ES2592520T3 - Disolución de colorante - Google Patents

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Wilfried Hiebl
Nadine Hagedorn
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Abstract

Preparación biocompatible en base agua para el uso en una intervención quirúrgica en el ojo, que comprende la tinción selectiva de la membrana limitante interna (MLI) y/o de membranas epirretinianas (MER) en el ojo humano o animal y la separación de la membrana teñida, que contiene al menos un colorante seleccionado del grupo constituido por colorantes de trifenilmetano, colorantes de cianina y/o colorantes naturales o sus mezclas, presentando la preparación una densidad en el intervalo de 1,01 g/cm3 a 1,5 g/cm3, sin uso para el ajuste de la densidad de monosacárido o disacárido reductor alguno.

Description

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DESCRIPCIÓN
Disolución de colorante Campo de la invención
La Invención se refiere a una preparación blocompatible en base agua para la tinción selectiva ¡n vivo de la membrana limitante interna (MU) y/o de membranas eplrretinlanas (MER) en el ojo humano o animal, que contiene al menos un colorante de trifenilmetano, colorante azoico o colorante natural o sus mezclas, conteniendo la preparación un agente con el que se ajusta una densidad en el intervalo de 1,01 g/cm3 a 1,5 g/cm3
Además la Invención se refiere a una preparación biocompatible en base agua para el uso en una intervención quirúrgica en el ojo, que comprende el colorante selectivo de MLI y/o MER en el ojo humano o animal y la separación de la membrana coloreada, que contiene al menos un colorante, seleccionado del grupo constituido por: colorantes de trifenilmetano, colorantes de cianina y/o colorantes naturales o sus mezclas, presentando la preparación una densidad en el intervalo de 1,01 g/cm3 a 1,5 g/cm3, sin uso para el ajuste de la densidad de monosacárido o disacárido reductor alguno.
Igualmente, la invención se refiere a un kit, que contiene la citada preparación biocompatible en base agua de acuerdo con la invención.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades oculares, tales como catarata gris (cataratas), glaucoma (catarata verde), degeneración macular asociada a la edad y retinopatía asociada a diabetes, así como alteraciones de la retina o desprendimientos de retina, aumentan debido entre otros a la mayor esperanza de vida. Para el tratamiento de estas y otras enfermedades oculares está indicada una vitrectomía. A este respecto debe garantizarse que la retina se vea dañada lo menos posible. Una medida de precaución consiste en retirar la membrana limitante Interna (MLI) y dado el caso membranas epirretinianas de la retina durante la vitrectomía, para descargar la mácula de las fuerzas de tracción intravítreas esperadas. Para ello se retiran las membranas con unas pinzas de la retina. Para el cirujano es necesario poder diferenciar de la manera más precisa posible la retina de la membrana que debe retirarse. Para ello las membranas que deben retirarse deben hacerse visibles mediante una tinción lo más específica posible. Los colorantes adecuados para una tinción deben cumplir muchos criterios. Deben ser biocompatibles y no tóxicos y no pueden dañar las células, deben ser solubles en agua, deben realizar una tinción lo más específica posible y deben poder enjuagarse de nuevo fácilmente. Ya se han descrito colorantes y procedimientos para la tinción de dichas membranas, pero que aún no son completamente satisfactorios.
Así el documento US 7.014.991 describe un procedimiento para la tinción de estructuras oculares en el ojo humano, teniendo lugar la tinción mediante la inyección del colorante disulfato de indigotina en el tejido correspondiente. Sin embargo, el disulfato de indigotina es citotóxico.
Se propusieron igualmente otros colorantes como azul brillante G, azul brillante R, azul patentado V, o azul de metileno para el uso en el ojo.
El documento WO 03/057259 describe soluciones que contienen el verde de indocianina y se usan para la
representación de vasos.
El documento US 2003/0097117 describe dispositivos para la incorporación de soluciones colorantes al ojo.
El documento EP 1132065 describe composiciones viscoelásticas coloreadas que se puede usar en las operaciones de ojos como coadyuvantes, por ejemplo, para la protección infraocular de tejido, como sujeción o para facilitar la maniobra infraocular, por ejemplo, en una capsulorrexis controlada.
Ünlü y col. (2000), J. Cataract Refract. Surg. 26(8), 1228-1232 describe el uso del colorante violeta genciana para la tinción de cápsula de la lente en la operación de cataratas.
El documento WO 2004/035091 describe colorantes, de forma particular colorantes de trifenilmetano para la tinción de tejidos, de forma particular membranas en el ojo, por ejemplo, la MLI.
