JP2013155189A - 眼の障害のための注射可能複合療法 - Google Patents

眼の障害のための注射可能複合療法 Download PDF

Info

Publication number
JP2013155189A
JP2013155189A JP2013086862A JP2013086862A JP2013155189A JP 2013155189 A JP2013155189 A JP 2013155189A JP 2013086862 A JP2013086862 A JP 2013086862A JP 2013086862 A JP2013086862 A JP 2013086862A JP 2013155189 A JP2013155189 A JP 2013155189A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
therapeutic agent
eye
compstatin
complement
syringe
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2013086862A
Other languages
English (en)
Inventor
Pascal Deschatelets
パスカル・デシャテレッツ
Francois Cedric
セドリック・フランソワ
Olson Paul
ポール・オルソン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Apellis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Potentia Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Potentia Pharmaceuticals Inc filed Critical Potentia Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2013155189A publication Critical patent/JP2013155189A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A61K49/0008—Screening agents using (non-human) animal models or transgenic animal models or chimeric hosts, e.g. Alzheimer disease animal model, transgenic model for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701—Details
    • G01N2333/4703—Regulators; Modulating activity
    • G01N2333/4704—Inhibitors; Supressors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/20—Screening for compounds of potential therapeutic value cell-free systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)

Abstract

【課題】眼の障害（例えば黄斑退化、脈絡膜血管新生又は網膜血管新生によって特徴付けられる障害）の治療のための組成物、方法及び製品の提供。
【解決手段】単一の手順で被験者の眼に第一及び第二の治療薬を投与するステップであり、第一の治療薬は被験者の眼の症状を急速に改善させるものであり、第二の治療薬は第二の治療薬用の放出性調剤として投与される方法。例えば、第一及び第二の治療薬は硝子体内注入法により投与され、第一の治療薬は注射器内の液体媒質に溶解しても良いし、第二の治療薬の放出性調剤は注射針の中にある眼内インプラント又は複数の粒子を含んでも良い。治療薬は血管新生阻害剤及び補体阻害剤からなる群から選択しても良い。
【選択図】なし

