JP2013255518A - 組み換え弱毒化Clostridium生物体およびワクチン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、実質的に非毒性のα毒素を発現する弱毒化Clostridium perfringens生物体を開示する。この発現されたα毒素は、Clostridium perfringensの株13の成熟α毒素のα毒素に関する欠失ムテインであり、His68を含む少なくとも9つの連続したアミノ酸残基を失っている。本発明はまたムテインをコードする弱毒化生物体を、そしてこのような減弱した生物体のワクチンとしての使用を開示する。
【選択図】図1
Description
本願は、2006年4月17日に出願された米国仮特許出願第60/792,553号の米国特許法§119(e)のもとでの優先権を主張する非仮出願であって、米国仮特許出願第60/792,553号の内容は、本明細書中でその全体が参考として援用される。
本発明は、弱毒化Clostridium生物体、これを作成および用いる方法、ならびにムテインα毒素およびこれをコードする核酸に関する。
嫌気性細菌病原体は、農業に対する重大な経済的負担である。Clostridium科の細菌は、特に負担である。なぜならそれらの細菌は家禽、および他の経済的に有用な家畜に重篤な疾患を生じるからである。これらの生物体を制御するための以前の労力は、動物の給餌における衛生的な手段および抗生物質の投与に依存している。
gallus)にとって、壊疽性腸炎は重大な問題である。タイプAまたはタイプCのいずれかのC.perfringensは、特にブロイラーのニワトリの生産において重要な損害をもたらし得る[非特許文献5]。壊死性腸炎の激増に関連する損害に加えて、C.perfringens関連疾患を有する集団中では生産性が損なわれることが報告されている[非特許文献6]。上で注記されるとおり、動物の飼料に入れられる抗菌剤が、最も一般的な制御方法である。しかし、抗菌剤、例えば、抗生物質は費用がかさみ、かつ細菌耐性の促進に関連する懸念が増大する傾向がある。
当該分野における上述の欠点に取り組むために、本発明は、Clostridium perfringensのα毒素の実質的に非毒性のムテインをコードする核酸分子を提供する。1つのこのような実施形態では、核酸分子は、配列番号3のアミノ酸配列から少なくとも18連続アミノ酸残基がなく、この欠失されたアミノ酸残基の1つがHis68であるアミノ酸配列を含むムテインα毒素をコードする。別の実施形態では、この核酸分子は、配列番号3のアミノ酸配列から少なくとも12連続アミノ酸残基がなく、この欠失されたアミノ酸残基の1つがHis68であるアミノ酸配列を含むムテインα毒素をコードする。さらに別の実施形態では、この核酸分子は、配列番号3のアミノ酸配列から少なくとも9連続アミノ酸残基がなく、この欠失されたアミノ酸残基の1つがHis68であるアミノ酸配列を含むムテインをコードする。なお別の実施形態では、この核酸分子は、配列番号3のアミノ酸配列から少なくとも6連続アミノ酸残基がなく、この欠失されたアミノ酸残基の1つがHis68であるアミノ酸配列を含むムテインをコードする。さらに別の実施形態では、この核酸分子は、配列番号3のアミノ酸配列から少なくとも3連続アミノ酸残基がなく、この欠失されたアミノ酸残基の1つがHis68であるアミノ酸配列を含むムテインをコードする。したがって、本発明は以下をも提供する。
(1) Clostridium perfringensのα毒素の実質的に非毒性のムテインをコードする核酸分子であって;該ムテインα−毒素は、少なくとも9つの連続アミノ酸残基を引いた配列番号3のアミノ酸配列を含み;かつ該欠失されたアミノ酸残基の1つがHis68である、核酸分子。
(2) 前記ムテインα毒素は、少なくとも12の連続アミノ酸残基を引いた配列番号3のアミノ酸配列を含み;かつ該欠失されたアミノ酸残基の1つがHis68である、項目1に記載の核酸分子。
(3) 前記ムテインα毒素は、少なくとも18の連続アミノ酸残基を引いた配列番号3のアミノ酸配列を含み;かつ該欠失されたアミノ酸残基の1つがHis68である、項目2に記載の核酸分子。
(4) 前記ムテインα毒素は、Tyr62からTrp70にまたがる9つの連続アミノ酸残基を引いた配列番号3を含む、項目1に記載の核酸分子。
(5) 配列番号2の核酸配列を含み;核酸分子のヌクレオチド268〜294が欠失されている、項目1に記載の核酸分子。
(6) 欠失されたヌクレオチドが単一のLeu残基をコードするヌクレオチド配列によって置換される、項目5に記載の核酸分子。
(7) Clostridium perfringensα毒素の実質的に非毒性のムテインであって;ムテインα毒素は、配列番号3のアミノ酸配列から少なくとも9連続アミノ酸残基がなくなっており;かつ欠失されたアミノ酸残基の1つがHis68である、非毒性のムテイン。
