JP2013241431A - 染色剤溶液 - Google Patents
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Abstract
【課題】ヒトまたは動物の眼球における内境界膜（ＩＬＭ）および／または網膜上膜（ＥＲＭ）を選択的に染色し、かつ染色された膜を除去することを含む、眼球の外科治療における使用のための水性、かつ局所的な網膜の炎症や損傷を生じさせることなく、生体適合性を有する染色調製剤の提供。
【解決手段】トリフェニルメタン系色素、アゾ系色素、シアニン系色素および／または天然系色素、またはこれらの混合物より成るグループから選択した少なくとも１つの染色剤と、重水および／または、ポリエーテル、ポリビニルアルコール、ポリエステル、ポリアクリル酸共重合体及びポリビニルピロリドンより成るグループから選択した中性ポリマーを含有する、該染色調整剤であり、密度を調整する製剤を含み、１．０１ｇ／ｃｍ３〜１．５ｇ／ｃｍ３の範囲内の密度を有している染色調整剤。
【選択図】なし
【解決手段】トリフェニルメタン系色素、アゾ系色素、シアニン系色素および／または天然系色素、またはこれらの混合物より成るグループから選択した少なくとも１つの染色剤と、重水および／または、ポリエーテル、ポリビニルアルコール、ポリエステル、ポリアクリル酸共重合体及びポリビニルピロリドンより成るグループから選択した中性ポリマーを含有する、該染色調整剤であり、密度を調整する製剤を含み、１．０１ｇ／ｃｍ３〜１．５ｇ／ｃｍ３の範囲内の密度を有している染色調整剤。
【選択図】なし
Description
本発明は、ヒトまたは動物の眼球における内境界膜（ＩＬＭ）および／または網膜上膜を選択的に染色するための水性の生体適合性を有する染色調製剤、および本発明による水性の生体適合性を有する染色調製剤を収容するキットに関する。
眼球の疾患、例えば、白内障、緑内障、加齢に起因する加齢黄斑変性および糖尿病に起因する糖尿病網膜症、ならびに網膜変性または網膜剥離が、特に平均寿命の伸びに伴い増加している。これら、および他の眼球疾患の治療に当たっては、しばしば硝子体切除術が必要になり、その場合、網膜に対する損傷を極力低減することが重要になる。このための予防措置として、硝子体切除術の実施に際し、内境界膜（ＩＬＭ）および必要に応じて網膜上膜を網膜から切除し、想定される硝子体による牽引負担から黄斑を解放する。この目的につき、皮膜をピンセットによって網膜から剥離する。執刀医にとって不可欠なことは、網膜と剥離すべき皮膜とを可能な限り区別することができることである。このため、剥離すべき皮膜をできるだけ局所的な染色により可視化する必要がある。染色に適した色素は種々の基準を満たす必要がある。色素は生体適合性を有し、かつ無害であり、細胞に損傷を与えないものを選択する必要がある。また、水溶性であることに加え、極力局所的に染色可能、しかも容易に洗浄可能にする必要がある。色素および上述した皮膜の染色方法に関する発明が既知であるが、完全に満足のいく結果は得られていない。
例えば、特許文献１（米国特許第７０１４９９１号）にヒトの眼球組織における染色方法に関する記載がされており、この場合、染色は色素である二硫酸インジゴチンを、該当組織に注入することで行われるが、二硫酸インジゴチンは細胞に対して毒性を有する。
他の色素として、例えばブリリアントブルーＧ、ブリリアントブルーＲ、パテントブルーＶまたはメチレンブルーも眼球適用に提案されてきた。
硝子体切除または外科的処置中、洗浄液により眼窩が洗浄される。従来既知の染色剤溶液に関する問題点は、洗浄液によって染色剤溶液が分散、希釈および洗浄されることにある。さらに他のいくつかの欠点がある。一つには、洗浄液が染色されると、施術者の視界を妨げ、他方で上膜の染色のみに必要な量以上の染色剤溶液が必要になる。
上述した欠点を克服するため、染色剤溶液にヒアルロン酸といった粘稠剤を添加し、染色剤溶液の粘度を高めることが提案されてきた。粘度を高めることは、染色剤が，可動性の減退、さらに立体的阻害を受けることにより、洗浄液内にそれほど浸入せず、むしろ染色すべき皮膜の近傍にしか達しない。確かに、染色剤溶液の高粘度化は、染色剤が染色剤溶液から皮膜に浸入しにくくなり、やはり皮膜の染色にのみ必要な量より、使用する染色剤溶液の量が多くなってしまう。
