PT2532370T

PT2532370T - Solução corante

Info

Publication number: PT2532370T
Application number: PT121833727T
Authority: PT
Inventors: Hiebl Wilfried; Theisinger Bastian; Hagedorn Nadine; Lingenfelder Christian
Original assignee: Fluoron Gmbh
Priority date: 2008-12-19
Filing date: 2009-12-18
Publication date: 2016-08-23
Also published as: HK1147439A1; EP2274019B1; EP2532370A2; JP5419990B2; AU2009336797A1; MX2011006359A; EP2532370B1; US9498547B2; EA201100950A1; DK2532370T3; EP2532370A3; US9872927B2; BRPI0922570A2; WO2010078942A2; ES2592520T3; EA023688B1; BRPI0922570B8; CN102256627A; JP2013241431A; PL2532370T3

Description

Descrição "Solução corante"

Campo da Invenção A invenção diz respeito a uma preparação à base de água biocompativel para a coloração selectiva in vivo da Membrana limitans interna (MLI) e/ou de membranas epiretinianas (MER) no olho humano ou animal, contendo pelo menos um corante de trifenilmetano, corante azo ou corante natural, ou suas misturas, em que a preparação contém um agente, para regular a densidade na gama de 1,01 g/cm3 a 1,5 g/cm3. A invenção diz ainda respeito a uma preparação à base de água biocompativel para ser utilizada no tratamento cirúrgico do olho que compreende uma coloração selectiva da MLI e/ou MER no olho humano ou animal e a remoção da membrana corada contendo pelo menos um corante seleccionado a partir do grupo constituído por: corantes de trifenilmetano, corantes de cianina e/ou corantes naturais, ou suas misturas, em que a preparação apresenta uma densidade na gama de 1,01 g/cm3 a 1,5 g/cm3, em que para a regulação da densidade não é utilizado nenhum monossacarídeo, ou dissacarídeo redutor. A invenção diz igualmente respeito a um kit, contendo a dita preparação à base de água biocompativel de acordo com a invenção.

Antecedentes da Invenção

Doenças do olho como a catarata, glaucoma, degeneração macular provocada pela idade e retinopatias provocadas pela diabetes, assim como alterações da retina, ou deslocamentos da retina aumentam, devido entre outros factores a uma maior esperança de vida. Para o tratamento destas e outras doenças do olho é frequentemente indicada uma vitrectomia. Neste caso tem que se assegurar que a retina seja danificada o menos possível. Uma medida de precaução consiste em separar a membrana limitante interna (MLI) e eventualmente as membranas epiretinianas da retina, para aliviar a mácula das presumíveis tensões de cisalhamento intravítreas. Com este fim, as membranas são separadas da retina com uma pinça. É importante para o cirurgião poder diferenciar o mais precisamente possível a retina e as membranas a retirar. Para isso, as membranas a retirar têm de ser tornadas visíveis, através de uma coloração o mais específica possível. Para uma coloração, os corantes têm de preencher muitos requisitos. Têm de ser biocompatíveis e não ser tóxicos e não podem danificar as células, deverão ser solúveis em água, têm de conferir cor de um modo o mais específico possível e serem novamente possíveis de eliminar facilmente por lavagem. Foram já descritos corantes e processos de coloração das referidas membranas, mas que porém não são completamente satisfatórios. A US 7,014,991 descreve um processo para a coloração de estruturas oculares no olho humano, em que a coloração é efectuada, através da injecção do corante dissulfato de indigotina no tecido correspondente. A indigotina é porém citotóxica.

Foram propostos para utilização no olho outros corantes, como azul brilhante G, azul brilhante R, azul patente V, ou azul de metileno. A WO 03/057259 descreve soluções que contêm verde de indocianina que são utilizados para tornar visíveis vasos sanguíneos. A US 2003/0097117 descreve equipamentos para a introdução de soluções corantes no olho. A EP 1132065 descreve composições viscoelásticas coradas, que podem ser utilizadas como adjuvantes em operações oftalmológicas que podem ser utilizados por ex. para a protecção de tecido intra-ocular, como fixador, ou para facilitar manobras intra-oculares, por exemplo numa abertura controlada da cápsula do cristalino. ϋηΐϋ et al. (2000), J. Cataract Refract. Surg. 26(8), 1228-1232 descrevem a utilização do corante violeta de Gentiana para a coloração da cápsula da lente anterior na operação às cataratas. A WO 2004/035091 descreve corantes, especialmente corantes de trifenilmetano, para a coloração dos tecidos, especialmente das membranas oculares, por ex. a MLI. A WO 2010/060018 descreve corantes para a fototerapia.