El documento WO 2010/060018 describe colorantes para la fototerapia.
Costa y col. (2009), Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 50 50(1), 385-391 describe soluciones de agua, BSS o glucosa al 5%, en las que están disueltos colorantes, estudiándose las soluciones en relación a características in vitro como, por ejemplo, pH, osmolaridad o fotoestabilidad.
El documento WO 2006/062233 describe colorantes de azul brillante G para la tinción de MLI y del saco de la lente como adyuvante en operaciones oculares.
Lesnik-Obsertein y col. (2004), ARVO, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 45, E-Abstract 1984 describe una solución con
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glucosa al 2,5% o al 5% con azul de trlpano, que se puede usar para la tinción de MER en Intervenciones quirúrgicas. Igualmente, Lesnik-Oberstein y col. (2007) Br. J. Ophthalmol. 91, 955-957 describe una solución de azul de tripano con glucosa para la tinción de MER, donde se puede omitir la realización de un denominado Intercambio aire-fluido (AFX) antes de la tinción.
El documento WO 99/58159 describe distintos colorantes, por ejemplo, violeta de gentlana o azul de trlpano como adyuvante en operaciones oculares.
Rodrigues y col. (2005), Ophthalmologica 219, 251-262 describe soluciones de verde de ¡ndoclanlna para el uso como colorante en el tratamiento de orificios maculares y propone usar estas soluciones con un viscoelástico o ácidos carboxílicos perfluoroados y evitar la salida del colorante de modo que quede en la solución.
Stalmans y col. (2002), American J. Ophthalmol., 134(2), 282-285 describe soluciones que contienen el colorante azul de tripano y glucosa al 5% y se pueden usar para la tinción de MLI.
Durante la vitrectomía o la intervención quirúrgica se lava la cuenca del ojo con una disolución de lavado. Un problema de las disoluciones de colorante conocidas hasta la fecha consiste en que la disolución de colorante se distribuye, diluye y enjuaga con la disolución de lavado. Esto tiene varias desventajas. Por un lado, se enturbia la visibilidad del cirujano cuando la disolución de lavado está teñida. Por otro lado, es necesaria más disolución de colorante que la que sería necesaria sólo para teñir la membrana.
Para superar esta desventaja, ya se ha propuesto añadir a la disolución de colorante un agente espesante, tal como por ejemplo ácido hialurónico, que aumente la viscosidad de la disolución de colorante. El aumento de la viscosidad debe conducir a que el colorante, debido a una capacidad de movimiento reducida, es decir debido a impedimento estérico, no pase de manera tan intensa a la disolución de lavado y más bien llegue a las proximidades de la membrana que debe teñirse. Sin embargo, la viscosidad elevada de la disolución de colorante conduce a que el colorante ahora pueda pasar debido a la misma difícilmente a la membrana, de modo que de nuevo la demanda de disolución de colorante es mayor que la cantidad, que sería necesaria sólo para la tinción de la membrana.
Por tanto, el objetivo de la Invención era proporcionar una preparación, que pueda teñir las membranas de manera especial, en particular que pueda teñir de manera selectiva las membranas que deben retirarse tales como la membrana limitante Interna (MLI) y/o membranas epirretinianas (MER), en el ojo humano o animal, que pueda aplicarse fácilmente, que migre directamente tras la aplicación a la membrana y se distribuya en la misma, sin teñir de manera demasiado intensa la disolución de lavado. Además, se pretende proporcionar una preparación, que ni conduzca a irritaciones locales ni a daños de la retina, ni sea citotóxica, sino que se tolere bien.
Este objetivo se soluciona con una preparación o una preparación para el uso en una intervención quirúrgica en el ojo, como se define en las reivindicaciones, de forma particular en la reivindicación 1.
Las reivindicaciones dependientes contienen perfeccionamientos ventajosos.
Descripción detallada de la invención
Sorprendentemente se encontró que una preparación que contiene al menos un colorante que se selecciona de colorantes de trifenilmetano y/o colorantes azoicos y/o colorantes de cianina y/o colorantes naturales como antocianos y antocianidinas permite una tinción eficaz y selectiva de la MLI y/o las MER, cuando la densidad de la preparación se ajusta en un intervalo de desde 1,01 g/cm3 hasta 1,5 g/cm3, preferiblemente de 1,01 g/cm3 hasta 1,3 g/cm3, sin uso para el ajuste de la densidad de monosacárido o disacárido reductor alguno.