この事情に鑑み、本発明の課題は、染色調製剤であって、特定の皮膜を染色することができ、特に内境界膜（ＩＬＭ）および／または網膜上膜（ＥＭＲ）といったヒトまたは動物の眼球において切除すべき皮膜を選択的に染色でき、かつ良好に適用可能であり、使用後に直接皮膜に塗布し、洗浄液を過度に染色することなく、該当部位の皮膜において拡散する染色調製剤を得ることにある。さらに、局所的な網膜の炎症や損傷を生じさせることがなく、かつ良好な生体適合性を有する染色調製剤を得ることにある。
本発明の課題は、請求項、特に請求項１に記載の染色調製剤により解決することができる。
従属請求項には、有利な実施形態を記載する。
発明の詳細な説明
予想外にも、トリフェニルメタン色素（染色剤）および／またはアゾ色素および／またはシアニン色素および／またはアントシアニン、アントシアニジンのような天然色素（染色剤）から選択した、少なくとも１つの色素を含有する染色調製剤において、染色調製剤の密度を１．０１ｇ／ｃｍ3 〜１．５ｇ／ｃｍ3、好適には１．０１ｇ／ｃｍ3 〜１．３ｇ／ｃｍ3 となるように調製した場合、ＩＬＭおよび／ＥＭＲに対する効果的かつ選択的な染色が可能になることを見いだした。
予想外にも、トリフェニルメタン色素（染色剤）および／またはアゾ色素および／またはシアニン色素および／またはアントシアニン、アントシアニジンのような天然色素（染色剤）から選択した、少なくとも１つの色素を含有する染色調製剤において、染色調製剤の密度を１．０１ｇ／ｃｍ3 〜１．５ｇ／ｃｍ3、好適には１．０１ｇ／ｃｍ3 〜１．３ｇ／ｃｍ3 となるように調製した場合、ＩＬＭおよび／ＥＭＲに対する効果的かつ選択的な染色が可能になることを見いだした。
水分に対する密度を増大させた染色剤溶液を、外科的治療に際して眼窩の眼球領域に注入すると、染色剤溶液が沈降し、これによりすぐに洗浄液と混合することを回避することができ、しかも染色剤溶液の沈降後は皮膜上で拡散し染色することが明らかになった。これにより、染色剤が洗浄液によってただちに洗浄されてしまうことを防止することが可能になるとともに、染色剤が視野を妨げることを回避することができるようになる。
本発明による染色調製剤の溶媒は水であるものの、水分と均質に混合可能、かつ生体適合性を有する限り、必要に応じて水以外の溶媒も少量含有させることができる。これら溶媒として、一価および多価アルコールを含有させることができ、これらは他の医療分野でも使用されているものである。付加的な溶媒を使用する場合、特に好適には、グリコールまたはグリセリンを使用し、さらに、これら溶媒を混合したものを使用することもできる。水に溶媒を添加する場合、溶媒の比率を２０質量％以下、より好適には、１０質量％以下に抑えることが望ましい。好適には、本発明の染色調製剤は、等浸透圧液によるものとする。
溶媒としての水および以下により詳しく説明する染色剤以外に、本発明による染色調製剤は、不可欠な構成要素として密度を調節する製剤を含有する。この密度を調節する製剤は生体適合性を有し、無害、かつ必要に応じてアルコールといった少量の可溶化液の添加後に、水と均質に混合可能な特性を有する必要があり、これにより澄んだ溶液を生成することができる。さらに、溶液は、染色剤との適合性を有する必要があり、これは換言すれば、染色剤の可溶性を大きく損なわない必要がある。染色調製剤の調製に際しては、オスモル（浸透圧モル）濃度も考慮し、拡散による組織への損傷を引き起こすことがないよう留意する必要がある。オスモル濃度は、好適には、２８０〜３３０ｍｏｓｍｏｌ（ミリオスモル）／Ｌの範囲内、好適には３００ｍｏｓｍｏｌ／Ｌとする。
上記に関連して、水との適合性を有し、しかも水よりも高い密度を有する溶液を使用する。密度を高めるための有利な製剤としては重水Ｄ2Ｏがあり、これにより密度値を所望の範囲に調節することができる。重水は特に優れた生体適合性を有し、水分中では真核細胞が２０％までの濃度の耐性を示し、かつ適用領域における炎症を生じさせるといったことがない。さらに、任意の濃度で水と混合可能なうえ、沈降または分離することがなく、かつ水に対する可溶性に関しても明確な違いを示すことがない。本発明の調整剤における重水の比率は、１．０１ｇ／ｃｍ3 〜１．５ｇ／ｃｍ3、好適には１．０１ｇ／ｃｍ3 〜１．３ｇ／ｃｍ3 の所望の密度値を得ることができるよう調整することが可能である。他の成分における比率に規定される重水の適切な比率は、簡単な試験または計算により算出することができる。密度を調節する製剤として重水を使用する場合、好適には、５〜２０％の比率で使用する。重水を使用した染色調製剤の生成も極めて容易であり、水と重水の良好な混合性に基づき、混合によって容易に生成することができる。これにより、水、重水および色素によって、簡単かつ手早く長期的な安定性を有し、しかも皮膜を選択的に染色するために適した染色調製剤を生成することができる。