Costa et al. (2009), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 50(1), 385-391 descrevem soluções de água BSS ou de glucose a 5%, nas quais corantes são dissolvidos, em que as soluções são investigadas em aspectos in vitro, como por ex. pH, osmolaridada, ou fotoestabilidade. A WO 2006/062233 descreve o corante azul brilhante G para a coloração da MLI e do saco das lentes como adjuvantes em operações oftalmológicas.

Lesnik-Oberstein et al. (2004), ARVO, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 45, E-Abstract 1984 descreve uma solução de azul de tripano em que se adicionou 2,5% ou de 5% de glucose que pode ser utilizada para a coloração da MER em intervenções cirúrgicas. Lesnik-Oberstein et al. (2007), Br. J. Ophthalmol. 91, 955-957 descreve igualmente uma solução de azul de tripano em que se adicionou glucose que pode ser utilizada para a coloração da MER, em que se pode deixar de executar antes da coloração, a chamada Air-Fluid-Exchange (AFX). A WO 99/58159 descreve diferentes corantes, por ex. violeta de genciana ou azul de tripano como agente auxiliar em operações oftalmológicas.

Rodrigues et al. (2005), Ophthalmologica 219, 251-262 descreve soluções de verde de indocianina para utilização como agente corante no tratamento de perfurações da mácula e propõe substituir estas soluções por um viscoelástico, ou ácidos perfluorocarboxilicos, para evitar a saída do corante, para que ele permaneça em solução.

Stalmans et al. (2002), American J. Ophthalmol., 134(2), 282-285 descreve soluções que contêm o corante azul de tripano e 5% de glucose e que podem ser utilizadas para conferir cor à MLI.

Durante a vitrectomia ou durante a operação cirúrgica a cavidade ocular é lavada com uma solução de lavagem. Um problema das soluções corantes até agora conhecidas consiste no facto de através das soluções de lavagem, a solução corante é dispersa, diluída e eliminada. Isto apresenta várias desvantagens. Por um lado a visão do cirurgião é turvada, quando a solução de lavagem é corada. Por outro lado é necessária mais solução corante do que a seria necessária para a coloração da membrana.

Para ultrapassar esta desvantagem, foi já proposto adicionar à solução corante um agente espessante como por ex. ácido hialurónico que aumenta a viscosidade da solução corante. O aumento da viscosidade deve conduzir, a que o corante devido à menor mobilidade, isto é, através de impedimento estérico, não seja transferido tão fortemente para a solução de lavagem e pelo contrário aceda à proximidade da membrana a corar. No entanto, a viscosidade mais elevada da solução corante faz com que o corante saia dela dificilmente e seja transferido para a membrana, de modo que novamente é necessária uma maior quantidade de solução corante do que a seria necessária apenas para a coloração da membrana. É por isso objectivo da invenção, disponibilizar uma preparação que possa corar especialmente membranas, em particular as membranas a remover como a membrana limitante interna (MLI) e/ou as membranas epiretinianas (MER), que lhes possa conferir cor de uma forma selectiva no olho humano, ou animal, que possa ser facilmente aplicada que migre após aplicação directamente para a membrana e ai se disperse, sem corar fortemente a solução de lavagem. Além disso, deverá ser disponibilizada uma preparação que não conduza a inflamações, ou danos locais da retina, que não seja citotóxica, mas que pelo contrário possa ser bem tolerada.

Este objectivo é atingido com uma preparação ou uma preparação para ser utilizada no tratamento cirúrgico do olho, como é definido nas reivindicações, especialmente na reivindicação 1.

As reivindicações dependentes contêm concretizações vantajosas.

Descrição Detalhada da Invenção

Foi surpreendentemente constatado que uma preparação que contém pelo menos um corante que é seleccionado entre corantes de trifenilmetano, e/ou corantes azo e/ou corantes de cianina e/ou corantes naturais como antocianinas e antocianinas que permitem conferir uma coloração eficaz e selectiva da MLI e/ou MER, quando a densidade da preparação é regulada para uma gama de 1,01 g/cm3 a 1,5 g/cm3, preferencialmente de 1,01 g/cm3 a 1,3 g/cm3, em que para a regulação da densidade não é utilizado nenhum monossacárido, ou dissacárideo redutor.