(8) 前記ムテインα毒素が、配列番号3のアミノ酸配列から少なくとも12連続アミノ酸残基がなくなっており;かつ欠失されたアミノ酸残基の1つがHis68である、項目7に記載のClostridium perfringensのα毒素の実質的に非毒性のムテイン。
(9) 前記ムテインが、配列番号3のアミノ酸配列から少なくとも18連続アミノ酸残基がなくなっており;かつ欠失されたアミノ酸残基の1つがHis68である、項目8に記載のClostridium perfringensのα毒素の実質的に非毒性のムテイン。
(10) Tyr62からTrp70にまたがる9連続アミノ酸残基が欠失されておりかつ、単一のLeu残基によって置換される、項目7に記載のClostridium perfringensのα毒素の実質的に非毒性のムテイン。
(11) 非弱毒化のClostridium perfringens生物体の染色体中に項目1に記載の核酸分子を組み込むことによって構築される、弱毒化Clostridium pefringens生物体。
(12) 実質的に非毒性である、項目11に記載の弱毒化Clostridium perfringens生物体。
(13) 前記核酸分子が、非弱毒化Clostridium perfringensに存在する野性型α毒素をコードする核酸分子の位置に相同である染色体上の位置に配置される、項目11に記載の弱毒化Clostridium perfringens生物体。
(14) A型のClostridium perfringensである、項目11に記載の弱毒化Clostridium perfringens生物体。
(15) 項目11に記載の弱毒化Clostridium perfringens生物体であって、哺乳動物または鳥類のいずれかである宿主動物から単離された非弱毒化Clostridium perfringensから構築されたものである、弱毒化Clostridium perfringens生物体。
(16) 前記哺乳動物が、ウシ、ウマおよびブタからなる群より選択される、項目15に記載の弱毒化Clostridium perfringens生物体。
(17) 前記鳥類が、ニワトリ、シチメンチョウ、ガチョウ、アヒル、ハクチョウ、ハト、ハト、ライチョウまたはヤマウズラである、項目15に記載の弱毒化Clostridium perfringens生物体。
(18) 項目11に記載の弱毒化Clostridium perfringens生物体を含むワクチン。
(19) 以下:薬学的に受容可能な緩衝液、賦形剤またはアジュバント、のうち1つ以上をさらに含む、項目18に記載のワクチン。
(20) 動物においてClostridium perfringensに対する免疫を誘導する方法であって、項目18に記載のワクチンの免疫学的に有効な用量を該動物に投与する工程を包含する、方法。
(21) 前記ワクチンが以下の経路:口腔、筋肉内、静脈内、経皮、皮下または鼻腔内のうちの1つ以上によって投与される、項目20に記載の方法。
(22) 前記ワクチンが、前記動物の飼料の上にかぶされる、項目20に記載の方法。(23) 前記ワクチンが、経口投与で与えるために前記動物に噴霧される、項目20に記載の方法。
(24) 項目18に記載のワクチンを含む動物の飼料。
(25) 非Clostridium perfringensポリペプチドをコードする少なくとも1つの遺伝子を含む、項目11に記載の弱毒化Clostridium perfringens生物体。
(26) 前記非Clostridium perfringensポリペプチドが非細菌ポリペプチドである、項目25に記載の弱毒化Clostridium perfringens生物体。
(27) 前記非細菌ポリペプチドが鳥類または哺乳動物ポリペプチドである、項目26に記載の弱毒化Clostridium perfringens生物体。
(28) 非細菌性ポリペプチドが鳥類のポリペプチドである、項目27に記載の弱毒化Clostridium perfringens生物体。
(29) 前記非細菌性ポリペプチドがサイトカインである、項目27に記載の弱毒化Clostridium perfringens生物体。
(30) 前記サイトカインがニワトリIL−18である、項目29に記載の弱毒化Clostridium perfringens生物体。
(31) Clostridium perfringensのα毒素に見出されるが、項目11に記載のClostridium perfringensのα毒素の実質的に非毒性のムテインから失われているエピトープに選択的に結合する抗体であって、野性型Clostridium perfringensのα毒素から該実質的に非毒性のムテインを識別し得る、抗体。