密度を調製することができる他の製剤としては二糖類または多糖類があり、多糖類は密度を高めるのに適しており、かつ容易に入手可能である。さらに、無害であり生体適合性を有する。ここに多糖類とは、２個、好適には５個以上の単糖分子、特に好適には１０個以上の糖ユニットから構成される分子のことを指す。一般に単糖類および二糖類により密度値を高めることができるものの、本発明では、密度値の向上に非還元性二糖類のみを使用するものとする。これは単糖類および還元性二糖類の使用が望ましくない作用を生じさせる可能性があるからであり、例えば密度値を高めるうえで必要な量の単糖類および還元性二糖類の使用は、細胞にとって有害になる可能性がある。本発明による染色調製剤に適した非還元性二糖類は、スクロースまたはトレハロースであり、適切な多糖類としては可溶性のデンプン誘導体、例えばヒドロキシエチルデンプンおよびデキストランがある。多糖類として適した化合物は、中性であり、還元性作用を持たず、かつ水溶液で分解しない化合物である。
密度を調節するための他の製剤としては、中性ポリマー、例えばポリエーテル、ポリビニルアルコール、ポリエステル、ポリアクリル酸共重合体、ポリビニルピロリドンがある。
さらに、上述した製剤による組み合わせも、本発明による染色調製剤の密度を調製する上で適しており、例えば、重水および単糖類または多糖類による組み合わせがある。
重水および／または他の密度を調節するための製剤における量の選択は、生成した染色調製剤の密度が、１．０１ｇ／ｃｍ3 〜１．５ｇ／ｃｍ3、好適には１．０１ｇ／ｃｍ3 〜１．３ｇ／ｃｍ3 の必要範囲内に納めることでなされ、この場合、染色調製剤の密度は、専門家にとって一般に既知の方法によって算定することができる。
濃度を１．０１ｇ／ｃｍ3に高めることで既に所望の作用、すなわち染色剤溶液の適用後、溶液が素早く眼窩内に沈降し、皮膜上で拡散可能なことが明らかになった。これにより、施術者の視界を妨げることなく、選択的に皮膜の染色を行うことができるようになる。水分に対して０．０１ｇ／ｃｍ3以下の密度差では、染色調製剤を局所的に沈降させるための密度が不十分になり、従来技術に既知の染色調製剤と同様、沈降速度が緩慢になり、結果として上述した問題点につながる。逆に染色調製剤の密度が１．５ｇ／ｃｍ3 以上になると、極めて繊細な網膜に損傷を与えるおそれがある。
本発明による不可欠な付加的な構成要素は、色素（染色剤）である。色素は、ＩＬＭおよび／またはＥＭＲを限定的、局所的に染色し、視覚上、皮膜を網膜と区別可能にする色素を使用することができる。また、色素は、水分または水分および付加的な溶媒との混合液内において可溶性を有する必要がある。色素は、眼球に有害、特に眼球細胞を損傷する、または細胞に対して有害であってはならず、かつ網膜を損傷もしくは対光反応によるＩＣＧまたはトリパンブルーといった有害作用をもたらすことがあってはならない。さらに、使用する色素量を低減するため、高い染色能力を有することが望ましい。
これに関連して、以下に挙げる色素が有利であることが判明した。すなわち、トリフェニルメタン系色素としては、ブリリアントブルーＧ、ブリリアントブルーＲ、ブリリアントＦＣＦ、パテントブルーＶ、ブロムフェノールブルー、リサミングリーンＳＦ、リサミングリーンＧ、ファーストグリーン、メチルグリーン、ブリリアント酸グリーン、クマシーバイオレットＲ２００、ロザニリンが有利である。アゾまたはジアゾ系色素としては、オレンジＧ、ポンソー２Ｒ、クロモトロープ６Ｒ、ポンソー６Ｒ、タルトラジン、アゾフロキシン、ポンソーＢ、エバンスブルー、シカゴブルーがある。シアニン系色素としては、ヨウ化３,３'-ジエチルチアシアニン、ヨウ化３,３’-ジエチルチアカルボシアニン、ヨウ化３,３’-ジエチル-９-メチルチアカルボシアニン、ヨウ化１,１'-ジエチル-４,４'-シアニンがある。および／または天然系色素としては、オルセイン、ローソン、インジゴチン、カンタキサンチン、ヘマトキシリン、インジゴカルミンおよび／またはアントシアニンおよびアントシアニジニン、ならびにこれらの混合物よりなるグループから選択したものがある。すなわち上述した１つの系（グループ）における複数個の化合物による混合物および異なる系（グループ）間の化合物による混合物が色素として有利である。