Foi constatado, que uma solução corante com uma densidade superior em relação à água desce, quando é injectada na zona da cavidade ocular no âmbito de uma intervenção cirúrgica ao olho, e que se dispersa na membrana após a descida conferindo-lhe cor sendo evitada uma mistura rápida com a solução de lavagem. Desta forma evita-se que o corante seja eliminado de uma forma demasiado rápida e que o corante turve o campo de visão. A preparação de acordo com a invenção baseia-se na água como solvente podendo conter eventualmente outros solventes em pequenas quantidades, desde que se misturem homogeneamente com a água e sejam biologicamente compatíveis. São aqui considerados álcoois monovalentes, ou polivalentes como são aplicados na área médica. No caso de ser utilizado um outro solvente, é especialmente preferido um glicol ou glicerina. Também são consideradas misturas dos solventes mencionados. No caso de ser misturado um solvente com a água, este não é utilizado mais do que 20% p., preferencialmente não mais do que 10% p. É preferida a preparação de uma solução isotónica. Para além de água como solvente e o corante que vai ser apresentado detalhadamente abaixo, a preparação de acordo com a invenção contém como componente essencial, um agente regulador da densidade. O agente que regula a densidade tem que ser compatível biologicamente, não pode ser tóxico e tem que se misturar com a água homogeneamente, eventualmente após adição de uma pequena quantidade de um auxiliar de solubilização como álcool de modo que resulte uma solução límpida, transparente. Além disso tem que ser compatível com o corante, i.e. não deve prejudicar numa extensão considerável a solubilidade do corante. Na regulação da preparação deverá também ser tomada em consideração a osmolaridade, para não provocar danos nos tecidos devido a osmose. A osmolaridade deverá situar-se na gama de 280-330 mosmol/L, preferencialmente na gama de 300 mosmol/L. São por isso considerados fluidos compatíveis com a água, cuja densidade se situa acima da densidade da água. Um agente vantajoso para o aumento da densidade é água pesada, D20, com um valor de densidade que pode ser regulado para a gama desejada. A água pesada distingue-se por uma tolerabilidade excelente. É tolerada pelos eucariotes até a uma concentração de 20% em água e não conduz a inflamações na área de aplicação. É miscível com água em cada concentração desejada, não tem tendência a precipitar ou a separar-se e não apresenta do ponto de vista da solubilidade em relação a água nenhumas diferenças detectáveis. A fracção de água pesada na preparação pode ser regulada de tal forma que o valor da densidade desejado de 1,01 g/cm3 a 1,5 g/cm3, preferencialmente de 1,01 g/cm3 a 1,3 g/cm3, pode ser atingido. A quantidade adequada que também depende dos outros componentes pode ser determinada, através de experiências simples, ou cálculos. Quando a água pesada é o agente regulador da densidade é utilizada preferencialmente numa quantidade de 5-20%. Também o fabrico da preparação com água pesada é muito simples e pode ser realizado por mistura devido à boa miscibilidade de ambos os componentes. A partir de água pesada e de corante pode por isso ser fabricada de forma simples e rápida uma preparação estável, bem adequada ao objectivo de conferir coloração às membranas.

Um outro agente, com o qual a densidade pode ser regulada é um di ou polissacarídeo. Os polissacarídeos são adequados para aumentar a densidade e encontram-se facilmente disponíveis. Além disso, são seguras do ponto de vista toxicológico e compatíveis biologicamente. Por polissacarídeos entende-se moléculas que são constituídas por mais do que duas, preferencialmente por mais do que 5, especialmente preferidas por mais do que 10 unidades de sacarídeos. Apesar de em geral os mono e dissacarídeos poderem aumentar a densidade, de acordo com a invenção são utilizados para aumentar a densidade apenas dissacarídeos não redutores. A utilização de monossacarídeos e de dissacarídos redutores pode conduzir a efeitos indesejados, assim as quantidades necessárias destas substâncias para aumentar a densidade podem ser citotóxicas. De acordo com a invenção os dissacarídeos não redutores adequados são sacarose ou trehalose. Como polissacarídeos adequados podem ser referidos derivados de amido solúveis, como hidróxietilamido e dextrano. Como polissacarídeos são adequados aqueles compostos que são neutros, têm um efeito não redutor e não se decompõem em soluções aquosas.