(32) 被験体動物がClostridium perfringens生物体によって天然に感染されているか否かを特定するための試験キットであって、項目31に記載の抗体を含む、試験キット。
(33) Clostridium perfringens生物体によって天然に感染されている動物を、弱毒化Clostridium perfringens生物体を用いてワクチン接種された動物から特定する方法であって:
(a)該動物由来の流体サンプルと、項目32に記載の抗体とを接触させる工程と、
(b)該抗体が該流体サンプルと反応するか否かを決定する工程と;
を包含し、
該抗体が、該流体サンプルと反応する場合、該動物はClostridium perfringens生物体によって天然に感染されている動物として特定される、
方法。
(34) ATCC寄託番号PTA7364を有するCPERF/Δα毒素365−054である、Clostridium perfringens生物体。
(35) ATCC寄託番号PTA7365を有するCPERF/Δα毒素365−053である、Clostridium perfringens生物体。
従って、本発明は、Clostridiaの毒素、例えば、α毒素の1つ以上を、検出可能な毒性を有さないか、そして/または天然もしくは野性型のClostridia毒素に対して実質的に低い毒性を有するムテインとして発現する改変されたClostridiaの生物体および培養物を提供する。有利には、本発明のC.perfringens変異体生物体は、動物に対する生ワクチンとして容易に投与される。本発明のムテインC.perfringensのα毒素はまた、このムテインをコードする核酸分子、α毒素を発現するためのベクター、およびこれを用いる方法と一緒に提供される。
(a)動物由来の流体サンプルと、本発明のムテインα毒素に対して示す結合が最少であるかまたは全くない上記の選択性の抗野性型α毒素抗体とを接触させる工程と;
(b)この抗体が、流体サンプルと反応するか否かを決定する工程であって、この抗体が流体サンプルと反応する場合、この動物が、天然に存在するC.perfringens生物体によって感染されている動物として特定される工程。
ワクチンとして投与されるのに適切な、弱毒化または実質的に無毒性の株への、野性型C.perfringens単離体の変換のプロセスは以下のように行われ得る。このα−毒素(plc)遺伝子は、細菌染色体上において、C.perfringens生物体が野性型α毒素を生じるような能力を残すことなく、α毒素ムテインのみをコードする遺伝子で置換されてもよい。極めて大きく、ワクチン生物体を生成するプロセスとしては、限定はしないが、以下の一般的工程が挙げられ、これは提示される順序である必要はない。
弱毒化C.perfringensワクチンが生成され得、そして有用なC.perfringens野性型株が単離され得る動物としては、広義には、C.perfringens感染が問題である任意の動物が挙げられる。目的の脊椎動物としては、鳥類、哺乳動物および魚類、そして特に経済的および/または農業上重要な動物が挙げられる。動物の以下の列挙は、C.perfringensワクチンから利益を得ると考えられる動物、および/または有用なC.perfringens野性型単離物が得られ得る動物である。任意のこのようなワクチンが、ワクチン接種されるべき動物の同じ属または種からもともと単離された成分(生きているかまたは生きていない)を含むということはときにあり得るが、これは要件ではない。
一般には、本発明の弱毒化C.perfringens生物体は、上で考察されたような、目的の任意の感染動物から、および/または環境からもともと単離されている野性型C.perfringensで開始して作成され得る。この環境は、生存能力のあるC.perfringens生物体および/または生存能力のあるC.perfringens胞子を含む任意の材料を含み、これには、例えば、汚染された食物、土壌、水、動物の床材、糞便などが挙げられる。
本発明の弱毒化C.perfringens生物体は一般に、薬学的に受容可能なワクチン組成物中に処方される。このワクチン組成物は、投与経路に従って処方され、そして活性な抗原性因子と適合性である。この活性抗原因子は、例えば、本発明に従う弱毒化C.perfringensのA型生物体の1つ以上の株である。必要に応じて、このワクチン組成物はまた、弱毒化されたC.perfringensのA型生物体と組み合わせて、非毒性αタンパク質のうちの1つ以上のタイプを含んでもよい。