好適には、ブリリアントブルーＧ、ブリリアントブルーＲ、ブリリアントブルーＦＣＦ、パテントブルーＶ、メチルグリーン、クマシーバイオレットＲ２００、ブロムフェノールブルーおよび／またはシカゴブルーを使用する。トリフェニルメタン系色素のうち、特にブリリアントブルーＧ、クマシーバイオレットＲ２００、およびシカゴブルーが特に好適である。ブリリアントブルー系色素のうち、得に高い染色能力を有するブリリアントブルーＧが好適であり、０．３ｇ／ｌ以下という低濃度で使用することができ、このような低濃度でもＩＬＭおよび／またはＥＭＲに対して十分な選択的染色性を有する。他の適切な色素としては、リサミングリーンＳＦ、リサミングリーンＧ、ファーストグリーン、ブリリアント酸グリーン、オレンジＧ、ポンソー２Ｒ、クロモトロープ６Ｒ、ポンソー６Ｒ、タートラジン、アゾフロキシン、ポンソーＢ、シカゴブルー、エバンスブルー、３,３'-ジエチルチアシアニンヨージド、３,３’-ジエチルチアカルボシアニンヨージド、３,３’-ジエチル-９-メチルチアカルボシアニンヨージド、１,１’-ジエチル-４,４’-シアニンヨージド、オルセイン、ローソン、インジゴチン、カンタキサンチン、ヘマトキシリン、インジゴカルミンおよび種々のアントシアニンがある。
本発明による染色調製剤の有利な特性をさらに向上するため、染色調製剤に付加的に粘度調整剤を添加することができる。これに関連して明らかになったことは、本発明の染色調製剤における粘度を増大させる調整剤を添加することにより、染色調製剤における凝集性の増大が生じるため、本発明による染色調製剤の利点をさらに良好なものにすることができるようになる。水分より高い密度を有することにより、眼窩内でより早く沈降する本発明の染色調製剤は、洗浄液に拡散する割合がさらに低減する。これは、粘度の増大に伴い染色調製剤が皮膜に到達するまでその凝集性を維持するためである。ただし、すでに密度の調節時に有利な効果を得ることができるため、従来技術において既知の問題点が顕在化するほど粘度を高める必要はない。粘度を僅かに高めるだけでも、使用する装置から吐出される染色調製剤の点滴がより高い凝集性を持つ凝塊として構成されるため、容易な希釈化を防止することができ、染色調製剤に含有される色素（染色剤）の散逸を回避することができるようになる。このため、色素が毛管現象によって皮膜上の適用箇所において拡散し、皮膜を染色する。この方法により、色素を確実に皮膜上で拡散させることができる。
粘度を調節し、生体適合性を有する製剤、換言すれば粘度調節剤としては、以下の基から１つまたは複数のものを使用することができる。すなわち、ポリエーテル、ポリビニルアルコール、ポリエステル、ポリアクリル酸、共重合体、ポリビニルピロリドン、および他のポリマー、多価アルコール、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、水溶性のセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、キサンタンガム、デンプン、ヒアルロン酸およびその各誘導体、コンドロイチン硫酸およびナトリウム硫酸がある。粘度調節剤としては、粘度のみならず、同時に密度を高める製剤を使用することも可能である。この場合、２つのパラメータ、すなわち粘度および密度の両方が、所望の範囲内にあることに留意する必要がある。換言すれば、密度および粘度を調製する製剤は、染色調製剤の密度が１．５ｇ／ｃｍ3を超えない量で使用する必要がある。適切な量は専門家によって容易、かつ場合によってはルーチン試験で確定し、染色調製剤におけるそれぞれの値を調節することができる。
粘度調節剤として特に適しているのは、本発明において使用する色素に対して一定の親和性を有し、しかも高い拡散性によって特徴付けられる製剤である。発明者の予想に反して、ブチレングリコールによって粘度を調節することができ、かつ良好な拡散性を得ることが実証済みである。従って、ブチレングリコールを添加することによって、使用後の染色調製剤が眼窩内において沈降し、皮膜に到達後、拡散し皮膜を迅速に染色することができる。これは理論的説明を要することなく、一方でブチレングリコールが皮膜に対して親和性を有し、他方で疎水基であることに由来し色素を容易に吸収するという事実によるものである。ブチレングリコールおよび色素を含有する染色調製剤が皮膜に到達すると、色素が皮膜上で素早く拡散するようブチレングリコールが作用する。