Se encontró que una disolución de colorante con densidad aumentada con respecto al agua, cuando se inyecta en el marco de una intervención quirúrgica en el ojo en la zona de la cuenca del ojo, desciende, con lo que se evita un mezclado rápido con la disolución de lavado, y tras descender se distribuye sobre la membrana y la tiñe. De este modo se evita que el colorante se elimine mediante lavado demasiado rápido con la disolución de lavado y también que el colorante enturbie el campo de visión.
La preparación según la invención es en base agua como disolvente, pudiendo estar contenidos disolventes adicionales dado el caso en menores porcentajes, siempre que puedan mezclarse de manera homogénea con agua y sean biológicamente compatibles. En este caso se tienen en cuenta alcoholes mono y polivalentes, tal como se aplican en el campo de la medicina. En caso de que se use un disolvente adicional, éste es de manera especialmente preferible un glicol o glicerina. También se tienen en cuenta mezclas de los disolventes mencionados. En caso de que se añada al agua un disolvente, entonces éste no debe usarse en un porcentaje superior al 20% en peso, más preferiblemente no superior al 10% en peso. Se prefiere la preparación de una disolución isotónica.
Además del agua como disolvente y el colorante, que se explica más detalladamente más adelante, la preparación según la invención contiene como componente esencial un agente de ajuste de la densidad. El agente de ajuste de la densidad debe ser biológicamente compatible, no debe ser tóxico y debe poder mezclarse homogéneamente con el agua, dado el caso tras la adición de una cantidad reducida de un solublllzante tal como un alcohol, de modo que se genere una disolución transparente clara. Además, debe ser compatible con el colorante, es decir no debe alterar
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la solubilidad del colorante en un grado considerable. Durante el ajuste de la preparación debe prestarse atención también a la osmolarldad, para no provocar ningún daño debido a osmosis en el tejido. La osmolarldad debe encontrarse en un Intervalo de 280-330 mosmol/l, preferiblemente a 300 mosmol/l.
Por tanto, se tienen en cuenta líquidos compatibles con el agua, cuya densidad se encuentra por encima de la densidad del agua. Un agente ventajoso para aumentar la densidad es el agua pesada, D20, con la que puede ajustarse el valor de densidad al intervalo deseado. El agua pesada se caracteriza por una excelente compatibilidad. Los eucariotas la toleran hasta una concentración del 20% en agua y no conduce a irritaciones en la zona de aplicación. Puede mezclarse con el agua en cualquier concentración, no tiende a descender o a separarse y no presenta ninguna diferencia detectable en cuanto a la solubilidad con respecto al agua. El porcentaje de agua pesada puede ajustarse en la preparación de tal manera que se consiga el valor de densidad deseado de desde
1.01 g/cm3 hasta 1,5 g/cm3, preferiblemente desde 1,01 g/cm3 hasta 1,3 g/cm3 La cantidad adecuada, que depende también de las demás sustancias contenidas, puede hallarse mediante ensayos o cálculos sencillos. Cuando el agua pesada es el agente de ajuste de la densidad, se usa preferiblemente en una cantidad del 5-20%. También la producción de la preparación con agua pesada es muy sencilla y puede tener lugar simplemente mediante mezclado debido a la buena miscibilidad de ambos componentes. Por tanto, a partir de agua, agua pesada y colorante puede producirse de manera sencilla y rápida una preparación estable a la larga y muy adecuada para el propósito de la tinción selectiva de las membranas.
Un agente adicional, con el que puede ajustarse la densidad, es un di o polisacárido. Los polisacáridos son adecuados para aumentar la densidad y están ampliamente disponibles. Además, son inocuos desde el punto de vista toxlcológico y son biológicamente compatibles. Por polisacáridos se entienden en este caso moléculas, que están constituidas por más de dos, preferiblemente más de 5, de manera especialmente preferible más de 10 unidades de sacárido. Aunque en general los mono y dlsacárldos pueden aumentar la densidad, según la invención se utilizan sólo disacáridos no reductores para aumentar la densidad. El uso de monosacáridos y disacáridos reductores puede conducir a efectos no deseados, así éstos pueden ser, por ejemplo, citotóxicos en la cantidad necesaria para aumentar la densidad. Dlsacárldos no reductores adecuados según la invención son la sacarosa o la trehalosa. Como polisacáridos adecuados pueden mencionarse derivados de almidón solubles, tales como hidroxietilalmidón y dextrano. Como polisacáridos son adecuados aquellos compuestos que son neutros, no tienen un efecto reductor y no se descomponen en disolución acuosa.
Agentes adicionales para ajustar la densidad son polímeros neutros tales como poliéter, poli(alcohol vindico), poliéster, copolímero de polijácido acrílico), polivinilpirrolidona.