Outros agentes para regular a densidade são polímeros neutros como poliéter, álcool polivinílico, poliéster, copolímero do ácido poliacrílico, polivinilpirrolidona.

Também são bem adequadas combinações dos agentes mencionados, para regular a densidade da preparação de acordo com a invenção, por ex. uma combinação de água pesada e um ou vários polissacarídeos. A quantidade de água pesada e/ou outros agentes reguladores da densidade é escolhida de tal modo, que a densidade da preparação acabada se encontra na gama necessária de 1,01 g/cm3 a 1,5 g/cm3, preferencialmente de 1,01 g/cm3 a 1,3 g/cm3. A densidade da preparação pode ser determinada, através de qualquer método corrente como é conhecido do perito no estado da técnica.

Verificou-se que o aumento da densidade para 1,01 g/cm3 já produz o efeito necessário, nomeadamente da solução corante após a aplicação na cavidade ocular descer rapidamente e aí se pode dispersar sobre a membrana. Deste modo obtém-se uma coloração selectiva da membrana, sem piorar a visão do cirurgião. Uma diferença de densidade inferior a 0,01 g/cm3 relativamente à água já não é suficiente para deixar descer a preparação corante de acordo com o objectivo. A descida é efectuada tão lentamente como as das preparações do estado da técnica e conduz aos problemas acima mencionados. Quando a densidade da preparação é superior a 1,5 g/cm3 pode-se danificar a muito sensível retina devido à densidade.

Um outro componente importante da preparação de acordo com a invenção é o corante. Como corante podem ser utilizados aqueles compostos que podem conferir cor de forma específica e dirigida à MLI e/ou MER, de modo que a membrana pode-se distinguir opticamente da retina. Além disso, o corante tem de ser solúvel em água ou na mistura de água e um outro solvente. Não deve ser tóxico, em particular citotóxico, ou provocar danos nas células, nem causar danos na retina, ou desenvolver efeitos tóxicos, através de reacções com a luz como ICG ou azul de tripano. Além disso, deve possuir uma boa capacidade corante, para manter no mínimo a quantidade de corante. Mostraram ser vantajosos os corantes do grupo dos corantes trifenilmetano, como azul brilhante G, azul brilhante R, azul brilhante FCF, azul patente V, azul de bromofenol, lissamina verde SF, lissamine verde G, Fast Green, verde de metilo, ácido brilhante verde, violeta de Commassie R 200, rosanilina; do grupo dos corantes azo ou diazo como laranja G, Ponceau 2R, Cromotropo 6 R, Ponceau 6 R, Tartrazina, Azofloxina, Ponceau B, azul de Evans, azul de Chicago; do grupo dos corantes de cianina como iodeto de 3,3'-Dietiltiacianina, iodeto de 3,3'-Dietiltiacarbocianina, iodeto de 3,3'-Dietil-9-metiltiacarbocianina, iodeto de 1,1'-Dietil-4,4'-cianina e/ou do grupo dos corantes naturais como Orceina, Lawsone, Indigotina, Cantaxantina, Hematoxilina, Indigocarmin e/ou Antocianinas e Antocianidinas como as suas misturas, por ex. misturas de vários componentes de cada um dos grupos mencionados, como também de membros de diferentes grupos.

Preferencialmente é utilizado azul brilhante G, azul brilhante R, azul brilhante FCF, azul patente V, azul de metilo, violeta de Commassie R 200, azul de bromofenol e/ou azul de Chicago. Dentro dos corantes de trifenilmetano são especialmente preferidos o azul brilhante G, violeta de Coomassie R 200 e azul de Chicago. Dos corantes azul brilhante é preferido azul brilhante G devido à sua capacidade corante especialmente boa. Pode ser utilizada uma concentração inferior a 0,3 g/1. Esta concentração minima conduz já a uma coloração suficientemente selectiva da MLI e/ou MER. Outros corantes adequados são verde de lissamina SF, verde de Lissamina G, Fast Green, ácido brilhante verde, laranja G, Ponceau 2R, Cromotrope 6 R, Ponceau 6 R, Tartrazina, Azofloxina, Ponceau B, azul de Chicago, azul de Evans, iodeto de 3,3'-Dietiltiacianina, iodeto de 3,3'-Dietiltiacarbocianina, iodeto de 3,3'-Dietil-9-metiltiacarbocianina, iodeto de 1,1'- Dietil-4,4'-cianine, Orceina, Lawsone, Indigotina, Cantaxantina, Hematoxilina, Indigocarmina e diferentes antocianinas.