本発明による染色調製剤の粘度は、好適には、せん断粘度が、２５℃、せん断速度が１０s-1のとき、１〜５００ｍＰａｓの粘度範囲になるよう調節し、せん断粘度は、好適には、せん断粘度が、２５℃およびせん断速度が１０s-1のとき、５０〜２７５ｍＰａｓの粘度範囲となるように調節する。この粘度調節は、上述した粘度調節剤によって行うことができる。粘度が上述した測定条件に関して１〜５００ｍＰａｓの粘度範囲内にあれば、本発明による染色調製剤によって得ることができる利点を大幅に向上させることができる。選択的な染色性を持つ色素（染色剤）を含有する染色調製剤は、洗浄液によって特に大幅に洗浄されることなく沈降するため、染色剤は毛管現象により皮膜上の適用箇所において初めて拡散し、皮膜が染色される。粘度が上述した測定条件を１ｍＰａｓ下回っていると、本発明による素早い沈降作用を付加的に向上させることができなくなり、色素の少なくとも一部が洗浄液によって皮膜が染色される前に洗浄されることで、皮膜の染色に供さなくなる可能性がある。逆に動的粘度が、２５℃およびせん断速度１０s-1のときに５００ｍＰａｓの粘度範囲を超えていると、染色調製剤の粘度が高くなりすぎてしまい、染色剤が形成される点滴から最適な状態で放出されることができなくなる。これにより、迅速かつ均質に皮膜を染色させる染色調製剤の拡散性が大幅に低減し、染色調製剤によって皮膜を最適な形で湿らすことができなくなり、ひいては良好な染色も行われなくなる。特に良好な染色結果は、動的粘度が、２５℃およびせん断速度１０s-1のとき、５０〜２７５の粘度範囲内にあることで得ることができる。
染色剤溶液を眼球に投与する際に問題が生じる可能性があることが分かっている。染色剤溶液を一般に使用される注射器によって注入すると、注入に伴う過度な圧力により、染色剤が網膜の裏側に浸入する可能性がある。
この問題点は、本発明によれば、カニューレの直径、カニューレに対するシリンダーの直径比およびアスペクト比とを、損傷回避できるよう構成した注射器を使用することで解決することができる。本発明によれば、好適にはカニューレの直径が小さい注射器を使用し、眼球に対する損傷を極力回避する。さらに、シリンダーの直径をカニューレの直径に適合させることによって、ベンリュリ効果の発生を大幅に回避できる構成とする。すなわち、投与に使用する注射器に関しては、シリンダーの直径も可能な限り小さくする必要があるため、カニューレの直径に対するシリンダーの直径比が、１０〜２：１〜０,２、好適には、２０：１〜１４：１、特に好適には、１６：１〜８：１の範囲となるようにする。さらに、注射器におけるシリンダーのアスペクト比、すなわちシリンダーの直径に対するシリンダーの長さ比を、１５〜５対１に調節することが望ましい。
上記に関連する本発明における別の態様は、ヒトまたは動物の外境界膜および／または網膜上膜を選択的に染色するための染色調製剤を収容し、シリンダーおよびカニューレで構成する注射器を含むキット（kit）である。この場合、カニューレの直径に対するシリンダーの直径比は、１０〜２：１〜０,２、好適には２０：１〜４：１、特に好適には、１６対１〜８対１の範囲に調節する。好適には、シリンダーの直径に対するシリンダーの長さにおける比率は、１５〜５：１の範囲となるようにする。これによりキットは、本発明に不可欠な構成部分として、カニューレの直径に適合させたシリンダーの直径を備える注射器を有することになる。本発明に関連して判明した点として、各直径の比率を縮小した場合、カニューレの直前に連なる内部空間では圧力が発生せず、均等な注入、すなわち均等な圧力および一定の速度によって、本発明による染色調製剤の注入を確実に行うことが可能になる。好適には、キットは、上述した本発明に係る染色調製剤を収容する。