Combinaciones de los agentes mencionados son también muy adecuadas para ajustarla densidad de la preparación según la invención, por ejemplo, una combinación de agua pesada y uno o varios polisacáridos.
La cantidad de agua pesada y/o agentes de ajuste de la densidad adicionales u otros se selecciona a este respecto de tal manera que la densidad de la preparación producida final se encuentre en el intervalo necesario de desde
1.01 g/cm3 hasta 1,5 g/cm3, preferiblemente de 1,01 g/cm3 a 1,3 g/cm3 La densidad de la preparación puede determinarse a este respecto según cualquier método habitual, tal como lo conoce en general el experto en la técnica.
Se ha descubierto que el aumento de la densidad hasta 1,01 g/cm3 ya provoca el efecto deseado, concretamente que la disolución de colorante tras la aplicación en la cuenca del ojo desciende rápidamente y que puede distribuirse entonces allí sobre la membrana. De este modo se consigue una tinción selectiva de la membrana, sin empeorar la visibilidad de quien opera. Una diferencia de densidad inferior a 0,01 g/cm3 con respecto al agua ya no es suficiente para dejar que la preparación de colorante descienda de manera dirigida. El descenso tiene lugar entonces tan lentamente como en las preparaciones del estado de la técnica y conduce a los problemas expuestos anteriormente. Cuando la densidad de la preparación es superior a 1,5 g/cm3, entonces debido a la densidad puede producirse un daño de la muy sensible retina.
Un componente importante adicional de la preparación según la invención es el colorante. Como colorante pueden utilizarse aquellos compuestos que pueden teñir de manera específica y dirigida la MLI y/o las MER, de modo que la membrana se diferencie ópticamente de la retina. Además, el colorante debe ser soluble en agua o en la mezcla de agua y un disolvente adicional. No debe ser tóxico, en particular citotóxico ni dañino para las células, ni producir daños en la retina ni desarrollar efectos tóxicos mediante reacciones con la luz tales como ICG o azul de tripano. Además, debe tener una buena capacidad de tinción, para poder mantener reducida la cantidad del colorante.
Han demostrado ser ventajosos los colorantes del grupo de los colorantes de trifenilmetano, tales como azul brillante G, azul brillante R, azul brillante FCF, azul patentado V, azul de bromofenol, verde de lisamina SF, verde de llsamina G, verde rápido, verde de metilo, verde ácido brillante, violeta de Commassie R 200, rosanilina; del grupo de los colorantes azoicos o diazoicos tales como naranja G, Ponceau 2R, cromotropo 6 R, Ponceau 6 R, tartracina, azofloxina, Ponceau B, azul de Evans, azul Chicago; del grupo de los colorantes de cianlna tales como yoduro de 3,3’-dietiltiacianina, yoduro de 3,3’-dietiltiacarbocianina, yoduro de 3,3’-dietil-9-metiltiacarbocianina, yoduro de 1,1’- dietil-4-4’-cian¡na y/o del grupo de los colorantes naturales tales como orceína, lawsona, indigotina, cantaxantina, hematoxilina, índigo carmín y/o antocianos y antocianidinas así como sus mezclas, es decir mezclas de varios
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miembros de un grupo mencionado así como de miembros de diferentes grupos.
Se usan preferiblemente azul brillante R, azul brillante FCF, azul patentado V, verde de metilo, violeta de Commassie R 200, azul de bromofenol y/o azul Chicago. De los colorantes de trifenilmetano pueden usarse de manera especialmente preferible violeta de Commassie R 200 y azul Chicago. De los colorantes de azul brillante se prefiere el azul brillante G debido a su capacidad de tinción especialmente buena. Puede utilizarse en una concentración inferior a 0,3 g/l. Esta concentración reducida conduce ya a una tinción selectiva suficiente de MLI y/o MER. Colorantes adecuados adicionales son verde de lisamina SF, verde de lisamina G, verde rápido, verde ácido brillante, naranja G, Ponceau 2R, cromotropo 6 R, Ponceau 6 R, tartraclna, azofloxina, Ponceau B, azul Chicago, azul de Evans, yoduro de 3,3’-dietiltiacianina, yoduro de 3,3’-dletlltiacarbocianina, yoduro de 3,3’-dletll-9- metiltiacarbocianina, yoduro de 1,1’-dietil-4,4’-cianina, orceína, lawsona, indigotina, cantaxantlna, hematoxlllna, índigo carmín y diferentes antocianos.
