル伝達複合体によって引き起こされるシグナル伝達の最大アゴニスト反応を約1.5倍〜1000倍低下させる、請求項108〜109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試験抗体が、前記シグナル伝達複合体によって引き起こされるシグナル伝達のEC50を約1.5倍〜約1000倍減少させる、請求項108〜109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体候補が、前記第1の成分によって引き起こされるシグナル伝達の最大アゴニスト反応を少なくとも10%増加させる、請求項108〜109のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体候補が、前記第1の成分、前記第2の成分、または前記第1および第2の成分を含む前記シグナル伝達複合体のクリアランスを著しく減少させない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の方法によって同定される抗体。
- 10−5M以下の平衡解離定数KDで配列番号1〜88のいずれかの分泌タンパク質に結合し、前記分泌タンパク質とそのシグナル伝達パートナーの間の結合親和性KDを約1.5倍〜1000倍改善することができる、正の調節抗体。
- 前記正の調節抗体が、前記分泌タンパク質とそのシグナル伝達パートナーの間の結合親和性KDを約2倍〜200倍改善することができる、請求項117に記載の抗体。
- 10−5M以下の平衡解離定数KDで配列番号1〜88のいずれかの分泌タンパク質に結合し、前記分泌タンパク質とそのシグナル伝達パートナーの間の結合親和性KDを約1.5倍〜1000倍低下させることができる、負の調節抗体。
- 前記負の調節抗体が、前記分泌タンパク質とそのシグナル伝達パートナーの間の結合親和性KDを約2倍〜200倍低下させることができる、請求項119に記載の抗体。
- シグナル伝達複合体の第2の成分(C2)への第1の成分(C1)の結合を強める正の調節抗体(M)であって、前記抗体が、以下の平衡解離定数KDの結合特性によって特徴づけられ:(i)前記抗体が、10−5M以下の平衡解離定数KDで、C1、C2、またはC1およびC2を含む複合体(C1C2)のいずれか1つに結合する;および(ii)K[C1C2]M、K[MC2]C1、またはK[MC1]C2のいずれか1つ以上が、KMC2またはKMC1のいずれか1つ以上よりも約1.5倍〜1000倍低い、
C1またはC2が、配列番号1〜88のいずれかの分泌タンパク質である、前記正の調節抗体。 - K[C1C2]M、K[MC2]C1、またはK[MC1]C2のいずれか1つ以上が、KMC2またはKMC1のいずれかよりも約2倍〜200倍低い、請求項121に記載の正の調節抗体。
- K[C1C2]M、K[MC2]C1、またはK[MC1]C2のいずれか1つ以上が、KMC2またはKMC1の両方よりも約1.5倍〜1000倍低い、請求項121に記載の正の調節抗体。
- シグナル伝達複合体の第2の成分(C2)への第1の成分(C1)の結合を弱める負の調節抗体(M)であって、前記抗体が、以下の平衡解離定数KDの結合特性によって特徴づけられ:(i)前記抗体が、10−5M以下の平衡解離定数KDで、C1、C2、またはC1およびC2を含む複合体(C1C2)のいずれか1つに結合する;および(ii)KMC2またはKMC1のいずれか1つ以上が、K[C1C2]M、K[MC2]C1、またはK[MC1]C2のいずれか1つ以上よりも約1.5倍〜1000倍低い、
C1またはC2が、配列番号1〜88のいずれかの分泌タンパク質である、前記負の調節抗体。 - KAC2またはKAC1のいずれか1つ以上が、K[C1C2]M、K[MC2]C1、またはK[MC1]C2のいずれか1つ以上よりも約2倍〜200倍低い、請求項124に記載の負の調節抗体。
- KAC2またはKAC1のいずれか1つ以上が、K[C1C2]M、K[MC2]C1、またはK[MC1]C2の全てよりも約1.5倍〜1000倍低い、請求項124に記載の負の調節抗体。
- 10−5M以下の平衡解離定数KDで、(i)IL−1β、(ii)IL−1R1、または(iii)IL−1βおよびIL−1R1を含む複合体のいずれか1つに結合し、IL−1βとIL−1R1の間の結合親和性KDを約1.5倍〜1000倍強めることができる、正の調節抗体。
- 10−5M以下の平衡解離定数KDで、(i)IL−1β、(ii)IL−1R1、または(iii)IL−1βおよびIL−1R1を含む複合体のいずれか1つに結合し、IL−1βとIL−1R1の間の結合親和性KDを約1.5倍〜1000倍弱めることができる、負の調節抗体。