キットまたはキットに含まれる注射器には、好適には、１９〜２７ゲージ、特に好適には２３〜２５ゲージのカニューレを使用する。１９〜２７ゲージのカニューレは眼球に対する注射に適しており、流出口が微細に形成されているため、カニューレの挿入箇所に大きな損傷を与えることはなく、しかも本発明による染色調製剤を十分な速度を持たせて眼球に適用するのに必要な大きさを有している。注射器のシリンダーにおける直径が適切に形成されていれば、注射器内またはカニューレ内における圧力の発生を防止し、従って過度の圧力で眼球に染色調製剤を注射することがないため、染色調製剤が適用箇所を越えて、例えば網膜の裏側に拡散することを回避することができるようになる。望ましい染色調製剤の使用に関するカニューレとして、２０,２３,２５または２７ゲージ、特に２３または２５ゲージのものが好適であることが実証済みである。好適な一実施形態では、このようなカニューレを、シリンダー直径が３〜１０ｍｍの注射器とともに使用する。動的粘度が、２５℃およびせん断速度１０s-1のときに５００ｍＰａｓの粘度範囲内にあれば、特に２３または２５ゲージのカニューレが好適である。まさにこの条件下においてカニューレと染色調製剤との間における連係が最適であり、圧力滞留によって染色調製剤が噴射状にカニューレから流出することなく、十分な速度および均等な量で、本発明による染色調製剤を眼球の適用箇所に沈降させることができる。これにより、染色調製剤を望ましい適用箇所の裏側に注入することを回避することができ、皮膜の最適な染色が可能になる。
上述した本発明に係る染色調製剤およびその注入のための注射器により、眼球皮膜、すなわちＩＬＭおよび／またはＥＲＭを局所的に染色することが可能になる。使用する色素に応じて、皮膜の１つのみ、すなわちＩＬＭまたはＥＲＭの１つのみを染色するか、もしくは両方の皮膜を染色することができる。好適な一実施形態では、本発明による染色調製剤を網膜上膜においてネガティブ染色させることで網膜上膜を切除することができる。この一実施形態では、例えば選択的にＩＬＭのみを染色し、ＥＲＭを染色しないブリリアントブルーＧを染料溶液として使用することで、染色されていない皮膜（ＥＲＭ）を染色した皮膜（ＩＬＭ）から区別し、良好に切除することができる。
以下、本発明を、密度を高めた染色剤溶液およびその製造に関する実施例につき詳述する。なお、本発明は、以下の実施例に限定されるものではないことに留意されたい。
（実施例１）
０．０２５ｇのブリリアントブルーＧ、５ｇのサッカロース、０．１９ｇのリン酸水素二ナトリウム、０．０３ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび０．８２ｇの塩化ナトリウムを正確に計量し、蒸留水によって１００ｇに調合する。各原料はガラス容器内において最大６０℃の下、１時間にわたって熱処理するものとし、これにより染色剤の濃度が０．２５ｇ／Ｌおよび密度が１．０２３ｇ／ｃｍ3の均質な溶液を調製することができる。
０．０２５ｇのブリリアントブルーＧ、５ｇのサッカロース、０．１９ｇのリン酸水素二ナトリウム、０．０３ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび０．８２ｇの塩化ナトリウムを正確に計量し、蒸留水によって１００ｇに調合する。各原料はガラス容器内において最大６０℃の下、１時間にわたって熱処理するものとし、これにより染色剤の濃度が０．２５ｇ／Ｌおよび密度が１．０２３ｇ／ｃｍ3の均質な溶液を調製することができる。
（実施例２）
０．０２５ｇのブリリアントブルーＧ、５ｇのトレハロース、０．１９ｇのリン酸水素二ナトリウム、０．０３ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび０．８２ｇの塩化ナトリウムを正確に計量し、蒸留水によって１００ｇに調合する。各原料はガラス容器内において最大６０℃の下、１時間にわたって熱処理するものとし、これにより色素濃度が０.２５ｇ／Ｌおよび密度が１．０２３ｇ／ｃｍ3の均質な溶液を調製することができる。
０．０２５ｇのブリリアントブルーＧ、５ｇのトレハロース、０．１９ｇのリン酸水素二ナトリウム、０．０３ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび０．８２ｇの塩化ナトリウムを正確に計量し、蒸留水によって１００ｇに調合する。各原料はガラス容器内において最大６０℃の下、１時間にわたって熱処理するものとし、これにより色素濃度が０.２５ｇ／Ｌおよび密度が１．０２３ｇ／ｃｍ3の均質な溶液を調製することができる。
（実施例３）