Description

本特許出願は、２００６年1月１９日出願の米国仮特許出願第６０／７６０９７４号及び２００６年１０月６日出願のＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１１／５４４３８９（両方共本明細書に援用する）の優先権を主張する。
黄斑退化は、黄斑の退行的変化を特徴付ける様々な疾患に言及しそれらを記載する用語であり、すべてが中心視力の喪失に至る。黄斑は眼の網膜の視神経に隣接した部分にあり、約３〜５ミリのサイズの小さい領域を指す。網膜の中で最も敏感な領域であり、良好な視力を提供する窪み領域の中心窩及び高密度錐状体の色覚に関係する視細胞受光体を含んでいる。５０歳以上の人に生じる加齢黄斑退化（ＡＲＭＤ）は、先進諸国における機能性盲目の最大の原因である。この疾患は、網膜、網膜色素上皮（ＲＰＥ）及びその下の脈絡膜（ＲＰＥの下、網膜と強膜の間にある高密度の血管組織）の進行性退化により特徴付けられる。ＲＰＥの細胞は、食菌性の受光体先端にある視覚色素（ロドプシン）を杆錐状体の再生の一環として毎日リサイクルし、細胞膜を通して液体を脈絡膜へ運搬する。ＲＰＥ細胞が適切に機能しなくなった時、中心視力は衰える。広範な調査にも拘らず、ＡＲＭＤの病因は十分理解されていない。酸化的ストレス、炎症、遺伝、喫煙や食事などの環境又は行動要因が関係している場合がある。
ＡＲＭＤの臨床的特徴は、結晶腔（ＲＰＥとブルック膜の間の間隙に蓄積する脂蛋白質様物質の局所的沈着物）の出現である。結晶腔は、ふつう臨床的に最も初期段階のＡＲＭＤに見出され、結晶腔の存在、場所及び数は、病状段階の分類及び進行の監視に利用される（非特許文献１）。
ＡＲＭＤはドライ及びウェット（湿性又は血管新生）型に分類される。ドライＡＲＭＤはウェットよりも頻繁に生じるが、ドライ型はウェット型へ進行する場合もあり、数多くの症例で両型が同時に生じる場合がある。ドライＡＲＭＤは、通常、ＲＰＥ細胞、その上の受光体細胞及びその下の脈絡膜毛細血管層の細胞でも頻繁に生じる進行性アポトーシスにより特徴付けられる。上部の受光体細胞の萎縮を伴うＲＰＥ細胞の融合性部位（例えば、少なくとも最小径１７５μｍ）は地図状萎縮と呼ばれる。この型の眼病に罹患している患者は、中心視力が徐々に衰える。ウェットＡＲＭＤは、ＲＰＥ及び網膜の下の脈絡膜血管に成長する異常血管からの出血及び／又は液体の流出により特徴付けられる。その結果、突然の視力喪失に至る場合がある。患者が経験する視力喪失の多くは、かかる脈絡膜の血管新生（ＣＮＶ）及びその合併症に起因する。血管腫増殖が網膜に始まり、後方の網膜下腔へ広がり、ある症例では最終的に脈絡膜の新生血管へと広がっていく場合もある新生血管ＡＲＭＤのサブタイプが確認されている（非特許文献２）。網膜血管腫増殖（ＲＡＰ）と呼ばれるこの型の新生血管ＡＲＭＤは特に重症である。黄斑結晶腔の存在は、ウェット及びドライ型ＡＲＭＤの進行にとって重大なリスク因子である。
正常な眼及びＡＲＭＤが起きるプロセスの一部が図１に示される。眼の前部及び後部の構造が図１Ａ及び１Ｂに示される。正常な眼（１Ｅ）、ドライＡＲＭＤに罹患した眼（１Ｄ）及びウェットＡＲＭＤに罹患した眼（１Ｅ）が図１Ｃ〜１Ｅに示される。外顆粒層（ＯＮＬ）には杆錐状体の受光体が含まれる。各受光体には内節（ＩＳ）及び外節（ＯＳ）が含まれ、後者には露光の後で光伝達カスケードを開始するロドプシン色素が含まれている。ＲＰＥは視細胞受光体の下、ブルック膜の上に存在する。図１Ｄ及び１Ｅから明らかなように、正常な網膜構造がＡＲＭＤ患者の場合のように、様々な方法で分解する。
黄斑浮腫は、ＡＲＭＤ、糖尿病性網膜症、前部ブドウ膜炎や後部ブドウ膜炎などの炎症症状など様々な眼疾患に伴って生じる。衰弱した血管又はその他異常血管から隣接する細胞組織に漏れた液体が蓄積することにより、黄斑の厚さは増す。血液又は他の液体の漏出及びその結果としての黄斑の厚さの増大により、視力や色覚が急激に変化する場合がある。従って、黄斑浮腫は、ＡＲＭＤ及び他の様々な眼疾患に罹患した人が経験する視力障害や視力喪失の原因となる場合がある。
ＡＲＭＤ及びその他の眼の血管新生に伴って生じる眼疾患を薬理学的に治療する様々な試みが活発に試みられている。多くの努力が、異常血管の破壊又は密封及び／又は成長の阻止に関する方法に傾注されている。光力学療法には感光色素（ベルテポルフィン）を全身的に静脈投与する方法が関係しており、それは眼の中でレーザーにより活性化され、その結果、異常血管内部に毒性産物を形成する。眼への血管新生阻害剤の局所投与はかなり有望である。ペガプタニブ・ナトリウム（マキュジェン（Ｍａｃｕｇｅｎ）（登録商標）；Ｐｆｉｚｅｒ／Ｅｙｅｔｅｃｈ）が、２００４年、ウェット加齢黄斑退化の治療用として米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認された。マキュジェン（Ｍａｃｕｇｅｎ）は、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）のイソフォームに結合するアプタマである。ＶＥＧＦは、ウェットＡＲＭＤの特徴である異常血管の成長、浸透性の増大及びその結果生じる漏出を引き起こす際のシグナルとして機能する蛋白質である。マキュジェン（Ｍａｃｕｇｅｎ）はＶＥＧＦと結合することにより、ＶＥＧＦがＶＥＧＦ受容体と結合するのを阻止し、その結果ＶＥＧＦ活性が阻害される。湿性ＡＲＭＤ治療用の他の血管新生阻害剤には、ＶＥＧＦと結合しＶＥＧＦとＶＥＧＦ受容体との相互作用を妨害するラニビズマブ（ルーセンティス（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ）（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）などのモノクローナル抗体などが含まれる。
Ａｍｂａｔｉ， Ｊ．，ら、Ｓｕｒｖ， Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．， ４８（３）： ２５７−２９３， ２０３；Ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｐａｔｔｅｒｎ：Ａｇｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ， ２００３ Ｙａｎｎｕｚｚｉ， Ｌ．Ａ．ら、Ｒｅｔｉｎａ， ２１（５）：４１６−３４， ２００１
ＶＥＧＦ経路など血管新生で基本的役割を演じるシグナル伝達経路に干渉する血管新生阻害剤は、血管新生における強力なアプローチを提供する。しかし、血管新生阻害剤だけの治療には様々な欠点が伴う。ＶＥＧＦ経路に干渉する血管新生阻害剤の臨床試験には、４−６週間の間隔で行われる硝子体内注射による溶液の投与が関係している。残念なことに、この方法は、外傷性水晶体損傷、網膜剥離、外傷又は眼内感染に伴って生じる眼内炎などの重大な合併症のリスクを伴う。全体リスク１％で投与間隔６週間の場合、一年間の全体リスクは眼ごとに９％となる。投与間隔が４週間であれば、全体リスクは眼ごとに１３％となる。これら及び他の理由により、血管新生阻害剤を使用する現在のやり方は、ウェットＡＲＭＤとしては最適ではない。従って、ＡＲＭＤを治療する改善方法が当業界では望まれている。更に、黄斑退化、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、網膜血管腫増殖及び／又は眼の血管からの漏出により特徴付けられる他の症状の治療に関しても、改善方法が望まれている。
本発明は、眼疾患、特に黄斑退化、ＣＮＶ及び／又は網膜血管新生（ＲＮＶ）に関係する眼疾患の治療用の組成物、方法及び製品を提供する。本発明の一つの実施形態では、黄斑退化、ＣＮＶ又はＲＮＶで特徴付けられる眼疾患の治療方法が提供される。その治療方法には、被験者の眼に第一及び第二の治療薬を単一の手順で投与するステップも含まれ、第一の治療薬は被験者の眼の症状を急速に改善し、第二の治療薬は第二の治療薬用の徐放性調剤として投与される。本発明のある実施形態では、第二治療薬は長時間作用性の治療薬である。本発明のある実施形態では、第一の治療薬の少なくとも一部、あるいは第一の治療薬の実質的に全投与量が、徐放性製剤の成分として提供される。第一及び第二の治療薬は、単一の徐放性製剤の成分として提供されても良いし、別々の徐放性製剤の成分として提供されても良い。
本発明のある実施形態では、注入法（例えば硝子体内注入法）が使われる。本発明のある実施形態では、注入法が用いられるが、投与前に、第一の治療薬は注射器内に含まれ、第二の治療薬を含む徐放性調剤は注射器に取付られている注射針に含まれている。例えば、第一の治療薬は注射器内の液体媒質に溶解し、第二の治療薬の徐放性調剤は注射針内の眼内インプラントを含んでいても良い。
本発明の別の実施形態では、黄斑退化、ＣＮＶ又はＲＮＶで特徴付けられる眼疾患の治療方法が提供されるが、その中には、被験者の眼に第一及び第二の組成物を単一の手順で投与するステップも含まれ、第一の組成物は被験者の眼の症状を急速に改善する第一の治療薬を含んでおり、第二の組成物は第二の治療薬を含んでおり、第二の治療薬を含む徐放性調剤として投与される。組成物の少なくともいずれか一方は、複数の治療薬（例えば２つ以上の血管新生阻害剤、２つ以上の補体阻害剤又は一つの血管新生阻害剤及び一つの補体阻害剤）を含んでいても良い。
本発明の別の実施形態では、被験者の眼に第一及び第二の治療薬を投与する方法が提供され、その中には、（ｉ）第一の治療薬を含む溶液を注入する方法、及び（ｉｉ）第二の治療薬を含む固体の眼内インプラントを単一の注入法で被験者の眼に注入する方法も含まれる。
本発明のいずれの実施形態においても、治療薬のいずれか一方は血管新生阻害剤又は補体阻害剤であって良い。本発明のいずれの実施形態においても、徐放性調剤は眼内インプラントを含んでいても良い。本発明のいずれの実施形態においても、徐放性調剤はポリマー及び１つ又はそれ以上の治療薬を含んでいても良い。
本発明の別の実施形態では、製品が提供される。本発明は、（ｉ）眼疾患を治療するのに有効な第一の治療薬及び（ｉｉ）第二の治療薬を含む注射針を含む製品を提供する。注射器は治療薬を含んでいても良い。
本発明のいずれの実施形態においても、眼疾患は黄斑退化関連の症状、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症又はＣＮＶ、ＲＮＶ又はＲＡＰ関連の症状である。
補体阻害剤を特徴とする本発明のいずれの実施形態においても、補体阻害剤には、当業界で公知のあらゆる補体阻害剤が含まれる。例えば、ウイルス補体制御蛋白又はそのフラグメント又は変異体、補体成分と結合するペプチド又はペプチドアナログ、補体受容体の拮抗剤などである。ＶＣＣＰはポックスウイルスＶＣＣＰ（ＰＶＣＣＰ）であっても良いし、ヘルペスウイルスＶＣＣＰ（ＨＶＣＣＰ）であっても良い。ＰＶＣＣＰは、例えばワクシニアウイルスや痘瘡ウイルス由来などであっても良い。ペプチド又はペプチドアナログは、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）又はその誘導体であっても良い。
血管新生阻害剤を特徴とする本発明のいずれの実施形態においても、血管新生阻害剤は、当業界で公知のいかなる血管新生阻害剤であっても良い。血管新生阻害剤は、マキュジェン（Ｍａｃｕｇｅｎ）（登録商標）（ペガプタニブ・ナトリウム）、別のＶＥＧＦアプタマ又は核酸リガンド；ルーセンティス（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ）（登録商標）（ラニビズマブ）、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標）（ベマシズマブ）又はＶＥＧＦと特異的に結合する別の抗体又は抗体フラグメント；コンブレタスタチン又は誘導体又はＣｏｍｂｒｅｔａｓｔａｃｉｎ Ａ４ Ｐｒｏｄｒｕｇ （ＣＡ４Ｐ）などのそのプロドラッグ；ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ；ＥＶＩＺＯＮ（登録商標）（乳酸スクアラミン）；ＡＧ−０１３９５８（Ｐｆｉｚｅｒ， Ｉｎｃ．）；及び１つ又はそれ以上のＶＥＧＦイソフォームの発現を阻害する、ＶＥＧＦ受容体の発現を阻害する、又は眼の血管新生に寄与する他の分子の発現を阻害するＪＳＭ６４２７（Ｊｅｒｉｎｉ ＡＧ）、β２−糖タンパク１（β２−ＧＰ１）及び小干渉性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又はショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）からなる群から選択しても良い。
本明細書に記載される構造に含まれる化合物の中には、互変異性、配座異性、幾何異性及び／又は立体異性があることは、当業者には理解されるであろう。本発明には、本明細書記載の化合物の互換異性体、配座異性体、鏡像異性体及び／又は幾何異性体の使用が含まれることも理解して頂きたい。複数存在する互換異性体（又は共鳴構造）のうち一つの構造式だけに対応する用語が本明細書に用いられていたとしても、それによって本明細書記載の化合物の範囲が制限されるものではない。更に、本発明で開示された化合物は、周囲のｐＨや他の条件次第で様々なプロトン化状態になることも、当業者には理解されるであろう。本明細書記載の構造式は、複数の可能なプロトン化状態のうち一つの化合物だけを示したものであり。そういう構造は例示的に過ぎず、本発明はそういう特定のプロトン化状態に制限されるものではなく、全てのプロトン化状態が本発明の範囲に含まれることも理解されるであろう。
ある実施形態においては、本発明に使用される化合物は、複数の陽イオン又は陰イオン及びそれと関連する適切な対イオンを有している場合がある。関連対イオンは、化合物の合成及び／又は単離方法によって決定される場合がある。対イオンには、塩化物及び他のハロゲン化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、硫酸塩、リン酸塩など及びそれらの混合体を含むが、これだけに限定されるものではない。関連対イオンを同定することは特別に重要な特徴ではないこと、及び本発明にはあらゆるタイプの対イオンに関連した化合物が含まれることも理解して頂けるであろう。更に、化合物は様々な形態で存在し得るのであるから、本発明には、対イオンと関連している形態（例えば乾燥塩）だけでなく、対イオンと関連していない形態（例えば水溶性や有機溶剤）も含まれる。
別の記載がない限り、あるいは文脈の内容から別の意味が明らかでない限り、分子生物学、細胞培養、供試動物の管理、眼科的検査及び被験者への治療薬の投与等に関しては標準の方法を使用し、用語に関しても業界で許容されている意味を用いている。本出願は種々の特許や出版物を引用する。本出願に記載される記事、書籍、特許、特許出願及び他の出版物の内容は全て本明細書に援用されている。以下の出版物も本明細書に援用されている。Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（全てＪｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎ．Ｙ．， ２００２年７月版）； Ｓａｍｂｒｏｏｋ， Ｒｕｓｓｅｌｌ， ａｎｄ Ｓａｍｂｒｏｏｋ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， ３ｒｄ ｅｄ．， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ２００１； Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ４版， Ｇｏｌｄｓｂｙ， Ｒ．Ａ．， Ｋｉｎｄｔ， Ｔ．Ｊ．， ａｎｄ Ｏｓｂｏｒｎｅ， Ｂ．（ｅｄｓ．）， Ｗ．Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ， ２０００， Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ‘ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， １０版， ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， ２００１， Ｋａｔｚｕｎｇ， Ｂ． （ｅｄ．） Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ／Ａｐｐｌｅｔｏｎ ＆ Ｋａｎｇｅ； ９版（２００３年１２月）， Ｏｐｔｈａｌｍｉｃ Ｓｕｒｇｅｒｙ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， ３版， Ｗ．Ｂ．， Ｓａｕｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ， ２００２； Ａｌｂｅｒｔ， ＤＭ ａｎｄ Ｌｕｃａｒｅｌｌｉ， ＭＪ （ｅｄｓ．）， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｓｕｒｇｅｒｙ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， ２００３。援用された文献と本明細書の間に矛盾点が存在する場合は、本明細書が優先される。矛盾点が存在するか否かの決定は、本発明者達の自由裁量内であり、いつでも決定できることは理解して頂きたい。
（定義）
活性期間という用語は、治療薬を投与後、その治療薬を投与する前に存在したベースラインの症状又は状態と比較して、被験者が疾患の１つ又はそれ以上の症状及び／又は兆候の改善を経験する期間を意味する。活性期間は、被験者が改善を経験し始めたときに始まり、被験者の症状又は状態が治療薬を投与する以前のベースラインに戻ったときに終了する。
血管新生又は血管形成のという用語は、新しい血管の形成、成長及び／又は発現を意味する。
血管形成阻害剤及び抗血管形成剤という用語は、本明細書においては共に、血管形成に関連する１つ又はそれ以上のプロセスを阻害又は減少することのできる治療薬を意味し、血管形成には内皮細胞の増殖、内皮細胞の残存、内皮細胞の遊走、前駆体細胞の内皮細胞への分化及び毛細管形成などを含むが、これだけに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合、抗体という用語は、抗原に結合する免疫グロブリン又はその一部を意味する。抗体は天然のものでも、完全に又は一部を合成したものであっても良い。抗体は天然源から得ても良いし（例えば抗原で免疫化したげっ歯類動物、ウサギ、ニワトリなどの動物源を精製）、抗原をコード化する構造体であっても良い。抗体は免疫グロブリンクラスのいずれであっても良く、ヒトクラスのＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥもその中に含まれる。本発明に使用される抗体は、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ（単鎖可変部）などの抗体フラグメント又は抗原結合部位を保有している他のフ
ラグメントであっても良いし、遺伝子組み換えにより作られたｓｃＦｖフラグメント（免疫グロブリン抗原結合ドメインを含む遺伝子組み換えで作られたフラグメントを含む）であっても良い（例えば、Ａｌｌｅｎ， Ｔ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃａｎｃｅｒ， Ｖｏｌ． ２， ７５０−７６５， ２００２及びその援用文献を参照）。抗体分子のイディオタイプを含む抗体フラグメントは、公知の技術により作成できる。例えば、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントは抗原分子のペプシン消化により作成できるし、Ｆａｂ’フラグメントはＦ（ａｂ’）２フラグメントのジスルフィド架橋の還元により又は抗体分子
をパパイン及び還元剤で処理することにより作成できる。抗体は抗体多量体又は抗体フラグメントの多量体であっても良い。抗体、抗体フラグメント及び／又は抗原結合部位を含む蛋白質ドメインは、例えばファージ提示（Ｗｉｎｔｅｒ， Ｇ．ら， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １２：４３３−４５５， １９９４）、リボソーム提示（Ｈａｎｅｓ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ， Ａ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ． ９４：４９３７−４９４２， １９９７）などの技術を使って、ｉｎ ｖｉｔｒｏで作成及び／又は選択しても良い。
抗体はポリクローナル（例えばアフィニティ精製ポリクローナル抗体）であっても、モノクローナルであっても良い。本明細書で使用する場合、モノクローナル抗体という用語は、実質的に均一な抗体の個体群又はそういう個体群のメンバーを意味する。すなわち、個体群を構成する各抗体は、少量含まれる可能性のある天然に生じる突然変異を例外として同一である。異なる決定因子（エピトープ）を標的とする異なる抗体を通常含んでいるポリクローナル抗体とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定因子を標的とするので、極めて特異的である。モノクローナルという修飾語は、実質的に均一な抗体の個体群から得られた抗体であることを表示するものであり、特定の方法によって抗体を作成するように要求されていると解釈されるべきではない。例えば、本発明で使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ＆ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ（Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５， １９７５）が最初に記載したハイブリドーマ法により作成しても良いし、あるいは組み換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４８１６５６７号を参照）で作成しても良い。
抗体はキメラ抗体であっても良い。例えば、げっ歯類動物由来の可変ドメインをヒト由来の不変ドメインに融合することにより、げっ歯類動物の抗体の特異性を保持できる。ヒト由来のドメインは、最初にヒトで合成されたという意味であり、直接ヒト由来である必要はない。ヒトのドメインは、ゲノムにヒトの免疫グロブリン遺伝子を組み込んだげっ歯類動物で作成しても良い。そういう抗体は少なくとも部分的にヒト化されていると考えられる。抗体のヒト化の度合いは様々である。従って、例えば抗体又はその一部をコード化しているポリヌクレオチドの部位特異的突然変異により、げっ歯類動物の抗体の可変ドメインの一部又はほとんどをヒト配列で置き換えても良い。ある方法では、げっ歯類動物（例えばネズミ）の相補性決定領域（ＣＤＲｓ）をヒト免疫グロブリン分子の可変軽鎖（ＶＬ）及び可変重鎖（ＶＨ）フレームワークに移植し、抗原結合部位のインテグリティにとって重要であると考えられるげっ歯類動物のフレームワーク残基だけを残す。モノクローナル抗体の免疫原性を最小限に抑える種々の方法に関しては、Ｇｏｎｚａｌｅｓ ＮＲ， Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ． Ｊａｎ−Ｆｅｂ；２６（１）：３１−４３， ２００５を参照のこと。ヒト又はヒト化抗体は免疫応答を相対的に誘引しにくので、かかるヒト又はヒト化抗体がヒトの疾病又は障害にしばしば好んで用いられる。
抗体が抗原と反応するかどうか又は特異的に結合するかどうかを決定する方法、及び必要に応じてそういう結合の親和性を決定する方法は数多く知られている。例えば、酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）などである。蛋白質などの標的分子に抗体を結合させることにより、その標的分子の活性を阻害又は干渉できる。例えば、成長因子などのリガンドへ抗体を結合させることにより、リガンドが受容体に結合するのに干渉できる。抗体を受容体に結合させることにより、受容体がリガンドに結合するのに干渉できる。
約又は大体という数に関する用語は、別の説明がない限り、若しくは文脈から別の意味が明らかでない限り（そういう数が可能な数値の１００％を超える場合を除いて）、その数の両方向（上下）５％以内にある数を含む。
生体適合性という用語は、量的及び使用される位置的に、投与される人の細胞にとって実質的に非毒性であり、投与される人の身体に使用される位置で有意な有毒又は有害効果（許容できない免疫学的又は炎症性の反応、許容できない瘢痕組織形成など）を与えない物質を意味する。眼と生体適合性のある物質は、眼の生理又は機能に実質的に干渉しない。
生体分解性という用語は、生理学的条件下の加水分解により、及び／又は細胞内又は身体内の酵素の作用など、天然の生体プロセスにより、及び／又は溶解、分散などのプロセスにより、通常新陳代謝され随意に身体で利用され得る、及び／又は排泄又は他の方法で処理され得るより小さい化学種を形成すること、すなわち被験者の細胞又は身体内で物質が物理的及び／又は化学的に崩壊し得ることを意味する。生体分解性の化合物は、生体適合性であることが好ましい。単量体の数の減少により、時間の経過と共に分子量を減少させるポリマーは、生体分解性であると考えられる。
生体高分子という用語は、生体組織に見出されるタイプの小さいサブユニットで構成される大きい分子を意味する。例えば、ポリペプチド、多糖類などである。生体高分子は、通常、少なくとも３つのサブユニットを含んでいる（アミノ酸、ヌクレオシド、単糖類など）。生体高分子は、天然のポリペプチド、核酸又は多糖類であっても良い。生体高分子は修飾しても良い。例えば、合成ポリマーなどの非生体分子と共役させても良い。
黄斑退化、脈絡膜血管新生、網膜血管新生又は前述の組み合わせにより特徴付けられる、及び黄斑退化、脈絡膜血管新生又は網膜血管新生により特徴付けられるという用語は、黄斑退化、ＣＮＶ及び／又はＲＮＶが疾患の特徴的（すなわち典型的）性質であることを示している。黄斑退化、ＣＮＶ及び／又はＲＮＶは、疾患の定義的及び／又は診断的特徴であっても良い。
脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）という用語は、脈絡毛細管板から生じる血管の異常出現、増殖及び／又は成長を意味する。通常、血管はブルック膜、ＲＰＥ層及び／又は網膜下の空隙を突き破って成長する。
補体成分又は補体蛋白質という用語は、補体系の活性化に関係する分子、又は１つ又はそれ以上の補体媒介活動に関与する分子を意味する。古典的補体活性化経路の成分には、Ｃ１ｑ、Ｃ１ｒ、Ｃ１ｓ、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、及びＣ５ｂ−９複合体（膜攻撃複合体（ＭＡＣ）とも呼ばれる）、及び活性フラグメント又は前述のいずれかの酵素分解産物（Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ４ａ、Ｃ４ｂ、Ｃ５ａなど）が含まれる。
代替経路の成分には、例えば、Ｂ、Ｄ、Ｈ及びＩ因子、及びプロペルジンなどが含まれる。
薬物送達装置又は持続放出調剤との関連で用いられる送達する又は送達という用語は、治療薬を身体内の周囲の環境へ放出することを意味する。
薬物送達装置という用語は、治療薬を含む及び／又はそれを被験者に送達する装置、構造体又は要素を意味する。薬物の放出は、身体内で薬物送達装置が崩壊することにより生じる場合もあるが、これだけには限定されない。本明細書で用いられる場合、薬物送達装置という用語は、治療薬を含む装置及び治療薬をまだ含んでいない装置を意味する。眼内インプラントは、眼の中に入れるのに適した大きさと構造を有する薬物送達装置である。眼内薬物送達装置は、眼の生理及び／又は機能に実質的に干渉しない（例えば、装置は視力にほとんど又は全く悪い影響を及ぼさない）のが望ましい。
活性薬剤に関する有効量という用語は、所望の生体応答を引き出すのに十分な活性薬剤の量を意味する。当業者には理解されている通り、特定の薬剤の絶対的有効量は、所望の生物学的完了点、送達される薬剤、標的組織などの要因により変化する。更に当業者には理解されている通り、有効量は単回投与されても良いし、複数回投与されても良い。例えば、眼疾患の治療に用いられる治療薬の有効量は、疾患を治療するのに十分な量、例えば以下の１つ又はそれ以上を達成するのに必要な量である。（ｉ）結晶腔の形成を阻害又は予防；（ｉｉ）結晶腔の数及び／又はサイズの減少（結晶腔退行）；（ｉｉｉ）リポフシン蓄積物の減少又は予防；（ｉｖ）視力喪失の阻止又は予防、又は視力喪失の速度の緩慢化；（ｖ）脈絡膜血管新生の阻止又は脈絡膜血管新生の速度の緩慢化；（ｖｉ）脈絡膜血管新生として特徴付けられる疾患部位の大きさ及び／又は数の減少；（ｖｉｉ）脈絡膜血管新生の阻止及び網膜血管新生の速度の緩慢化；（ｖｉｉｉ）網膜血管新生として特徴付けられる疾患部位の大きさ及び／又は数の減少；（ｉｘ）視力及び／又はコントラスト感度の改善；（ｘ）黄斑浮腫の減少及び／又は異常な黄斑の厚さの減少；（ｘｉ）視細胞受光体又はＲＰＥ細胞の萎縮又はアポトーシスの阻止又は予防、又は視細胞受光体又はＲＰＥ細胞の萎縮又はアポトーシスの速度の緩慢化；（ｘｉｉ）非湿性黄斑退化から湿性黄斑退化への進行の阻止又は予防。
眼疾患という用語は、本明細書では眼内疾患とも呼ばれるが、眼又は眼の１つ又はそれ以上の部位、構造又は部分に関係する又はそれに影響を及ぼす病気、疾病又は症状を意味する。眼には、眼球、眼周囲筋及び眼球内又はその近接領域の視神経部分を含む。
本明細書で使用される場合、湿性黄斑退化という用語は、ウェット型黄斑退化と同義語であり、当業者には一般的に理解されている通り、血管新生及び／又は滲出液の存在により特徴付けられるＡＲＭＤなどの黄斑退化関連の症状を意味する。
同一性という用語は、２つ又はそれ以上の核酸又はポリペプチドの配列が同じである度合いを意味している。評価ウインドウにおける着目配列と第二の配列との間の同一性％（例えば着目配列の長さに関して）は、配列のアラインメントを行い、評価ウインドウ内にある同一残基の反対側の残基（ヌクレオチド又はアミノ酸）の数を決定し、同一性を最大限にするためにギャップの導入を許し、ウインドウ内に納まる着目配列又は第二の配列（のうち大きい方）の残基の合計数で割り、それに１００を掛けることにより計算できる。ギャップというのは、残基で占められていない配列部分を意味する。例えば、ＡＫＬ＿＿＿ＳＩＧ（配列番号４３）という配列には３つの残基のギャップが含まれている。特定の同一性％を知るのに必要な同一残基の数を計算する場合、端数は四捨五入し、最も近い自然数を求める。同一性％は、公知の様々なコンピュータ・プログラムを用いて計算できる。
例えば、ＢＬＡＳＴ２、ＢＬＡＳＴＮ、ＢＬＡＳＴＰ、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴなどのコンピュータ・プログラムはアラインメントを行い、着目配列と種々の公共データベース間の同一性％を提供する。Ｋａｒｌｉｎ及びＡｌｔｓｃｈｕｌのアルゴリズム（Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８７：２２２６４−２２６８， １９９０）がＫａｒｌｉｎ及びＡｌｔｓｃｈｕｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０：５８７３−５８７７， １９９３によって修正され、ＡｌｔｓｃｈｕｌらのＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラムで用いられている（Ａｌｔｓｃｈｕｌら， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２１５：４０３−４１０， １９９０）。比較目的のためにギャップ・アラインメントを得るには、Ａｌｔｓｃｈｕｌらに記載されているように、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴが用いられる（Ａｌｔｓｃｈｕｌら， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２５：３３８９−３４０２， １９９７）。ＢＬＡＳＴ及びＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを用いる場合、各プログラムのデフォルト・パラメータが用いられる。ＰＡＭ２５０又はＢＬＯＳＵＭ６２マトリックスを用いても良い。これらのプログラムに関しては、ウェブサイトのＵＲＬｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖをご覧頂きたい。特定の実施形態では、着目配列と第二配列の同一性％は、デフォルト・パラメータ付きＢＬＡＳＴ２を用いて計算される。
本明細書で用いられる場合、侵襲性治療という用語は、道具や装置を眼又は眼窩に挿入する治療（例えば、針、トロカール、カテーテルなどの道具を用いて眼球又は眼窩へ挿入又は貫入）を意味する。
リポソームという用語は、水性のコンパートメントを封入する脂質二重層によって形成される人工的な球形の顕微鏡的粒子を意味する。リポソームは、本発明のある組成物を送達するのに用いられる。
長時間作用性の治療薬という用語は、医学的に許容できる量を投与した場合、少なくとも3ヶ月の活性期間を有する治療薬を意味する。医学的に許容できる量というのは、投与条件下で、許容できない毒性又は悪影響を引き起こさない量を意味する。
黄斑退化関連の症状という用語は、黄斑が機能活性を退化する又は喪失する数多くの疾患及び症状のいずれかを意味する。機能活性の退化又は喪失は、例えば、細胞の死、細胞増殖の低下及び／又は正常な生物学的機能の喪失の結果生じる。黄斑退化は、黄斑の細胞及び／又は細胞外マトリックスの構造完全度の変化、正常な細胞及び／又は細胞外マトリックス構造の変化、及び／又は黄斑細胞の機能喪失として現れる、及び／又は顕在化する。
細胞は黄斑内又はその近くに通常存在するあらゆるタイプの細胞であり、ＲＰＥ細胞、視細胞受光体及び／又は毛細管内皮細胞がそれに含まれる。ＡＲＭＤは主な黄斑退化関連の症状である。その他、Ｂｅｓｔ黄斑ジストロフィ、Ｓｏｒｓｂｙ眼底ジストロフィ、Ｍａｌｌａｔｉａ Ｌｅｖｅｎｔｉｎｅｓｅ及びドイン蜂巣状網膜ジストロフィなどが含まれる。
非湿性黄斑退化という用語は、当業界で一般的に使用されている通り、ドライ型黄斑退化と同意語であり、蛍光血管造影などの通常の方法を用いて検出可能な血管新生及び／又は滲出現象が生じない黄斑退化関連の症状（例えばＡＲＭＤ）を意味する。
眼内インプラントという用語は、眼の生理又は機能に許容できないような干渉を引き起こすことなく眼の中に入れることができるように、適切な大きさ、形状及び／又は構造を有し、適切な材料で作成された装置又は構造体を意味する。眼内インプラントを挿入しても視力が有意に損なわれないことが望ましい。眼内インプラントは通常固形又は半固形の製品で、通常マクロ的、すなわち肉眼で見ることができる大きさである。
複数という用語は1を超える数を意味する。
本明細書で使用する場合、ポリペプチドという用語は、1又はそれ以上のアミノ酸アナログを任意に含むアミノ酸のポリマーを意味する。ペプチドは比較的短いポリペプチドであり、通常約２〜６０アミノ酸の長さである。蛋白質、ポリペプチド及びペプチドは同意語として使用される場合がある。本明細書で使用される場合、ポリペプチドは、天然の蛋白質に見出されるアミノ酸を含む場合もあれば、天然の蛋白質には見出されないアミノ酸、及び／又はアミノ酸ではないアミノ酸アナログを含む場合もある。一般的に蛋白質に見出される２０のアミノ酸に関して、当業者に周知の数多くのアナログが知られている。本明細書で使用される場合は、アミノ酸のアナログとは、そのアミノ酸に構造上類似の異なるアミノ酸（非標準アミノ酸）である場合もあれば、そのアミノ酸に構造上類似のアミノ酸以外の化合物の場合もある。ポリペプチドの１つ又はそれ以上のアミノ酸に、例えば、炭水化物基、リン酸エステル基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、共役リンカーなどの化学物質の付加による修飾、官能基化、その他の修飾を施しても良い。適切な非限定的アナログ及び修飾体の例が、国際公開番号２００４０２６３２８に記載されている。ポリペプチドは（例えばＮ末端で）アセチル化、及び／又は（例えばＣ末端で）アミド化しても良い。
上記のような自然又は他の化学修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖及びアミノ末端又はカルボキシ末端を含めポリペプチドの至る所で生じる。一つのポリペプチドに多くの種類の修飾体が含まれている場合もある。ポリペプチドは分岐している場合もあれば、分岐を含む又は含まない環状である場合もある。ポリペプチドは、ポリマー、ポリマーマトリックス、デンドリマー、ナノ粒子、ミクロ粒子、リポソーム等と共役したり、それらに封入されていたり、取り込まれていたりする場合もある。本発明で使用されるポリペプチドは、例えば、天然源から精製したり、ＤＮＡ組み換え技術を使用する適切な発現系によりｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで生産したり（例えば組み換え宿主細胞又は遺伝子導入動物又は植物を使って）、従来の固体相ペプチド合成及び／又は合成ペプチドの化学的連結を含む方法（例えば、Ｋｅｎｔ， Ｓ．， Ｊ Ｐｅｐ Ｓｃｉ． ９（９）：５７４−９３， ２００３及び米国特許公開第２００４０１１５７７４号を参照）又はそれらの組み合わせを使って合成したりできる。本明細書で使用される場合、ポリペプチド配列又はアミノ酸配列という用語は、ポリペプチド材料それ自体を意味し、生化学的にポリペプチドを特徴付ける配列情報（すなわちアミノ酸の名前の略語として用いられる文字及びコードから選択される文字の連続又は３文字のコード）に制限されない場合もある。別の記載がない限り、本明細書で使用されるポリペプチド配列は、Ｎ末端からＣ末端の方向へ延びている。
ポックスウイルスという用語は、ポックスウイルス科を構成する二本鎖ＤＮＡを有する複雑なウイルスの科を意味する。この科には、ポックスウイルス科、Ｃｈｏｒｄｏｐｏｘｖｉｒｉｎａｅ亜科の属であるオルトポックスウイルスも含まれ、この中には哺乳動物に感染する多くの種が含まれる。ポックスウイルスは、Ｆｉｅｌｄｓ， ＢＮら， Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，３版， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２００１に記載されている。オルトポックスウイルスには、ワクシニアウイルス、大痘瘡ウイルス、小痘瘡ウイルス、牛痘ウイルス、サル痘ウイルス、ラクダ痘ウイルス、豚痘ウイルス及びエクトロメリアウイルスが含まれる。
ポックスウイルス補体制御蛋白という用語は、様々なポックスウイルスによってコード化された相同蛋白質ファミリーのメンバーを意味し、１つ又はそれ以上の補体経路蛋白に結合し、古典的補体活性経路、代替補体活性経路、レクチン経路又はそれらの組み合わせを阻害する。ポックスウイルス補体制御蛋白は、補体活性調節因子（ＲＣＡ）スーパーファミリとも呼ばれる補体制御蛋白（ＣＣＰ）のメンバーである（Ｒｅｉｄ， ＫＢＭ ａｎｄ Ｄａｙ， ＡＪ， Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ， １０：１７７−８０， １９８９）。
眼の後部セグメントという用語は、眼の水晶体の後の部分を意味し、硝子体、脈絡膜及び網膜（黄斑を含む）がその中に含まれる。
被験者の眼の症状の急速な改善という用語は、治療薬の投与後２週間以内、好ましくは１週間以内に生じる、眼疾患の１つ又はそれ以上の症状及び／又は兆候の臨床的に有意な改善を意味する。被験者の眼の症状の急速な改善には、視力の回復（例えば、視力検査表の２つ又はそれ以上の上の行が見える）、視覚歪像の減少、コントラスト感度の改善、網膜血管からの漏出の減少及び黄斑の厚みの減少（例えば、ベースライン値と比べて少なくとも５０％黄斑の厚みが減少）のうちの１つ又はそれ以上が含まれるが、これだけに限定されるものではない。一般的に、急速という用語は、治療効果又は他の生物学的効果に関して本明細書で使用される場合、関連事象（例えば治療薬の投与）後２週間又はそれ以下以内に生じることを意味する。ある実施形態では、急速という用語は、関連事象後１週間又はそれ以下以内に生じることを意味する。
網膜血管新生という用語は、網膜（例えば網膜の表面）の血管の異常な発現、増殖及び／又は成長を意味する（すなわち、当業者には明らかなことであるが、異常な増殖及び／又は成長は、表面に既に存在する血管に生じる）。ここで、網膜という用語は、血管新生の発生源を意味する。
単一の手順という用語は、針、トロカール、カテーテルなどの道具を用いて眼球又は眼窩へ単回挿入又は貫入する手順、すなわちプロセス又は一連のステップ又は行為を意味する。例えば、眼への注入（例えば硝子体内注入）は単一の手順である。但し、眼球に挿入された注射針の先端は、一旦引き出されたら、再び眼球に挿入されることはない。単一の手順には、眼の１つ又はそれ以上の構造体（例えば硝子体）へ複数回貫入される場合やそうでない場合も含まれる。但し、眼球への挿入又は貫入は一度だけである。
小分子という用語は、天然に存在する又は人工合成（例えば化学合成）で作られた、比較的分子量の小さい有機化合物であり、蛋白質、ポリペプチド又は核酸ではない。通常、小分子の分子量は約１５００ｇ／ｍｏｌ未満であり、複数の炭素−炭素鎖を有する。