- 10−5M以下の平衡解離定数KDで、(i)TNFα、(ii)TNFR1、または(iii)TNFαおよびTNFR1を含む複合体のいずれか1つに結合し、TNFαとTNFR1の間の結合親和性KDを約1.5倍〜1000倍強めることができる、正の調節抗体。
- 10−5M以下の平衡解離定数KDで、(i)TNFα、(ii)TNFR1、または(iii)TNFαおよびTNFR1を含む複合体のいずれか1つに結合し、TNFαとTNFR1の間の結合親和性KDを約1.5倍〜1000倍弱めることができる、負の調節抗体。
- 10−5M以下の平衡解離定数KDで、(i)TNFα、(ii)TNFR1、または(iii)TNFαおよびTNFR2を含む複合体のいずれか1つに結合し、TNFαとTNFR2の間の結合親和性KDを約1.5倍〜1000倍強めることができる、正の調節抗体。
- 10−5M以下の平衡解離定数KDで、(i)TNFα、(ii)TNFR1、または(iii)TNFαおよびTNFR2を含む複合体のいずれか1つに結合し、TNFαとTNFR2の間の結合親和性KDを約1.5倍〜1000倍弱めることができる、負の調節抗体。
- 10−5M以下の平衡解離定数KDで、(i)GCSF、(ii)GCSFR、または(iii)GCSFおよびGCSFRを含む複合体のいずれか1つに結合し、GCSFとGCSFRの間の結合親和性KDを約1.5倍〜1000倍強めることができる、正の調節抗体。
- 10−5M以下の平衡解離定数KDで、(i)GCSF、(ii)GCSFR、または(iii)GCSFおよびGCSFRを含む複合体のいずれか1つに結合し、GCSFとGCSFRの間の結合親和性KDを約1.5倍〜1000倍弱めることができる、負の調節抗体。
- 10−5M以下の平衡解離定数KDで、(i)インスリン、(ii)インスリン受容体、または(iii)インスリンおよびインスリン受容体を含む複合体のいずれか1つに結合し、インスリンとインスリン受容体の間の結合親和性KDを約1.5倍〜1000倍強めることができる、正の調節抗体。
- 10−5M以下の平衡解離定数KDで、(i)インスリン、(ii)インスリン受容体、または(iii)インスリンおよびインスリン受容体を含む複合体のいずれか1つに結合し、インスリンとインスリン受容体の間の結合親和性KDを約1.5倍〜1000倍弱めることができる、負の調節抗体。
- 精製モノクローナル抗体である、請求項117〜136のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項116〜137に記載の抗体のいずれかをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項116〜137に記載の抗体のいずれかの重鎖をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項116〜137に記載の抗体のいずれかの軽鎖をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項138〜140のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
- 請求項139または140に記載のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
- 適切な条件下で、請求項141または142に記載の宿主細胞を培地で培養すること、および前記宿主細胞または培地から前記抗体を単離することを含む、抗体を産生する方法。
- 請求項143に記載の方法によって産生される抗体。
- 前記請求項120〜141または148のいずれか一項に記載の抗体に、無菌の薬学的に許容される希釈剤を加えることを含む、無菌の医薬組成物を調製する方法。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の抗体と無菌の薬学的に許容される希釈剤とを含む、無菌の組成物。
- 請求項146に記載の無菌の組成物を投与することを含む、組成物を哺乳動物に投与する方法。
- 前記投与が前記分泌タンパク質を含む複合体のシグナル伝達を増加させる、請求項147に記載の方法。
- 前記投与が前記分泌タンパク質を含む複合体のシグナル伝達を減少させる、請求項147に記載の方法。
- 前記第1の成分がIL−1βであり、前記第2の成分がIL−1R1であり、前記結合パートナーがIL−1R2またはIL−1アクセサリータンパク質のいずれかである、請求項72に記載の方法。
- 前記第1の成分がTNFαであり、前記第2の成分がTNFR1であり、前記結合パートナーがTNFR2である、請求項72に記載の方法。
- 前記第1の成分がTNFαであり、前記第2の成分がTNFR2であり、前記結合パートナーがTNFR1である、請求項72に記載の方法。
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