０．０２５ｇのブリリアントブルーＧ、０．１９ｇのリン酸水素二ナトリウム、０．０３ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび０．８２ｇを正確に計量し、蒸留水および重水から成る混合溶媒によって１００ｇに調合する。各原料は、ガラス容器内において最大６０℃の下、１時間にわたって熱処理するものとし、これにより色素濃度が０．２５ｇ／Ｌ、密度が１．０１８ｇ／ｃｍ3の均質な溶液を調製することができる。
０．０２５ｇのブリリアントブルーＧ、０．１９ｇのリン酸水素二ナトリウム、０．０３ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび０．８２ｇを正確に計量し、蒸留水および重水から成る混合溶媒によって１００ｇに調合する。各原料は、ガラス容器内において最大６０℃の下、１時間にわたって熱処理するものとし、これにより色素濃度が０．２５ｇ／Ｌ、密度が１．０１８ｇ／ｃｍ3の均質な溶液を調製することができる。
（実施例４）
染色剤＋グリセリン
０．０２５ｇのブリリアントブルーＧ、０．１９ｇのリン酸水素二ナトリウム、０．０３ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび０．８２ｇの塩化ナトリウムを正確に計量し、蒸留水および１０％のグリセリンの混合液によって１００ｇに調合する。各原料は、ガラス容器内において最大６０℃の下、１時間にわたって熱処理するものとし、これにより染色剤濃度が０．２５ｇ／Ｌ、密度が１．０２７ｇ／ｃｍ3の均質な溶液を調製することができる。
染色剤＋グリセリン
０．０２５ｇのブリリアントブルーＧ、０．１９ｇのリン酸水素二ナトリウム、０．０３ｇのリン酸二水素ナトリウムおよび０．８２ｇの塩化ナトリウムを正確に計量し、蒸留水および１０％のグリセリンの混合液によって１００ｇに調合する。各原料は、ガラス容器内において最大６０℃の下、１時間にわたって熱処理するものとし、これにより染色剤濃度が０．２５ｇ／Ｌ、密度が１．０２７ｇ／ｃｍ3の均質な溶液を調製することができる。
（実施例５）
１〜４の実施例に説明した方法により、以下の組成より成る染色剤溶液を調製することができた。
１〜４の実施例に説明した方法により、以下の組成より成る染色剤溶液を調製することができた。
（実施例６）
１〜４の実施例に説明した方法により、以下の組成より成る染料溶液を調製することができた。
１〜４の実施例に説明した方法により、以下の組成より成る染料溶液を調製することができた。
実施例１〜６で調整した染色剤溶液は、ヒトまたは動物の眼球における外境界膜を染色する目的で使用する。６つの溶液とも極めて良好に注入することができ、使用後は即座に眼窩内において沈降し、ＩＬＭを染色した。染色能力は、比較用に特許文献２（独国特許第１０２５５６０１号明細書）から既知のブリリアントブルーＧ溶液を、同量使用した場合よりも大きい結果となった。
Claims (20)
- ヒトまたは動物の眼球における内境界膜（ＩＬＭ）および／または網膜上膜（ＥＲＭ）を選択的に染色し、かつ前記染色された膜を除去することを含む、前記眼球の外科治療における使用のための水性、かつ生体適合性を有する染色調製剤であって、
トリフェニルメタン系色素、アゾ系色素、シアニン系色素および／または天然系色素、またはこれらの混合物より成るグループから選択した少なくとも１つの染色剤と、
重水および／または、ポリエーテル、ポリビニルアルコール、ポリエステル、ポリアクリル酸共重合体及びポリビニルピロリドンより成るグループから選択した中性ポリマーを含有する、該染色調整剤の密度を調整する製剤と、を含み、
該染色調製剤は、１．０１ｇ／ｃｍ３〜１．５ｇ／ｃｍ３の範囲内の密度を有している、染色調製剤。 - 請求項１に記載の染色調製剤において、
前記染色剤は、アゾ系色素、シアニン系色素、天然系色素、およびこれらの混合物より成るグループから選択した染色剤をさらに含有する、ことを特徴とする染色調製剤。 - 請求項１に記載の染色調製剤において、
前記染色剤は、ブリリアントブルーＧまたはトリパンブルーである、ことを特徴とする染色調製剤。 - 請求項３に記載の染色調製剤において、
前記ブリリアントブルーＧは、調製済みの前記染色調製剤における濃度が０．３ｇ／ｌ以下である、ことを特徴とする染色調製剤。 - 請求項１〜４のいずれか一項に記載の染色調製剤において、