Para melhorar ainda mais as propriedades vantajosas da preparação de acordo com a invenção pode ainda ser adicionada à preparação um agente regulador da viscosidade. Verificou-se que a adição de um agente que aumenta a viscosidade da preparação de acordo com a invenção pode ter um efeito de melhoria da coesividade, de modo que as vantagens contidas na preparação de acordo com a invenção podem ainda ser reforçadas. A preparação aplicada que devido à sua maior densidade desce mais rapidamente dispersa-se menos na solução de lavagem, uma vez que devido à sua viscosidade acrescida permanece coesa até estar sobre a membrana. Uma vez que se consegue um efeito vantajoso já, através da regulação da viscosidade, a viscosidade não tem de ser tão fortemente aumentada dando origem a problemas, tal como existem no estado da técnica. Precisamente um aumento minimo da viscosidade conduz a que as gotas que saem do instrumento de aplicação constituem uma unidade mais estável e são menos facilmente diluídas, o que impede que o corante incorporado na preparação seja inundado. Por este motivo, o corante é só libertado, no local de aplicação, através de efeitos de capilaridade sobre a membrana que é corada deste modo. Desta forma o corante pode ser direccionado selectivamente para a membrana.

Como agentes reguladores da viscosidade biocompatíveis, i.e. agentes que regulam a viscosidade podem ser utilizados um ou vários do grupo seguinte: poliéter, álcool polivinílico, poliéster, copolímero de ácido poliacrílico, polivinilpirrolidona, e outros polímeros, álcoois polivalentes como glicerina, propilenoglicois, butilenoglicol, derivados de celulose solúveis em água como metilcelulose, goma de xantano, amidos, ácido hialurónico e os seus derivados respectivos, sulfato de condroitina e sulfato de sódio. Como agentes reguladores da viscosidade podem também ser utilizados aqueles que não só regulam a viscosidade, mas também aumentam simultaneamente a densidade. Neste caso é importante tomar em atenção que ambos os parâmetros, i.e. tanto a viscosidade como a densidade se encontrem nas gamas desejadas. Por outras palavras, um agente que influencia a densidade e que regula a viscosidade não pode ser utilizado numa tal quantidade que a preparação pronta apresente uma densidade superior a 1,5 g/cm3. As quantidades adequadas podem porém ser facilmente reguladas pelo perito no estado da técnica, eventualmente, através de experiências de rotina e os valores correspondentes na preparação podem ser regulados.

Especialmente adequados como agentes reguladores da viscosidade são aqueles que possuem uma determinada afinidade com o corante utilizado de acordo com a invenção e se distinguem, através de uma capacidade de dispersão elevada. Surpreendentemente foi verificado que o butilenoglicol é um agente com o qual a viscosidade pode ser regulada e que conduz a uma boa capacidade de dispersão. Uma adição de butilenoglicol pode fazer com que a preparação a aplicar desça e assim que atinge a membrana se dispersa ai e confira rapidamente cor à membrana. Sem estar limitado à teoria, isto pode ser explicado por uma lado, através do facto do butilenglicol possuir afinidade para a membrana e por outro lado, devido a grupos lipofilicos, adsorver bem o corante. Quando o butileno glicol e a preparação que contém o corante atingem a membrana, o butileno glicol é responsável por o corante se dispersar rapidamente sobre a membrana. A viscosidade da preparação de acordo com a invenção é preferencialmente de tal modo regulada que a viscosidade dinâmica a 252C e a uma velocidade de cisalhamento de 10 s“ 1 se situe na gama de 1 a 500 mPas. Preferencialmente viscosidade dinâmica a 252C e uma velocidade de cisalhamento de 10 s_1 são reguladas numa gama de 50 a 275 mPas. A regulação da viscosidade pode ser conseguida com os já referidos agentes reguladores da viscosidade. Quando a viscosidade se situa, nas condições de medida indicadas, numa gama de 1 a 500 mPas, os efeitos conseguidos com a preparação de acordo com a invenção são significativamente reforçados. A preparação que contém o corante selectivo desce rapidamente sem que o corante seja eliminado com a solução de lavagem numa extensão significativa. Deste modo, o corante vai ser libertado só no local de aplicação, através de efeitos capilares sobre a membrana que vai ficar corada. Se a viscosidade nestas condições for inferior a 1 mPas, o efeito de descida rápido da preparação de acordo com a invenção não pode ser adicionalmente reforçado. Existe a possibilidade de que pelo menos uma parte do corante antes da coloração da membrana seja transferido para a solução de lavagem e que por isso deixe estar disponível para a coloração da membrana. Se a viscosidade dinâmica a 25 °C e velocidade de cisalhamento de 10 s_1 pelo contrário se situar acima de 500 mPas, a viscosidade da preparação é tão elevada que o corante não se pode libertar de forma óptima nas gotas que se formam. A capacidade da preparação corante se dispersar, o que provoca uma coloração da membrana rápida, homogénea é deste modo rapidamente reduzida. A membrana não é molhada de forma óptima com a preparação corante e deste modo não é corada significativamente. É conseguido um resultado de coloração especialmente bom, quando a viscosidade dinâmica a 25 °C e a uma velocidade de cisalhamento de 10 s-1 se situa numa gama de 50 a 275 mPas.