特異的結合という用語は、標的ポリペプチド（又はより一般的に標的分子）と抗体又はリガンドなどの結合分子との間の物理的結合を一般的に意味する。結合は、結合分子により認識される抗原決定因子すなわちエピトープなどの標的の構造的特徴の存在に通常依存している。例えば、ある抗体がエピトープＡに特異的である場合、エピトープＡを含むポリペプチド又は非標識Ａが、遊離した標識Ａとそれに結合する結合分子を含む反応物の中に存在するならば、その結合分子に結合する標識Ａの量は減少する。特異性は絶対的なものではなく、一般的に結合が起きる情況に関係していることを理解して頂きたい。例えば、当業者には周知の通り、数多くの抗体が、標的分子に存在するエピトープだけでなく他のエピトープとも交差反応する。そういう交差反応は、抗体を使用するアプリケーション次第ではあるが、許容できる場合もある。当業者であれば、特定のアプリケーション（例えば、治療目的で標的分子を検出）に適した十分なレベルの特異性を有する抗体又はリガンドを選択することは可能である。結合分子と標的との親和性に対して結合分子と他の標的（例えば競合体）との親和性などの追加要因を考慮して、特異性が評価されることも理解して頂きたい。ある結合分子が検出したいと考えている標的分子と高い親和性を有し、非標的分子と低い親和性を有しているならば、その抗体は許容可能な試薬として、可能性が高い。ある結合分子の特異性が１つ又はそれ以上の情況下で確立されたならば、他の、好ましくは類似の情況下で、必ずしも特異性を再評価することなく、それを使用しても良い。親和性（平衡解離常数Ｋｄ）が１０−３以下、好ましくは１０−４以下、更に好ましくは１０−５以下（例えば、１０−６以下、１０−７以下、１０−８以下、１０−９以下又は試験条件下、例えば生理条件下ではそれ以下）である場合、２つ又はそれ以上の分子の結合は特異的である。
眼疾患に関連して本明細書で使用される場合、安定化という用語は、疾患の進行速度の減少及び／又は患っている眼の症状の急速かつ顕著な悪化の可能性を予防又は減少させることを意味する。
本明細書で使用される場合、被験者という用語は、例えば実験、診断及び／又は治療目的で薬剤が送達される個人を意味する。好ましい被験者は霊長類やヒトなどの哺乳動物である。医者又は他の医療提供者の管理下にある被験者は患者と呼ばれる場合もある。
配列に関して適用される実質的な配列相同という用語は、基準配列と比較して少なくとも約６０％の同一性、好ましくは少なくとも約７０％の同一性、更に好ましくは少なくとも約８０％の同一性、最も好ましくは少なくとも約９０％の同一性を配列が示す場合を意味する。２つ又はそれ以上の配列が比較される場合、基準配列はそのいずれであっても良い。同一性％は、ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴＮ又はＢＬＡＳＴＰアルゴリズムを使用して計算できる。デフォルト・パラメーターを使用しても良い。ＰＡＭ２５０又はＢＬＯＳＵＭ６２を使用しても良い。
持続放出調剤又は持続送達調剤という用語は、成分の一つとして治療薬を含み、更に部分的には調剤の物理的構造のために治療薬を持続放出するのに有効な１つ又はそれ以上の成分、要素又は構造体を含む物質の組成物を意味する。ある実施形態では、構造体は少なくとも部分的には治療薬それ自体、任意には投与部位に存在する１つ又はそれ以上の物質により提供される。持続放出は、ある期間にわたって（例えば少なくとも１、２、４又は６週間、少なくとも１、２、３、４、６、８、１０、１２、１５、１８、２４ヶ月又はそれ以上）連続的又は間歇的に生じる放出又は送達である。
本明細書で使用される場合、治療薬という用語は薬物と同意語であり、疾患を治療するのに有用な製薬的に活性な薬剤を意味する。この用語には、製薬的に許容できる塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩及び当業者に周知の活性薬剤又は当業者に周知の標準的な方法で容易に製造可能な活性薬剤のすべて含まれる。プロドラッグというのは薬物の前駆体を意味し、それ自体では薬理学的に活性ではないが（目的の薬物の活性以下の活性又はそれとは異なる活性を有する）、投与後（例えば代謝の結果）製薬的に活性な薬物に変換される。治療薬には、小分子又は蛋白質（例えば抗体）や核酸（例えばアプタマやｓｉＲＮＡなど）の生体高分子が含まれるが、これだけに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合、治療するという用語は治療の提供を意味する。すなわち、疾病、障害又は症状の進行を逆転、緩和、阻止するため、疾病、障害又は症状の可能性を予防又は低減するため、疾病、障害又は症状の１つ又はそれ以上の症状又は発現の進行を逆転、緩和、阻止するため、疾病、障害又は症状の１つ又はそれ以上の症状又は発現の可能性を予防又は低減するため、あらゆる種類の医療又は手術を被験者に提供することを意味する。予防するという用語は、そういう疾病、障害、症状又は兆候が生じないようにすることを意味する。治療には、黄斑退化又は糖尿病性網膜症などの症状を示す１つ又はそれ以上の兆候が発現した後、症状の重篤度を逆転、緩和、減少させるため、及び／又は症状の進行を阻止又は予防するため、及び／又は症状の１つ又はそれ以上の兆候又は発現の重篤度を逆転、緩和、減少させるため、及び／又は症状の１つ又はそれ以上の兆候又は発現を阻止するため、被験者に治療薬を投与することも含まれる。本発明の組成物は、湿性又は非湿性ＡＲＭＤ又は糖尿病性網膜症などの眼疾患に罹患した被験者、又は一般大衆と比べてそういう疾患に罹患する危険率の高い被験者に投与できる。本発明の組成物は、予防目的、すなわち症状の兆候又は発現が起きる前に、投与できる。その場合、一般的に、被験者はそういう症状に罹るリスクの高い人である。
本明細書で使用される場合、単位投薬形態という用語は、治療される被験者（例えば１つの眼を）にとって単位投薬量として適した物理的に分離した単位を意味する。各単位には、所望の治療効果を発揮するために選択された所定量の活性薬剤が、任意で所定量提供される製薬的に許容できる担体と一緒に含まれている。単位投薬形態には、例えば、所定量の治療薬、所定量の固形状の治療薬、所定量の治療薬を含む眼内インプラント、又は総合的に所定量の治療薬を含んでいる複数のナノ粒子又はミクロ粒子を含有するある量の液体（例えば製薬的に許容できる担体）などが含まれる。単位投薬形態には、治療薬以外にも様々な成分が含まれ得ることは理解されるであろう。例えば、製薬的に許容できる担体、希釈剤、安定剤、緩衝液、保存剤などが含まれる場合もある。
（Ｉ．概観）
本発明は、眼治療用の組成物、方法、製品及び医療パック又はキットを提供する。ある実施形態では、眼疾患は黄斑退化、ＣＮＶ又はＲＮＶで特徴付けられる。本発明で治療される典型的な疾患は、黄斑退化関連の症状、糖尿病性網膜症及び未熟児網膜症を含むが、これだけに限定されるものではない。本発明の概念は、ウェットＡＲＭＤ又はＣＮＶおよび／又はＲＮＶで特徴付けられる特定の疾患の治療に関して本明細書に記載されているが、それは様々な眼疾患（及び他の疾患）にも適用可能である。
患者の目の症状を急速に改善させる可能性がない限り、医療提供者（例えば眼科医）は、重篤な合併症の危険性を伴う硝子体内注入などの侵襲的手技を使って、治療薬（例えば血管新生阻害剤）を投与したがらない場合が多いことを、本発明は認識している。将来の眼の悪化又は不安定化を予防する又は遅延させる可能性があり、少なくとも症状の面から見て比較的安定している治療を、侵襲的手技を用いて行いたがらない傾向にある。同様に、患者の立場から見ても、眼の症状が現在顕著に悪化又は不安定化していない限り、そして治療薬の投与の結果、症状が急速及び／又は顕著に改善する可能性がない限り、重篤な合併症の危険性を伴う侵襲的手技を用いて治療薬を投与するのを受け入れたがらない場合が多い。そういう侵襲的手技が重篤な合併症の危険性を伴っている限り、眼の症状が比較的安定した患者は、疾患の進行を停止又は遅延させる可能性のある治療薬の投与を、そういう侵襲的手技を用いて行うのを敬遠する場合が多い。
その結果、治療薬の投与が重篤な合併症の危険性を伴う侵襲的手技に関係している場合、患者は、少なくとも症状の面から見て患者の症状が一見安定している間に、所定の推奨容量計画に従って、少なくとも部分的に治療薬の投与を行うことを選ぶよりも、むしろ症状に基づいてケースバイケースで治療を受ける傾向にある。所定の推奨容量計画が将来の不安定性又は悪化を遅延又は阻止できる可能性がある場合でも、そういう傾向にあるようである。ある有名な眼科で観察されたことであるが、血管新生阻害剤が湿性ＡＲＭＤに罹患している患者に投与されたが、それは所定の用量計画に従ってではなく、むしろ患者の眼の症状が突然悪化又は不安定化してから、又は滲出物（例えば出血）の存在が確認されてから行われた。
臨床試験により証明されていることであるが、視力などの重要なパラメータの観点から見て、ある種の血管新生阻害剤（例えばマキュジェン（Ｍａｃｕｇｅｎ）及びルーセンティス（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ））は、推奨通りに投与された場合、すなわち薬剤を含む溶液の硝子体内反復投与が行われた場合、有効である。例えば、ある種の血管新生阻害剤の投与は、視力喪失の速度を遅らせ、少なくとも一時的には視力を改善する場合がある。臨床試験の結果に基づけば、ルーセンティス（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ）の場合、推奨投与間隔は４週間（例えばＨｅｉｅｒ， Ｊ．Ｓ．ら， Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ， ４４：ｅ−ａｂｓｔｒａｃｔ ９７２， ２００３を参照）、マキュジェン（Ｍａｃｕｇｅｎ）の場合は６週間である（例えばＧｒａｇｏｕｄａｓ ＥＳ， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．， ３５１（２７）：２８０５−１６， ２００４を参照）。アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）は、現在米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって眼の疾患の治療用には承認されていないが、ある種の癌の治療用には承認されており、眼の使用にも入手可能である。ルーセンティス（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ）及びアバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）はＶＥＧＦイソフォームに結合することにより類似の方法で作用するのであるから、治療効果も類似しているはずである。
前記投与期間に従って血管新生阻害剤を反復投与すると、新たな血管新生及び血管からの漏出が阻害されることにより、被験者の眼の症状が持続的に改善される。しかしながら、硝子体内注入に伴う危険性が存在するので、患者の症状が実質的に安定している間は、眼科医は重篤な危険性を伴う治療は行いたがらないようである。同様に、患者も、症状が実質的に安定している間は、重篤な危険性を伴う治療は受けたがらないようである。
従って、硝子体内注入を避けたいという願望の結果、血管新生阻害剤は、推奨又は所定の投与間隔に従っては投与されない場合がある。実際には、こういう薬剤は症状に基づいて投与される場合がある。例えば、ベースラインの状態（例えば、前回の用量で血管新生阻害剤を投与した結果改善した状態）と比べて、視力の急性の喪失及び／又は滲出物の存在など、眼の症状の悪化又は不安定化を被験者が経験した後で投与される。そういう悪化又は不安定化は、最初の改善後、様々な予測不能な時期に起きる場合がある。患者が症状の面で安定している間は、血管新生阻害剤で患者を再治療し、将来の悪化又は不安定化を予防しようと努力する代わりに、被験者が実際に悪化又は不安定化を経験するまで治療を延期し、治療は、あらゆる可能な予防効果の努力以外は、症状面の改善に終わる傾向にあり、その結果、重篤な合併症の危険を招く可能性がある。従って、症状面で安定した眼への硝子体注入は避けようという傾向は、医療実施の面で、これまで理解されていない重要な影響を及ぼしている。眼科医及び患者が感じているリスク利益率により、血管新生阻害剤の硝子体内投与は、約４週間又は６週間の所定の投与間隔に従って行われるよりも、むしろ患者の眼の悪化又は不安定化に従って個別的に行われている。所定の推奨用量計画に従って治療を行う場合と比べて、症状に基づいた治療が、長期的に見て（例えば１年又はそれ以上）効果が大なのか、小なのか、それとも同等なのかは不明である。しかしながら、眼科医も患者も、硝子体内注入に伴う明確で公知の合併症の危険性を考慮し、症状ベースではなく４−６週間の所定の間隔で抗血管新生治療を施すことによりもたらされる長期的利益の可能性を捨て去っている。
本発明家達の観察によれば、治療が患者の眼の症状を急速に改善する可能性がない限り、眼科医も患者も硝子体内注入に伴う危険性を受け入れたがらないようだ。しかし、かかる投与方法は、長期的改善及び／又は被験者の眼の症状の安定化という面から見て最善ではない。
症状に基づく治療は、患者の眼の症状の悪化を予防又は遅延するという意味では、最善な方法ではないことを本発明は認識している。更に、患者の眼の症状の急速な改善にとって好ましい又は最適な治療薬の調剤は、長期的改善及び／又は安定化にとって好ましくない、又は最適でない場合がある。例えば、眼疾患の場合、急速な改善は、治療薬を溶液又は急速に放出できる形態で局所的に投与し、所望の活性部位において治療薬の濃度を急激に上昇させることにより最も良く達成できる。しかし、長期的効果は、低い濃度であるが治療的に有効な濃度の治療薬を供給する徐放性調剤を局所的に投与することにより、最高に達成できる。更に、特定の症状を軽減するのに最も適した治療薬が、長期的効果をもたらす面では適していない場合がある。
投与する又は投与という用語は、一般的に、治療薬、組成物、調剤などを被験者の身体上又は身体内の所望の部位又は場所（例えば眼内の部位又は場所）に導入することを意味する。投与は、例えば医療提供者によって行われる。医療提供者とは、便宜上、本明細書では一般的に眼科医を意味するが、本明細書記載の方法は、本発明の方法及び他の方法（例えば眼疾患の診断及び／又は監視）を含めて、資格のある医療提供者であればだれが行っても良い。
本発明は、被験者の眼が比較的安定している間は、重篤な合併症の危険性を伴う治療は回避したいと望む眼科医及び患者の嗜好に対応する組成物、方法及び製品を提供するが、それと同時に、長期的改善、安定化及び／又は症状の進行の遅延に適した治療薬及び／又は調剤がもたらす効果も提供する。本発明の一形態では、黄斑退化、ＣＮＶ又はＲＮＶによって特徴付けられる眼疾患の治療方法が提供されるが、それには第一及び第二の治療薬を単一の手順で被験者の眼に投与するステップも含まれ、第一の治療薬は被験者の眼の症状を急速に改善し、第二の治療薬は長時間作用性の治療薬、又は徐放性調剤の成分として投与される。当業者により理解されている通り、全ての患者の眼の症状が改善されるわけではない。応答時間（ここで応答という用語は、眼の症状の改善を意味する）とは、応答を示す患者の応答時間の平均である。本発明のある実施形態では、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％の患者が急速な改善を示す。ある実施形態では、反応速度は１０％と１００％の間である。若しくは、３０％と８０％の間など、中間の範囲が急速な改善を示す。
本発明のある実施形態では、被験者の眼の症状を急速に改善する第一の治療薬が投与される。治療薬は、例えば、被験者の眼の症状が急速に悪化（例えば網膜出血又は血管からの漏出）してから投与しても良い。同じ手順において、第二の治療薬（第一の治療薬と同じでも異なっていても良い）が投与されるが、患者への追加リスクはほとんど又は全くない。第二の治療薬は長時間作用性の薬剤又は徐放性調剤の成分（又はその両方）である。第二の治療薬は、長期的効果を患者に提供できる。好ましくは、患者が目の症状の不安定化又は悪化を経験するまでの期間を長引かせる。
第一及び第二の治療薬は連続して投与しても良いし、実質的に同時に投与しても良い。連続的に投与する場合、順番はいずれでも良い、順番は、薬剤の種類や調剤に基づいて選択しても良い。本発明のある実施形態では、第一及び第二の治療薬は、わずか５、１０、１５、３０又は４５秒、又はわずか１、２、３、４、５，１０、１５又は３０分間隔で投与される。すなわち、本発明の様々な実施形態において、第一の薬剤の投与完了と第二の薬剤の投与完了との間隔は、わずか５、１０、１５、３０又は４５秒、又はわずか１、２、３、４、５，１０、１５又は３０分間隔である。本発明のある実施形態では、第一及び第二の治療薬の投与は、第一又は第二の治療薬が医療又は外科用の道具又は装置（例えば注射針、注射器、トロカール、カテーテル、カニューレ、又は溶液又はインプラントなどの固形調剤を封入又は包含し、そういう溶液又は固形調剤を眼に導入するのに用いられる他の装置）の領域を離れ、被験者の眼の組織又は体液に接触した時間からわずか５、１０、１５、３０又は４５秒、又は１、２、３、４、５，１０、１５又は３０分以内に完了する。被験者の眼に治療薬を導入するのに使用される医療又は外科用の道具又は装置の領域を投与される薬剤の全用量が離れた時点で、投与は完了したことになる。勿論、そういう道具又は装置には、薬剤の残留量が残っている場合があるのはご理解頂きたい。第一又は第二の治療薬が医療又は外科用の道具又は装置の領域を離れ、被験者の眼の組織又は体液に接触した時間から、第一及び第二の治療薬の投与が完了するまでの時間を、本明細書では、投与時間ウインドウと呼ぶ。３つ以上の治療薬が投与される場合は、いずれかの治療薬が医療又は外科用の道具又は装置の領域を離れ、被験者の眼の組織又は体液に接触した時間から、全ての治療薬の投与が完了するまでの時間が、投与時間ウインドウである。第一及び第二の治療薬に関する短い投与時間ウインドウが、本発明の別の特徴である。本発明の第二の形態では、黄斑退化、ＣＮＶ又はＲＮＶによって特徴付けられる眼疾患の治療方法が提供されるが、それには第一及び第二の治療薬を短い時間ウインドウ内に被験者の眼に投与するステップも含まれ、第一の治療薬は被験者の眼の症状を急速に改善し、第二の治療薬は長時間作用性の治療薬、又は持続放出性調剤の成分として投与される。本発明の様々な実施形態において、時間ウインドウは、わずか５、１０、１５、３０又は４５秒、又はわずか１、２、３、４、５，１０、１５又は３０分である。
本発明の更に別の実施形態では、黄斑退化、ＣＮＶ又はＲＮＶによって特徴付けられる眼疾患の治療方法が提供されるが、それには第一及び第二の治療薬を被験者の眼に投与するステップも含まれ、第一の治療薬は血管新生阻害剤であり、第二の治療薬は長時間作用性の治療薬、又は持続放出性調剤の成分として投与される。第二の治療薬は補体阻害剤であってもよいが、これに限定されるものではない。ある実施形態では、第二の治療薬はコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログである。第一及び第二の治療薬は、任意に、単一の手順で投与される。
本発明の更に別の実施形態では、黄斑退化、ＣＮＶ又はＲＮＶによって特徴付けられる眼疾患の治療方法が提供されるが、それには第一及び第二の治療薬を被験者の眼に投与するステップも含まれ、第二の治療薬は長時間作用性の治療薬又は持続放出性調剤の成分として投与される補体阻害剤である。第一の治療薬は血管新生阻害剤であってもよいが、これに限定されるものではない。第一及び第二の治療薬は、任意に、単一の手順で投与される。
被験者の眼の症状を急速に改善する治療薬は、液体媒質の形で投与しても良い。いくつかの実施形態では、薬物は、少なくとも部分的には、時間をかけて薬物の十分量を放出し、十分迅速に被験者の眼の症状を改善する調剤の形で投与される。例えば、投与後２４、４８、７２又は９６時間以内、１週間以内又は２週間以内に崩壊する又は有効量の薬物を放出する粒子を用いても良い。ある実施形態では、薬物の最初の部分は溶液の形で提供され、第二の部分は時間をかけて放出する調剤の形で提供される。第二の部分は、任意に、第二の薬物の徐放性製剤成分である。
本発明のある実施形態では、第一及び第二の治療薬を単一の手順で投与することにより、合併症を伴う全体的なリスクを最小限に抑え、主に進行を遅延させる目的である第二の治療薬の投与によってそれ以上の悪化又は不安定化を抑え、及び／又は、眼科医及び／又は患者に歓迎されることであるが、被験者の眼の症状を急速ではなく徐々に改善する。このように、本発明の複合治療法は、眼疾患の侵襲的治療に伴うリスク利益率を予想外に改善する。
本発明は、更に、単一の手順を使って、眼に複数の治療薬を容易に、効果的に、安全に投与できるようにする製薬パック又はキット及び他の製品を提供する。
本発明のある特定の実施形態では、即効性の抗血管新生剤及び徐放性又は長時間作用性の補体阻害薬の組み合わせを用いて湿性黄斑退化を治療する方法を提供する。即効性の抗血管新生剤は、治療後数週間で漏出を減少させ、及び／又は新しく形成された血管の後退を促進する。徐放性又は長時間作用性の補体阻害薬は、新しい血管の形成を予防し、かなりの期間（装置又は調剤次第であるが、数ヶ月又は数年）疾患の後退を促進する。このように、本発明のある実施形態による治療方法は、（１）急性の湿性黄斑退化に罹患している患者の血管形成及び／又は漏出を阻止するので、網膜は脈絡膜の層に接近し、網膜の虚血性損傷は減少する；（２）網膜／ＲＰＥ／脈絡膜層の炎症反応を低下させる徐放性又は長時間作用性の補体阻害剤を提供することにより、血管成長のための主要な刺激を阻害し、更に結晶腔の形成を任意に抑制する。
本発明のある実施形態では、第一の治療薬の投与は、被験者の眼の症状を急速には改善しない。しかし、症状は徐々に（１５日以内から３週間、１５日以内から４週間、１５日以内から５週間又は１５日以内から６週間で）改善される。
（ＩＩ．治療薬）
本発明では、様々な治療薬が使用される。第一及び第二の治療薬は同じであっても異なるものであっても良い。更に、本発明は２つの治療薬の投与とは限定されない。単一の手順で投与される治療薬の数はいくらであっても良い。例えば、同じ手順で、溶液の液体媒質内（例えば水性媒質）の１つ又はそれ以上の治療薬を含む組成物の投与であっても良いし、１つ又はそれ以上の治療薬を含む徐放性調剤（例えば眼内インプラント）を含む又は主にそういう調剤から成る組成物を投与しても良い。従って、本発明のある実施形態では、液体組成物中の少なくとも２、３又は４の治療薬及び徐放性調剤中の少なくとも２、３又は４の治療薬を投与する。本明細書記載の治療薬は、液体組成物及び徐放性調剤のいずれか又は両方に含めても良い。徐放性調剤は、徐放性を保持する限り、液体組成物であっても良い。ある特定の実施形態では、液体組成物には２つの血管形成阻害剤又は１つの血管形成阻害剤と１つの補体阻害剤が含まれる。ある特定の実施形態では、徐放性調剤には、２つの血管新生阻害剤、１つの血管新生阻害剤と１つの補体阻害剤、又は２つの補体阻害剤が含まれる。任意で、１つ又はそれ以上の追加の治療薬が含まれる。本発明のある実施形態では、徐放性調剤には、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）又はそのアナログおよびＣ５ａ受容体遮断薬が含まれる。本発明のある実施形態では、徐放性調剤には、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）又はそのアナログおよびＣ３ａ受容体遮断薬が含まれる。本発明のある実施形態では、液体組成物には、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）又はそのアナログおよびＣ５ａ受容体遮断薬が含まれる。本発明のある実施形態では、液体組成物には、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）又はそのアナログおよびＣ３ａ受容体遮断薬が含まれる。
治療薬は小分子であっても、蛋白質、ペプチド、核酸などの生体高分子であっても良い。本発明の種々の実施形態で使用される治療薬のクラスには、血管形成阻害剤、補体阻害剤、抗炎症剤、抗感染剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬）、抗ヒスタミン剤、麻酔薬又は他の鎮痛剤、ベータ遮断薬などが含まれるが、これだけに限定されるものではない。又、ある薬剤は複数のクラスに属していることは理解されている。本発明のある実施形態では、第一の治療薬は、投与後、黄斑浮腫、滲出及び／又は血管透過性を急速に減少させる。本発明のある実施形態では、第二の治療薬は、眼の炎症、ＣＮＶ及び／又はＲＮＶを減少させる。
本発明のある実施形態では、治療薬は、共有結合又は非共有結合で結合する標的部分を有している。標的部分は、標的細胞の表面に存在するマーカー、又は所望の活性部位に存在する結晶腔構成成分などの他の成分に結合するリガンドを含む。リガンドという用語は、第二部分に特異的に結合する部分を意味する。
使用される治療薬の全量及び濃度は様々である。例えば、非限定的に、用量は治療される眼毎に０．０００１ｍｇ／用量と１００ｍｇ／用量の間である。例えば、０．００１ｍｇ／用量と１００ｍｇ／用量の間、０．０１ｍｇ／用量と１００ｍｇ／用量の間、０．０５ｍｇ／用量と５０ｍｇ／用量の間、０．１ｍｇ／用量と１０ｍｇ／用量の間、０．５ｍｇ／用量と５ｍｇ／用量の間、１ｍｇ／用量と１０ｍｇ／用量の間（用量はいずれも概算）。例えば、非限定的に、本発明の組成物中の治療薬の濃度は、溶液１ミリリットル当たり治療薬約０．０００１ｍｇ／用量と１００ｍｇ／用量の間である。例えば、濃度は、０．００１ｍｇ／ｍｌと１００ｍｇ／ｍｌの間、０．０１ｍｇ／ｍｌと５０ｍｇ／ｍｌの間、０．０１ｍｇ／ｍｌと５０ｍｇ／ｍｌの間、０．１ｍｇ／ｍｌと１０ｍｇ／ｍｌの間等である（濃度はいずれも概算）。特定の実施形態では、第一及び第二の治療薬のいずれか又は両方の用量は、非限定的に、正確に又は大体０．１、０．２、０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．７５、０．８、０．９、１．０、２．０、３．０、４．０又は５．０ｍｇ、又は前記いずれか２つの値で区切られた範囲内の値である。例えば、ある実施形態では、徐放性調剤（例えば眼内インプラント）では、治療薬の量は正確に又は大体０．１、０．２、０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．７５、０．８、０．９、１．０、２．０、３．０、４．０又は５．０ｍｇ、又は前記いずれか２つの値で区切られた範囲内の値である。治療薬が既に承認済みのもの又は疾患用として研究中のものである場合、従来の用量を用いても良い。ここで、従来という用語は、有効であると以前に証明された単位用量、及び／又は単一の薬剤として使用される場合、当業者により許容されている単位用量を意味する。例えば、ルーセンティス（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ）は０．５ｍｇ、マキュジェン（Ｍａｃｕｇｅｎ）は０．３ｍｇ投与して良い。別の実施形態では、用量は従来の用量の０．５倍乃至２倍である。
以下のセクションでは、本発明で使用される種々の治療薬を記載するが、本発明はそういう薬剤又は薬剤のクラス又はその作用機構に限定されるものではない。
（Ａ．血管新生阻害剤）
本発明のある実施形態では、１つ又はそれ以上の治療薬が血管新生阻害剤である。ある種の血管新生阻害剤は、標的細胞（例えば内皮細胞）に損傷を与える又はそれを破壊する細胞障害剤、又は免疫介在応答を誘引し、標的細胞に損傷を与える又はそれを破壊する細胞障害剤である。第二のグループに含まれる薬剤は、実質的には内皮細胞に損傷を与えたり破壊したりしないが、代わりに、その増殖、遊走、毛細管形成、内皮細胞の前駆体からの分化、又は血管新生に関係する他のプロセスを阻害する。いずれか又は両方のグループの血管新生阻害剤が使用できる。
種々の血管新生阻害剤が開発されている。血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）は血管形成の主要な調節因子の一つである。他の調節因子としては、線維芽細胞成長因子２、色素上皮細胞由来成長因子（ＰＥＤＦ）、アンジオポイエチン、細胞外成長因子分子などがある（例えば、血管新生に関与している血管新生阻害剤及び分子について考察しているＮｇ， Ｅ ａｎｄ Ａｄａｍｉｓ， Ａ．， Ｃａｎ， Ｊ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．， ４０：３５２−６８， ２００５を参照）。こういう調節因子及び／又はそれと相互作用する蛋白質は、血管新生阻害剤の標的である。ＶＥＧＦ−Ａは、ｉｎ ｖｉｖｏで血管新生を刺激する機能を有する内皮細胞マイトジェンである（Ｌｅｕｎｇ ＤＷ， Ｃａｃｈｉａｎｅｓ Ｇ， Ｋｕａｎｇ Ｗ−Ｊ， Ｇｏｅｄｄｅｌ ＤＶ, Ｆｅｒｒａｒａ Ｎ，， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２４６：１３０６−１３０９， １９８９）。他のＶＥＧＦファミリーのメンバーには、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ及びＶＥＧＦ−Ｄが含まれる。
ＶＥＧＦ−Ａは、内皮細胞の増殖及び生存及び血管透過性を促進する（前出のＮｇ及びその参照文献）。ＶＥＧＦ−Ａは、１２１、１４５、１６５、１８９及び２０８のアミノ酸（ヒト）を含む数種類のイソフォームとして存在する。その中でも、ＶＥＧＦ１６５は、眼の病理学的血管新生に主に関係していると考えられている。数多くのＶＥＧＦ受容体が存在する（例えばＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３）。
ＶＥＧＦ（例えばＶＥＧＦ−Ａ）、又は１つ又はそれ以上のＶＥＧＦ受容体の活性及び／又は発現を阻害する種々の薬剤が、本発明では使用される。そういう薬剤は、本明細書では抗ＶＥＧＦ剤と呼ばれる。有用な薬剤には、１つ又はそれ以上のＶＥＧＦイソフォーム又はＶＥＧＦ受容体と結合する抗体、抗体フラグメント及び核酸がある。マキュジェン（Ｍａｃｕｇｅｎ）（Ｐｆｉｚｅｒ Ｅｙｅｔｅｃｈ）は、ＶＥＧＦ１６５（米国特許第６０５１６９８号）に結合しそれを阻害するＶＥＧＦ核酸リガンド（アプタマとも呼ばれる）である。ルーセンティス（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は血管内皮細胞成長因子Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）に結合しそれを阻害するヒト化抗体フラグメントである（Ｇａｕｄｒｅａｕｌｔ， Ｊ．ら，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． ４６， ７２６−７３３ （２００５）及びその参照文献）。アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、やはりＶＥＧＦに結合する全長のヒト化抗体である（Ｆｅｒｒａｒａ， Ｎ． Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ．， ２５（４）：５８１−６１１， ２００４で検討）。
本発明で使用される他の血管新生阻害剤には、コンブレタスタチン又はその誘導体又はＣｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ Ａ４ （ＣＡ４Ｐ）などのそのプロドラッグ；抗体のＦｃ領域に結合する２つのＶＥＧＦ受容体の細部外ドメインを含む融合蛋白質であるＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ （Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（米国特許第５８４４０９９号）；ＥＶＩＺＯＮ（登録商標）（乳酸スクアラミン）；ＡＧ−０１３９５８（Ｐｆｉｚｅｒ， Ｉｎｃ．）；ＪＳＭ６４２７（Ｊｅｒｉｎｉ ＡＧ）、ラパマイシン（シロリムス）及びそのアナログ、酢酸アネコルタブ及び他の抗血管新生薬などが含まれる。
本発明のある実施形態では、血管新生阻害剤は、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）又は遺伝子サイレンシングとも呼ばれる細胞プロセスにより１つ又はそれ以上の血管新生促進分子の発現を阻害する（Ｎｏｖｉｎａ， Ｃ．Ｄ． ａｎｄ Ｓｈａｒｐ， Ｐ．Ａ． （２００４） Ｔｈｅ ＲＮＡｉ ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ， Ｎａｔｕｒｅ， ４３０， １６１−１６４）。そういう薬剤は、本明細書ではＲＮＡｉ薬と呼ばれ、ｓｉＲＮＡ及びｓｈＲＮＡがそれに含まれる。本発明で使用されるＲＮＡｉ薬は、通常、長さ約１７と２９ヌクレオチド（例えば１９−２５）の間又は１９ヌクレオチドの二本鎖部分を含む核酸であり、そのうちの一つの鎖は、約１７−１９（例えば１９−２５）又は１９ヌクレオチドの標的遺伝子に実質的又は完全に相補的（例えば、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は１００％相補的）である部分（アンチセンス又はガイドストランド）を含む。任意に、ＲＮＡｉ薬は１つ又はそれ以上の一本鎖の３’オーバーハングを含む。
細胞内にＲＮＡｉ薬が存在することにより、通常、標的遺伝子によってコード化された標的ｍＲＮＡの配列特異的分解及び／又は翻訳抑制が生じ、その結果発現が阻害される。ＲＮＡｉ薬及びその設計及び製造方法は当業者には周知である。例えば、前出のＮｏｖｉｎａ及びその参照文献、並びにＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．０９／８２１８３２（米国公開番号２００２００８６３５６）及びＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１０／８３２２４８（米国公開番号２００４０２２９２６６）を参照のこと。ＲＮＡｉ薬は天然のＲＮＡ及び／又はＤＮＡに見出されるヌクレオチドで完全に構成されていても良いし、様々なヌクレオチドアナログで構成されていても良いし、又は他の方法で天然のＲＮＡ及びＤＮＡの構造とは異なっていても良いことは、理解して頂きたい。例えば、米国特許公開番号２００３０１７５９５０、２００４０１９２６２６、２００４００９２４７０、２００５００２０５２５及び２００５００３２７３３を参照のこと。
本発明のある実施形態では、血管新生阻害剤は、１つ又はそれ以上のＶＥＧＦイソフォーム（例えばＶＥＧＦ１６５）の発現、又はＶＥＧＦ受容体の発現を阻害するＲＮＡｉ薬（例えばｓｉＲＮＡ）である。当業者であれば、これらの分子（又は、限定されないが、アンジオジェニン、アンジオポイエチン、線維芽細胞成長因子、ＰＥＤＦなどの他の標的血管新生促進分子）の既知の配列に基づいて、適切なＲＮＡｉ薬を設計できる。そういう配列は公共のデータベース（例えばＧｅｎＢａｎｋ）で入手可能である。本発明のある実施形態では、ＲＮＡｉ薬は、任意で、脂質などの摂取促進化合物と共に、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、適量を細胞（例えば内皮細胞）に投与した場合、標的遺伝子の発現を少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％阻害する。本発明のある実施形態では、ＲＮＡｉ薬は、適量を眼に投与すると、眼の少なくとも１つの構造体、組織又はコンパートメント（例えば網膜内）において、標的遺伝子の発現が少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又はそれ以上阻害される。
代表的なＲＮＡｉ薬には、Ｃａｎｄ５ （Ａｃｕｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）として知られる、ＶＥＧＦの発現を阻害するｓｉＲＮＡ、ＶＥＧＦＲ−１の発現を阻害するＳｉｍａ−０２７（Ｓｉｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）及びＣａｎｄ５又はＳｉｍａ−０２７とは１、２又は３の位置で配列が異なるｓｉＲＮＡｓなどが含まれるが、これだけに限定されるものではない。本発明の有効なＲＮＡｉ薬の他の配列及び構造は、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１０／２９４２２８（米国公開番号２００４００１８１７６）、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１０／７６４９５７（米国公開番号２００５００５４５９６）などに記載されている。標的遺伝子の発現を阻害する他の核酸には、アンチセンス・オリゴヌクレオチド及びリボザイム（例えば、米国特許第６８１８４４７を参照）がある。
他の血管新生阻害剤として、アンジオスタチン、アレステン、カンスタチン、コンブスタチン（ｃｏｍｂｓｔａｔｉｎ）、エンドスタチン、スロンボスポンディン、タムスタチンなど、種々の内因性又は合成のペプチドなどが含まれる。他の血管新生分子として、サリドマイド及びその誘導体（ｉＭｉＤｓなど）が含まれる（Ｂａｍｉａｓ Ａ， Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓ ＭＡ． Ｅｕｒ Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ． １４（８）：４５９−４６９， ２００３；Ｂａｒｔｌｅｔｔ ＪＢ， Ｄｒｅｄｇｅ Ｋ， Ｄａｌｇｌｅｉｓｈ ＡＧ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ． ４（４）：３１４−２２，２００４）。
ある種の血管新生阻害剤（例えば、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）やルーセンティス（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ））を硝子体内注入により投与すると、被験者の眼の症状が急速に改善される。如何なる理論によっても拘束されたくはないが、急速な改善は、少なくとも部分的には、血管からの漏出の減少及び黄斑浮腫の減退に起因しているようである。この効果は、少なくとも短期的（すなわち治療後最初の１−２週間）には、この期間に生じる血管の発現及び成長の阻害と少なくとも同じ程度重要である。黄斑浮腫を急速に減少させる治療薬は、被験者の眼の症状を急速に改善するにあたり、特に有益であろう。ＶＥＧＦは血管浸透性誘引剤であるから、抗ＶＥＧＦ薬は本目的には特に有効であろう。本発明の特定の実施形態では、最初の治療薬はエンドスタチンである。エンドスタチンには、血管透過性を減少させる働きがある（例えばＣａｍｐｏｃｈｉａｒｏ， ＰＡ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．， ４（９）：１３９５―４０２， ２００４を参照）。本発明のある実施形態では、エンドスタチン及び抗ＶＥＧＦ薬（例えば、ＶＥＧＦ又はＶＥＧＦ受容体に結合する抗体、抗体フラグメント又はアプタマ）が投与される。第一の治療薬及び第二の治療薬のいずれか又は両方を、抗ＶＥＧＦ薬及びエンドスタチンからなる群から選択しても良い。薬剤のいずれか又は両方を液体組成物又は徐放性調剤に含めても良い。
（Ｂ．補体経路及び補体阻害剤）
補体系は、傷害への応答、感染因子などの異物に対する防御など、数多くの生理学的プロセスにおいて重要な役割を演じている。補体系は，数多くの疾患においても重要な役割を演じていることが知られている（Ｍａｋｒｉｄｅｓ， ＳＣ， Ｐｈａｒｍ Ｒｅｖ．， ５０（１）：５９−８７， １９９８）。補体系には、古典的経路及び代替経路として公知の二つの主要経路に関係する３０以上の血清及び細胞蛋白質が含まれる（Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２０００）。
古典的経路は、通常、抗原とＩｇＭ又はＩｇＧとの複合体がＣ１と結合することにより誘発される（但し、他の活性化因子が当該経路を誘発する場合もある）。活性化されたＣ１はＣ４及びＣ２をＣ２ａ及びＣ２ｂ並びにＣ４ａ及びＣ４ｂへ分割する。Ｃ４ｂ及びＣ２ａは結合してＣ３コンバターゼを形成し、Ｃ３コンバターゼはＣ３をＣ３ａ及びＣ３ｂへ分割する。Ｃ３ｂとＣ３の結合によりＣ５コンバターゼが形成され、Ｃ５コンバターゼはＣ５をＣ５ａ及びＣ５ｂへ分割する。Ｃ３ａ、Ｃ４ａ及びＣ５ａはアナフィラトキシンで、急性の炎症応答において複数の反応を仲介する。Ｃ３ａ及びＣ５ａは、好中球などの免疫系細胞を引き寄せる化学走化性因子でもある。Ｃ３ａ及びＣ５ａコンバターゼの活性は、補体制御蛋白（ＣＣＰ）ファミリーとも呼ばれる補体活性調節因子（ＲＣＡ）ファミリーの数多くの内因性メンバーにより制御され、第１型補体受容体（ＣＲ１；Ｃ３ｂ：Ｃ４ｂ受容体）、第２型補体受容体（ＣＲ２）、膜補因子蛋白（ＭＣＰ；ＣＤ４６）、崩壊促進因子（ＤＡＦ）、Ｈ因子（ｆＨ）及びＣ４−ｂ結合蛋白（Ｃ４ｂｐ）などがそれに含まれる。ＲＣＡ蛋白は米国特許第６８９７２９０号に記載されている。
代替経路は、細菌の表面及び種々の複合多糖類により開始される。当該経路においては、自発的に低レベルで生じるＣ３の分割の結果Ｃ３ｂが生じ、それが細胞の表面の標的と結合し、Ｂ因子と複合体を形成し、それが後にＤ因子により分割され、Ｃ３コンバターゼが生じる。Ｃ３の分割及びＣ３ｂの別の分子とＣ３コンバターゼとの結合によりＣ５コンバターゼが生じる。当該経路のＣ３コンバターゼ及びＣ５コンバターゼは、Ｃ３ｂ、ＤＡＦ、ＭＣＰ及びｆＨにより調節されている。
両経路で生じたＣ５コンバターゼは、Ｃ５をＣ５ａ及びＣ５ｂに分割する。Ｃ５ｂはＣ６、Ｃ７及びＣ８と結合してＣ５ｂ−８を形成し、それはＣ９の重合を触媒して膜攻撃複合体（ＭＡＣ）を形成する。ＭＡＣは標的の細胞膜に侵入し、細胞溶解を引き起こす。細胞膜に存在する少量のＭＡＣが、細胞の死以外にも様々な結果を引き起こす場合がある。
第三の補体経路であるレクチン補体経路は、マンノース結合レクチン（ＭＢＬ）及びＭＢＬ関連セリンプロテアーゼ（ＭＡＳＰ）が炭水化物に結合することにより開始される。ヒトのレクチン経路では、Ｃ４、Ｃ２及びＣ３の蛋白質分解にＭＡＳＰ−１及びＭＡＳＰ−２が関係し、前述のＣ３コンバターゼが生じる。