上記の本発明のワクチンは、例えば、以下の経路:経口、鼻腔内、非経口的、皮下、乱切法、および/または筋肉内投与の1つまたは組み合わせによる注入または接種によって、任意の適切な当該分野で公知の処方物、例えば、適合性緩衝液および/または生理学的に受容可能な生理食塩水中で、アジュバントおよび/または免疫増強剤もしくは刺激剤との任意の組み合わせにおいて(同時投与または連続投与、例えば、ワクチン接種の前後に)投与される。経口投与されるワクチン/ワクチン接種方法のためには、当該分野で公知の任意の生理学的に安定な緩衝液または懸濁剤が容易に使用される。さらに、この組成物は、組み込まれ、例えば、飲用水に混合されるか、または食物ペレット上に噴霧されても、コーンもしくは他の穀物上に振りかけられるかもしくは噴霧されるなどしてもよい。
前述の実施例において開発された技術を用いて、任意の天然に存在しない、すなわち、C.perfringensに対して外来である遺伝子が必要に応じて、C.perfringensの染色体DNAに挿入され得る。外来タンパク質の発現のために、α毒素遺伝子に隣接する配列、α毒素プロモーターおよびそのシグナル配列を保存する遺伝子融合物が作成され得る。1実施形態では、plc遺伝子のほとんどのコード配列を、外来遺伝子で置換する。挿入された遺伝子のplc遺伝子下流の残りのヌクレオチドはフレーム外であり、従って、機能的なα毒素は生成されない。あるいは、外来遺伝子は、α毒素−外来タンパク質融合タンパク質を形成するα−毒素ムテインをコードするヌクレオチド配列に対してインフレームに挿入されてもよい。
C.perfringensのα毒素欠失体相同ベクター
C.perfringensのα毒素欠失体の構築において有用な相同性プラスミドベクター1162−55−20を作成した。このプラスミドはいくつかの重要な要素を組み込む;E.coliプラスミドpUC18由来の複製領域;C.perfringensクロラムフェニコール(catP)およびエリスロマイシン(ermBP)耐性遺伝子(その両方ともE.coliで発現される);ならびに9アミノ酸の特定の欠失によって不活性化されたC.perfringensα毒素遺伝子(plc)。プラスミド1162−55−20を、以下のようないくつかの工程で作成した。
Clostridium perfringensの組み換え体CPERF001の構築
実施例1で構築されたplc遺伝子の欠失バージョンを、以下のストラテジーを用いてC.perfringens中に導入した。相同なベクター1162−55.20をC.perfringensの「自殺プラスミド(suicide plasmid)」と名付ける。なぜなら、そのC.perfringens複製起点が除去されているからである。
media)(「TSYC」は、30gのトリプシンソイブロス、5gの酵母抽出液、0.5gのシステイン、950mlの水として調製した)で希釈して、嫌気ジャー中で37℃で3時間インキュベートした。回収期間後、細胞の希釈物を、TSYC+25μg/mlのクロラムフェニコールのプレート上にプレートした。これらのプレートを嫌気ジャー中で37℃で一晩インキュベートした。
Clostridium perfringens組み換え体CPERF002の構築
C.perfringensの株29の低い形質転換効率(表1、前出を参照のこと)を補償するために、新規な相同ベクターを構築した。この新規なベクターは、株29のゲノムから直接クローニングしたC.perfringensの配列を組み込んだ。これは、より効率的な組み換え工程を生じると予測された。この新規なベクターは、以下のように作成した1192-38.3であった。
C.perfringensの欠失体ワクチン
実施例2および3に記載されるCPERF001およびCPERF002欠失体ワクチン株を、それらが野性型C.perfringensでのチャレンジに対する防御を提供する能力について評価した。この研究の最初の部分は、生ワクチン株の投与が、胚を含む卵の孵化率に対して何らかの有害な影響を有するか否かを決定するようにデザインした。実験群および安全な結果の割り当ては表2に記載される。
C.perfringensのブタ欠失体の構築
前出の実施例1および2で用いられるストラテジーを用いて、C.perfringensのブタ株からα毒素欠失変異体を構築する。最初に、疾患のブタ由来の野外単離体を、プラスミドpJIR418とともに電気泳動して、それらの形質転換能力を評価する。1μgのプラスミドDNAあたりの104個以上の形質転換体を生じ、クロラムフェニコールまたはエリスロマイシンのいずれかに感受性である単離体が欠失の候補物である。
以下の生物学的材料が、下記の国際寄託機関に寄託された:
American Type Culture Collection (ATCC) 10801 University Boulevard,Manassas,Va.20110−2209,U.S.A.(特許手続上の微生物の寄託の国際承認に関するブダペスト条約の要求を満たす条件のもと)
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