Para mejorar adicionalmente las propiedades ventajosas de la preparación según la invención, puede añadirse a la preparación adicionalmente además un agente de ajuste de la viscosidad. Se ha demostrado que la adición de un agente de aumento de la viscosidad de la preparación según la Invención puede provocar una mejora de la cohesividad, de modo que se amplifiquen más las ventajas obtenidas con la preparación según la Invención. La preparación aplicada, que debido a la mayor densidad desciende rápidamente, se distribuye aún menos en la disolución de lavado, puesto que debido a la viscosidad aumentada se mantiene unida hasta llegar a la membrana. Sin embargo, puesto que ya se consigue un efecto ventajoso mediante el ajuste de la densidad, no debe aumentarse tanto la viscosidad, como para que conduzca a problemas tal como existen en el estado de la técnica. Ya un aumento reducido de la viscosidad conduce a que las gotas que salen del aparato de aplicación formen una unidad más estable y por consiguiente puedan diluirse con menor facilidad, lo que impide que el colorante incluido en la preparación se disgregue. De este modo el colorante no se libera hasta el sitio de aplicación mediante efectos de capilaridad sobre la membrana, que de este modo se tiñe. De esta manera el colorante puede llevarse de manera dirigida hasta la membrana.
Como agentes biocompatibles de regulación de la viscosidad, es decir agentes que ajustan la viscosidad, pueden utilizarse uno o varios del siguiente grupo: poliéter, poli(alcohol vindico), polléster, copolímero de poli(ácido acrílico), polivinilpirrolidona y otros polímeros, alcoholes polivalentes tales como glicerina, propilenglicol, butilenglicol, derivados de celulosa solubles en agua tales como metilcelulosa, goma xantana, almidón, ácido hialurónico y sus respectivos derivados, sulfato de condroitina y sulfato de sodio. Como agentes de regulación de la viscosidad pueden usarse también aquéllos que no sólo aumenten la viscosidad, sino al mismo tiempo también la densidad. En este caso es importante tener en cuenta que ambos parámetros, es decir tanto la viscosidad como la densidad, se encuentren en el intervalo deseado. Dicho de otro modo, un agente de regulación de la viscosidad y que Influye en la densidad no puede utilizarse en una cantidad tal, que la preparación acabada presente entonces una densidad superior a 1,5 g/cm3 Sin embargo, el experto en la técnica puede establecer fácilmente las cantidades adecuadas, dado el caso con ensayos rutinarios y ajustarse los valores correspondientes en la preparación.
Como agentes de regulación de la viscosidad son especialmente adecuados aquellos que presentan una cierta afinidad por el colorante usado según la invención y que se caracterizan por una elevada capacidad de dispersión. Sorprendentemente se encontró que el butilenglicol es un agente con el que puede regularse la viscosidad y que conduce a una buena capacidad de dispersión. Por tanto, una adición de butilenglicol puede hacer que la preparación aplicada descienda y, en cuanto haya alcanzado la membrana, se disperse en la misma y tiña rápidamente la membrana. Esto se explica, sin restringirse a una teoría, porque por un lado el butilenglicol tiene una afinidad por las membranas y por otro lado adsorbe bien el colorante debido a grupos lipófilos. Cuando la preparación que contiene butilenglicol y colorante alcanza la membrana, el butilenglicol hace que el colorante pueda distribuirse rápidamente sobre la membrana.
La viscosidad de la preparación según la invención se ajusta preferiblemente de tal manera que la viscosidad de cizallamiento a 25°C y una velocidad de cizallamiento de 10 s'1 se encuentre en un intervalo de desde 1 hasta 500 mPas. Preferiblemente la viscosidad de cizallamiento a 25 °C y una velocidad de cizallamiento de 10 s'1 se ajusta a un intervalo de desde 50 hasta 275 mPas. El ajuste de la viscosidad puede conseguirse con los agentes de regulación de la viscosidad ya mencionados. Si la viscosidad, en las condiciones de medición indicadas, se encuentra en un intervalo de desde 1 hasta 500 mPas, entonces los efectos conseguidos con la preparación según la invención se amplifican considerablemente. La preparación que contiene el colorante de tinción selectiva desciende rápidamente, sin que el colorante se elimine mediante enjuague en una medida significativa con la disolución de lavado. Por consiguiente, el colorante no se libera hasta llegar al sitio de aplicación mediante efectos de capilaridad sobre la membrana, que de este modo se tiñe. Si la viscosidad, en las condiciones de medición indicadas, es inferior a 1 mPas, entonces no puede amplificarse adicionalmente el efecto del descenso rápido de la preparación según la invención. Existe la posibilidad de que al menos una parte del colorante antes de la tinción de la membrana se evacúe con la disolución de lavado y por consiguiente ya no esté disponible para la tinción de la membrana. Si la viscosidad dinámica a 25°C y una velocidad de cizallamiento de 10 s'1 se encuentra por el contrario por encima de 500 mPas, entonces la viscosidad de la preparación es tan alta que el colorante no puede liberarse de manera óptima de las gotitas que se forman. La capacidad de la preparación de colorante para dispersarse, lo que provoca una tinción rápida y homogénea de la membrana, se reduce de este modo considerablemente. La membrana no se humecta de manera óptima con la preparación de colorante y con ello tampoco se tiñe de una
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manera tan considerable. Se consigue un resultado de tinción especialmente bueno, cuando la viscosidad dinámica a 25°C y una velocidad de cizallamiento de 10 s'1 se encuentra en un intervalo de desde 50 hasta 275 mPas.