補体活性は、補体制御蛋白（ＣＣＰｓ）と呼ばれる種々の哺乳類蛋白質によって調節されている。これら蛋白質は、リガンド特異性及び補体阻害機構の面で異なっている（Ｋｉｓｃｚｅｗｓｋｉ， ＭＫ ａｎｄ Ａｔｋｉｎｓｏｎ， ＪＰ， ｉｎ Ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ， ｅｄｓ． Ｖｏｌａｎａｋｉｓ， ＪＥ ａｎｄ Ｆｒａｎｋ， ＮＭ， Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． １４９−６６， １９９８）。こういう蛋白質は、コンバターゼの通常の崩壊を加速、及び／又はＩ因子のための補助因子として機能し、Ｃ３ｂ及び／又はＣ４ｂを酵素的に小断片に分割する。ＣＣＰｓは、ショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）、補体制御蛋白（ＣＣＰ）モジュール又はＳＵＳＨＩドメインとして知られる複数の相同モチーフの存在により特徴付けられる（Ｒｅｉｄ， ＫＢＭ ａｎｄ Ｄａｙ， ＡＪ， Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ， １０：１７７−８０， １９８９）。約５０−７０のアミノ酸（通常は約６０のアミノ酸）から成るこれらドメインは、４つのジスルフィド結合システイン（２つのジスルフィド結合）、プロリン、トリプトファン及び多くの疎水性残基を含む保存されたモチーフによって特徴付けられる。ＳＣＲコンセンサス配列は図２に示してある。特定のＳＣＲは、１つ又はそれ以上の位置でコンセンサスとは異なっている。
本発明のある実施形態では、治療薬の少なくとも一つ（例えば第二の治療薬）は補体阻害剤である。本発明のある実施形態では、補体阻害剤は補体の活性化を阻害する（例えば、１つ又はそれ以上の補体蛋白の活性化を阻害する）。例えば、非活性補体蛋白から活性形態への分割を阻害する。本発明で使用される補体阻害剤には、（ｉ）ウイルス又は哺乳類の補体制御又は補体阻害蛋白並びに補体を阻害する機能を保持する断片又はその変異体；（ｉｉ）コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）及びその誘導体；補体受容体拮抗薬（ｉｉｉ）などが含まれるが、これだけに限定されるものではない。
（Ｃ３の活性化又は活性を阻害する化合物）
本発明のある実施形態では、補体阻害剤はＣ３の活性化を阻害する。典型的な化合物には、Ｃ３に結合しその分割を阻害する化合物が含まれる。ある実施形態では、化合物はペプチドである。ある実施形態では、化合物は環状化合物である。ある特定の実施形態では、化合物はコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログである。コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）は、補体成分Ｃ３に結合し補体の活性化を阻害するファージ提示を用いて同定される環状ペプチドである。コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）は、コンバターゼによるＣ３のＣ３ａ及びＣ３ｂへの分割を阻害する。Ｃ３は補体の活性化に関与する３つの経路全部の中心的成分であるので、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）及びそのアナログは、３つの経路全部の共通の蛋白質を阻害できる。如何なる理論によっても拘束されたくはないが、補体活性化の代替経路を阻害するコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）及びそのアナログは、本明細書記載の疾患のいくつかへの効果の面で、有意に貢献できると考えられる。
コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）は、他の補体阻害剤と比較して（特に徐放性の面で）、様々な眼疾患において、ユニークで予想外の特長を有していることを、本発明は認識している。コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、比較的低分子量（〜１．６ｋＤ）でその他種々の特性を有しているので、眼に治療濃度を供給するのに適した徐放性調剤及び装置に取り入れやすい。ある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、持続的に長時間（例えば、１−２週間、２−４週間、１−３ヶ月、３−６ヶ月、１−２年、２−５年又は５−１０年）供給される。
コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）は米国特許第６３１９８９７号に記載されている。コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）は、Ｉｌｅ−［Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ（配列番号８）の配列を有し、角括弧で示された２つのシステインの間にジスルフィド結合が存在する。補体阻害活性は、より大きいペプチド（米国特許第６３１９８９７号の配列番号１）のＮ末端環状領域でも示される。補体を阻害するコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）のフラグメント及び変異体が数多く同定されている。例えば、米国特許第６３１９８９７号の配列番号１３、１５、２０、２１及び２２を参照のこと。
コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）よりも高い補体阻害活性を示すコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログが数多く合成されている。国際公開第２００４／０２６３２８（ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２９６５３）、 Ｍｏｒｉｋｉｓ， Ｄ．ら， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ． ３２（Ｐｔ１）：２８−３２， ２００４， Ｍａｌｌｉｋ， Ｂ．ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２７４−２８６， ２００５及び／又はＫａｔｒａｇａｄｄａ， Ｍ．ら， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４９：４６１６−４６２２， ２００６を参照のこと。前述の文献に記載されている補体阻害ペプチド及びペプチド模擬体は、本発明に使用できる。
本明細書で使用される場合、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログという用語は、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）及びその補体阻害アナログを含み、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）誘導体と同意語として使用される。コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログという用語は、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）、及びコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）に基づいて設計又は同定され、同業者により容認されている補体活性アッセイ又は実質的に類似又は同等のアッセイにより測定される補体阻害活性がコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）のそれの少なくとも５０％である他の化合物も含んでいる。いくつかのコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログ及び適切なアッセイが、米国特許第６３１９８９７号、国際公開第２００４／０２６３２８、前出のＭｏｒｉｋｉｓ、前出のＭａｌｌｉｋ及び／又は前出のＫａｔｒａｇａｄｄａ２００６に記載されている。アッセイは、例えば、代替経路仲介の赤血球溶解を測定する、又はＥＬＩＳＡアッセイである（係属中の出願ＵＳＳＮ１１／５４４３８９及びＰＣＴ／ＵＳ０６／３９３９７の実施例５及び６を参照）。本発明は、本明細書記載の１つ又はそれ以上のコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログ又は組成物が本明細書記載のいずれかの治療方法に使用される実施形態を含んでいる。本発明のある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）よりも補体阻害活性の高いペプチド（例えば、少なくとも５倍高い活性、少なくとも１０倍高い活性など）が用いられる。
コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）及びそのアナログは、例えばＮ末端及び／又はＣ末端でアセチル化又はアミド化されても良い。例えば、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）及びそのアナログは、Ｎ末端でアセチル化され、Ｃ末端でアミド化される。当業界の使用方法と一致することであるが、本明細書で使用されるコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）及びコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）と比較した本明細書記載のコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログの活性は、Ｃ末端をアミド化されたコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）について言及している（前出のＭａｌｌｉｋ、２００５）。
コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログのコンカテマー又は多量体も本発明に使用される。コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログを含む超分子複合体も本発明の方法に使用される。
コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログの活性は、例えば特定の血漿濃度におけるＩＣ５０（補体の活性化を５０％阻害する化合物の濃度）で表現しても良い。当業界で認識されている通り、ＩＣ５０が低いほど活性は高い。本発明で使用される好適なコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログの活性は、少なくともコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）の活性と同じである。ある修飾は補体阻害活性を低減又は排除することが知られており、そういう修飾は明示的に本発明の実施形態から除外しても良い。コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）のＩＣ５０は、代替経路仲介の赤血球溶解アッセイ測定を含む補体活性アッセイによると、１２μＭであると報告されている（国際公開第２００４／０２６３２８号）。本発明のある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログのＩＣ５０は、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）のＩＣ５０以下である。本発明のある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログの活性はコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）のそれの２倍から９９倍の間である（すなわち、アナログのＩＣ５０は、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）のＩＣ５０よりも２倍から９９倍低い）。例えば、活性はコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）のそれの１０倍から５０倍の間である。又はコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）のそれの５０倍から９９倍の間である。本発明のある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログの活性は、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）のそれの９９倍から２６４倍の間である。例えば、活性はコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）のそれの１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０又は２６４倍であっても良い。ある実施形態では、活性はコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）のそれの２６４倍から３００倍の間、３００倍から３５０倍の間、３５０倍から４００倍の間又は４００倍から５００倍の間である。本発明は、更に、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）のそれの５００倍から１０００倍の活性を有するコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログも想定している。
Ｃ３に結合するコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）のＫdは、等温滴定熱量計を用いて１．３μＭであると報告されている（Ｋａｔｒａｇａｄｄａら，Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７９（５３）， ５４９８７−５４９９５， ２００４）。種々のコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログのＣ３との結合親和性は、その活性と相関関係を有し、当業界で認識されている通り、Ｋdが低いほど結合親和性は高い。試験されたあるアナログにおいて、結合親和性と活性の間に直線的相関のあることが示された（前出のＫａｔｒａｇａｄｄａ、２００４；前出のＫａｔｒａｇａｄｄａ、２００６）。本発明のある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、０．１μＭと１．０μＭの間、０．０５μＭと０．１μＭの間、０．０２５μＭと０．０５μＭの間、０．０１５μＭと０．０２５μＭの間、０．０１μＭと０．０１５μＭの間又は０．００１μＭと０．０１μＭの間のＫdでＣ３と結合する。ある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログのＩＣ５０は約０．２μＭと約０．５μＭの間である。ある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログのＩＣ５０は約０．１μＭと約０．２μＭの間である。ある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログのＩＣ５０は約０．０５μＭと約０．１μＭの間である。ある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログのＩＣ５０は約０．００１μＭと約０．０５μＭの間である。
コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）に基づいて設計又は同定される化合物には、配列が、（ｉ）コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）の配列を修飾することにより得られる（例えば、１つ又はそれ以上のアミノ酸又はアミノ酸アナログをコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）の配列に挿入、又は１つ又はそれ以上のアミノ酸をコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）から削除することにより、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）の配列の１つ又はそれ以上のアミノ酸を異なるアミノ酸で置換）；（ｉｉ）コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）の１つ又はそれ以上のアミノ酸がランダム化されているファージ提示ペプチドライブラリから選択し、任意に、（ｉ）の方法で更に修飾することにより得られる；（ｉｉｉ）Ｃ３又はそのフラグメントとの結合に関して、（ｉ）又は（ｉｉ）の方法で得られるコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）又はそのアナログと競合的な化合物をスクリーニングすることにより同定される、アミノ酸鎖を含む化合物が含まれるが、これだけに限定されるものではない。多くの有用なコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログが、疎水性のクラスタ、βターン及びジスルフィド架橋を含んでいる。
本発明のある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログの配列は、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）の配列を１、２、３又は４つ置換することにより得られる配列を含む、又は本質的にそれで構成される。すなわち、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）の配列の１、２、３又は４つのアミノ酸が、異なる標準的アミノ酸又は非標準的アミノ酸で置換される。本発明のある実施形態では、４位のアミノ酸が変更される。本発明のある実施形態では、９位のアミノ酸が変更される。本発明のある実施形態では、４位と９位のアミノ酸が変更される。本発明のある実施形態では、４位又は９位のアミノ酸が変更される。若しくは、ある実施形態では、両方のアミノ酸４と９が変更され、更に１、７、１０、１１及び１３から選択される位置にある２つまでのアミノ酸が変更される。本発明のある実施形態では、４、７及び９位のアミノ酸が変更される。本発明のある実施形態では、変更しても化合物が環状化できることを条件として、２又は１２位又は両方のアミノ酸が変更される。かかる２及び／又は１２の位置の変更は、１、４、７、９、１０、１１及び／又は１３の位置の変更に加えても良い。任意に、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）配列の１つ又はそれ以上のアミノ酸を置換することにより得られるコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログの配列は、Ｃ末端に１、２又は３つまでのアミノ酸を含めても良い。ある実施形態では、追加のアミノ酸はＧｌｙである。任意に、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）配列の１つ又はそれ以上のアミノ酸を置換することにより得られるコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログの配列は、Ｃ末端に５つまで又は１０までの追加のアミノ酸を含めても良い。別の記載がない限り、又は文脈から別の意味が明白でない限り、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、本明細書に記載される種々の実施形態の特徴のうち１つ又はそれ以上の特徴を有していても良いし、ある実施形態の特徴が他の本明細書に記載される実施形態を更に特徴付けるものであっても良いことは、理解されるべきである。本発明のある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログの配列は、本質的に、図７の上の部分に示される配列を含む、又はそれで構成される（図中、Ｘ４及びＸ９は修飾可能な側鎖を表す）。
コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）及びコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）よりも多少高い活性を有するコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、標準的アミノ酸（ここで標準的アミノ酸はグリシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、システイン、メチオニン、アルギニン、リジン、プロリン、セリン、スレオニン及びヒスチジンである）だけを含んでいる。改善された活性を有するコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログの中には、非標準的アミノ酸を１つ又はそれ以上含んでいるのもある。有用な非標準的アミノ酸には、単一及び複数のハロゲン化（例えばフッ素化）アミノ酸、Ｄ―アミノ酸、ホモアミノ酸、Ｎ―アルキルアミノ酸、デヒドロアミノ酸、芳香族アミノ酸（フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファンを除く）、オルト、メタ又はパラアミノ安息香酸、ホスホアミノ酸、メトキシ化アミノ酸及びα，α‐二置換アミノ酸が含まれる。本発明のある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、本明細書の他の箇所で記載したコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログの１つ又はそれ以上のＬ−アミノ酸を、対応するＤ―アミノ酸で置換することにより設計される。そういう化合物及びその使用方法は、本発明の一つの実施形態である。使用される非標準的なアミノ酸は、２ナフチルアラニン（２−ＮａＩ）、 １ナフチルアラニン（１−ＮａＩ）、２インダニルグリシンカルボン酸（２Ｉｇ１）、 ジヒドロトリプトファン（Ｄｈｔ）、４−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニン（４−Ａｂｕ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、ホモシクロヘキシルアラニン（ｈＣｈａ）、４−フルオロ−Ｌ−トリプトファン（４ｆＷ）、５−フルオロ−Ｌ−トリプトファン（５ｆＷ）、６−フルオロ−Ｌ−トリプトファン（６ｆＷ）、４−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン（４ＯＨ−Ｗ）、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン（５ＯＨ−Ｗ）、６−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン（６ＯＨ−Ｗ）、１−メチル−Ｌ−トリプトファン（１ＭｅＷ）、４−メチル−Ｌ−トリプトファン（４ＭｅＷ）、５−メチル−Ｌ−トリプトファン（５ＭｅＷ）、７−アザ−Ｌ−トリプトファン（７ａＷ）、α−メチル−Ｌ−トリプトファン（αＭｅＷ）、β−メチル−Ｌ−トリプトファン（βＭｅＷ）、Ｎ−メチル−Ｌ−トリプトファン（ＮＭｅＷ）、オルニチン（ｏｒｎ）、シトルリン、ノルロイシン、γグルタミン酸などである。
本発明のある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、１つ又はそれ以上のＴｒｐアナログを含む（例えば、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）配列と比べて４及び／又は７の位置に）。一般的なＴｒｐアナログは前記の通りである。Ｂｅｅｎｅら， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４１：１０２６２−１０２６９， ２００２（特に単一及び複数のハロゲン化Ｔｒｐアナログを記載）；Ｂａｂｉｔｚｋｅ ＆ Ｙａｎｏｆｓｋｙ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７０：１２４５２−１２４５６， １９９５（特にメチル化及びハロゲン化Ｔｒｐ及び他のＴｒｐ及びインドールアナログを記載）；及び米国特許第６２１４７９０、６１６９０５７、５７７６９７０、４８７００９７、４５７６７５０及び４２９９８３８も参照のこと。他のＴｒｐアナログには、α又はβ炭素が（例えばメチル基により）置換され、任意に、インドール環の１つ又はそれ以上の位置が更に置換されている変異体が含まれる。２つ又はそれ以上の芳香族環を含むアミノ酸（その置換、非置換又は代替置換の変異体を含む）は、Ｔｒｐアナログとして興味深い。
ある実施形態では、Ｔｒｐアナログは、Ｔｒｐと比べて疎水性が増大している。例えば、インドール環は１つ又はそれ以上のアルキル（例えばメチル）基で置換しても良い。ある実施形態では、ＴｒｐアナログはＣ３と疎水的な相互反応を行う。かかるＴｒｐアナログは、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）配列と比べ、例えば４の位置に存在していても良い。ある実施形態では、Ｔｒｐアナログは、一つの置換又は非置換の二環式芳香環成分又は２つ又はそれ以上の置換又は非置換の一環式芳香環成分を含んでいる。
ある実施形態では、Ｔｒｐアナログは、Ｔｒｐと比べてＣ３と水素結合を形成する傾向が増大しているが、Ｔｒｐと比べて疎水性は増大していない。Ｔｒｐアナログは、Ｔｒｐと比べて極性が増大、及び／又はＣ３の水素結合供与体と静電気的に相互作用をする機能が増大していても良い。水素結合形成機能が増大したある一般的なＴｒｐアナログは、インドール環に電気的陰性の置換体を有している。かかるＴｒｐアナログは、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）配列と比べて、例えば７の位置に存在していても良い。
本発明のある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、１つ又はそれ以上のＡｌａアナログを含んでいる（例えば、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）配列と比べて９の位置に）。例えば、Ａｌａアナログは、側鎖に１つ又はそれ以上のＣＨ２を含んでいる点を除いては、Ａｌａと同一である。ある実施形態では、Ａｌａアナログは、２−Ａｂｕのように、分岐していない単一のメチルアミノ酸である。本発明のある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、１つ又はそれ以上のＴｒｐアナログ（例えば、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）配列と比べて４及び／又は７の位置に）及びＡｌａアナログ（例えば、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）配列と比べて９の位置に）を含んでいる。
本発明のある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、（Ｘ’ａａ）ｎ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−（Ｘ”ａａ）ｍ（配列番号２）の配列を有するペプチドを包含する化合物である。ここで、各Ｘ’ａａ及びＸ”ａａは独立に選択
されるアミノ酸又はアミノ酸アナログであり、ＸａａはＴｒｐ又はＴｒｐアナログ、ｎ＞１、ｍ＞１、ｎ＋ｍは５と２１の間の値である。ペプチドはコア配列Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙを有し、ＸａａはＴｒｐ又はＴｒｐアナログである。式中、Ｔｒｐアナログは、例えば、水素結合供与体と水素結合を形成する傾向がＴｒｐと比べて増大しているが、ある実施形態では、疎水性はＴｒｐと比べて増大していない。例えば、アナログはＴｒｐのインドール環が電気陰性的な部分（例えばフッ素などのハロゲン）で置換されたものであっても良い。ある実施形態では、Ｘａａは５−フルオロトリプトファンである。配列がこのコア配列を含み、補体活性化を阻害し、及び／又はＣ３と結合する非天然のペプチドは、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）の配列に基づいて設計可能であることは、それに反する証拠がない限り、当業者であれば認識している。別の実施形態では、Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙがβターンを形成できるＴｒｐ以外のアミノ酸又はアミノ酸アナログである。
本発明のある実施形態では、ペプチドはＸ’ａａ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙ（配列番号３）のコア配列を有している。式中、Ｘ’ａａ及びＸａａはＴｒｐ及びＴｒｐアナログから選択される。本発明のある実施形態では、ペプチドはＸ’ａａ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙ（配列番号３）のコア配列を有し、Ｘ’ａａ及びＸａａはＴｒｐ、Ｔｒｐアナログ及び少なくとも一つの芳香族環を含む他のアミノ酸又はアミノ酸アナログから選択される。本発明のある実施形態では、コア配列はペプチド内にβターンを形成する。
βターンは、核磁気共鳴（ＮＭＲ）などを用いて決定される立体配座を２つ又はそれ以上ペプチドが持つことができるようにフレキシブルであっても良い。ある実施形態では、Ｘ’ａａは、一置換又は非置換の二環式芳香環成分又は２つ又はそれ以上の置換または非置換の一環式芳香環成分を有するＴｒｐアナログである。本発明のある実施形態では、Ｘ’ａａは、２−ナフチルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−インダニルグリシンカルボン酸、ジヒドロトリプトファン及びベンゾイルフェニルアラニンからなる群から選択される。本発明のある実施形態では、Ｘ’ａａは、Ｔｒｐと比べて疎水性の増大したＴｒｐアナログである。例えば、Ｘ’ａａは１−メチルトリプトファンである。本発明のある実施形態では、Ｘａａは、Ｔｒｐと比べて水素結合を形成する傾向が増大しているが、ある実施形態では、疎水性はＴｒｐと比べて増大していない。本発明のある実施形態では、Ｔｒｐと比べて水素結合を形成する傾向が増大しているＴｒｐアナログは、Ｔｒｐの例えば５の位置でＴｒｐのインドール環が修飾されている（例えば、５の位置で、水素をハロゲン原子で置換）。例えば、Ｘａａは５−フルオロトリプトファンである。
本発明のある実施形態では、ペプチドはＸ’ａａ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｘ”ａａ（配列番号４）のコア配列を有し、Ｘ’ａａ及びＸａａは各々独立にＴｒｐ及びＴ
ｒｐアナログから選択され、Ｘ”ａａはＨｉｓ、Ａｌａ、Ａｌａのアナログ、Ｐｈｅ及びＴｒｙから選択される。本発明のある実施形態では、Ｘ’ａａはＴｒｐと比べて疎水性の増大したＴｒｐアナログで、インドール環（例えば１、４、５又は６の位置）にアルキル置換体を有する１−メチルトリプトファン又は他のＴｒｐアナログである。ある実施形態では、一置換又は非置換の二環式芳香環成分又は２つ又はそれ以上の置換または非置換の一環式芳香環成分を有するＴｒｐアナログである。本発明のある実施形態では、Ｘ’ａａは、２−ナフチルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−インダニルグリシンカルボン酸、ジヒドロトリプトファン及びベンゾイルフェニルアラニンからなる群から選択される。
本発明のある実施形態では、Ｘａａは、Ｔｒｐと比べてＣ３と水素結合を形成する傾向が増大しているが、ある実施形態では、疎水性はＴｒｐと比べて増大していない。本発明のある実施形態では、Ｔｒｐと比べて水素結合を形成する傾向が増大しているＴｒｐアナログは、Ｔｒｐの例えば５の位置でＴｒｐのインドール環が修飾されている（例えば、５の位置で、水素をハロゲン原子で置換）。例えば、Ｘａａは５−フルオロトリプトファンである。ある実施形態では、Ｘ”ａａはＡｌａ又はＡｌａのアナログ（例えばＡｂｕ）又は他の分岐していない単一のメチルアミノ酸である。本発明のある実施形態では、ペプチドはＸ’ａａ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｘ”ａａ（配列番号４）のコア配列を有し、Ｘ’ａａ及びＸａａは各々独立にＴｒｐ、Ｔｒｐアナログ及び少なくとも一つの芳香
族側鎖を含むアミノ酸又はアミノ酸アナログから選択され、Ｘ”ａａはＨｉｓ、Ａｌａ、Ａｌａのアナログ、Ｐｈｅ及びＴｒｙから選択される。ある実施形態では、Ｘ”ａａは、Ｔｒｐのアナログ、芳香族アミノ酸及び芳香族アミノ酸アナログから選択される。
本発明のある好ましい実施形態では、ペプチドは環状である。ペプチドは、いずれか二つのアミノ酸の結合により環状化していても良い。一つは（Ｘ’ａａ）ｎ、もう一つは（Ｘ”ａａ）ｍ内にある。ある実施形態では、ペプチドの環状部分は、９乃至１５のアミノ酸
の長さである（例えば１０−１２の長さのアミノ酸）。ある実施形態では、ペプチドの環状部分は、１１のアミノ酸の長さで、２と１２の位置のアミノ酸間で結合（例えばジスルフィド結合）している。例えば、ペプチドは１３のアミノ酸の長さで、２と１２の位置のアミノ酸間で結合し、その結果、環状部分は１１のアミノ酸の長さになっている。
ある実施例では、ペプチドはＸ’ａａ１−Ｘ’ａａ２−Ｘ’ａａ３−Ｘ’ａａ４−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｘ”ａａ１−Ｘ”ａａ２−Ｘ”ａａ３−Ｘ”ａａ４−Ｘ”ａ
ａ５（配列番号５）の配列を含む、又はそれで構成される。ある実施例では、Ｘ’ａａ４及びＸａａはＴｒｐ及びＴｒｐアナログから選択され、Ｘ’ａａ１、Ｘ’ａａ２、Ｘ’ａａ３、Ｘ”ａａ１、Ｘ”ａａ２、Ｘ”ａａ３、Ｘ”ａａ４及びＸ”ａａ５は独立にアミノ
酸及びアミノ酸アナログから選択される。ある実施例では、Ｘ’ａａ４及びＸａａは芳香族アミノ酸及び芳香族アミノ酸アナログから選択される。Ｘ’ａａ１、Ｘ’ａａ２、Ｘ’ａａ３、Ｘ”ａａ１、Ｘ”ａａ２、Ｘ”ａａ３、Ｘ”ａａ４及びＸ”ａａ５のうちの１つ
又はそれ以上が、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）の対応する位置のアミノ酸と同一であっても良い。ある実施形態では、Ｘ”ａａ１はＡｌａ又は分岐していない単一のメチルアミノ酸である。ペプチドは、（ｉ）Ｘ’ａａ１、Ｘ’ａａ２又はＸ’ａａ３と（ｉｉ）Ｘ”ａａ２、Ｘ”ａａ３、Ｘ”ａａ４又はＸ”ａａ５との間の共有結合により環状
化していても良い。ある実施形態では、ペプチドはＸ’ａａ２とＸ”ａａ４の間の共有結合により環状化していても良い。ある実施形態では、共有結合しているアミノ酸は各々Ｃ
ｙｓで、共有結合はジスルフィド（Ｓ−Ｓ）結合である。別の実施形態では、共有結合はＣ−Ｃ、Ｃ−Ｏ、Ｃ−Ｓ又はＣ−Ｎである。ある実施形態では、共有結合した残基の一つは第一級又は第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸又はアミノ酸アナログであり、共有結合している他の残基はカルボン酸基を含む側鎖を有するアミノ酸又はアミノ酸アナログであり、共有結合はアミド結合である。第一級又は第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸又はアミノ酸アナログは、リジン及び一般構造式ＮＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨのジアミノカルボン酸（例えば、２,３ジアミノプロピオン酸（ｄａｐａ）、２,４−ジアミノ酪酸（ｄａｂａ）及びオルニチン（ｏｒｎ））を含み、式中、ｎはそれぞれ１（ｄａｐａ）、２（ｄａｂａ）及び３（ｏｒｎ）である。カルボン酸基を含む側鎖を有するアミノ酸には、グルタミン酸及びアスパラギン酸などのジカルボン酸が含まれる
ある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）は、Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｘａａ２−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｘａａ２＊−Ｇｌｙ−Ｘａａ３−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｘａａ４（配列番号６）の配列を有するペプチドを含む化合物であり、
式中，Ｘａａ１は、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｂ１−Ｉｌｅ、Ｂ１−Ｖａｌ、Ｂ１−Ｌｅｕ又はＧｌｙ−Ｉｌｅ又はＢ１−Ｇｌｙ−Ｉｌｅを含むジペプチドであり、
Ｂ１−は第一の遮断部分を表し、
Ｘａａ２及びＸａａ２＊は、独立にＴｒｐ及びＴｒｐアナログから選択され、
Ｘａａ３は、Ｈｉｓ、Ａｌａ又はＡｌａアナログ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ又はＴｒｐアナログであり、
Ｘａａ４は、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、ＴＨｒ−Ａｌａ及びＴｈｒ−Ａｓｎから選択されるジペプチド又はＴＨｒ−Ａｌａ−Ａｓｎを含むトリペプチドであり、式中、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ａｌａ又はＡｓｎのいずれかのカルボキシ末端−ＯＨは、任意に、第二の遮断部分Ｂ2で置換され、二つのＣｙｓ残基はジスルフィド結合で連結される。
別の実施形態では、Ｘａａ１は欠損、又はアミノ酸又はアミノ酸アナログであり、Ｘａａ２、Ｘａａ２＊及びＸａａ３は前述の定義通りである。Ｘａａ１が欠損している場合は、Ｎ末端Ｃｙｓ残基は、それに結合した遮断部分Ｂ１を有していても良い。
別の実施形態では、Ｘａａ４はＴｈｒ−Ａｌａ及びＴｈｒ−Ａｓｎからなる群から選択されるジペプチドであり、式中、Ａｌａ又はＡｓｎのカルボキシ末端−ＯＨは、任意に、第二の遮断部分Ｂ2で置換される。
配列番号６のコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログの実施形態では、Ｘａａ２はＴｒｐであっても良い。
配列番号６のコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログの実施形態では、Ｘａａ２は一つの置換又は非置換の二環式芳香環成分又は２つ又はそれ以上の置換又は非置換の一環式芳香環成分を含んでいるＴｒｐアナログであっても良い。例えば、Ｔｒｐアナログは、２ナフチルアラニン（２−ＮａＩ）、 １ナフチルアラニン（１−ＮａＩ）、２インダニルグリシンカルボン酸（Ｉｇ１）、 ジヒドロトリプトファン（Ｄｈｔ）及び４−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニンから選択しても良い。
配列番号６のコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログの実施形態では、Ｘａａ２は、Ｔｒｐと比べて疎水性が増大したＴｒｐアナログであっても良い。例えば、Ｔｒｐアナログは、１−メチルトリプトファン、４−メチルトリプトファン、５−メチルトリプトファン及び６−メチルトリプトファンから選択しても良い。ある実施形態では、Ｔｒｐアナログは１−メチルトリプトファンである。ある実施形態では、Ｘａａ２は１−メチルトリプトファン、Ｘａａ２＊はＴｒｐ、Ｘａａ３はＡｌａ、他のアミノ酸はコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）のアミノ酸と同一である。
配列番号６のコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログの実施形態では、Ｘａａ２＊は、Ｔｒｐと比べてＣ３と水素結合を形成する傾向が増大しているが、ある実施形態ではＴｒｐと比べて疎水性が増大していないＴｒｐアナログであっても良い。ある実施形態では、Ｔｒｐアナログは、インドール環に電気的陰性の置換体を含んでいる。例えば、Ｔｒｐアナログは、５−フルオロトリプトファン及び６−フルオロトリプトファンから選択しても良い。
本発明のある実施形態では、Ｘａａ２はＴｒｐであり、Ｘａａ２＊は一つの置換又は非置換の二環式芳香環成分又は２つ又はそれ以上の置換又は非置換の一環式芳香環成分を含んでいるＴｒｐアナログである。配列番号６のコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログのある実施形態では、Ｘａａ２はＴｒｐと比べて疎水性が増大したＴｒｐアナログ（例えば、１−メチルトリプトファン、４−メチルトリプトファン、５−メチルトリプトファン及び６−メチルトリプトファンから選択されるＴｒｐアナログ）であり、Ｘａａ２＊は、Ｔｒｐと比べてＣ３と水素結合を形成する傾向が増大しているが、ある実施形態ではＴｒｐと比べて疎水性が増大していないＴｒｐアナログである。例えば、ある実施形態では、Ｘａａ２はメチルトリプトファンであり、Ｘａａ２＊は５−フルオロトリプトファンである。
前述のある実施形態では、Ｘａａ３はＡｌａである。前述のある実施形態では、Ｘａａ３は分岐していない単一のメチルアミノ酸（例えばＡｂｕ）である。
本発明のある実施形態では、前述した通り、配列番号６のコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログが使用され、式中、Ｘａａ２及びＸａａ２＊は、独立にＴｒｐ、Ｔｒｐアナログ及び少なくとも１つの芳香族環を含む他のアミノ酸又はアミノ酸アナログから選択され、Ｘａａ３はＨｉｓ、Ａｌａ又はＡｌａアナログ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｒｐアナログ又は別の芳香族アミノ酸又は芳香族アミノ酸アナログである。