該染色調製剤は、前記網膜上膜のネガティブ染色のために使用される、ことを特徴とする染色調製剤。 - 請求項１〜５のいずれか一項に記載の染色調製剤において、
該染色調製剤の濃度を調節する製剤として、ヒドロキシチルデンプンまたはデキストランをさらに含有する、ことを特徴とする染色調製剤。 - 請求項１〜５のいずれか一項に記載の染色調製剤において、
該染色調製剤の濃度を調節する製剤として、ポリエーテルを含有する、ことを特徴とする染色調製剤。 - 請求項１〜７のいずれか一項に記載の染色調製剤において、
該染色調製剤は、粘度を調節する少なくとも１個の製剤を含有し、該製剤は、ポリエーテル、ポリビニルアルコール、ポリエステル、ポリアクリル酸共重合体、ポリビニルピロリドン、多価アルコール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、セルロース、キサンタンガム、デンプン、ヒアルロン酸および該ヒアルロン酸の各誘導体、コンドロイチン硫酸および硫酸ナトリウムより成るグループから選択される、ことを特徴とする染色調製剤。 - 請求項１〜８のいずれか一項に記載の染色調製剤において、
該染色調製剤は、２５℃、１０ｓ−１のせん断速度のとき、動的粘度が１〜５００ｍＰａｓの範囲の動的粘度を有する、ことを特徴とする染色調製剤。 - 請求項１〜９のいずれか一項に記載の染色調製剤において、
調製した溶液のオスモル濃度が２８０〜３３０ｍｏｓｍｏｌ／Ｌの範囲にある、ことを特徴とする染色調製剤。 - シリンダーおよびカニューレを備える注射器ならびにヒトまたは動物の眼球における内境界膜（ＩＬＭ）および／または網膜上膜（ＥＲＭ）を選択的に染色するための水性の請求項１〜１０に記載の染色調製剤を備えるキットであって、
前記カニューレの直径に対する前記シリンダーの直径比が、１０〜２：１〜０．２である、キット。 - 請求項１１に記載のキットにおいて、
前記水性の染色調製剤は、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の染色調製剤である、ことを特徴とするキット。 - 請求項１１または１２に記載のキットにおいて、
前記シリンダーの直径に対するシリンダーの長さ比が、１５〜５：１の範囲である、ことを特徴とするキット。 - 請求項１１〜１３のいずれか一項に記載のキットにおいて、
前記注射器が、１９〜２７ゲージを有する前記カニューレを備える、
ことを特徴とするキット。 - 請求項１４に記載のキットにおいて、
前記注射器が、３〜１０ｍｍの前記シリンダー直径を有する、
ことを特徴とするキット。 - 請求項１１〜１５のいずれか一項に記載のキットにおいて、
染色剤は、ブリリアントブルーＧである、
ことを特徴とするキット。 - 請求項１１〜１６のいずれか一項に記載のキットにおいて、
前記染色調製剤は、２５℃、１０ｓ−１のせん断速度のとき、１〜５００ｍＰａｓの範囲の動的粘度を有する、ことを特徴とするキット。 - 請求項１１〜１７のいずれか一項に記載のキットにおいて、
前記ブリリアントブルーＧは、調製済みの前記染色調製剤における濃度が０．３ｇ／ｌ以下である、ことを特徴とするキット。 - 前記眼球の外科治療における使用のための染色調整剤を製造するための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の前記染色剤と前記密度を調整する製剤との使用であって、
前記ヒトまたは動物の眼球における前記内境界膜（ＩＬＭ）および／または網膜上膜（ＥＲＭ）を染色し、前記染色された膜を除去することを含み、
該染色調製剤は、１．０１ｇ／ｃｍ３〜１．５ｇ／ｃｍ３の範囲内の密度を有している、ことを特徴とする使用。 - 前記眼球の外科治療における使用のための請求項１１〜１４のいずれか一項に記載のキットを製造するための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の前記染色剤と前記密度を調整する製剤との使用であって、
前記ヒトまたは動物の眼球における前記内境界膜（ＩＬＭ）および／または網膜上膜（ＥＲＭ）を染色し、前記染色された膜を除去することを含み、
該染色調製剤は、１．０１ｇ／ｃｍ３〜１．５ｇ／ｃｍ３の範囲内の密度を有している、ことを特徴とする使用。
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