Se encontró que en el caso de administrar disoluciones de colorante en el ojo pueden aparecer problemas. Cuando la disolución de colorante se administra con las jeringuillas usadas habltualmente, la presión, que se consigue durante la inyección, se vuelve demasiado elevada, de modo que el colorante puede llegar detrás de la retina.
El problema se soluciona según la Invención, usando jeringuillas en las que el diámetro de cánula, la relación de diámetro de cilindro con respecto a diámetro de cánula y la relación de aspecto estén adaptados de tal manera que se eviten daños. Según la Invención se usan preferiblemente jeringuillas, en las que el diámetro de cánula es muy pequeño, para mantener el daño en el ojo lo más reducido posible. Además, el diámetro de cilindro se adapta al diámetro de cánula de tal manera que la aparición de un efecto Venturi se evite en su mayor parte. Dicho de otro modo, en la jeringuilla prevista para la administración el diámetro del cilindro también debe ser lo más pequeño posible, de modo que la relación de diámetro de cilindro con respecto a diámetro de cánula se encuentre en el Intervalo de 10 a 2 con respecto a de 1 a 0,2, preferiblemente de 20 con respecto 1 a 4 con respecto a 1, de manera especialmente preferible de 16 con respecto a 1 a 8 con respecto a 1. Además, los cilindros de jeringuilla deben tener una relación de aspecto, es decir una relación de longitud de cilindro con respecto a diámetro de cilindro, en un Intervalo de 15 a 5 con respecto a 1.
Por tanto, un objeto adicional de la Invención es un kit, que comprende una jeringuilla con cilindro y cánula que contiene una preparación de colorante según la Invención para la tinción selectiva de la membrana limitante interna y/o de membranas eplrretlnlanas en el ojo humano o animal, encontrándose la relación de diámetro de cilindro con respecto a diámetro de cánula en el Intervalo de 10 - 2 con respecto a 1 - 0,2, preferiblemente de 20:1 a 4:1, de manera especialmente preferible de 16:1 a 8:1. Preferiblemente la relación de longitud de cilindro con respecto a diámetro de cilindro está en un Intervalo de 15 a 5 con respecto a 1. Por consiguiente, como componente esencial según la invención, el kit presenta una jeringuilla, cuyo diámetro de cilindro está adaptado al diámetro de la cánula. Se encontró que en el caso de una relación menor de los diámetros en el espacio interno de la cánula no puede crearse ninguna presión, de modo que se garantiza una aplicación uniforme, es decir una aplicación con presión uniforme y velocidad constante de la preparación según la Invención. El kit una preparación de colorante según la Invención tal como se describió anteriormente.
Para el kit, o su jeringuilla, se usa preferiblemente una cánula con un calibre de 19 a 27, de manera especialmente preferible un calibre de 23 ó 25. Las cánulas con un calibre de 19 a 27 son adecuadas para inyecciones en el ojo. Su abertura de salida es tan pequeña que no produce ningún daño significativo en el sitio de inyección, sin embargo, suficientemente grande para aplicar la preparación según la invención en el ojo con una velocidad suficiente. Cuando el diámetro del cilindro de la jeringuilla está adaptado de manera correspondiente, se evita que en el Interior de la jeringuilla o de la cánula se cree una presión, que durante la inyección introduzca la preparación con una presión demasiado intensa en el ojo, de modo que la preparación se distribuya más allá del sitio de aplicación, por ejemplo, detrás de la retina. Han demostrado ser especialmente buenas con respecto a la aplicación deseada, las cánulas con un calibre de 20, 23, 25 ó 27, en particular aquéllas con un calibre de 23 ó 25. En una forma de realización preferida se utiliza una cánula de este tipo junto con una jeringuilla con un diámetro de cilindro de desde 3 hasta 10 mm. Se prefieren especialmente cánulas con un calibre de 23 ó 25, cuando la viscosidad dinámica de la preparación a 25°C y una velocidad de cizallamiento de 10'1 se encuentra en un intervalo de desde 1 hasta 500 mPas. Precisamente entonces la interacción entre la cánula y la preparación es tan buena que puede hacerse descender a una velocidad suficientemente rápida de manera uniforme una cantidad suficientemente grande de la preparación según la invención en el sitio de aplicación, sin que se produzca una salida explosiva de la preparación desde la cánula por la creación de presión. Por consiguiente, se evita que la preparación se inyecte detrás del sitio de aplicación deseado, con lo que puede conseguirse una tinción óptima de la membrana.