本発明のある実施形態では、本明細書に記載のコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログのＮ又はＣ末端に存在する遮断部分は、哺乳類（例えばヒト又はヒト以外の霊長類）の血液又は硝子体に生じる可能性のある退化からペプチドを安定化させる部分である。例えば、遮断部分Ｂ１は、ペプチドのＮ末端の構造を変化させ、ペプチドのＮ末端アミノ酸と隣接したアミノ酸との間のペプチド結合が切断されるのを阻害する部分である。遮断部分Ｂ２は、ペプチドのＣ末端の構造を変化させ、ペプチドのＣ末端アミノ酸と隣接したアミノ酸との間のペプチド結合が切断されるのを阻害する部分である。当業界で公知の適した遮断部分であれば、いずれを用いても構わない。本発明のある実施形態では、遮断部分Ｂ１はアシル基（すなわち、−ＯＨ基を除去した後に残るカルボン酸部分）を包含する。アシル基には、通常、１乃至１２の炭素（例えば１乃至６の炭素）が含まれる。例えば、本発明のある実施形態では、遮断部分Ｂ１は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリルなどからなる群から選択される。ある実施形態では、遮断部分Ｂ１は、アセチル基である（すなわち，Ｘａａ１はＡｘ−Ｉｌｅ、Ａｃ−Ｖａｌ、Ａｃ−Ｌｅｕ又はＡｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ）。
本発明のある実施形態では、遮断部分Ｂ２は第一級又は第二級アミンである（−ＮＨ２又はＮＨＲ2、式中、Ｒはアルキル基などの有機部分である）。
本発明のある実施形態では、遮断部分Ｂ１は、生理学的ｐＨでＮ末端に存在する可能性のある負の電荷を中和又は還元する部分である。本発明のある実施形態では、遮断部分Ｂ２は、生理学的ｐＨでＣ末端に存在する可能性のある負の電荷を中和又は還元する部分である。
本発明のある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、Ｎ末端及び／又はＣ末端でそれぞれアセチル化又はアミド化される。コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、Ｎ末端でアセチル化しても良いし、Ｃ末端でアミド化しても良いし、又はＮ末端でアセチル化しＣ末端でアミド化しても良い。本発明のある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、アセチル基ではなく、Ｎ末端にアルキル基又はアリール基を含む。
ある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）は、Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｘａａ２−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｘａａ２＊−Ｇｌｙ−Ｘａａ３−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｘａａ４（配列番号７）の配列を有するペプチドを含む化合物であり、式中，Ｘａａ１は、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ａｃ−Ｉｌｅ、Ａｃ−Ｖａｌ、Ａｃ−Ｌｅｕ又はＧｌｙ−Ｉｌｅ又はＡｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅを含むジペプチドであり、Ｘａａ２及びＸａａ２＊は、独立にＴｒｐ及びＴｒｐアナログから選択され、Ｘａａ３は、Ｈｉｓ、Ａｌａ又はＡｌａアナログ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ又はＴｒｐアナログであり、Ｘａａ４は、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、ＴＨｒ−Ａｌａ及びＴｈｒ−Ａｓｎから選択されるジペプチド又はＴＨｒ−Ａｌａ−Ａｓｎを含むトリペプチドであり、式中、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ａｌａ又はＡｓｎのいずれかのカルボキシ末端−ＯＨは、任意に、−ＮＨ２で置換され、二つのＣｙｓ残基はジスルフィド結合で連結される。
Ｘａａ１、Ｘａａ２、Ｘａａ２＊、Ｘａａ３及びＸａａ４は、配列番号６の種々の実施形態に関して前述の通りである。例えば、ある実施形態では、Ｘａａ２＊はＴｒｐである。
ある実施形態では、Ｘａａ２はＴｒｐと比べて疎水性が増大したＴｒｐアナログである（例えば、１−メチルトリプトファン）。ある実施形態では、Ｘａａ３はＡｌａである。ある実施形態では、Ｘａａ３は分岐していない単一のメチルアミノ酸である。
本発明のある実施形態では、Ｘａａ１はＩｌｅで、Ｘａａ４はＬ−Ｔｈｒである。
本発明のある実施形態では、Ｘａａ１はＩｌｅで、Ｘａａ２＊はＴｒｐで、Ｘａａ４はＬ−Ｔｈｒである。
本発明のある実施形態では、前述の配列番号７のコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログが用いられる。式中、Ｘａａ２及びＸａａ２＊は、独立にＴｒｐ、Ｔｒｐアナログ、他のアミノ酸又は芳香族アミノ酸アナログから選択され、Ｘａａ３はＨｉｓ、Ａｌａ、Ａｌａのアナログ、Ｐｈｅ、Ｔｒｙ、Ｔｒｙアナログ、又は別の芳香族アミノ酸又は芳香族アミノ酸アナログである。
前述のコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログのいずれかの実施形態では、Ｘａａ３はＨｉｓアナログである。
本発明にとって有用なコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログの非限定的リストが、表１に示される。アナログは、左の欄に掲載された省略形で呼ばれ、指定された位置（１−１３）の特定の修飾が、親ペプチドである（Ｃ末端をアミド化した）コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）と比較して示されている。別の記載がない限り、ペプチドはＣ末端がアミド化されている。太字テキストは、ある種の修飾を示すのに用いられている。コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）（この場合、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）はＣ末端がアミド化してある）と比較した活性は、公表データ及び（国際公開２００４／０２６３２６、Ｍａｌｌｉｋ、 ２００５；Ｋａｔｒａｇａｄｄａ、 ２００６）に記載されているアッセイに基づいて求められた。活性を報告している出版物が複数存在する場合は、最も新しく公表された値が用いられており、値はアッセイ間の違いを考慮して調整されていることを認識して頂きたい。表１に掲載されたペプチドは、治療用組成物及び本発明の方法として用いられる場合は、２つのＣｙｓ残基間のジスルフィド結合により環状化されており、この点もご理解頂きたい。
Figure 2013155189
本発明の組成物及び方法に関するある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、配列９−３２から選択される配列を有している。本発明の組成物及び方法に関するある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、配列番号１４、２１、２８、２９及び３２から選択される配列を有している。本発明の組成物及び方法に関するある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、配列番号３０及び３１から選択される配列を有している。本発明の組成物及び方法に関する一つの実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、配列番号３２の配列を有している。
別の実施形態では、表１に記載されている配列を有しているが、前述の通り、Ａｃ基が代替遮断部分Ｂ１によって置換されているコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログが使用される。別の実施形態では、表１に記載されている配列を有しているが、前述の通り、−ＮＨ２基が代替遮断部分Ｂ２によって置換されているコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログが使用される。
ある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、ヒトＣ３のβ鎖の中で、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）と実質的に同じ領域に結合する。コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）同様、分子量約４０ｋＤａを有するヒトＣ３のβ鎖におけるＣ末端部分の断片に結合する化合物である（Ｓｏｕｌｉｋａ， Ａ．Ｍ．ら， Ｍｏｌ． Ｉｍｕｎｏｌ．， ３５：１６０， １９９８； Ｓｏｕｌｉｋａ， Ａ．Ｍ．ら，Ｍｏｌ． Ｉｍｕｎｏｌ．， ４３（１２）：２００３−９， ２００６）。ある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）構造（例えば、結晶構造又はＮＭＲによる３Ｄ構造）において決定されるコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）の結合部位に結合する化合物である。ある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）―Ｃ３構造において、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）に置き換わることができ、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）と同じ分子間接触をＣ３との間で形成する。ある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、ペプチドーＣ３構造（例えば結晶構造）において、表１に記載される配列（例えば、配列番号１４、２１、２８、２９又は３２）を有するペプチドの結合部位に結合する化合物である。ある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、ペプチドＣ３構造（例えば結晶構造）において、表１に記載される配列（例えば、配列番号３０又は３１）を有するペプチドの結合部位に結合する化合物である。ある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、ペプチド―Ｃ３構造において、配列番号９−３２（例えば、配列番号１４、２１、２８又は３２）に置き換わることができ、当該ペプチドと実質的に同じ分子間接触をＣ３との間で形成する化合物である。ある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、ペプチド―Ｃ３構造において、配列番号３０又は３１に置き換わることができ、当該ペプチドと実質的に同じ分子間接触をＣ３との間で形成する化合物である。
コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログがＣ３のβ鎖におけるＣ末端部分の断片に結合するか否かは、当業者であれば、通常の実験方法を用いて容易に決定できる。例えば、当業者は、化合物の中（例えば配列のＣ末端）にｐ―ベンゾイル―Ｌ―フェニルアラニン（Ｂｐａ）のような光架橋アミノ酸を含めることにより、光架橋可能なコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログを合成できる。任意に、追加のアミノ酸、例えばＦＬＡタグやＧＨＡタグのようなエピトープタグを含めることによって、ウェスタン・ブロッティングなどにより、化合物を容易に検出できる。コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログはフラグメントと共にインキュベートし、架橋を開始する。コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログとＣ３フラグメントの共存は結合を示している。
Ｃ３又はそのフラグメントのコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）結合部位にコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログが結合するか否かは、表面プラスモン共鳴を用いて決定しても良い。当業者は、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）又は表１のペプチドの配列を有するペプチド（例えば、配列番号１４、２１、２８、２９又は３２又は他の実施例においては配列番号３０又は３１）と実質的に同じ分子間接触をＣ３との間で形成するかどうかを予想するのに、分子モデリング・ソフトウェア・プログラムを使用できる。
コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログは、例えば従来のペプチド合成方法に従い、アミノ酸残基の縮合により、当業者に周知の種々のペプチド合成方法により調製しても良いし、当業者に周知の方法を用いて、アナログをコード化する適切な核酸配列をｉｎ ｖｉｔｒｏ又は生体細胞内で発現させることにより調製しても良い。例えば、前出のＭａｌｌｉｋ、前出のＫａｔｒａｇａｄｄａ及び／又は国際公開第２００４０２６３２８に記載されている標準の固相法を用いて、ペプチドを合成しても良い。アミノ基、カルボキシル基、反応性の官能基など、反応を起こす可能性のある部分は、当業者に周知の種々の保護基又は方法を用いて保護し、後に脱保護しても良い。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， 第３版 Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ． ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．， Ｅｄｓ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９を参照のこと。ペプチドは逆相ＨＰＬＣなどの標準の方法により精製しても良い。必要に応じて、逆相ＨＰＬＣなどの公知の方法を用いて、ジアステレオマーのペプチドを分離しても良い。調剤は必要に応じて凍結乾燥し、後に適切な溶媒（例えば水）に溶解する。その結果得られる溶液のｐＨは、ＮａＯＨなどの塩基を用いて、例えば生理学的ｐＨに調整しても良い。ペプチド調剤の特徴付けのため、必要に応じて質量分析を行い、質量及び／又はジスルフィド結合形成を確認しても良い。例えば、Ｍａｌｌｉｋ、 ２００５及びＫａｔｒａｇａｄｄａ、 ２００６を参照のこと。
コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）の構造は当業界では公知である。コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）よりも高い活性を有する数多くのコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログのＮＭＲ構造も公知である（前出のＭａｌｌｉｋ）。構造に関する情報は、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）模擬体の設計に用いても良い。一つの実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）模擬体は、Ｃ３又はそのフラグメント（例えば、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）が結合するβ鎖の４０ｋＤフラグメント）との結合の点で、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）又はコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログ（例えば、表１に配列を記載したコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログ）と競合し、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）の活性と等しい又はそれ以上の活性を有する化合物であれば、何でも良い。コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）模擬体は、ペプチド、核酸又は小分子であっても良い。
ある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）模擬体は、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）―Ｃ３構造（例えば、ＮＭＲ実験により導かれる結晶構造又は３―Ｄ構造）で決定されるように、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）の結合部位と結合する化合物である。ある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）模擬体は、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）―Ｃ３構造においてコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）に置き換わることができ、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）と実質的に同じ分子間接触をＣ３との間で形成する化合物である。ある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）模擬体は、ペプチド―Ｃ３構造において、表１に記載した配列（配列番号１４、２１、２８、２９又は３２、又はある実施形態では配列番号３０又は３１）を有するペプチドの結合部位と結合する化合物である。ある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）模擬体は、ペプチド―Ｃ３構造において、表１に記載した配列（配列番号１４、２１、２８、２９又は３２、又はある実施形態では配列番号３０又は３１）を有するペプチドと置き換わることができ、当該ペプチドと実質的に同じ分子間接触をＣ３との間で形成する化合物である。ある実施形態では、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）模擬体は、非ペプチドの骨格を有するが、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）の配列に基づいて設計された配列で配置された側鎖を有する。
所望の短鎖ペプチドの立体配座が確認されさえすれば、その立体配座に適合するペプチド又はペプチド模擬体を設計する方法は公知であることを、当業者は理解している。例えば、Ｇ．Ｒ． Ｍａｒｓｈａｌｌ（１９９３）， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ４９：３５４７−３５５８；Ｈｒｕｂｙ ａｎｄ Ｎｉｋｉｆｏｒｏｖｉｃｈ（１９９１）， ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ， Ｐ． Ｂａｌａｒａｍ ＆ Ｓ． Ｒａｍａｓｅｈａｎ， ｅｄｓ．， Ｉｎｄｉａｎ Ａｃａｄ． ｏｆ Ｓｃｉ．， Ｂａｎｇａｌｏｒｅ， ＰＰ． ４２９−４５５を参照のこと。本発明に特に関連していることであるが、ペプチドアナログの設計は、アミノ酸残基の種々の側鎖の貢献（例えば、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）及びそのアナログに関して当業界で記載されている官能基の効果又は立体的考察）を考慮することにより更に改良されるであろう。
Ｃ３との結合及び補体活性化の阻害に要求される具体的な骨格立体配座及び側鎖の機能を提供するには、ペプチド模擬体はペプチド同様に有用であることは、当業者には理解されるであろう。従って、適切な骨格立体配座を形成するように結合できる天然のアミノ酸、アミノ酸誘導体、アナログ又は非アミノ酸分子を用いて、Ｃ３結合、補体阻害化合物を生成及び活用するのは、本発明の範囲内にあると考えられる。非ペプチドアナログ又はペプチド及び非ペプチド成分を含むアナログは、骨格立体配座面での特徴及び／又は他の機能がほとんど同じで、補体活性化を阻害する面で代表的なペプチドと十分類似しているペプチドの置換又は誘導を明示するため、本明細書では、ペプチド模擬体又は等配電子の模擬体と呼ばれる。更に一般的には、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）模擬体は、骨格は異なるけれども、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）内の配置と同じようにファーマコフォア（薬理原子団）を配置した化合物である。
ペプチド模擬体を用いて高親和性のペプチドアナログを開発する方法は、当業者には周知である。ペプチド内のアミノ酸残基の回転拘束と類似の回転拘束が存在すると仮定すれば、非アミノ酸部分を含むアナログは、公知の様々な技術の中でもとりわけ、ラマチャンドランプロット（Ｈｒｕｂｙ ＆ Ｎｉｋｉｆｏｒｏｖｉｃｈ １９９１）を用いて分析し、立体配座モチーフの確認を行うことができる。Ｃ３に結合するコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）模擬体の同定には、バーチャルスクリーニング法を用いても良い。そういう方法には、複数の候補構造をコンピューター的にドッキングし、計算し、任意に順序付けするのに適したアルゴリズムの使用を含めても良い。バーチャルスクリーニング法の実行には、様々なソフトウェア・プログラムが入手可能である。フレキシブル分子ドッキングに役立つ代表的なプログラムには、ＤＯＣＫ ４．０， ＦｌｅｘＸ １．８， ＡｕｔｏＤｏｃｋ ３．０， ＧＯＬＤ １，２， ＩＣＭ ２．８及び更にその最近のバージョンが含まれる。
当業者であれば、追加のコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）模擬体を同定し、所望の阻害活性を有する化合物を選択する適切なスクリーニング・アッセイを容易に確立できる。例えば、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）又はそのアナログを（例えば放射線又は蛍光性標識）で標識付けし、様々な濃度の試験化合物の存在下でＣ３と接触させる。試験化合物がコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）とＣ３との結合を低減できるかどうかを評価する。コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）とＣ３との結合を有意に低減できる試験化合物が、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）模擬体候補である。例えば、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログ−Ｃ３複合体の定常状態濃度を低減できる試験化合物、又はコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログ−Ｃ３複合体の形成速度を少なくとも２５％又は少なくとも５０％低減できる試験化合物が、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）模擬体候補である。このスクリーニング・アッセイの様々な変形が利用可能であることは、当業者は認識している。スクリーングされる化合物には、天然の産物、アプタマ・ライブラリ、ファージ提示ライブラリ、コンビナトリーケミストリーを用いて合成される化合物ライブラリなどが含まれる。本発明には、前述のコア配列に基づいて化合物のコンビナトリー・ライブラリを合成すること、及び当該ライブラリをスクリーニングして、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）模擬体を同定することも含まれる。かかる方法は、これまで試験したコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログよりも高い阻害活性を有している新規のコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログを同定するのにも使用できる。
Ｃ３又はＣ３ａ受容体（Ｃ３ａＲ）と結合するポリペプチド、小分子、モノクローナル抗体、アプタマなどの他の化合物が、本発明のある実施形態に有用である。例えば、米国特許第５９４２４０５号はＣ３ａＲ拮抗薬を開示している。Ｂ因子に結合しそれを阻害するアプタマが、後述するＳＥＬＥＸなどの方法を用いて同定できる。米国特許第２００３０１９１０８４はＣ１ｑ、Ｃ３及びＣ５に結合するアプタマを開示している。Ｃ３又はＣ３Ｒの局所発現を阻害するＲＮＡｉ薬も有用である。
（Ｂ因子の活性化又は活性を阻害する化合物）
ある実施形態では、補体阻害剤はＢ因子の活性化を阻害する。例えば、補体阻害剤はＢ因子に結合できる。代表的な薬剤には、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、小分子及びアプタマが含まれる。Ｂ因子を阻害する代表的な抗体は、米国特許公開第２００５０２６０１９８号に記載されている。ある実施形態では、単離された抗体又は抗原結合フラグメントが、第三のショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）ドメイン内のＢ因子に選択的に結合する。ある実施形態では、抗体はＣ３ｂＢｂ複合体の形成を防止する。ある実施形態では、抗体又は抗原結合フラグメントが、Ｄ因子によるＢ因子の分割を予防又は阻害する。
ある実施形態では、補体阻害剤は、米国特許公開第２００５０２６０１９８号に記載されている抗体と実質的に同じＢ因子上の結合部位に結合する抗体、小分子、アプタマ又はポリペプチドである。Ｂ因子と結合しそれを阻害するペプチド（ファージ提示などの方法で確認できる）の使用は、本発明の範囲内である。Ｂ因子と結合しそれを阻害するアプタマ（ＳＥＬＥＸなどの方法で確認できる）の使用は、本発明の範囲内である。Ｂ因子の局所発現を阻害するＲＮＡｉ薬も有用である。
（Ｄ因子活性を阻害する化合物）
ある実施形態では、補体阻害剤はＤ因子の活性化を阻害する。例えば、補体阻害剤はＤ因子に結合できる。代表的な薬剤には、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、小分子及びアプタマが含まれる。Ｄ因子を阻害する代表的な抗体は、米国特許第７１１２３２７号に記載されている。ある実施形態では、補体阻害剤は、米国特許第７１１２３２７号に記載されている抗体と実質的に同じＤ因子上の結合部位に結合する抗体、小分子、アプタマ又はポリペプチドである。代替経路活性化を阻害し、Ｄ因子を阻害すると考えられている代表的なポリペプチドが米国特許公開第２００４００３８８６９号に記載されている。Ｄ因子と結合しそれを阻害するペプチド（ファージ提示などの方法で確認できる）の使用は、本発明の範囲内である。Ｄ因子と結合しそれを阻害するアプタマ（ＳＥＬＥＸなどの方法で確認できる）の使用は、本発明の範囲内である。Ｄ因子の局所発現を阻害するＲＮＡｉ薬も有用である。
（ウイルス補体制御蛋白（ＶＣＣＰｓ）及びウイルス補体阻害蛋白（ＶＣＩＰ））
ポックスウイルス又はヘルペスウイルス・ファミリーのメンバーによりコード化されているＶＣＣＰｓ及びＶＣＩＰは有用である。本発明は、２００４年１０月８日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／６１６９８３、ＶＩＲＡＬ ＣＯＭＰＬＥＭＥＮＴ ＣＯＮＴＲＯＬ ＰＲＯＴＥＩＮＳ ＦＯＲ ＥＹＥ ＤＩＳＯＲＤＥＲＳという題で２００５年１０月８日に出願された Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１１／２４７８８６、及び／又はＶＩＲＡＬ ＣＯＭＰＬＥＭＥＮＴ ＣＯＮＴＲＯＬ ＰＲＯＴＥＩＮＳ ＦＯＲ ＥＹＥ ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ ＣＨＡＲＡＣＴＥＲＩＺＥＤ ＢＹ ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＩＯＮという題で２００５年１２月１９日及び２００６年１２月１９日にそれぞれ出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／７５１７７１及びＵＳ１１／６１２７５１に記載されている薬剤のいずれの使用も想定している。ポックスウイルス又はヘルペスウイルスは、直線状の二本鎖ＤＮＡゲノムを有する大きくて複雑なファミリーである。その中のいくつかは動物に感染し、様々な疾患を引き起こす。人間に最も恐れられているのが痘瘡である。かかるウイルスのいくつかは、正常な免疫応答の１つ又はそれ以上の側面を喪失させることによる病因、及び／又は宿主生物の中でより好適な環境を促進することによる病因に関して、ある役割を演じていると考えられている数多くの免疫調節蛋白質をコード化している（Ｋｏｗａｌ， ＧＪ， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ， ２１（５）， ２４２−２４８， ２０００）。ＶＣＣＰｓはそういう蛋白質に属する。ポックスウイルス補体制御蛋白は補体制御蛋白（ＣＣＰ）スーパーファミリのメンバーで、通常４ＳＣＲモジュールを含んでいる。かかる蛋白質は、黄斑退化関連の症状の治療及び予防、及び脈絡膜血管新生の治療及び予防の面で、特に有利な特徴を有している。
従って、本発明のある実施形態では、治療薬のいずれか又は両方がポックスウイルス補体制御蛋白（ＰＶＣＣＰ）である。ＰＶＣＣＰは、ワクシニアウイルス、大痘瘡ウイルス、小痘瘡ウイルス、牛痘ウイルス、サル痘ウイルス、エクトロメリアウイルス、家兎痘ウイルス、ミキソーマウイルス、ヤバ様病原ウイルス又は豚痘ウイルスによってコード化された配列を含んでいても良い。別の実施形態では、ＶＣＣＰはヘルペスウイルス補体制御蛋白（ＨＶＣＣＰ）である。ＨＶＣＣＰは、ニホンザル・ラディノウイルス、オナガザルヘルペスウイルス又はヒトヘルペスウイルスによってコード化されている配列を含んでいても良い。別の実施形態では、ＨＶＣＣＰは、単純ヘルペスウイルス・サイミリＯＲＦ４又はＯＲＦ１５によってコード化されている配列を含んでいても良い（Ａｌｂｒｅｃｈｔ， ＪＣ， ＆ Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ， Ｂ．， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．， ６６， ３９３７−３９４０， １９９２；Ａｌｂｒｅｃｈｔ， Ｊ．ら， Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， １９０， ５２７−５３０， １９９２）。
ＶＣＣＰは、古典的補体経路、代替補体経路、レクチン経路又はそれらの組み合わせを阻害する。本発明のある実施形態では、ＶＣＣＰ（例えばＰＶＣＣＰ）は、Ｃ３ｂ、Ｃ４ｂ又はその両方に結合する。本発明のある実施形態では、ＰＶＣＣＰは１つ又はそれ以上の推定上のヘパリン結合部位（Ｋ／Ｒ−Ｘ−Ｋ／Ｒ）を含む、及び／又は全体的にプラスの電荷を有する。ＰＶＣＣＰは好ましくは少なくとも３つのＳＣＲモジュール（例えばモジュール１−３）、好ましくは４ＳＣＲモジュールを含む。ＰＶＣＣＰ蛋白質は、成熟ＰＶＣＣＰの前駆体（すなわち、蛋白質がウイルス感染細胞で発現する際に通常切断されるシグナル配列を含む）であっても良いし、成熟形態（すなわちシグナル配列を欠如）であっても良い。
ワクシニア補体制御蛋白（ＶＣＰ）は、ワクシニア感染ウイルスから分泌されるウイルスコード化蛋白質である。ＶＣＰは２４４アミノ酸の長さであり、４ＳＣＲを含み、２６３アミノ酸前駆体の細胞内分割により天然で生産される。ＶＣＰは、還元条件下、１２％ＳＤＳ／ポリアクリルアミドゲルで、〜３５ｋＤ蛋白質として存在し、推定分子量は約２８．６ｋＤである。ＶＣＰは、米国特許第５１５７１１０号及び６１４０４７２号及びＫｏｔｗａｌ， ＧＫら， Ｎａｔｕｒｅ， ３５５， １７６−１７８， １９８８に記載されている。前駆体及び成熟ＶＣＰ蛋白質の配列が、各々図３Ａ及び３Ｂに示してある。
ＶＣＰは、Ｃ３及びＣ４に結合する能力により補体活性化の古典的経路を阻害し、かかる成分のＩ因子仲介分割の補助因子として機能すること、並びに既存のコンバーターゼの崩壊を促進することが証明されている（Ｋｏｔｗａｌ， ＧＫら， Ｓｉｅｎｃｅ， ２５０， ８２７−８３０， １９９０；ＭｃＫｅｎｚｉｅら， Ｊ． Ｉｎｆｅｃ． Ｄｉｓ．， １５６６， １２４５−１２５０， １９９２）。Ｃ３ｂをｉＣ３ｂに分割し、代替経路Ｃ３コンバーターゼの形成を妨害することにより、代替経路を阻害することも証明されている（Ｓａｈｕ， Ａら， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １６０， ５５９６−５６０４， １９９８）。従って、ＶＣＰは補体活性化を複数の段階で妨害し、炎症誘発性化学走化性因子Ｃ３ａ、Ｃ４ａ及びＣ５ａのレベルを減少させる。
ＶＣＰには、硫酸ヘパランプロテオグリカン及びヘパリンに強力に結合する能力がある。
ＶＣＰは、モジュール１及び４に存在する推定上のヘパリン結合部位を２つ含む（Ｊｈａ， Ｐ ａｎｄ Ｋｏｗａｌ， ＧＪ及びその参考文献）。ＶＣＰは内皮細胞の表面に結合できる。恐らく細胞表面のヘパリン及び／又は硫酸ヘパランとの相互作用を通してであろう。その結果、抗体の結合が減少する（Ｓｍｉｔｈ， ＳＡら， Ｊ． Ｖｉｔｒｏｌ．， ７４（１２）， ５６５９−５６６６， ２０００）。ＶＣＰは肥満細胞により摂取され、恐らく長時間組織に存在することにより、活性を長期化するのであろう（Ｋｏｔｗａｌ， ＧＪら， Ｉｎ ＧＰ． Ｔａｌｗａｔら （ｅｄｓ）、１０ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｍｏｎｄｕｚｚｉ Ｅｄｉｔｏｒｅ， Ｂｏｌｏｇｎａ， Ｉｔａｌｙ， １９９８）。更に、ＶＣＰはケモカイン結合を妨害することにより、白血球の化学走化性遊走を減少させる（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ， Ｄら， ｉｎ Ｓ． Ｊａｍｅｅｌ ａｎｄ Ｌ． Ｖｉｌｌａｒｅａｌ （ｅｄ．） Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ａｎｉｍａｌ ｖｉｒｏｌｏｇｙ． Ｏｘｆｏｒｄ ａｎｄ ＩＢＮ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｎｅｗ Ｄｅｌｈｉ， Ｉｎｄｉａ， １９９９）。
大及び小痘瘡ウイルスは、ＶＣＰに非常に相同な蛋白質をコード化し、補体酵素の痘瘡阻害剤（ＳＰＩＣＥ）と呼ばれる（Ｒｏｓｅｎｇａｒｄ， ＡＭら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ９９（１３）， ８８０３−８８１３． 米国特許第６５５１５９５）。現在までに配列決定された種々の痘瘡株のＳＰＩＣＥとＶＣＰとの違いは、約５％である（例えば、約１１のアミノ酸が異なっている）。ＶＣＰと同様、ＳＰＩＣＥはＣ３ｂ及びＣ４ｂと結合し、Ｉ因子の補助因子として機能し、それらを分解する。
しかし、ＳＰＩＣＥはＶＣＰの約１００倍の速度でＣ３ｂを分解し、Ｃ４ｂをＶＣＰの約６倍の速度で分解する。ＳＰＩＣＥのアミノ酸配列は図６に示してあり、詳細は以下の通りである。図６によれば、シグナル配列はアミノ酸１から約アミノ酸１９まで延びている。４つのＳＣＲが約アミノ酸２０からアミノ酸２６３まで延びている。各々のＳＣＲが４つのシステイン残基で特徴付けられる。発現蛋白質では、４つのシステイン残基が２つのジスルフィド結合を形成する。各ＳＣＲの境界は、ＳＣＲのジスルフィド結合を形成する配列の第一及び第四システイン残基により決定される。不変のトリプトファン残基が各ＳＣＲのシステインシステイン３とシステイン４の間に存在する。ＳＣＲ１は、アミノ酸２０又は２１からアミノ酸８０まで延びている。両残基は、ジスルフィド結合に関係していると考えられるシステインである。ＳＣＲ２はアミノ酸８６からアミノ酸１４３まで延びている。ＳＣＲ３はアミノ酸１４８からアミノ酸２０１まで延びている。ＳＣＲ４はアミノ酸２０６からアミノ酸２６１まで延びている。ＳＣＲには、ＳＰＩＣＥの補体結合部位も含まれる。米国特許第６５５１５９５号に記載されているようなＳＰＩＣＥ又は補体の活性化を阻害するその一部（例えば、ＳＰＩＣＥ及び４つのＳＣＲを含むＳＰＩＣＥ関連ポリペプチド）は、本発明に有用である。
牛痘の補体制御蛋白（炎症調節蛋白（ＩＭＰ）と呼ばれる）及びサル痘の補体制御蛋白（本明細書ではサル痘ウイルス補体制御蛋白（ＭＣＰ）と呼ぶ）も、同定及び配列決定されている（Ｍｉｌｌｅｒ， ＣＧら， Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， ２２９， １２６−１３３， １９９７及びＵｖａｒｏｖａ， ＥＡ ａｎｄ Ｓｈｃｈｅｌｋｕｎｏｖ， ＳＮ， Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓ．， ８１（１−２）， ３９−４５， ２００１）。ＭＣＰは、第４ＳＣＲのＣ末端部分の切断物を含んでいるという意味で、本明細書に記載される他のＰＶＣＣＰとは異なっている。
別のウイルス単離物で同定された補体制御蛋白の配列は、それぞれ僅かに異なっていることは理解して頂けるであろう。かかる蛋白質も本発明の範囲内にある。活性を実質的に喪失するほどには変異していないことを条件に、かかる単離物から得られる補体制御蛋白も使用可能である。従って、ＳＰＩＣＥやＶＣＲなどのＶＣＣＰの配列は、本明細書に記載した、又は表１に掲載した受入番号の配列とは異なっている場合がある。数多くのアミノ酸の変更（例えば追加、削除、保存的アミノ酸置換などの置換）は、活性に有意な影響を及ぼすことなく（従って結果として得られる蛋白質は最初のポリペプチドと同等であると考えられる）、ＶＣＣＰのような一般的なポリペプチドを用いて行った点もご理解頂きたい。例えば、活性を有意に変更することなく、アミノ酸の約１０％まで又はアミノ酸の約２０％まで頻繁に変更した。勿論、類似の機能を有していることが公知のドメインは、互いに置換可能である。かかるドメインは、単一のポリペプチド（例えば反復ドメイン）内又は異なる相同ポリペプチド内に見出される場合がある。特定のアミノ酸変更又はドメイン置換の効果は、容易に決定可能である。
大痘瘡ウイルス、小痘瘡ウイルス、ワクシニア、牛痘ウイルス及びサル痘ウイルスの単離物から得られたポックスウイルス補体制御蛋白の配列アラインメントを表４に示す。補体制御蛋白及びそのフラグメントのＳＣＲドメイン構造、Ｋ＋Ｒ残基の数、％Ｋ＋Ｒ残基、ｐＩ、推定上のヘパリン結合部位、溶血阻害機能（補体阻害活性を示す）及び／又はヘパリンとの結合に関する比較を図５に示す。
以下の表２の受入番号によって同定されるウイルスのポリペプチドは全て、非限定的に、本発明の種々の実施形態にとって有用である。
（代表的ウイルス補体制御蛋白）
Figure 2013155189
（Ｃ５の活性化又は活性を阻害する化合物）
ある実施形態では、補体阻害剤はＣ５の活性化を阻害する。例えば、補体阻害剤はＣ５に結合する。代表的な薬剤には、抗体、抗体フラグメント、ポリペプチド、小分子及びアプタマが含まれる。代表的な抗体は米国特許第６５３４０５８号に記載されている。Ｃ５に結合しそれを阻害する代表的な化合物は、米国特許公開第２００５００９０４４８号及び２００６０１１５４７６号に記載してある。ある実施形態では、補体阻害剤は、米国特許第６５３４０５８号（抗体に関して）又はＵＳＳＮ第１０/７９１２号（ペプチドに関して）に記載されている抗体と実質的に同じＣ５上の結合部位に結合する抗体、小分子、アプタマ又はポリペプチドである。米国特許公開第２００６０１０５９８０号は、Ｃ５に結合しそれを阻害するアプタマを記載している。Ｃ５又はＣ５Ｒの発現を阻害するＲＮＡｉ薬も有用である。
ある実施形態では、薬剤はＣ５ａ受容体（Ｃ５ａＲ）拮抗薬である。代表的なＣ５ａ受容体拮抗薬には、米国特許第６８２１９５０号、ＵＳＳＮ第１１／３７５５８７号及び／又はＰＣＴ／ＵＳ０６／０８９６０号（国際公開第２００６／０９９３３０号）に記載されている種々の小さい環状ペプチドが含まれる。
例えば、治療薬は以下の一般式の化合物である
Figure 2013155189
式中、ＡはＨ、アルキル、アリール、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨアリール又はＮＨアシルであり、Ｂはアルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ナフチル又はインドール基、又はフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、トリプトファン、ホモトリプトファン、チロシン及びホモチロシンからなる群から選択されるＤ又はＬアミノ酸の側鎖であり、Ｃはプロリン、アラニン、ロイシン、バリン、イソロイシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グルタミン、アスパラギン、リジン、チロシン、フェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、ノルロイシン、トリプトファン、システイン及びメチオニンからなる群から選択されるＤ、Ｌ又はホモアミノ酸の側鎖であり、Ｄはシクロヘキシルアラニン、ホモシクロヘキシルアラニン、ロイシン、ノルロイシン、ホモロイシン、ホモノルロイシン及びトリプトファンからなる群から選択されるＤ又はＬアミノ酸の側鎖であり、Ｅはトリプトファン及びホモトリプトファンからなる群から選択されるＤ又はＬアミノ酸の側鎖であり、Ｆはアルギニン、ホモアルギニン、リジン及びホモリジンからなる群から選択されるＤ又はＬアミノ酸の側鎖、又は以下の側鎖のいずれか、
Figure 2013155189
Figure 2013155189