Verificou-se que podem surgir problemas na administração ao olho de soluções corantes. Quando a solução corante é administrada, através das injecções habitualmente utilizadas, a pressão que é atingida, através da injecção é demasiado alta, de modo que o corante pode ir para trás da retina. O problema é solucionado de acordo com a invenção utilizando seringas, em que o diâmetro das cânulas, a razão do diâmetro dos cilindros em relação aos diâmetros das cânulas e da razão de aspecto são de tal modo ajustados, que são evitados danos. De acordo com a invenção são preferidas seringas, em que o diâmetro das cânulas é muito pequeno, para que os danos no olho sejam o menor possível. Além disso, o diâmetro do cilindro é ajustado ao diâmetro das cânulas de modo que o surgimento de um efeito de Venturi seja evitado. Por outras palavras, nas seringas previstas para a administração o diâmetro do cilindro tem que ser o mais pequeno possível, de modo que a razão entre 0 diâmetro do cilindro e o diâmetro da cânula se situe na gama de 10 a 2, para 1 a 0,2, preferencialmente de 20 para 1 a 4 para 1, essencialmente referido de 16 para 1 a 8 para 1. Além disso, o cilindro da seringa deve ter uma razão de aspecto, i.e. uma razão ente o comprimento do cilindro e o diâmetro do cilindro, numa gama de 15 para 5 a 1.

Um outro objectivo da invenção é por isso um kit que compreende uma seringa com cilindro e uma cânula contendo uma preparação de corante para uma coloração selectiva da membrana limitante interna e/ou das membranas epiretinianas no olho humano, ou animal, em que a razão entre o diâmetro do cilindro e o diâmetro da cânula se situa na gama de 10 - 2 para 1 - 0,2, preferencialmente de 20:1 a 4:1, especialmente preferido de 16:1 a 8:1. Preferencialmente a razão entre o diâmetro do cilindro e o diâmetro da cânula situa-se numa gama de 15 para 5 a 1. Como componente essencial da invenção o kit apresenta uma seringa, cuja razão entre o diâmetro do cilindro e o diâmetro da cânula é ajustada. Verificou-se que para uma menor razão dos diâmetros não se estabelece pressão na câmara interior antes da cânula, de modo que é assegurada uma aplicação homogénea, isto é uma aplicação com a mesma pressão e a mesma velocidade da preparação de acordo com a invenção. Preferencialmente o kit contém uma preparação corante de acordo com a invenção como acima descrito.