La preparaciones según la invención descritas anteriormente y las jeringuillas proporcionadas para su administración permiten teñir membranas (MLI y/O MER) en el ojo de manera dirigida. Según el colorante utilizado es posible o bien teñir sólo un tipo de membrana, es decir sólo MLI o sólo MER, o bien teñir ambos tipos. En una forma de realización, la preparación según la invención puede usarse para provocar una tinción negativa de las membranas epirretinianas, para poder retirarlas entonces. En esta forma de realización se utiliza una disolución de un colorante, por ejemplo, azul brillante G, que tiñe de manera selectiva la MLI, pero no las MER. De esta manera puede diferenciarse la membrana no teñida (MER) de la membrana teñida (MLI) y por tanto puede retirarse bien.
La invención se explica adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que describen disoluciones de colorante con densidad aumentada y su producción, sin limitarse a los mismos.
Ejemplo 1
Se pesan de manera exacta 0,025 g de azul brillante G, 5 g de sacarosa, 0,19 g de hidrogenofosfato de disodio, 0,03 g de dihidrogenofosfato de sodio y 0,82 g de cloruro de sodio y se completa con agua destilada hasta 100 g. Se tratan los materiales de partida en un frasco de cristal durante 1 h a como máximo 60°C, generándose una disolución homogénea con una concentración de colorante de 0,25 g/l y una densidad de 1,023 g/cm3
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Ejemplo 2
Se pesan de manera exacta 0,025 g de azul brillante G, 5 g de trehalosa, 0,19 g de hidrogenofosfato de dlsodlo, 0,03 g de dihidrogenofosfato de sodio y 0,82 g de cloruro de sodio y se completa con agua destilada hasta 100 g. Se tratan los materiales de partida en un frasco de cristal durante 1 h a como máximo 60°C, generándose una disolución homogénea con una concentración de colorante de 0,25 g/l y una densidad de 1,023 g/cm3
Ejemplo 3
Se pesan de manera exacta 0,025 g de azul brillante G, 0,19 g de hidrogenofosfato de dlsodlo, 0,03 g de dihidrogenofosfato de sodio y 0,82 g de cloruro de sodio y se completa con una mezcla de agua destilada y D20 hasta 100 g. Se tratan los materiales de partida en un frasco de cristal durante 1 h a como máximo 60°C, generándose una disolución homogénea con una concentración de colorante de 0,25 g/l, una densidad de 1,018 g/cm3
Ejemplo 4
Colorante+glicerina
Se pesan de manera exacta 0,025 g de azul brillante G, 0,19 g de hidrogenofosfato de disodlo, 0,03 g de dihidrogenofosfato de sodio y 0,82 g de cloruro de sodio y se completa con una mezcla de agua destilada y glicerina al 10%. Se tratan los materiales de partida en un frasco de cristal durante 1 h a como máximo 60°C, generándose una disolución homogénea con una concentración de colorante de 0,25 g/l, una densidad de 1,027 g/cm3
Ejemplo 5
Con el procedimiento composición
descrito en los ejemplos 1 a 4 se produjo una disolución de colorante con la siguiente
Sustancia
Pesaie teórico en a Pesaje real en q
Polivinilpirrolidona
6 6,0067
Azul brillante G
0,0125 0,0125
Na2HP04*2H20
0,095 0,0950
NaH2P04*2H20
0,015 0,0159
NaCI
0,41 0,4100
Agua
hasta 50 g hasta 50 g
Se obtuvo una disolución homogénea con una densidad de 1,028 g/cm3 y una viscosidad de 7,38 mPas.
Ejemplo 6
Con el procedimiento descrito en los ejemplos 1 a 4 se produjo una disolución de colorante con la siguiente
composición
Sustancia
Metilcelulosa E 10 M (2% en peso)
Azul brillante G Na2HP04*2H20 NaH2P04*2H20 NaCI Agua
Se obtuvo una disolución homogénea con una densidad de 1,007 g/cm3 y una viscosidad de 142,79 mPas.