又はアルギニン側鎖の別の模擬体であり、式中、ＸはＮＣＮ、ＮＮＯ２、ＣＨＮＯ２又はＮＳＯ２ＮＨ２であり、ｎは１から４までの整数であり、Ｒ１はＨ又はアルキル、アリール、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２Ｐｈ又は−ＣＯ−Ｐｈであり、Ｘ１は−（ＣＨ２）ｎＮＨ−又は（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−（ＣＨ２）３Ｏ−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−又は−ＣＨ２ＣＯＣＨＲＮＨ−であり、式中、Ｒは一般的又は非一般的なアミノ酸の側鎖であり、式中ｎは１から４までの整数（例えば１、２、３又は４）である。
本発明のある実施形態では、Ｆは以下のような側鎖の一つ、
Figure 2013155189
Figure 2013155189

又はアルギニン側鎖の別の模擬体であり、式中、ＸはＮＣＮ、ＮＮＯ２、ＣＨＮＯ２又はＮＳＯ２ＮＨ２であり、ｎは１から４までの整数であり、Ｒ１はＨ又はアルキル、アリール、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２Ｐｈ又は−ＣＯ−Ｐｈであり、Ｂはインドール、インドールメチル、ベンジル、フェニル、ナフチル、ナフチルメチル、シンナミル基、又は芳香族基の他の誘導体であり、ＣはＤ−又はＬ−シクロへキシルアラニン（Ｃｈａ）、ロイシン、バリン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン又はメチオニンである。本発明のある実施形態では、ＡはＬアルギニンである。本発明のある実施形態では、ＦはＬ−アルギニンである。ある実施形態では、ｎは１、２、３又は４である。
本発明のある実施形態では、化合物は、米国特許第６８２１９５０号に記載されている通り、配列番号１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７及び２８からなる群から選択される。前記の米国特許に記載されている他の実施例も使用可能である。例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＲ１は、米国特許第６８２１９５０号に記載されている基のいずれかであっても良い。ここで注意して頂きたいのは、本明細書に記載されている式のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦは、本明細書及び米国特許第６８２１９５０号に記載された意味を有するものであり、ホウ素、炭素、重水素、フッ素などの化学元素を示すものではない。前記の化合物は、本明細書では総称的にＧＰＣＲＡと呼ばれる。
ある実施形態では、補体阻害剤はＣ５ａ受容体阻害剤（例えばＣ５ａ拮抗薬）である。例えば、補体阻害剤は次の配列を有するペプチドである：ＨＣ−［ＯＲＮ−ＰＲＯ−ｄＣＨＡ−ＴＲＰ−ＡＲＧ］（配列番号４５）（式中、ＨＣはヒドロシンナモン酸塩、ｄＣＨＡはｄ−シクロヘキシルアミン、ＯＲＮは１−オルニチンであり、角括弧はアミド結合による環状化を意味する。別の実施形態では、同じ略語を用いると、補体阻害剤は以下の配列を有するペプチドである：Ａｃ−ＰＨＥ−［ＯＲＮ−ＰＲＯ−ｄＣＨＡ−ＴＲＰ−ＡＲＧ］（配列番号４６）。ある実施形態では、図８に示される化合物である。本発明のある実施形態では、補体阻害剤はＣ３ａ受容体阻害剤（例えばＣ３ａ拮抗薬）である。
ＧＰＣＲＡの作成方法、構造の確認方法及びＧＰＣＲ調節因子としての活性の試験方法は、米国特許第６８２１９５０に開示されている。かかる化合物のいくらかは、Ｐｒｏｍｉｃｓ（ブリズベーン、オーストラリア）から入手可能である。ある実施形態では、補体阻害剤はＰＭＸ２０５である。
（Ｃ．長時間作用性の治療薬）
本発明のある実施形態では、治療薬の少なくとも一つは長時間作用性の薬剤である。例えば、ある補体阻害剤は、徐放性調剤の成分として提供されていなくても、内因的に長時間活性を持続する場合がある。長時間作用性の治療薬は、例えば、医学的に許容できる量を液体媒質の溶液で投与すると、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも９ヶ月又は少なくとも１２ヶ月の活性期間を有する。長時間作用性の治療薬は液体媒質の溶液の形で投与しても良いし、治療的に活性又は不活性な１つ又はそれ以上の追加の成分を任意で含む固形又は半固形の調剤の成分であってもよい。
別の実施形態では、長時間作用性ではない治療薬でも、長時間作用性を有するように修飾される。かかる修飾は、例えば、蛋白質分解酵素など、種々の内因性分子の活性に対して薬剤を安定化させる。適切な修飾は当業者には周知であり、例えば、ペグ化がそれに含まれる。
本発明のある実施形態では、長時間作用性の治療薬は、徐放性調剤（例えば眼内インプラント又は本明細書に記載される他の徐放性調剤）の成分として投与される。
（ＩＩＩ． 治療薬を含む液体組成物）
本発明のある実施形態では、治療薬（例えば、本明細書に記載される治療薬）の少なくとも一つは、液体媒質の溶液の形で投与される。適切な調製品（例えば、１つ又はそれ以上の治療薬からなる実質的に純粋な調製品）を製薬的に許容できる担体、希釈剤、溶媒などと組み合わせることにより、製薬的に適切な組成物（すなわち、眼への投与用として製薬的に許容できる組成物）を調製しても良い。調製品には、製薬的に許容できる担体、希釈剤などを含めても良い。適切な担体は当業者には周知であり、例えば、注射用の滅菌水や生理食塩水などがそれに含まれる。
治療薬を製薬的に許容できる塩として提供しても良い。製薬的に許容できる無機及び有機の酸及び塩基から導かれる塩がそれに含まれる。適切な酸性塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート及びウンデカン酸塩が含まれる。本発明は、本明細書に開示する化合物の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。
水溶性、油溶性又は分散性製品をかかる四級化により得ることができる。
溶液又は懸濁液には、注射用蒸留水、生理食塩水又は眼への投与が許容される他の溶媒などの無菌希釈剤、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝液及び食塩やデキストロースなどの張度調整剤などの成分を含めることができる。ｐＨは塩酸や水酸化ナトリウムなどの酸や塩基で調整できる。調製品はガラス製又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は単回又は複数回投与用のバイアルに封入し、商品販売及び／又は他の方法で使用できる。懸濁液という用語には、液体媒質中の粒子を含む組成物が含まれる。ある実施形態では、粒子は本質的に治療薬で構成される。別の実施形態では、粒子には、重合体などの薬物放出成分及び、任意に、１つ又はそれ以上の追加成分（賦形剤など）が含まれる。
本発明のある実施形態では、液体組成物は、細胞で治療薬の吸収を促進する薬剤、作用部位で治療薬の生物利用能を向上させる薬剤又はその他治療薬の活性を促進する薬剤を包含する。例えば、ＲＮＡｉ薬（ｓｉＲＮＡなど）の吸収及び／又は活性を促進する種々の薬物送達ビヒクルが当業者には周知であるので、液体組成物に含めても良い。
好適な製薬調剤は製造及び貯蔵の条件下で安定であり、細菌や真菌などの微生物による汚染作用を防いでも良い。
（ＩＶ． 徐放性調剤）
本発明で使用される徐放性調剤は、長期間、眼又はその一部又は一領域内に、治療濃度の薬物を提供する。治療レベルの薬物が存在する期間は、例えば、少なくとも１、２、４又は６週間、少なくとも１、２、３、４、６、８、１０、１２、１５、１８、２４ヶ月又はそれ以上である。放出は、徐放性調剤の投与直後又は少し後（例えば２４時間以内）に始まるようにしても良い。若しくは、放出は遅らせても良い（例えば、投与後少なくとも２４時間後に開始）。放出は、限定されないが、安定して行っても良いし、間歇的に（例えば、大量の薬物を放出するバースト期間を設けて）行っても良いし、若しくは安定した放出期間とバースト期間を交互に行っても良い。ある実施形態では、徐放性調剤を眼に投与する場合、治療薬はコントロールされた速度又は所定の速度で放出される。そういう速度は、例えば、約０．００３ｍｇ／日と約５０００ｍｇ／日の間、又は約０．０１ｍｇ／日と約５ｍｇ／日の間、又は約０．０５ｍｇ／日と約１ｍｇ／日の間である。ある実施形態では、放出速度は１μｇ／日と５μｇ／日の間である。
本発明で使用される徐放性調剤は、通常、治療薬及び調剤の徐放性を促進する追加の成分、要素又は構造体を含む。徐放性を提供するのに有効な追加の成分、要素又は構造体は、本明細書では、薬物送達調節成分と呼ばれる。薬物送達調節成分は、放出の動力学をコントロールするように設計しても良い。調剤の物理的性質（例えば、固形又は半固形構成成分の形状及び全表面積）が徐放性に影響を及ぼす場合があることは、理解して頂けるであろう。別の例として、活性薬剤を包含する粒子を圧縮すれば、圧縮しない場合と比較して、放出時間が長くなる場合がある。ある実施形態では、構造体は、少なくとも部分的には治療薬自体によっても提供されるし、任意に、投与部位に存在する１つ又はそれ以上の物質（イオンや蛋白質など）によっても提供される。ある実施形態では、投与される組成物に追加される薬物送達調節成分が必要でない場合もある。例えば、液体媒質中に治療薬を含む組成物が、投与後、ゲルの特徴を有する構造体を形成する場合がある。治療薬は、構造体の分解に合わせて時間をかけて放出されるようにしても良い。薬物送達調節成分は、治療薬と物理的に結合する重合体母材を含む、又はそれで構成されるようにしても良い。例えば、治療薬は、重合体母材に包括、包埋又は封入されていても良い。徐放性調剤は、個別の眼内インプラントの形態であっても良いし、複数のナノ粒子、ミクロ粒子又はリポソーム、半固形物又はゲルなどの粘性材料であっても良い。治療薬は、徐放性調剤の約１％乃至９０％の重量％であるのが好ましいであろう。更に好ましいのは、治療薬が徐放性調剤の約２０％乃至約８０％の重量％の場合である。ある実施形態では、治療薬は、徐放性調剤の約４０％の重量％（例えば、３０％−５０％）である。
徐放性を提供する数多くの重合体送達ビヒクルが眼に使用されており、本発明の組成物を投与するのにも使用可能である。生体分解性の種々の重合体（例えば生体適合性の重合体）が使用できる。重合体は、直鎖、分岐鎖又は架橋形成のホモ重合体又は共重合体（ブロック共重合体を含む）であっても良い。有用な重合体には、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチド・コグリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリホスファジン、ポリリン酸エステル、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、エチレン酢酸ビニル、ポリオルトエステル、ポリエーテル、ポリ（β−アミノエステル）などが含まれるが、これに限定されるものではない。ペプチド、コラーゲンやアルブミンなどの蛋白質、キトサン、アルギン酸塩、ヒアルロン酸（又はその誘導体）などの多糖類及びデンドリマー（例えばＰＡＭＡＭデンドリマー）も有用である。かかる調剤の調製方法は、当業者には周知である。
そのいくつかは商業的にも（例えばＡｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから）入手可能である。かかる重合体又はその組み合わせが、本発明の種々の実施形態で使用できる。
他の一般的な重合体には、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリカーバメート又はポリウレア、架橋形成のポリ酢酸ビニル類、エステル量４乃至８０％のエチレンビニルエステル共重合体（例えばエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）共重合体）、エチレンへキサン酸ビニル共重合体、エチレンプロピオン酸ビニル共重合体、エチレン酪酸ビニル共重合体、エチレンペンタン酸ビニル共重合体、エチレン酢酸ビニルトリメチル共重合体、エチレン酢酸ビニルジエチル共重合体、エチレンブタン酸ビニル−３−メチル共重合体、エチレンブタン酸ビニル３−３−ジメチル共重合体、エチレン安息香酸ビニル共重合体、それらの混合体などが含まれる。
ポリオルトエステルは眼に導入され、徐放性眼薬送達の面で好ましい特徴が証明されている（Ｅｉｎｍａｈｌ， Ｓ．， Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． ＶＩｓ． Ｓｃｉ．， ４３（５）， ２００２）。ポリラクチド粒子は、その懸濁液を硝子体内に注入後、薬剤を網膜及びＲＰＥへ送達するのに用いられている（Ｂｏｕｒｇｅｓ， Ｊ−Ｌら， Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．， ４４（８）， ２００３）。
本発明の種々の実施形態に用いられる種々の眼内インプラント及び他の眼薬送達系を含む徐放性調剤が、例えば、米国特許第６６９２７５９号、第６３３１３１３号、第５８６９０７９号、第５８２４０７２号、及びＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．第１０／９１８５９７号（公開第２００５００４８０９９号）、第１０／８３７３５７号（公開第２００５０２４４４６９号）、第１１／１２２号（公開第２００５０２４４４７２号）及び第１１／１６６９８号（公開第２００５０２８１８６１号）、並びに前出の数多くの他の特許及び出版物に記載されている（全て本明細書に援用する）。
徐放性調剤の調製方法には、治療薬を重合体成分と組み合わせ、又は混合することにより、混合物を形成するステップが含まれる。混合物は押し出し成形、圧縮、鋳型成形などを行い、単一の組成物に形成しても良い。任意で、加熱及び／又は加圧しても良い。単一の組成物から、患者の眼に入れるのに適した個別のインプラント又は粒子を形成しても良い。活性治療薬を重合体母材に組み入れる他の方法は、当業者には周知である。重合体母材は、棒状、円盤状、ウェーハなど様々な形状、サイズ（長さ、幅など）及び容量に成形できる。典型的な形状には、円柱状、螺旋状、コイル状又は螺旋状、ネジ状、立体状、円錐状、楕円状、両凸状、半球形、略半球形などが含まれる。
本発明のある実施形態では、眼内インプラントは、注射針の中空軸内に納まるサイズ及び形状、例えば２２、２５、２７、３０、３３又は３５ゲージ針（又は２２と３５の間のゲージ針）である。非限定的に、円柱状インプラントの典型的なサイズは、長さ約０．５乃至８ｍｍ、直径約０．１乃至２ｍｍ（例えば、約０．７５ｍｍ乃至約１．５ｍｍ）である。他の形状（例えば、断面が長方形又は正方形の棒状構造体）を有するインプラントでは、断面の最も離れた二点が、せいぜい０．１ｍｍ乃至１ｍｍの間隔であっても良い。特別の実施形態では、針を用いて投与される眼内インプラントの長さ又は最大サイズは、約５ミクロンと約２ｍｍの間、又は約１０ミクロンと約１ｍｍの間である。あるいは、長さ又は最大サイズは、１ｍｍを超えている、又は２ｍｍを超えている（例えば３ｍｍ又は１０ｍｍまで）。人間の硝子体腔は、長さが例えば１乃至１０ｍｍの種々の形状を有する比較的大きいインプラントを収容できる。
本発明のある実施形態では、インプラントは、眼（例えば硝子体）の中へのインプラントの挿入及び／又はインプラントの収容を容易にするため、少なくとも多少弾力性を有していても良い。インプラントの全重量は、２５０−５０００μｇ（例えば約５００−１０００μｇ）であっても良い。より大きいインプラントを形成し、眼に投与する前に加工しても良い。比較的大量の治療薬をインプラントに納める場合は、より大きいインプラントが望ましい場合がある。
一つの実施形態では、徐放性調剤は、送達される薬物を収容する中核を実質的に非透過性の重合体外層が覆っている生体適合性の眼内インプラントであり、当該外層には１つ又はそれ以上の開口部が設けられている。１つ又はそれ以上の開口部は、装置の使用中、体液がその装置に入ることができ、装置内の薬物（例えば、装置内に溶解、封入又は包埋された薬物）が装置の外に移動できるようにするためのものである。ある実施形態では、開口部の全表面積は、装置の全表面積の１０％未満である。本発明のある実施形態では、眼内インプラントは、治療薬がインプラントの外に拡散できるように、治療薬にとって透過性のある被膜外層を含んでいる。被膜層の組成、構造及び／又は厚さは、特定の透過及び拡散速度を与えるように選択できる。
薬物は、眼内インプラント内に、乾燥粉末、粒子、顆粒又は圧縮固体として包含できる。薬物は溶液の形であっても良いし、重合体母材内に分散していても良い。眼内インプラントは、重合体母材中に均一に分配された活性薬剤であっても良い（例えば、一体構造であっても良い）。別の実施形態では、活性薬剤は重合体母材中に不均一に分配されている。例えば、インプラントの離散領域に活性薬剤の固体粒子が含まれていても良いし、活性薬剤の貯留部が重合体母材に封入されていても良い。治療薬は非均一なパターンで母材中に分配されていても良い。例えば、インプラントには、インプラント内の第二の部分と比べて治療薬の濃度の高い部分が含まれていても良い。異なる組成物を有し、濃度又は空孔率など異なる物理的特性を有する多層構造も可能である。例えば、各層に異なる治療薬又はその組み合わせが含まれていても良い。別の実施形態では、比較的分解しにくい層と比較的分解しやすい層が散在している。
母材形成用に含まれている生体分解性の重合体母材は、酵素又は加水分解に不安定なものであっても良い。水溶性の重合体は、加水分解性又は生体分解性の不安定な架橋構造と架橋形成させ、水不溶性の重合体を形成しても良い。安定性の度合いは、例えば、単量体の選択、ホモ重合体、共重合体又はその混合体の使用及び重合体内の末端酸性基の存在などにより様々である。重合体の生体分解性及びその結果である徐放性調剤の徐放性の増大は、使用される重合体材料の相対平均分子量によっても影響を受ける場合がある。放出性を調整するため、調剤の中に異なる分子量の同じ又は異なる重合体母材を含めても良い。例えば、重合体の平均分子量は、約５乃至５００ｋＤ（例えば、約１０乃至１００ｋＤ又は１５乃至５０ｋＤ）の範囲内であっても良い。
ナノ粒子又はミクロ粒子は、非限定的に、粉末乾燥、相分離、単一又は二重のエマルジョン、溶媒蒸発、溶媒抽出、単純及び複雑なコアセルベーションなど、当業者に周知の方法で作成できる。微粒子状の重合体組成物も、顆粒化法、押出成形及び／又は球状化法を用いて作成できる。組成物には、異なる組成物及び又は特性を有するナノ粒子又はミクロ粒子を含めても良い。
粒子調製に使用する条件は、所望のサイズ又は特性（例えば、疎水性、親水性、外的形態、粘着性、形状など）次第で変えて良い。粒子の調製方法及び使用条件（例えば、溶媒、温度、濃度、空気の流速など）も、治療薬及び／又は複合体母材の組成次第である。
本発明に使用されるミクロ粒子及びナノ粒子は様々な大きさを持つことができる。一般的に、ミクロ粒子の直径は、５００ミクロン以下（例えば、１ミクロンと５００ミクロンの間、５０ミクロンと５００ミクロンの間、１００ミクロンと２５０ミクロンの間、２０ミクロンと５０ミクロンの間、１ミクロンと２０ミクロンの間、１ミクロンと１０ミクロンの間など）であり、ナノ粒子の直径は１ミクロン未満（例えば、１０ｎｍと１００ｎｍの間、１００ｎｍと２５０ｎｍの間、１００ｎｍと５００ｎｍの間、２５０ｎｍと５００ｎｍの間、２５０ｎｍと７５０ｎｍの間、５００ｎｍと７５０ミクロンの間など）である。
前述の方法で調製した粒子のサイズ範囲が所望の範囲外である場合、粒子は例えば篩などを用いてサイズ分けできる。粒子はサイズ（例えば直径）又は形状が実質的に均一であっても良いし、サイズ及び／又は形状が不均一であっても良い。実質的に球状であっても良いし、他の形状であっても良い。その場合、相対寸法は、直径ではなく、直線寸法の最長部分である。
本発明のある実施形態では、徐放性調剤には治療薬とゲル形成物質が含まれる。本発明のある実施形態では、水溶性のゲル形成物質及び治療薬を含む溶液は、適切な方法（例えば、ゲル形成物質を含む溶液に治療薬を添加する方法）を用いて、溶液中で水溶性のゲル形成物質及び治療薬を組み合わせることにより調製できる。組成物は、被験者の眼の適切な領域に局所的に送達される。溶液は、投与部位又はその近くで、急速にゲルを形成する。
治療薬はゲル内に包埋されている。治療薬はゲルの外に拡散され、ゲルが分解されるに従い時間と共に放出され、ゲルと外的に直接接触する、又はその近くに存在する組織及び構造体へ連続的に提供される。ある実施形態では、溶液は眼の強膜の後部に投与される。注射（例えば、２５、２７又は３０ゲージ針などを用いて）やカテーテルなどにより送達される。別の実施形態では、溶液は硝子体内へ投与される。ある実施形態では、ゲルは、固相と液相の中間の特性（流動性）を示す構造体である。構造体は、固体連続相及び液相を含む固形又は半固形のコロイドであっても良い。構造体は、当業者が容易に認識可能な典型的なゲルの外観を有していても良い。
ある実施形態では、ゲル形成物質として水溶性のコラーゲンが使用される。コラーゲンは、最初は水溶性（水性の媒質中）であり低粘性の溶液を形成するが、適切な条件（例えば哺乳類の被験者へ投与される時に遭遇する条件）下で、急速にゲルを形成できる。本発明では、コラーゲンが最初は水溶性であり、適切な条件下で急速にゲルを形成できるならば、様々なタイプのコラーゲン調製品が使用可能である。適切なコラーゲン調製品及び製造方法が、米国特許第５４９２１３５号、第５８６１４８６号、第６１９７９３４号、第６２０４３６５号、及び国際公開第００／４７１３０号に記載されているが、本発明はかかる調製品又は方法に限定るものではない。かかるコラーゲンは水溶性の形態で調製され、適切なイオン濃度を有する生理学的液体又は他の液体に接した際に、急速にゲルを形成する。本発明によれば、コラーゲン溶液を眼又は眼の近くへ注入又は導入することにより、恐らく生理学的液体と接触することにより、ゲル形成が行われる。しかし、本発明は、ゲル形成のメカニズムに関しては全く限定されていない。更に、前述の通り、ゲルはｉｎ ｖｉｔｒｏで形成し、その後適切な部位に移植しても良い。
本発明で使用される他のゲル形成物質には、ヒアルロン酸及びその修飾体、アルギン酸塩などの多糖類及びその修飾体、自己組織化ペプチドなどが含まれるが、これに限定されるものではない。例えば、アルギン酸及びその修飾体、ヒアルロン酸及びその修飾体、及び本発明の種々の実施形態で使用される他の水溶性ゲル形成物質の詳細な記載は、米国特許第６１２９７６１号を参照のこと。他の重合体ヒドロゲル前駆体には、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）やＴｅｔｒｏｎｉｃｓ（登録商標）などのポリエチレンオキサイド／ポリエチレングリコール・ブロック共重合体が含まれる。かかる化合物は、Ｓｔｅｉｎｌｅｉｔｎｅｒら， Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ＆ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ， ７７：４８−５２（１９９１）及びＳｔｅｉｎｌｅｉｔｎｅｒら， Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ， ５７：３０５−３０８（１９９２）に記載されている通り、水素結合及び／又は温度変化により架橋を形成する。使用可能な他の素材は、フィブリンやゼラチンなどの蛋白質である。重合体混合物も使用できる。例えば、混合すると水素結合によりゲル化するポリエチレンオキサイドとポリアクリル酸の混合物も使用できる。
本発明で使用されるゲル形成物質は、通常、例えば水性媒質に少なくとも部分的に溶解する、又は本発明のある実施形態では、実質的に又は完全に溶解する。例えば、ゲル形成組成物中のゲル形成物質は、重量％で、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、若しくはそれ以上溶解しても良い。ある実施形態では、本質的に１００％が溶解する。水性媒質は、水以外に１つ又はそれ以上の液体（例えば種々のアルコール）を含んでいても良い。一般的に、媒質中の液体の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は１０％は水である。
共有結合的に架橋形成可能なヒドロゲル前駆体も有用である。例えば、水溶性のポリアミン（キトサンなど）は水溶性のジイソチオシアネート（ポリエチレングリコール・ジイソチオシアネートなど）と架橋形成が可能である。イソチオシアネートはアミンと反応して、化学的に架橋形成したゲルを形成する。アルデヒドはアミンと反応する。例えば、ポリエチレングリコール・ジアルデヒドも使用できる。ヒドロキシル化した水溶性重合体も使用できる。
本発明のある実施形態では、治療薬は、リンキング部分を通して、重合体などの薬物送達調節成分に共有結合又は非共有結合する。リンキング部分は、開裂し、薬物送達調節成分から治療薬を放出することにより、徐放性を提供する。例えば、リンキング部分は、蛋白質分解酵素などの内因性の酵素により開裂する部位を含むペプチドであっても良いし、化学変化を起こしやすい又は加水分解されやすい結合（例えば、ジスルフィド結合、エステル部分など）を含んでいても良い。
蛋白質やＲＮＡｉ薬などの生体高分子である治療薬を発現する細胞は、眼へ移植可能であり、徐放性を提供する本発明のある実施形態で有用である。米国特許第６４３６４２７号は、生物学的に活性な分子の細胞源を含む生物適合性カプセルを移植することにより、生物学的に活性な分子を送達する方法を提供する。
本発明のある実施形態では、徐放性調剤にはリポソームが含まれる。例えば、リポソームの懸濁液が投与される。リポソームは、例えば、米国特許第４５２２８１１号及び本明細書の他の参考文献に記載されている当業者に周知の方法で調製できる。標的リポソーム（例えば、抗体標的リポソーム）及びペグ化リポソームを含むリポソームが、Ｈａｎｓｅｎ ＣＢら， Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ． １２３９（２）：１３３−４４， １９９５；Ｔｏｒｃｈｉｌｉｎ ＶＰら， Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ， １５１１（２）：３９７−４１１， ２０００１；Ｉｓｈｉｄａら， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ４６０（１）：１２９−３３， １９９９に記載されている。
徐放性調剤やインプラントなどの調製のために選択する物質及び方法は、化合物の活性を保持する物質及び方法であり、この点は当業者には周知である。例えば、変性又は活性の喪失を引き起こすので、ポリペプチドなどの薬剤は過剰に加熱しないことが望ましい。更に、徐放性調剤には、治療活性がなく、調剤の徐放性に貢献しない種々の成分が含まれている場合があることも、当業者には周知である。そういう成分には、使用条件下で眼への投与に適合しているという条件の下に、可塑剤、溶解剤、溶解度低下剤、拡散剤などが含まれる（米国特許第６３３１３１３号を参照）。例えば、徐放性調剤には、治療薬の溶解度を向上させる効果のあるβ−シクロデキストリンが含まれる。β−シクロデキストリンは、インプラントの約０．５％（ｗ／ｗ）乃至約２５％（ｗ／ｗ）の量を提供しても良い。あるインプラントでは、β−シクロデキストリンは調剤の約５％（ｗ／ｗ）乃至約１５％（ｗ／ｗ）の量が提供される。他の調剤には、γ―シクロデキストリン及び／又はシクロデキストリン誘導体が含まれる。
本明細書では、徐放性調剤には、賦形剤成分（有効量の緩衝剤、保存剤など）も含まれる。適切な水溶性緩衝剤には、非限定的に、アルカリ及びアルカリ土類の炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、琥珀酸塩など（例えば、リン酸、クエン酸、ホウ酸、酢酸、重炭酸、炭酸などのナトリウム塩）が含まれる。かかる薬剤は、系のｐＨを約２と約９の間、より好ましくは約４と約８の間に維持する量であるのが望ましい。
従って、緩衝剤は、重量％で系全体の約５％含まれていても良い。適切な水溶性保存剤には、重亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノンール、チメロサル、酢酸フェニル水銀、ホウ酸 フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、パラベン、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、それらの混合物などが含まれる。かかる薬剤は、重量％で、０．００１％乃至５％、好ましくは０．０１％乃至２％含まれていても良い。かかる薬剤は、本明細書に記載されるある種の液体組成物にも使用できる。
本発明のある実施形態では、徐放性調剤は、細胞で治療薬の吸収を促進する薬剤、作用部位で治療薬の生物利用能を向上させる薬剤又はその他治療薬の活性を促進する薬剤を包含する。例えば、ＲＮＡｉ薬（ｓｉＲＮＡなど）の吸収及び／又は活性を促進する種々の薬物送達ビヒクルが当業者には周知であるので、徐放性調剤に含めても良い。
必要に応じて、治療薬、重合体及び他の修飾体の割合は、例えば、数個のインプラントを種々の割合のかかる成分で製剤化し、経験的に決定しても良い。放出速度の測定には、溶解試験又は放出試験に関するＵＳＰ承認の方法が使用できる（ＵＳＰ ２３；ＮＦ １８（１９９５）ｐｐ．１７９０−１７９８）。インプラントはｉｎ ｖｉｖｏでも試験できる。
薬剤を含む１つ又はそれ以上の貯留部を有し、その薬剤又はその一部を１つ又はそれ以上の貯留部から周囲の環境へ放出する装置又はチップも、治療薬の徐放性調剤の範疇に含めることができる（例えば、米国特許第５７９７８９８及び６９７６９８２を参照）。様々な方法で放出が可能である。例えば、薬剤を透過しない経時的に分解する生体分解性のキャップを貯留部が有していれば、そのキャップが分解すると治療薬が放出される。キャップの厚さを変えれば、放出も様々な時間に起こすことができる。機械的、電気的又は他の手段で、貯留部から薬剤を放出させることができる。かかる放出を調節するため、任意で、外部制御手段を用いても良い。放出は、所定の時間に、及び／又は所定の量を提供できる。
（Ｖ． 投与方法）
第一及び第二の治療薬を投与するのに、様々な方法、手技及び手順が利用できる。本発明のある実施形態では、投与は硝子体内注入で行う。医師間で多少の違いは存在するけれども、硝子体内注入手順は、非限定的に、以下の方法で行われる。眼の張力度は、通常、張力計で測定し、炎症は臨床的に等級付けされる。眼はナトリウムチャンネル遮断剤（ノボカインなど）で麻酔をかけ、散瞳剤（交感神経興奮性、抗副交感神経性又は筋麻痺性）で処置し、更に麻酔剤と抗生物質で処置する。検眼鏡を瞼の下へ挿入し、患者は横を見るように言われる。カリパスを用いて角膜縁から２ｍｍの距離を測定し、注入部位を決定する（これは注射針で水晶体を刺すのを避けるために行われる）。注射針付（例えば２２、２５、２７又は３０ゲージ針）の注射器（例えば１ｍｌ又は０．５ｍｌの注射器）に、５０−１００μｌの薬剤（例えば１ｍｇのアバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）又は０．３ｍｇのマキュジェン（Ｍａｃｕｇｅｎ））を充填する。あるいは、予め薬剤を充填した注射器を用いる。次に、注射針を注入部へ挿入し、針の先が硝子体腔の中間部に到達するまで差し込み、薬剤を徐々に注入する。注射器を徐々に後退させ、注入部位に湿ったガーゼで２、３秒負圧する。更に抗生物質を投与し、検眼鏡を取り除く。通常、１０分乃至６０分患者を観察し、眼圧を定期的に測定する。
他の投与方法には、脈絡膜注入、経強膜注入又は強膜パッチの使用、選択的動脈カテーテル法、経網膜、球結膜下、硝子体注入を含む眼内投与、上脈絡膜腔注入、ｓｕｂｔｅｎｏｎ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、 強膜ポケット及び強膜カットダウン注入、浸透ポンプ使用などが含まれる。脈絡膜注入及び強膜パッチングにおいては、臨床医は、鎮痛剤や眼筋麻痺薬などの適切な麻酔薬を使用後、眼の局所アプローチを行う。治療化合物を含む注射針が被験者の脈絡膜又は強膜へ向けられ、無菌状態で挿入される。注射針が適切な部位に配置されたら、脈絡膜及び強膜のいずれか又は両方へ化合物が注入される。
黄斑退化及び／又は他の眼内症状を治療するために行う薬剤の眼内投与に関しては、種々の方法が当業者には周知である。適切な方法であれば、本発明では、いずれを用いても構わない。例えば、米国特許第５６３２９８４号及び第５７７０５８９号を参照のこと。米国特許第６３７８５２６号は、網膜の上部で、治療薬又は診断薬を経強膜注入する方法を提供する。この方法は、眼の後部へ薬剤を送達する最小侵襲性の手技を提供する。
前述の手順を僅かに改良するだけで、又は全く改良なしで、本発明の第一及び第二の治療薬を投与できる。標準の注入時間及び注入圧、又は適切に改良した注入時間及び注入圧が利用可能である。例えば、合計注入時間は、単一の薬剤を注入する場合よりも長くなる場合がある。改良が必要ならば、勿論、少なくとも部分的には、特定の手順、治療薬及びその調剤の性質及び臨床医により使用される方法により、それは決定される。例えば、一つの実施形態では、第二の治療薬（例えば眼内インプラント）を含む徐放性調剤は注射針に充填される。注射針は、徐放性調剤を既に充填した状態で臨床医に提供されても良いし、臨床医が注射針に徐放性調剤を充填しても良い。臨床医が注射針を注射器へ取り付ける。
第一の治療薬を含む適当な容量（適量を含む）の溶液を注射器へ入れ、前記の手順で硝子体内注入を行う。注射器のプランジャを押すと、第一の治療薬と徐放性調剤が硝子体内へ（硝子体内注入以外の方法が用いられる場合は、眼の他の箇所へ）注入される。別の実施形態では、第一の治療薬を含む適当な容量の溶液を充填した注射器が、任意で、第二の治療薬を含む徐放性調剤を予め充填した注射針と共に、臨床医へ提供される。従って、臨床医は、治療薬の測定、希釈又は他の操作を行う必要がない。
別の実施形態では、両治療薬が個別の注射器に充填される。注入は注射針／注射器アセンブリを用いて行われる。注射器には第一の治療薬が含まれる。より一般的には、注射器には第一の治療薬を含む組成物が含まれる。注射器に含まれる治療薬の投与が終わったら、その注射器は除去され、第二の治療薬を含む第二の注射器（より一般的には、第二の治療薬を含む組成物）が当該注射針に取り付けられる。第二の治療薬（又は組成物）が投与される。治療薬はいずれの順番で投与されても良い。被験者の眼から注射針の先端を除去することなく、治療薬をいくらでも投与できる。
本発明の方法の実践に使用できる注射針／注射器アセンブリの代表的実施例を図９に示す。当該アセンブリには、円筒部分及び端にストッパの付いたプランジャを有する注射器が含まれる。注射器は、通常、開口部の付いたねじ切りチップを使って注射針に取り付けられる。注射器のストッパと円筒部の端との間の部分に、治療薬（例えば血管新生阻害剤）が充填される。当該注射針には、追加の治療薬、例えば治療薬（例えば補体阻害剤）を含む眼内インプラントなどの徐放性調剤が含まれている。説明を容易にするため、図９ではインプラントは注射針の外に描かれているが、実際には、勿論、注射針の軸の内側に置かれている。被験者の眼に注射針を導入した後、プランジャを押圧することにより、注射器内の治療薬と注射針内の眼内インプラントの両方を眼に注入できる。別の実施形態では、注射器には、追加又は代替のインプラント注入手段が提供されている。
本発明のある実施形態では、第一及び第二の治療薬は、単一の手順で、眼の異なる構造体、領域、コンパートメント又は組織へ送達される。例えば、注射針又は他の道具は、注射針を挿入する際及び引き出す際に、眼の異なる構造体、領域、コンパートメント又は組織を通過する。第一及び第二の治療薬は、単一の注入手順で、眼の異なる構造体、領域、コンパートメント又は組織に注入できる。例えば、ある実施形態では、単一の手順で、一つの治療薬は硝子体へ導入され、別の治療薬は眼の異なる構造体、領域、コンパートメント又は組織へ導入される。被験者の眼の症状を急速に改善する薬剤、又は徐放性調剤の第二の治療薬のいずれかを、硝子体へ導入できる。
投与量は、組成物を眼のどの領域へ投与するかにより異なる。例えば、硝子体注入の場合、一般的に、２００μｌ、好ましくは１００μｌ以下である。ある実施形態では、注入される全液体量は、２００μｌ以下、１００μｌ以下、５０μｌ以下である。本発明のある実施形態では、被験者の眼に導入される物質（液体及び固形又は半固形の成分を含む）の全量は、５００μｌ以下、４００μｌ以下、３００μｌ以下、２００μｌ以下、１００μｌ以下、５０μｌ以下又は２５μｌ以下である。
（ＶＩ． 遺伝子療法）
本発明は遺伝子療法も含み、１つ又はそれ以上の治療薬が、ＳｉＲＮＡなどの治療薬又はＶＣＣＰなどの蛋白質をコード化する核酸であり、それは核酸の発現を方向付けるのに十分な調節要素と共に眼へ投与される。核酸療法を構成する組成物は、核酸及び許容可能な希釈剤の中の遺伝子療法ベクターで本質的に構成されるか、又は核酸又は遺伝子療法ベクターが物理的に関係している（例えば、混合している、若しくは封入又は包埋している）重合体母材などの薬物放出調節成分を含んでいる。遺伝子療法ベクターはプラスミド、ウイルス又は他のベクターである。若しくは、医薬組成物は治療用の核酸又はポリペプチドを提供する１つ又はそれ以上の細胞を含んでいても良い。かかる細胞は治療薬を細胞外空間へ分泌するのが望ましい。
遺伝子治療プロトコールに使用されるウイルスベクターには、レトロウイルス、レンチウイルス、ポリオウイルスやシンドビスウイルスなどの他のＲＮＡウイルス、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、ヘルペスウイルス、ＳＶ４０、ワクシニア及び他のＤＮＡウイルスなどが含まれるが、これに限定されるものではない。ネズミの複製欠損レトロウイルス又はレンチウイルスベクターは、遺伝子導入ベクターとして広範に使用されている。遺伝子療法の化学的方法には、リポソームなどの脂質小胞又は他の膜融合小胞を利用する担体媒介の遺伝子導入が関係している。目的の核酸を運搬する担体は、眼、体液又は血流へ容易に導入できる。担体は、身体の標的器官又は組織へ部位特異的に方向付けることができる。例えば、細胞又は組織特異的なＤＮＡ運搬リポソームが使用できる。リポソームによって運搬される外来の核酸はかかる特異的な細胞に吸収される。遺伝子導入には、リポソーム以外の脂質ベースの化合物を用いても良い。例えば、リポフェクチン及びサイトフェクチンは、負に帯電した核酸と結合する陽イオンを含む脂質ベースの化合物であり、核酸が細胞膜を通過できるように複合体を形成する。
ある種の陽イオン性重合体は、ＤＮＡなどの核酸と自発的に結合し、ナノ粒子へ濃縮される。例えば、天然の蛋白質、ペプチド又はその誘導体が使用される。ポリエチレンアミン（ＰＥＩ）、ポリリジン（ＰＬＬ）などの合成された陽イオン性重合体は、ＤＮＡを濃縮する有用な送達ビヒクルである。デンドリマーも使用できる。多くの有用な重合体は、負に帯電したＤＮＡリン酸塩とイオン間相互作用を可能にする帯電性アミノ酸、及び加水分解可能なエステル結合などの分解性領域の両方を有している。ポリ（α―（４−アミノブチル）−Ｌ―グリコール酸）、ネットワーク・ポリアミノエステル及びポリ（β―アミノエステル）などがそれに含まれる。かかる錯形成剤は、核酸分解酵素や血清成分などによる分解から核酸を保護し、表面の負電荷を減少させるので、疎水性の細胞膜（細胞質膜、リソソーム膜、エンドソーム膜、核膜など）を通過しやすくなる。ある種の錯形成剤は、細胞内輸送（エンドソームエスケープ、細胞質輸送、核への侵入など）を容易にし、核酸と解離可能である。
（ＶＩＩ． 製品）
本発明の別の実施形態では、前記疾患を治療するのに有用な組成物、装置又は道具及び、任意に、その他の素材や成形品を含む、製薬パック又はキットとも呼ばれる製品が提供される。製品には、容器、ラベル又は容器上又はその近くに配置される添付文書が含まれていても良い。適切な容器は、瓶、バイアル、注射器などである。容器はガラスやプラスチックを含む様々な素材で形成できる。容器には、組成物が単独で、又は疾患の治療に有効な別の組成物と一緒に収容される。容器には、無菌のアクセスポート（例えば、容器は、皮下注射針で穿通自在なストッパ付バイアルであっても良い）が含まれていても良い。
ラベル又は添付文書には、１つ又はそれ以上の症状（例えば、黄斑退化などの眼疾患）を治療する組成物であることが示される。製品には、（ａ）第一の治療薬を含む組成物を包含する第一の容器及び（ｂ）第二の治療薬の徐放性調剤を含む組成物を包含する第二の容器を含めても良い。本発明の当該実施形態で使用される製品は、更に、第一及び第二の組成物が特定の眼疾患（例えば湿性ＡＲＭＤ）の治療用であることを示す添付文書を含んでいても良い。若しくは、又は更に、製品には、製薬的に許容できる液体（例えば、注射用の静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液、デキストロース液など）を含む第二（又は第三）の容器を含めても良い。
本発明のある実施形態では、製品は、眼に治療薬を投与するための１つ又はそれ以上の装置又は道具を更に含んでいても良い。例えば、製品は、１つ又はそれ以上の注射針（例えば２２、２５、２７又は３０ゲージ針）及び／又は１つ又はそれ以上の注射器（例えば０．３、０．５又は１．０ｍｌ注射器）を含んでいても良い。注射針又は注射器、若しくはその両方が、治療薬の単位投薬形態を含む１つ又はそれ以上の組成物を含んでいても良い。例えば、製品は、治療薬を含む所定容量及び／又は所定量の組成物を包含する注射針又は注射器を含んでいても良い。製品は、徐放性調剤の治療薬（例えば眼内インプラント）を包含する注射針又は注射器を含んでいても良い。注射針及び注射器は互いに連結されていても良いが、必ずしもその必要はない。注射針及び／又は注射器には、着脱可能なキャップを取り付けても良い。薬剤の投薬に使用する装置に予め１つ又はそれ以上の組成物を充填しておけば、信頼性、安全性及び便利性が向上する場合がある。製品は、様々な治療薬の単位投薬形態を含む注射器を複数含んでいても良い。例えば、第一の治療薬を含む第一の注射器及び第三の治療薬を含む第二の注射器を含んでいても良い。一つの実施形態では、第一の注射器は血管新生阻害剤を含み、第二の注射器は補体阻害剤を含む。いずれかの薬剤又は両方の薬剤が液体組成物であっても良い。いずれかの薬剤又は両方の薬剤が徐放性調剤の成分であっても良い。各注射器に、単一の治療薬を含む組成物及び、任意で、製薬的に許容できる担体などの他の成分を含めても良い。若しくは、１つ又はそれ以上の注射器に、複数の治療薬を含む組成物及び、任意で、製薬的に許容できる担体などの他の成分を含めても良い。
前記の各構成要素は、一緒にして、より大きい容器（例えば、箱、金属箔、発泡スチロールなどで、その中には、任意で、別の包装材料を含めても良い）に収納しても良い。必要に応じて、光及び／又は他の環境条件から治療薬を保護し、それに悪影響を及ぼさない材料を使用するよう留意するべきである。製品には、組成物の投与方法に関する、例えば添付文書の形態の指示（例えば、各成分の組み合わせ、希釈又は他の操作に関する適切な指示）を含めても良い。一つの実施形態では、各製品には、単一の手順（すなわち第一及び第二の治療薬の眼への単回投与）で投与される、第一及び第二の治療薬を包含する適量の第一及び第二の組成物を含んでいても良い。当該手順を実施するための注射針及び注射器などの装置又は道具が、任意で含まれる。注射器又は注射針又はその両方に、治療薬を含む組成物を予め充填しておいても良い。１つ又はそれ以上の治療薬、その徐放性調剤及び／又は治療薬を眼に投与するための装置又は道具及びそれらの組み合わせを含む製品は、本発明の範囲内である。
眼へ投与される組成物は無菌であるのが好ましい。組成物は無菌成分で調製しても良いし、製造後滅菌しても良い。滅菌方法には、照射及び加熱も含まれる。使用される殺菌方法は、治療薬の活性又は生物学的又は治療上の活性を実質的に減少させないことが好ましい。眼への投与に使用される装置及び道具も、少なくとも眼へ挿入される部分は、滅菌されているのが好ましい。
（ＶＩＩＩ． 動物モデルでの試験）
黄斑退化、糖尿病性網膜症、ＣＮＶ、炎症又は他の眼疾患の１つ又はそれ以上の特徴を再現する動物モデルは、当業者には周知である。自然発症的な黄斑退化及び／又はＣＮＶ、又は処置により誘発された黄斑退化及び／又はＣＮＶを罹患したマウス、ラット、イヌ、霊長類などに、本発明の化合物を様々な用量で投与できる。黄斑退化の兆候又は症状（例えば、ＣＮＶ、ＲＰＥ及び／又はその下の結晶腔におけるリポフシンの蓄積、視細胞受光体の萎縮又は肥大、ＲＰＥ色素の変化、受光体の喪失、網膜電位図の変化など）の１つ又はそれ以上の予防又は治療を行う機能が化合物にあるかどうかが評価される。目視検査、写真撮影、組織病理学、免疫組織学なども利用できる。
レーザー処置によりＣＮＶが誘発された動物（マウス、ユカタンブタ、サルなど）も有用なモデルである（例えば、Ｂｏｒａ， Ｐ．Ｓ．ら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． １００（５）：２６７９−２６８４， ２００３；Ｚａｃｋｓ， ＤＮら， Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ， ２４３（７）：２３８４−９１， ２００２を参照）。他のモデルとしては、過酸化脂質（Ｔａｍａｉ， Ｋ．ら， Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ． ７４（２）：３０１−８， ２００２）、成長因子を含む球粒などの種々の薬剤で処置された動物も含まれる。１つ又はそれ以上の遺伝子を過剰発現又は過少発現するように遺伝子工学的に処理された動物も有用である。例えば、酵素的に不活性なカテプシンＤの突然変異形を発現する遺伝子導入マウス（ｍｃｄ／ｃｍｄマウス）は、地図状萎縮に関連する特徴を示す（Ｒａｋｏｃｚｙ， ＰＥら， Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈ．， １６１（４）， １５１５−１５２４， ２００２）。アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）仲介の血管内皮成長因子の発現は、ラットでＣＮＶを誘発する（Ｗａｎｇ， Ｆ．ら， Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ． ４４（２）：７８１−９０， ２００３）。ある動物モデルは、単球化学誘引蛋白質（Ｃｃｌ−２）又はその同族ケモカイン受容体（Ｃｃｒ−２）のいずれかが欠損している遺伝子導入マウスである（Ａｍｂａｔｉ， Ｊ．ら， Ｎａｔ Ｍｅｄ． ９（１１）：１３９０−７， ２００３；Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ． １０／６８５７０５−米国特許公開第２００４０１７７３８７号）。かかる蛋白質のいずれかが欠損している加齢マウスは、ＡＲＭＤの特徴（ＲＰＥ及び／又はその下の結晶腔におけるリポフシンの蓄積、視細胞受光体の萎縮、ＣＮＶなど）を数多く示す。かかるマウスモデルを使用した候補薬剤の効果を試験する方法は、米国特許公開第２００４０１７７３８７号に開示されている。一般的に、候補薬剤はＡＲＭＤの特徴を発現する前又はその後で投与され、少なくとも一つの眼について、結晶腔及び／又はそのリポフシン蓄積の進行又は退化を観察し、候補薬剤がブルック膜、網膜退化及び／又はＣＮＶに効果があるかどうかを調べる。
治療薬は本明細書に記載される方法で投与される。眼は、検眼鏡（例えば間接検眼鏡やスリットランプ評価）、血管造影法（蛍光血管造影法など）、組織病理学、光コヒーレンス断層撮影法、眼底写真撮影法又はそれらの組み合わせで分析できる。かかる方法はすべて、動物モデル又は人間で効果を評価するのに利用可能である。動物研究で有望な結果を示した化合物は、例えば、標準のプロトコール及びＡＲＭＤ又は糖尿病性網膜症の治療用の臨床試験指標を用いて、人間でも試験されるが、薬剤は、動物モデルの効果に関する証拠がなくても人間に投与できることは、当業者には理解されるであろう。
（ＩＸ． 被験者の識別及び応答の評価）
本発明の方法は、本発明の組成物を投与する被験者の提供も含む。被験者は、通常、黄斑退化、ＣＮＶ又はＲＮＶによって特徴付けられる眼疾患に罹患している。組成物は、かかる症状を治療又は予防するため、本発明の方法に従って被験者に投与される。従って、被験者は、通常、かかる症状に罹患する危険率が高い又は現在罹患していると確認されている。黄斑退化、ＣＮＶ、ＲＮＶなどの診断方法及び治療への応答の評価方法は、当業者には周知である。
黄斑退化関連の症状、糖尿病性網膜症又はＣＮＶに罹患する危険率が高い又は現在罹患している被験者を確認、及び／又は治療前又は治療後の被験者の眼の症状を評価するのに、適切な試験及び基準であればいずれを用いても構わない。視力は、例えば、スネレン視力表、Ｂａｉｌｅｙ−Ｌｏｖｉｅ視力表、デシマル・プログレッション（ｄｅｃｉｍａｌ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）視力表、フライブルグ視力試験、最小角度分解測定法（ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｉｎｉｍｕｍ ａｎｇｌｅ ｏｆ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ；ＭＡＲ）などを用いて測定できる。変視症（視覚歪像）は、アムスラー視力表を用いて測定しても良い。コントラスト感度は、Ｐｅｌｌｉ−Ｒｏｂｓｏｎ視力表を用いて測定しても良い。診断研究には、眼底の眼科的検査、黄斑の立体生体顕微鏡検査、経静脈蛍光眼底血管造影法、眼底写真撮影法、インドシアニングリーンビデオ血管造影法、光コヒーレンス断層撮影法（ＯＣＴ）などが含まれるが、これだけに限定されるものではない。ＯＣＴは、黄斑浮腫の指標である黄斑の厚さを測定するのに特に有用な場合がある。かかる診断研究の１つ又はそれ以上において異常を示す被験者（例えば、健全な眼と考えられる範囲から外れた被験者）は、本発明に従って治療しても良い。
被験者は、加齢関連眼疾患研究（Ａｇｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｙｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔｕｄｙ；ＡＲＥＤＳ）で用いられる分類方式に従って、初期、中期、末期ＡＲＭＤに分類しても良い。これは、アメリカ眼科学会が開発したガイドラインで説明されている（Ａｇｅ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｍａｃｕｌａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ Ｐｒａｃｔｉｖｅ Ｐａｔｔｅｒｎ （登録商標）；ＵＲＬｗｗｗ．ａａｏ．ｏｒｇ／ａａｏ／ｅｄｕｃａｔｉｏｎ／ｌｉｂｒａｒｙ／ｐｐｐ／ａｍｄ＿ｎｅｗ．ｃｆｍでダウンロードできる）。前記範疇のいずれかに該当する被験者は、本発明に従って治療を受けることができる。被験者が既にＣＮＶを進行させている場合、クラシックＣＮＶ、オカルトＣＮＶ又はその混合である場合がある。勿論、文献に記載されている他の様々な分類方式を利用しても構わない。
ＡＲＭＤは、ＡＲＭＤに罹患した親類を持つ個人にＡＲＭＤの発症率が高いことを示す研究（例えば双子の研究）に基づいて、遺伝的要素のあることが知られている。従って、ＡＲＭＤの診断を受けた近親者（例えば、両親、祖父母、兄弟姉妹、従兄弟／従姉妹、叔父／伯父、叔母／伯母）が１人又はそれ以上いる場合、その被験者はＡＲＭＤに罹患する危険率が高いと考えられる。ある種の補体成分をコード化する遺伝子（Ｈ因子遺伝子など）の遺伝子多型変異体を有する個人は、特にＡＲＭＤに罹患しやすい（例えば、Ｋｌｅｉｎ ＲＪら， Ｚｅｉｓｓ Ｃ， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ３０８（５７２０）：３８５−９， ２００５；Ｅｄｗａｒｄｓ ＡＯら， Ｓｃｉｅｎｃｅ, ３０８（５７２０）：４２１−４， ２００５；Ｈａｉｎｅｓ ＪＬら， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ３０８（５７２０）：４１９−２１， ２００５を参照）。一つの実施形態には、ＡＲＭＤに罹患しやすい１つ又はそれ以上の遺伝子型を提供又は確認する方法も含まれる。遺伝子型には、ＡＲＭＤに罹患しやすい１つ又はそれ以上の遺伝子多型の存在に関する情報が含まれる。任意に、遺伝子は補体成分（例えばＨ因子やＢ因子）をコード化している。
喫煙者及び／又は高脂肪食の摂取者もリスクが高い。ＡＲＭＤの発症率は年齢と共に上昇する。従って、約５０歳を超えた人、一般的には少なくとも６０歳又は少なくとも７０歳の人はリスクが高いと考えられる。結晶腔及び１つ又はそれ以上の他の危険因子を有している個人は、ＡＲＭＤに罹患する危険率が特に高い場合がある。大きくて境界が不鮮明な複数の結晶腔を有する個人は、特に危険率が特に高い場合がある。ＲＰＥ過色素沈着又は低色素沈着又は地図状萎縮を有する個人は、特に危険率が高い場合がある。特定の遺伝子突然変異は、種々の非一般的な黄斑退化関連の症状に関係している。糖尿病の診断を受けた被験者は、糖尿病性網膜症に罹患する危険率が高い。更に、片方の眼にＡＲＭＤを罹患した被験者は、もう一方の眼にも症状が進行する危険率が高い。
治療への応答は、前記の方法のうちいずれかを用いて評価できる。視力回復、視力喪失の予防、及び／又はＡＲＭＤ又は脈絡膜血管新生の進行の改善又は遅延化に関して、様々な治療の効果を評価するため、前記のような診断試験による判断に基づいて、数多くの研究が行われている。当業者であれば、治療の効果を判断するための適切な基準を選択できる。
被験者の眼の急速な改善は、例えば、眼疾患に関連する兆候又は症状の点で、臨床的に有意な如何なる改善であっても良い。例えば、改善は、視力表の１、２、３又はそれ以上の上の行が見えるレベルの視力（例えば、最高矯正視力）の改善であっても良い。改善は、黄斑の厚さの減少（例えば、少なくとも５０μｍ、少なくとも１００μｍ、少なくとも１５０μｍ減少など）であっても良い。改善は、網膜に現れる滲出物の面積の減少であっても良い。
改善は、被験者の眼の症状の定量的測定値が、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％又はそれ以上の増大であっても良い、ここで、定量的測定値の増大は、被験者の眼の症状の改善を表す。改善は、被験者の眼の症状の定量的測定値が少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上の減少であっても良い、ここで、減少は被験者の眼の症状の改善を表す。被験者の眼の症状の指標としてスコア方式（例えば、スコア方式は１−３、１−５、１−１０などの範囲のスコアを含む）を用いる場合、改善は、例えば、１、２、３又はそれ以上の単位の増大であっても良い。ここで、スコアの増大は、被験者の眼の症状の改善を表す。あるいは、スコアの減少が被験者の眼の症状の改善を表すスコア方式の場合は、改善は少なくとも１、２、３又はそれ以上の単位の減少であっても良い。様々なスコア方式が利用可能であることは、当業者には周知である。
例えば、スコアは整数ではなく、＋や−などの単位で表現される場合もある。勿論、各人の応答は様々であり、全ての被験者が応答するわけではないことも理解して頂きたい。動物試験及び臨床試験では、被験者の眼の症状の変化は、試験される母集団の平均変化で表現される場合もあるし、及び／又は適切な統計的試験を用いて表現される場合もある。
一つの実施例では、ＡＲＭＤに罹患している被験者は二つのグループに分けられる。視力（例えば最高矯正視力）、コントラスト感度、視覚歪像、網膜出血の数及び面積、黄斑の厚さなどの種々のパラメータが、被験者の眼の症状のベースライン表示を提供するために評価される。一つのグループは、第一の治療薬（例えば、抗ＶＥＧＦ薬（例えばルーセンティス（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ）、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）、マキュジェン（Ｍａｃｕｇｅｎ））などの血管新生阻害剤）の単回硝子体内注入を受ける。もう一つのグループは、同用量の第一の治療薬及び第二の治療薬（例えば、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）又はその誘導体などの補体阻害剤）の徐放性調剤を受ける。両方の試薬が、単回硝子体内注入で一緒に投与される。徐放性調剤は、例えば、第二の治療薬を含む円柱状又はネジ状の眼内インプラント、薬剤を含む複数の粒子、投与後ゲルなどの固形又は半固形構造体を形成する組成物などでも良い。両グループ共、一定期間観察下におかれる。視力（例えば最高矯正視力）、コントラスト感度、視覚歪像、網膜出血の数及び面積、黄斑の厚さなどのパラメータは、好ましくは、最初の評価でベースライン値を決定する際に用いたのと同じ方法及びメートル法を使って評価される。例えば、黄斑浮腫の消失はＯＣＴで観察する。眼の症状が急速に改善した被験者の数を決定するには、例えば、投与後１週間、１０日又は２週間経ってから評価する。治療された眼の症状が急速に改善（例えば、黄斑浮腫及びそれに関連した視覚障害の急速な減少）した被験者の数は、両グループ間で比較される。不安定化の平均時間（例えば、前記パラメータの１つ又はそれ以上が急速に悪化するまでの平均時間）も観察される。治療後様々な時間ポイント（例えば、３０、６０、９０、１２０、１５０及び１８０日及びその後３０日間隔（又はかかる時間ポイントの適切なサブセット））における血管新生及び／又は血管からの漏出の程度も観察される。網膜の厚さのスコアに関するベースラインからの変化が評価され、両グループ間で比較される。前記時間ポイント１つ又はそれ以上において、網膜の厚さの低下の平均が、本発明の複合治療を受けたグループの方が大きければ、それは、本発明の複合治療が、眼疾患の治療の面で効果を上げていることを示している。蛍光漏出スコアで、ベースラインからの変化を評価しても良い（蛍光漏出スコアは血管新生及び又は血管からの漏出を示しており、スコアが高ければ高いほど、血管新生及び又は血管からの漏出の量が多いことを示している）。ベースラインと比較した蛍光漏出スコアの低下の平均値が、本発明の複合治療を受けたグループの方が大きければ、それは、本発明の複合治療が、眼疾患の治療の面で効果を上げていることを示している。
前記実施例の各々が繰り返される。但し、第一及び第二の治療薬が、両方とも補体阻害剤又はその組み合わせである。例えば、第一の治療薬はＶＣＣＰで、第二の治療薬はＧＰＣＲＡである。あるいは、第一の治療薬はコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）又はその誘導体で、第二の治療薬はＶＣＣＰである。
前記実施例の各々が繰り返される。但し、一方のグループが単回の硝子体内注入により、液体媒質中に複数の治療薬を含む組成物及び少なくとも一つの治療薬を含む徐放性調剤を受ける。複数の治療薬は、例えば、異なる血管新生阻害剤であっても良い。あるいは、複数の治療薬は、１つの補体阻害剤と１つの血管新生阻害剤を含んでいても良い。徐放性調剤は、例えば、２つ又はそれ以上の補体阻害剤、又は１つの補体阻害剤と１つの血管新生阻害剤を含んでいても良い。例えば、一つの実施形態では、徐放性調剤は、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログ及びルーセンティス（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ）を含んでいる。
前記実施例の各々が繰り返される。但し、少なくとも一つの治療薬はＲＮＡｉ薬である。
例えば、第一又は第二の治療薬は、１つ又はそれ以上のＶＥＧＦイソフォーム、１つ又はそれ以上のＶＥＧＦ受容体、１つ又はそれ以上の補体成分など、１つ又はそれ以上の内因性血管新生促進分子の発現を阻害するｓｉＲＮＡである。一つの実施形態では、徐放性調剤には少なくとも２つのＲＮＡｉ薬が含まれ、各々異なる血管新生促進分子の発現を阻害する。例えば、徐放性調剤はＣａｎｄ５及びＳｉｒｎａ−０２７を含んでいても良い。
糖尿病性網膜症に罹患している被験者で、前記実施例の各々が繰り返される。
別の実施形態では、初期ＡＲＭＤ（ＡＲＥＤＳ２）から中期ＡＲＭＤ（ＡＲＥＤＳ３）への進行を阻害する本発明の組成物及び方法の能力を評価する。初期ＡＲＭＤに罹患している被験者は２つのグループに分けられる。そのうちの一つのグループは前記２つの実施例のいずれかに記載されているように、本発明の複合薬剤を受け、もう一方のグループは全く治療を受けないか、あるいは単一の薬剤（例えば、前記２つの実施例のいずれかに記載されているように、ルーセンティス（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ）、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）、マキュジェン（Ｍａｃｕｇｅｎ））で治療される等の代替治療を受ける。両グループ共、一定期間（例えば前述のように）観察される。更に、初期から中期のＡＲＭＤへ進行した被験者の割合を決定する。中期ＡＲＭＤへ進行した被験者の割合が、本発明の複合治療を受けたグループにおいて低ければ、本発明の複合治療が、眼疾患の治療の面で効果を上げていることが示される。
別の実施形態では、中期ＡＲＭＤ（ＡＲＥＤＳ３）から末期ＡＲＭＤ（ＡＲＥＤＳ４）への進行を阻害する本発明の方法の能力を評価する。中期ＡＲＭＤに罹患している被験者は２つのグループに分けられる。そのうちの一つのグループは前記２つの実施例のいずれかに記載されているように、本発明の複合薬剤を受け、もう一方のグループは全く治療を受けないか、あるいは単一の薬剤（例えば、前記２つの実施例のいずれかに記載されているように、ルーセンティス（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ）、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）、マキュジェン（Ｍａｃｕｇｅｎ））で治療される等の代替治療を受ける。両グループ共、一定期間（例えば前述のように）観察される。中期から末期のＡＲＭＤへ進行した被験者の割合を決定する。末期ＡＲＭＤへ進行した被験者の割合が、本発明の複合治療を受けたグループにおいて低ければ、本発明の複合治療が、眼疾患の治療の面で効果を上げていることが示される。
ＡＲＭＤの進行を観察する以外に、副作用及び合併症の発生率を更に観察しても良い。治療の全体的結果及びリスク利益率を評価するにあたり、副作用の考察は重要である。例えば、２つの治療がＡＲＭＤの進行の阻害又は治療の面で効果が等しい場合、副作用（例えば、前記のような重篤な合併症）の発生率が低い方が、通常、ほとんどの被験者に好まれる。本発明のある実施形態では、本発明の方法及び組成物を用いて、ＡＲＭＤなどの疾患又は様々な原因のＣＮＶ又はＲＮＶで特徴付けられる疾患の治療を行う方が、複数の薬剤を個別に投与する治療又は単一の治療薬だけが使用される治療と比較して、全副作用（例えば重篤な合併症）が、経時的（例えば１−２年の期間）に見て少ない。
（等価形態及び範囲）
当業者であれば、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態と同等のものを数多く、通常の実験法を用いて、認識又は確認できる。本発明の範囲は前記の記述には制限されず、添付の特許請求の範囲に記載されている通りである。請求項及び明細書に用いられる一つ（ａ及びａｎ）及びその（ｔｈｅ）という冠詞は、反対の意味が示されていない限り、又は文脈から別の意味が明らかでない限り、１つ又はそれ以上を意味する場合がある。例えば、請求項及び明細書に用いられる不定冠詞（ａ及びａｎ）は、反対の意味が示されていない限り、少なくとも一つを意味するものと理解されるべきである。一つのグループ中の１つ又はそれ以上のメンバー間に又は（ｏｒ）を含んでいる請求項又は記載は、反対の意味が示されていない限り、又は文脈から別の意味が明らかでない限り、グループのメンバーの１つ又はそれ以上又は全部が、所定の製品又はプロセスに存在する、使用される又は関連するならば、条件は満たされていると考えられる。本発明には、グループの中の正確に１つのメンバーだけが所定の製品又はプロセスに存在する、使用される又は関連する実施形態が含まれる。本発明には、グループのメンバー中の１つを超えるメンバー又は全てのメンバーが、所定の製品又はプロセスに存在する、使用される又は関連する実施形態も含まれる。更に、本発明には、１つ又はそれ以上の請求項（又はかかる請求項又は構成要件に関連する本明細書の一部）からの１つ又はそれ以上の制限、構成要素、節、記述用語などが別の請求項に導入されている変形、組み合わせ及び入れ替えなどが全て含まれることも理解されるべきである。例えば、非限定的に、別の請求項に依存する請求項には、同じ基本的な請求項に含まれる１つ又はそれ以上の他の請求項に見出される（又はかかる請求項又は構成要件に関連する本明細書の一部からの）１つ又はそれ以上の構成要素又は制限も含まれるように調整可能である。更に、ある組成物が請求項又は本明細書の記載に述べられている場合、反対の意味が示されていない限り、又は矛盾又は不一致の生じることが当業者にとって明らかでない限り、 本明細書に記載されたいずれかの方法に従ってその組成物を投与する方法、本明細書に記載されたいずれかの目的のためにその組成物を使用する方法、及び本明細書に記載されたいずれかの調製方法に従ってその組成物を調製する方法がそれに含まれることも理解されるべきである。本発明には、反対の意味が示されていない限り、又は矛盾又は不一致の生じることが当業者にとって明らかでない限り、１つ又はそれ以上の請求項からの１つ又はそれ以上の要素、節、記述用語などが同じ基本的な請求項に依存する別の請求項に導入される変形、組み合わせ及び入れ替えなども全て含まれる。
構成要素がマーカッシュグループ形式などで掲載されている場合、その構成要素の各サブグループも開示されていること、及び如何なる構成要素もそのグループから除去可能であることも理解されるべきである。本発明又は本発明の局面が特定の構成要素、特徴などを含んでいると述べられている場合、本発明のある実施形態又は本発明の局面は、かかる構成要素や特徴などで構成されている又は本質的に構成されていると、一般的に理解されるべきである。説明を分かりやすくするため、かかる実施形態は、本明細書の言葉であらゆる場合を具体的に説明したものではない。
本発明のある方法に、被験者に提供するという用語が含まれている場合、それは、組成物が被験者の眼を治療するために投与されることを示している。従って、被験者は眼疾患に罹患している又は罹患する危険率が高い。更に、組成物は、通常、医者又は外科医（例えば眼科医で、組成物を投与する人と同じ場合もあれば、そうでない場合もある）の推薦に基づいて、眼疾患の治療のために投与される。本発明には、提供するステップが明白に含まれている実施形態、及び提供するステップが含まれていない実施形態が含まれる。本発明には、黄斑退化、ＣＮＶ又はＲＮＶにより特徴付けられる眼疾患に罹患している被験者又は罹患する危険率の高い被験者を確認するステップの実施形態も含まれる。
範囲が定義されている場合は、エンドポイントもその中に含まれる。本発明には、片方のエンドポイント又は両方のエンドポイントが除外される実施形態も含まれる。更に、別の記載がない限り、又は文脈及び当業者の理解から別の意味が明らかでない限り、範囲であらわされた値は、本発明の異なる実施形態では、文脈が明白に別の意味を示していない限り、当該範囲の下限単位の１０分の１まで、当該範囲内のあらゆる特定の値又は部分範囲を含む。
本発明の組成物又は方法（例えば、治療薬、徐放性調剤、徐放性調剤の調製方法など）に関する実施形態、投与方法、眼疾患又はその症状又はその特徴付け、又は被験者の特徴付けのいずれかが、従来の技術の存在に関連しているか否かを問わず、如何なる理由によってでも、１つ又はそれ以上の請求項から除外される場合がある。
図１Ａ−１Ｅは、眼の前部及び後部（１Ａ及び１Ｂ）及び眼の外層（１Ｃ−１Ｅ）の概略図である。図１Ｃは正常な眼、図１ＤはドライＡＲＭＤに罹患している眼、図１Ｅは湿性ＡＲＭＤに罹患している眼である。ＯＮＬ＝外顆粒層；ＩＳ＝内節；ＯＳ＝外節；ＲＰＥ＝網膜色素上皮層；ＢＭ＝ブルック膜；ＣＣ＝脈絡毛細管板。Ｔｅｚｅｌ， Ｔ．，ら， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １０（９）， ４１７−４２０， ２００４より引用。 図１Ａ−１Ｅは、眼の前部及び後部（１Ａ及び１Ｂ）及び眼の外層（１Ｃ−１Ｅ）の概略図である。図１Ｃは正常な眼、図１ＤはドライＡＲＭＤに罹患している眼、図１Ｅは湿性ＡＲＭＤに罹患している眼である。ＯＮＬ＝外顆粒層；ＩＳ＝内節；ＯＳ＝外節；ＲＰＥ＝網膜色素上皮層；ＢＭ＝ブルック膜；ＣＣ＝脈絡毛細管板。Ｔｅｚｅｌ， Ｔ．，ら， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １０（９）， ４１７−４２０， ２００４より引用。 図１Ａ−１Ｅは、眼の前部及び後部（１Ａ及び１Ｂ）及び眼の外層（１Ｃ−１Ｅ）の概略図である。図１Ｃは正常な眼、図１ＤはドライＡＲＭＤに罹患している眼、図１Ｅは湿性ＡＲＭＤに罹患している眼である。ＯＮＬ＝外顆粒層；ＩＳ＝内節；ＯＳ＝外節；ＲＰＥ＝網膜色素上皮層；ＢＭ＝ブルック膜；ＣＣ＝脈絡毛細管板。Ｔｅｚｅｌ， Ｔ．，ら， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １０（９）， ４１７−４２０， ２００４より引用。 図２は、補体制御蛋白に見出されるモジュールであるショートコンセンサスリピート（ＳＣＲ）のコンセンサス配列を示す。Ｓｍｉｔｈ， ＳＡ， ら， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ７４（１２）， ５６５９−５６６６， ２０００より引用。 図３Ａ及び図３Ｂは、ワクシニアウイルス補体制御蛋白前駆体（配列番号３３）及び成熟ワクシニアウイルス補体制御蛋白前駆体（配列番号３４）の配列を示す。 図４は種々のオルトポックスウイルス分離株から得られた成熟補体制御蛋白の配列比較（配列番号３５−４２）を示す。対応する遺伝子座を列挙している。Ｓｍｉｔｈ， ＳＡ， ら， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ７４（１２）， ５６５９−５６６６， ２０００を部分修正。 図５は、複数の補体制御蛋白及びそのフラグメントのＳＣＲドメイン構造、Ｋ＋Ｒ残基の数、％Ｋ＋Ｒ残基、ｐＩ、推定上のヘパリン結合部位の数、溶血及び／又はヘパリン結合阻害能力の比較を示す。Ｓｍｉｔｈ， ＳＡ， ら， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ７４（１２）， ５６５９−５６６６， ２０００を部分修正。ドメインはＳＣＲモジュールである。従って、例えば、ｒＶＣＰ ＳＣＲ（２， ３， ４）は、ＶＣＰから組み換えにより得たＳＣＲｓ ２， ３及び４を含むポリペプチドである。 図６は、ＳＰＩＣＥ（配列番号４４）のアミノ酸配列を示す。 図７は、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）の構造及びコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）と比べて補体阻害活性が増大しているコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログの構造を示す。同図は、ヒト補体の阻害に関して、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）及びコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログのＩＣ５０も示している。図の上部に描かれているペプチド鎖のアミノ酸４及び９は、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）に関して左下に、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログに関して右下に示してある。従って、Ｘ４及びＸ９と印されている箱は、コンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）（左）及びコンプスタチン（ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）アナログ（右）に関して図の下部に示されているＸ４及びＸ９をそれぞれ表している。 図８は、本発明で使用される代表的化合物を示す。 図９は、第一及び第二の治療薬を充填した注射針／注射器アセンブリを示す。