Para o kit, ou para as suas seringas é preferencialmente utilizada uma cânula com uma gauge de 19 a 27, especialmente preferida de 23 ou 25. Cânulas com uma gauge de 19 a 27 são adequadas para uma injecção no olho. A sua abertura de entrada é tão pequena, que não deixa danos significativos no local da injecção, mas são porém suficientemente grandes para aplicar a preparação de acordo com a invenção no olho com uma velocidade suficiente. Quando o diâmetro do cilindro da seringa é correspondentemente ajustado, evita-se que no interior da seringa, ou na cânula se estabeleça pressão que na injecção da preparação transmita uma pressão demasiado elevada ao olho, de modo que a preparação se disperse para além do local de aplicação, por ex. para trás da retina. Cânulas com gauge de 20, 23, 25 ou 27, especialmente aquelas com 23 ou 25 demonstraram ser especialmente boas do ponto de vista da aplicação desejada. Numa concretização preferida é utilizada uma cânula deste tipo conjuntamente com uma seringa com um diâmetro do cilindro de 3 a 10 mm. São especialmente preferidas cânulas com gauge de 23 ou 25, quando a viscosidade dinâmica da preparação a 252C e a uma velocidade de cisalhamento de 1CT1 se situa na gama de 1 a 500 mPas. Precisamente nesta situação, a acção conjunta entre cânula e preparação é tão boa que é escoada no local de aplicação com uma velocidade suficientemente rápida, uma quantidade suficientemente grande da preparação de acordo com a invenção, sem que por acumulação por pressão a preparação saia da cânula de uma forma do tipo explosiva. Desta forma é evitado que a preparação seja injectada atrás do local de aplicação desejado, podendo-se atingir uma coloração óptima da membrana.

As preparações de acordo com a invenção acima descritas e as seringas disponibilizadas para a sua administração permitem que as membranas -MLI e/ou MER sejam coradas no olho selectivamente. Dependendo do corante utilizado é possível conferir cor a um só tipo de membrana, i.e. só à MLI ou à MER, ou a ambos os tipos. Numa concretização a preparação de acordo com a invenção pode ser utilizada para ter um efeito de coloração negativo nas membranas epiretinianas para as poder remover. Nesta concretização é utilizada uma solução de um corante, por ex. azul brilhante G, que cora selectivamente a MLI, mas não a MER. Desta forma pode-se distinguir a membrana não corada (MER) da membrana corada (MLI) e podem por isso ser bem separadas. A invenção é ainda descrita, através dos exemplos seguintes, que descrevem soluções corantes de densidade elevada e cuja preparação descrevem, explicam sem estar limitada por eles.

Exemplo 1

Pesa-se exactamente 0,025 g de azul brilhante G, 5 g de sacarose, 0,19 g de hidrogenofosfato dissódico, 0,03 g de dihidrogenofosfato de sódio e 0,82 g de cloreto de sódio e enche-se com 100 g de água destilada. As matérias-primas são tratadas num frasco de vidro durante lha uma temperatura máxima de 60 2C, dando origem a uma solução homogénea com uma concentração de corante de 0,25 g/L e uma densidade de 1,023 g/cm3.

Exemplo 2

Pesa-se exactamente 0,025 g de azul brilhante G, 5 g de trehalose, 19 g de hidrogenofosfato dissódico, 0,03 g de dihidrogenofosfato de sódio e 0,82 g de cloreto de sódio e enche-se com 100 g de água destilada. As matérias-primas são tratadas num frasco de vidro durante lha uma temperatura máxima de 60 2C, dando origem a uma solução homogénea com uma concentração de corante de 0,25 g/L e uma densidade de 1,023 g/cm3.

Exemplo 3

Pesa-se exactamente 0,025 g de azul brilhante G, 0,19 g de hidrogenofosfato dissódico, 0,03 g de dihidrogenofosfato de sódio, 0,03 g de dihidrogenofosfato de sódio e 0,82 g de cloreto de sódio e enche-se com 100 g de uma mistura de água destilada e D20. As matérias-primas são tratadas num frasco de vidro durante lha uma temperatura máxima de 602C, dando origem a uma solução homogénea com uma concentração de corante de 0,25 g/L e uma densidade de 1,018 g/cm3.

Exemplo 4

Corante + glicerina

Pesa-se exactamente 0,025 g de azul brilhante G, 0,19 g de de hidrogenofosfato dissódico, 0,03 g de dihidrogenofosfato de sódio e 0,82 g de cloreto de sódio e enche-se com uma mistura de água destilada e 10% de glicerina. As matérias-primas são tratadas num frasco de vidro durante lha uma temperatura máxima de 60 2C, dando origem a uma solução homogénea com uma concentração de corante de 0,25 g/L e uma densidade de 1,027 g/cm3.