Pesaie teórico en a
Pesaie real en a
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24,9986
0,0125
0,0125
0,095
0,0956
0,015
0,0151
0,41
0,4099
hasta 50 g
hasta 50 g
Las disoluciones de colorante producidas en los ejemplos 1 a 6 se usaron para la tinción de la membrana limitante interna en el ojo humano o animal. Se encontró que las seis disoluciones podían aplicarse muy bien y tras la aplicación descendían inmediatamente y teñían la MLI. La tinción era, con la misma cantidad de colorante, aún más Intensa que con una disolución de azul brillante G aplicada en comparación, tal como se conoce por el documento DE 10255601.

Claims (13)

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    REIVINDICACIONES
    1. Preparación biocompatible en base agua para el uso en una intervención quirúrgica en el ojo, que comprende la tinción selectiva de la membrana limitante Interna (MLI) y/o de membranas epirretinianas (MER) en el ojo humano o animal y la separación de la membrana teñida, que contiene al menos un colorante seleccionado del grupo constituido por colorantes de trifenilmetano, colorantes de cianina y/o colorantes naturales o sus mezclas, presentando la preparación una densidad en el intervalo de 1,01 g/cm3 a 1,5 g/cm3, sin uso para el ajuste de la densidad de monosacárido o disacárido reductor alguno.
  2. 2. Preparación para uso según la reivindicación 1, que contiene además un colorante seleccionado de los grupos compuestos por colorantes azoicos, colorantes de cianina y/o colorantes naturales o sus mezclas.
  3. 3. Preparación para uso según la reivindicación 1, siendo el colorante de trifenilmetano violeta Coomassie R200.
  4. 4. Preparación para uso según una de las reivindicaciones anteriores para su uso como colorante para una representación negativa de membranas epirretinianas.
  5. 5. Preparación para uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la preparación presenta a 25°C y una velocidad de cizallamiento de 10 s'1 una viscosidad dinámica en el intervalo de desde 1 hasta 500 mPas, preferiblemente en un intervalo de desde 50 hasta 275 mPas.
  6. 6. Preparación para uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la osmolaridad de las disoluciones producidas se encuentra en el intervalo de 280-330 mosmol/l, preferiblemente 300 mosmol/l.
  7. 7. Preparación para uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la preparación contiene un agente con el que se ajusta la densidad.
  8. 8. Kit que comprende una jeringuilla con cilindro y cánula y una preparación en base agua según una de las reivindicaciones 1 a 7 para la tinción selectiva de la membrana limitante interna (MLI) y/o de membranas epirretinianas (MER) en el ojo humano o animal, ascendiendo la relación de diámetro de cilindro con respecto a diámetro de cánula a de 10 a 2 con respecto a de 1 a 0,2, preferiblemente de 20 con respecto a 1 a 4 con respecto a 1.
  9. 9. Kit según la reivindicación 8 para su uso en una intervención quirúrgica en el ojo, que comprende la tinción selectiva de la membrana limitante interna (MLI) y/o de membranas epirretinianas (MER) en el ojo humano o animal y la separación de la membrana teñida.
  10. 10. Preparación biocompatible en base agua para la tinción selectiva in vivo de la membrana limitante interna (MLI) y/o de membranas epirretinianas (MER) en el ojo humano o animal, que contiene al menos un colorante de trifenilmetano, colorante azoico o colorante natural o sus mezclas, conteniendo la preparación un agente con el que se ajusta una densidad en el intervalo de 1,01 g/cm3 a 1,5 g/cm3, sin que se use para el ajuste de la densidad monosacárido o disacárido reductor alguno.
  11. 11. Preparación biocompatible en base agua para la tinción selectiva de la membrana limitante interna (MLI) y/o de membranas epirretinianas (MER) en el ojo humano o animal, que contiene al menos violeta Coomassie R200 como colorante, presentado la preparación una densidad de 1,01 g/cm3 a 1,5 g/cm3
  12. 12. Preparación biocompatible en base agua para la tinción selectiva de la membrana limitante interna (MLI) y/o de membranas epirretinianas (MER) en el ojo humano o animal, que contiene al menos un colorante de trifenilmetano, colorante azoico, colorante de cianina o colorante natural o sus mezclas, ajustándose mediante agua pesada una densidad en el intervalo de 1,01 g/cm3 a 1,5 g/cm3.
  13. 13. Preparación biocompatible en base agua según la reivindicación 11, caracterizada porque la preparación contiene un agente con el que se ajusta la densidad.
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