Claims (65)

  1. 黄斑退化、ＣＮＶ又はＲＮＶによって特徴付けられる眼疾患を治療する方法であって、有効量の第一及び第二の治療薬を被験者の眼に単一の手順で投与するステップを含み、前記第一の治療薬が前記被験者の眼の症状を急速に改善し、前記第二の治療薬が第二の治療薬用の徐放性調剤として投与されることを特徴とする眼疾患を治療する方法。
  2. 前記急速な改善には、前記治療薬投与後2週間以内に視力を改善することが含まれる請求項１に記載の方法。
  3. 前記手順が注入法であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  4. 前記手順が注入法であり、前記第一及び第二の治療薬が被験者の眼の硝子体に注入されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  5. 前記手順が注入法であり、投与前に、前記第一の治療薬が注射器内に含まれ、前記第二の治療薬を含む徐放性調剤が注射器に取り付けられた注射針に含まれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  6. 前記第一の治療薬が注射器内の液体媒質に溶解し、前記第二の治療薬を含む徐放性調剤が注射針内の眼内インプラントを含むことを特徴とする請求項５に記載の方法。
  7. 前記第一の治療薬が血管新生阻害剤であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  8. 前記第一の治療薬が抗ＶＥＧＦ剤であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  9. 前記第一の治療薬が、ＶＥＧＦに結合する抗体及びＶＥＧＦに結合する核酸からなる群から選択される抗ＶＥＧＦ剤であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  10. 前記第一の治療薬が、ベバシズマブ、ラニビズマブ及びペガプタニブからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  11. 前記第二の治療薬が、補体阻害剤であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  12. 前記第二の治療薬が、ウイルス補体制御蛋白及びペプチド又は補体成分に結合する小分子からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  13. 前記第二の治療薬が、コンプスタチン又はその誘導体であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  14. 前記第二の治療薬がＧＰＣＲＡであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  15. 前記第一の治療薬が血管新生阻害剤であり、前記第二の治療薬が補体阻害剤であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  16. コンプスタチン又はその誘導体及びＣ５ａ誘導体が投与されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  17. 前記Ｃ５ａ阻害剤がＣ５ａ受容体拮抗剤であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
  18. 前記第一の治療薬が投与前に液体媒質に溶解又は懸濁されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  19. 前記徐放性調剤が前記第二の治療薬を含む眼内インプラントを包含することを特徴とする請求項１に記載の方法。
  20. 前記徐放性調剤がポリマー性物質を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  21. 前記ポリマー性物質が生体分解性であることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
  22. 前記ポリマー性物質が、ポリラクティック酸（ＰＬＡ）、ポリグルコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチドコグリコリド（PLGA）、ポリホスファジン、ポリリン酸エステル、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、エチレンビニル酢酸塩、ポリオルトエステル、ポリエーテル、ポリベータアミノエステル、前記ポリマーのいずれかに見出される単量体を含む共重合体、コラーゲン、アルブミン、キトサン、アルギネート、ヒアルロン酸及び前記ポリマーのいずれかの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
  23. 前記徐放性調剤が、前記第二の治療薬を含むナノ粒子、ミクロ粒子、デンドリマ又はリポソームを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  24. 前記徐放性調剤が、前記第二の治療薬を包括又は封入する固形又は半固形であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  25. 前記徐放性調剤が、前記第二の治療薬が共有結合している不活性物質を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  26. 前記第一の治療薬が液体媒質中可溶性又は粒子の形態で投与され、前記第二の治療薬が固形又は半固形中又はそれと結合して投与されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  27. 前記第二の治療薬が、前記徐放性調剤として投与された場合に、前記第一の治療薬の活性期間よりも長い活性期間を有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
  28. 前記第一の治療薬を単独薬として投与した場合に、被験者が眼の症状の改善を経験する期間と比較し、前記第二の治療薬を投与した場合に、被験者が改善を経験する期間が長く持続することを特徴とする請求項１に記載の方法。
  29. 前記眼疾患が湿性ＡＲＭＤであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  30. 前記第一及び第二の治療薬を投与する2週間前以内に、前記被験者が知覚可能な眼の症状の悪化を経験することを特徴とする請求項１に記載の方法。
  31. 前記第一の治療薬の活性期間よりも長い時間周期で、前記方法を更に1度以上実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
  32. 黄斑退化、ＣＮＶ又はＲＮＶによって特徴付けられる眼疾患を治療する方法であって、第一及び第二の組成物を被験者の眼に単一の手順で投与するステップを含み、前記第一の組成物が前記被験者の眼の症状を急速に改善させる血管新生阻害剤又は補体阻害剤を含み、前記第二の組成物が血管新生阻害剤又は補体阻害剤を含む徐放性調剤を含むことを特徴とする眼疾患を治療する方法。
  33. 前記単一の手順が硝子体内注入であることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
  34. 前記血管新生阻害剤が抗ＶＥＧＦ剤であることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
  35. 前記血管新生阻害剤が、抗体又はＶＥＧＦと結合する抗体フラグメント及びＶＥＧＦに結合する核酸からなる群から選択される抗ＶＥＧＦ剤であることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
  36. 前記血管新生阻害剤が、ベバシズマブ、ラニビズマブ及びペガプタニブからなる群から選択されることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
  37. 前記補体阻害剤が、ウイルス補体制御蛋白及び補体成分に結合するペプチドからなる群から選択されることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
  38. 前記補体阻害剤がコンプスタチン又はその誘導体であることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
  39. 前記血管新生阻害剤が、ベバシズマブ、ラニビズマブ及びペガプタニブからなる群から選択され、前記補体阻害剤がコンプスタチン又はその誘導体であることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
  40. 前記第一治療薬が、液体媒質中少なくとも一部溶解又は懸濁して提供されることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
  41. 前記第二治療薬が、少なくとも3ヶ月間にわたり被験者の眼の治療レベルを維持するように、前記眼内インプラントから放出されることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
  42. 第一及び第二治療薬を被験者の眼に投与する方法であり、（ｉ）前記第一の治療薬を含む溶液又は懸濁液の注入と、（ｉｉ）第二の治療薬を含む固体の眼内インプラント、複数の粒子又は第二の治療薬を含むゲル形成組成物とを、単一の注入法で被験者の眼へ注入することを包含する方法
  43. 前記第一及び第二治療薬が、被験者の眼の硝子体に注入されることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
  44. （ｉ）前記溶液又は懸濁液と、（ｉｉ）固体の眼内インプラント、複数の粒子又はゲル形成組成物が、単一の注射針／注射器アセンブリを用いて注入されることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
  45. 前記第一の治療薬が、前記被験者の眼の症状を急速に改善することを特徴とする請求項４２に記載の方法。
  46. 前記第二の組成物の活性期間が、前記第一の組成物の活性期間よりも長いことを特徴とする請求項４２に記載の方法。
  47. 前記第二の治療薬が、前記被験者の眼の症状を急速には改善しないことを特徴とする請求項４２に記載の方法。
  48. 前記第二の治療薬が、前記第一の治療薬の活性期間よりも長い活性期間を有することを特徴とする請求項４２に記載の方法。
  49. 前記第一の治療薬の活性期間よりも長い時間周期で、前記投与ステップを更に1度以上繰り返すステップを含むことを特徴とする請求項４２に記載の方法。
  50. （ｉ）眼疾患を治療するのに有効な第一の治療薬と、（ｉｉ）第二の治療薬を含む注射針を含む製品。
  51. 注射器を更に含むことを特徴とする請求項５０に記載の製品。
  52. 注射器を更に含み、前記注射器が前記第一の治療薬を含むことを特徴とする請求項５０に記載の製品。
  53. 製品が前記第一の治療薬の単位投薬形態を含むことを特徴とする請求項５０に記載の製品。
  54. 製品が前記第一の治療薬の単位投薬形態と、前記第二の治療薬の単位投薬形態とを含むことを特徴とする請求項５０に記載の製品。
  55. 注射器を更に含み、製品が少なくとも一つのコンパートメントを有し、前記注射器及び注射針が製品の単一のコンパートメントに収容されていることを特徴とする請求項５０に記載の製品。
  56. 注射器を更に含み、前記注射器と注射針が互いに結合していることを特徴とする請求項５０に記載の製品。
  57. 注射器を更に含み、製品は少なくとも二つのコンパートメントを有し、前記注射器と注射針が各個別のコンパートメントに収容されていることを特徴とする請求項５０に記載の製品。
  58. （ｉ）眼疾患を治療するのに有効な第一の治療薬と、（ｉｉ）眼疾患を治療するのに有効な第二の治療薬を含む製品であり、各治療薬は個別の注射器に包含されている製品。
  59. 注射針を更に含む請求項５８に記載の製品。
  60. 眼疾患の複合治療を提供する方法であり、前記請求項５０乃至５９のいずれかに記載の製品の提供を含むことを特徴とする方法。
  61. 前記提供のステップが、前記製品を薬局又は医療提供施設へ発送することを含む請求項６０に記載の方法。
  62. 注射針及び注射器のアセンブリであり、前記注射針は眼疾患用の第一の治療薬を含む徐放性調剤を含み、前記注射器は眼疾患用の第二の治療薬を含み、前記第二の治療薬は液体媒質中溶解又は懸濁されていることを特徴とする注射針及び注射器のアセンブリ。
  63. 前記徐放性調剤が、眼内インプラント、複数の粒子又はゲル形成物質を含むことを特徴とする請求項６２に記載の注射針及び注射器のアセンブリ。
  64. 前記第一の治療薬が補体阻害剤又は血管新生阻害剤であり、前記第二の治療薬が補体阻害剤又は血管新生阻害剤であることを特徴とする請求項６２に記載の注射針及び注射器のアセンブリ。
  65. 前記第一の治療薬が補体阻害剤であり、前記第二の治療薬が血管新生阻害剤であることを特徴とする請求項６２に記載の注射針及び注射器のアセンブリ。
JP2013086862A 2006-01-19 2013-04-17 眼の障害のための注射可能複合療法 Pending JP2013155189A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76097406P 2006-01-19 2006-01-19
US60/760,974 2006-01-19
US11/544,389 2006-10-06
US11/544,389 US8168584B2 (en) 2005-10-08 2006-10-06 Methods of treating age-related macular degeneration by compstatin and analogs thereof