Exemplo 5

Através do processo descrito nos Exemplos 1 a 4 foi preparada uma solução corante com a seguinte composição

Foi obtida uma solução homogénea com uma densidade de 1,028 g/cm3 e uma viscosidade de 7,38 mPas.

Exemplo 6

Foi obtida uma solução homogénea com uma densidade de 1,007 g/cm3 e uma viscosidade de 142,79 mPas.

Utilizou-se as soluções corantes preparadas nos Exemplos 1 a 6 para corar a membrana limitante interna no olho humano ou animal. Verificou-se que todas as seis soluções eram muito fáceis de aplicar e que após a aplicação desciam imediatamente e que coravam a MLI. A cor era ainda mais intensa para uma igual quantidade do corante em comparação com a aplicação de azul brilhante G como é conhecida da DE 10255601.

Claims

Reivindicações

1. Preparação à base de água biocompatível para ser utilizada no tratamento cirúrgico do olho, compreendendo a coloração selectiva da membrana limitante interna (MLI) e/ou das membranas epiretinianas (MER) no olho humano, ou animal e separação da membrana corada, contendo pelo menos um corante, seleccionado a partir do grupo constituído por corantes trifenilmetano, corantes de cianina e/ou corantes naturais, ou as suas misturas, em que a preparação apresenta uma densidade na gama de 1,01 g/cm3 a 1,5 g/cm3, em que na regulação da densidade não é utilizado nenhum monossacarídeo ou dissacarídeo redutor.
2. Preparação de acordo com a reivindicação 1, contendo adicionalmente um corante seleccionado no grupo constituído por corantes azo, corantes de cianina e/ou corantes naturais, ou as suas misturas.
3. Preparação de acordo com a reivindicação 1, em que o corante de trifenilmetano é violeta de Coomassie R200.
4. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para ser utilizada como corante para uma representação negativa das membranas epiretinianas.
5. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por apresentar uma viscosidade dinâmica na gama de 1 a 500 mPas, preferencialmente na gama de 50 a 275 mPas a 252C e uma velocidade de cisalhamento de 10 s_1.
6. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a osmolaridada da solução preparada se situar na gama de 280-330 mosmol/L, preferencialmente de 300 mosmol/L.
7. Preparação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a preparação conter um agente, com o qual a densidade é regulada.
8. Kit compreendendo uma seringa com um cilindro e uma cânula e uma preparação à base de água de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para uma coloração selectiva da membrana limitante interna (MLI) e/ou de membranas epiretinianas (MLI) no olho humano ou animal, em que a razão entre o diâmetro do cilindro e o diâmetro da cânula é de 10 a 2 para 1 a 0,2, preferencialmente de 20 para 1 a 4 para 1.
9. Kit de acordo com a reivindicação 8 para ser utilizado no tratamento cirúrgico ao olho, compreendendo a coloração selectiva da membrana limitante interna (MLI) e/ou das membranas epiretinianas (MER) no olho humano, ou animal e separação da membrana corada.
10. Preparação à base de água biocompativel para uma coloração in vivo selectiva da membrana limitante interna (MLI) e/ou das membranas epiretinianas (MER) no olho humano, ou animal contendo pelo menos um corante trifenilmetano, corante azo, ou corante natural, ou as suas misturas, em que a preparação apresenta um agente, com o qual a densidade é regulada na gama de 1,01 g/cm3 a 1,5 g/cm3, em que na regulação da densidade não é utilizado nenhum monossacarideo ou dissacarideo redutor.
11. Preparação à base de água biocompativel para uma coloração selectiva da membrana limitante interna (MLI) e/ou das membranas epiretinianas (MER) no olho humano, ou animal contendo pelo menos como corante violeta de Coomassie R200, em que a preparação possui uma densidade na gama de 1,01 g/cm3 a 1,5 g/cm3.
12. Preparação à base de água biocompativel para uma coloração selectiva da membrana limitante interna (MLI) e/ou das membranas epiretinianas (MER) no olho humano, ou animal contendo pelo menos um corante de trifenilmetano, um azo corante, um corante de cianina, ou um corante natural, ou as suas misturas, em que a densidade é regulada, através de água pesada na gama de 1,01 g/cm3 a 1,5 g/cm3.
13. Preparação à base de água biocompatível de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por a preparação conter um agente, com o qual a densidade é regulada.