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008551458A Division JP2009523821A (ja) 2006-01-19 2007-01-19 眼の障害のための注射可能複合療法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015179993A Division JP2016028081A (ja) 2006-01-19 2015-09-11 眼の障害のための注射可能複合療法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2013155189A true JP2013155189A (ja) 2013-08-15

Family

ID=38179525

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008551458A Pending JP2009523821A (ja) 2006-01-19 2007-01-19 眼の障害のための注射可能複合療法
JP2013086862A Pending JP2013155189A (ja) 2006-01-19 2013-04-17 眼の障害のための注射可能複合療法
JP2015179993A Pending JP2016028081A (ja) 2006-01-19 2015-09-11 眼の障害のための注射可能複合療法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008551458A Pending JP2009523821A (ja) 2006-01-19 2007-01-19 眼の障害のための注射可能複合療法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015179993A Pending JP2016028081A (ja) 2006-01-19 2015-09-11 眼の障害のための注射可能複合療法

Country Status (8)

Country Link
US (6) US8168584B2 (ja)
EP (1) EP1993673B1 (ja)
JP (3) JP2009523821A (ja)
AU (2) AU2007207385B2 (ja)
DK (1) DK1993673T3 (ja)
ES (1) ES2644752T3 (ja)
PL (1) PL1993673T3 (ja)
WO (1) WO2007084765A2 (ja)

Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7431710B2 (en) 2002-04-08 2008-10-07 Glaukos Corporation Ocular implants with anchors and methods thereof
US8246569B1 (en) 2004-08-17 2012-08-21 California Institute Of Technology Implantable intraocular pressure drain
US8043609B2 (en) 2004-10-08 2011-10-25 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Viral complement control proteins for eye disorders
US7947267B2 (en) * 2004-10-08 2011-05-24 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Viral complement control proteins for eye disorders
US8168584B2 (en) 2005-10-08 2012-05-01 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating age-related macular degeneration by compstatin and analogs thereof
ES2493921T3 (es) 2006-03-14 2014-09-12 University Of Southern California Dispositivo MEMS para la administración de agentes terapéuticos
NZ571300A (en) 2006-04-07 2011-12-22 Warner Chilcott Co Llc Antibodies that bind human protein tyrosine phosphatase beta (HPTPBeta) and uses thereof
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
WO2008060359A2 (en) 2006-09-29 2008-05-22 Surmodics, Inc. Biodegradable ocular implants and methods for treating ocular conditions
WO2008048675A2 (en) * 2006-10-20 2008-04-24 Celldex Therapeutics, Inc. Treatment for age-related macular degeneration and other diseases of the eye
PL2148691T3 (pl) * 2007-02-05 2015-12-31 Apellis Pharmaceuticals Inc Analogi kompstatyny do stosowania w leczeniu stanów zapalnych układu oddechowego
US11078262B2 (en) 2007-04-30 2021-08-03 Allergan, Inc. High viscosity macromolecular compositions for treating ocular conditions
US20110092446A1 (en) * 2007-07-20 2011-04-21 Cedric Francois Compositions and methods for treatment of trauma
KR20150080007A (ko) * 2007-10-02 2015-07-08 포텐시아 팔마큐티칼스, 인크. 겔로부터 콤스타틴 유사체의 지속적 운반
MX2010006840A (es) 2007-12-20 2010-08-12 Univ Southern California Aparato y métodos para suministrar agentes terapeuticos.
MX2010007382A (es) 2008-01-03 2010-12-20 Univ Southern California Dispositivos implantables para suministro de farmacos, y aparato y metodos para recargar los dispositivos.
EP2257250A2 (en) * 2008-01-29 2010-12-08 Gilbert H. Kliman Drug delivery devices, kits and methods therefor
JP2011518116A (ja) * 2008-02-21 2011-06-23 ユニバーシティ オブ ケンタッキー リサーチ ファウンデーション トール様受容体３拮抗薬としての超小型ｒｎａ
US20110054031A1 (en) * 2008-02-21 2011-03-03 Ista Pharmaceuticals, Inc. Ophthalmic NSAIDS as Adjuvants
WO2009121065A2 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Apellis Ag Modulation and repletion/enhancement of the complement system for treatment of trauma
ES2338400B1 (es) * 2008-05-06 2011-09-14 David Benet Ferrus Conjunto de moleculas antiangiogenicas y su uso.
US8231609B2 (en) 2008-05-08 2012-07-31 Minipumps, Llc Drug-delivery pumps and methods of manufacture
US9333297B2 (en) 2008-05-08 2016-05-10 Minipumps, Llc Drug-delivery pump with intelligent control
ES2534864T3 (es) 2008-05-08 2015-04-29 Minipumps, Llc Bombas implantables y cánulas para las mismas
WO2009137777A2 (en) 2008-05-08 2009-11-12 Replenish Pumps, Llc Implantable drug-delivery devices, and apparatus and methods for filling the devices
US9877973B2 (en) 2008-05-12 2018-01-30 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
WO2009140246A2 (en) 2008-05-12 2009-11-19 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
US10064819B2 (en) 2008-05-12 2018-09-04 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
US9095404B2 (en) 2008-05-12 2015-08-04 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
US8821870B2 (en) * 2008-07-18 2014-09-02 Allergan, Inc. Method for treating atrophic age related macular degeneration
US8623395B2 (en) 2010-01-29 2014-01-07 Forsight Vision4, Inc. Implantable therapeutic device
CN104887389B (zh) 2009-01-29 2017-06-23 弗赛特影像4股份有限公司 后段给药
WO2010093945A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Glaukos Corporation Uveoscleral drug delivery implant and methods for implanting the same
GB0904427D0 (en) * 2009-03-13 2009-04-29 Lachmann Peter Treatment of diseases related to hyperactivity of the complement system
EP2424556A4 (en) * 2009-04-27 2013-07-31 Jerini Ophthalmic Inc EXTENDED RELEASE FORMULATIONS OF PEPTIDOMIMETIC MEDICAMENTS AND USES THEREOF
HUE035378T2 (en) * 2009-05-01 2018-05-02 Univ Pennsylvania Compstatin with peptide framework and C-terminal modifications
WO2012071476A2 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 David Haffner Drug eluting ocular implant
US10206813B2 (en) 2009-05-18 2019-02-19 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
GB2470378A (en) * 2009-05-20 2010-11-24 Univ Westminster A controlled release composition for intraocular delivery of a therapeutic agent
WO2010135717A2 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Complement assays and uses thereof
CN102576385B (zh) 2009-08-18 2016-02-24 迷你泵有限责任公司 具有自适应控制的电解药物输送泵
TWI492769B (zh) 2009-09-23 2015-07-21 Alcon Res Ltd 可注射的水性眼用組成物及其使用之方法
US10166142B2 (en) 2010-01-29 2019-01-01 Forsight Vision4, Inc. Small molecule delivery with implantable therapeutic device
EP2538929A4 (en) 2010-02-25 2014-07-09 Univ Johns Hopkins PROLONGED DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS TO AN OCULAR COMPARTMENT
WO2011135400A1 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 Indian Institute Of Technology Bombay Nanoparticulate in-situ gels as vitreous humor substitutes for ocular diseases
WO2011163394A2 (en) 2010-06-22 2011-12-29 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Compstatin analogs for treatment of neuropathic pain
US20130324482A1 (en) * 2010-07-09 2013-12-05 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Compstatin analogs for treatment of rhinosinusitis and nasal polyposis
AU2011285548B2 (en) 2010-08-05 2014-02-06 Forsight Vision4, Inc. Combined drug delivery methods and apparatus
SI2600930T1 (sl) 2010-08-05 2021-08-31 Forsight Vision4, Inc. Injekcijska naprava za dajanje zdravila
WO2012019047A2 (en) * 2010-08-05 2012-02-09 Forsight Vision4, Inc. Subconjunctival implant for posterior segment drug delivery
HUE057267T2 (hu) 2010-08-05 2022-05-28 Forsight Vision4 Inc Berendezés szem kezelésére
WO2012068549A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
US8349005B2 (en) 2011-01-03 2013-01-08 Masatoshi Murata Method for burying implant to choroid
US9327037B2 (en) 2011-02-08 2016-05-03 The Johns Hopkins University Mucus penetrating gene carriers
US9919099B2 (en) 2011-03-14 2018-03-20 Minipumps, Llc Implantable drug pumps and refill devices therefor
US9603997B2 (en) 2011-03-14 2017-03-28 Minipumps, Llc Implantable drug pumps and refill devices therefor
US10286146B2 (en) 2011-03-14 2019-05-14 Minipumps, Llc Implantable drug pumps and refill devices therefor
RU2653439C9 (ru) 2011-05-11 2018-10-16 Апеллис Фармасьютикалс, Инк. Клеточно-реактивные аналоги компстатина, аналоги компстатина длительного действия или аналоги компстатина нацеленного действия и их применение
US10245178B1 (en) 2011-06-07 2019-04-02 Glaukos Corporation Anterior chamber drug-eluting ocular implant
EP2726016B1 (en) 2011-06-28 2023-07-19 ForSight Vision4, Inc. An apparatus for collecting a sample of fluid from a reservoir chamber of a therapeutic device for the eye
US9883968B2 (en) 2011-09-16 2018-02-06 Forsight Vision4, Inc. Fluid exchange apparatus and methods
CN104039351A (zh) 2011-10-13 2014-09-10 阿尔皮奥治疗学股份有限公司 用于治疗血管渗漏综合征和癌症的方法
AU2012340107B2 (en) 2011-11-18 2017-06-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Polymer protein microparticles
BR112014013205A2 (pt) * 2011-12-01 2020-10-27 Protevobio, Inc. proteína de fusão, seu uso e seu método de produção, composição farmacêutica, ácido nucleico, e kit
KR20140109430A (ko) * 2012-01-04 2014-09-15 쿠아크 파마수티칼스 인코퍼레이티드 Casp2에 대한 이중-가닥 rna 화합물 및 그 용도
WO2013116061A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Forsight Vision4, Inc. Insertion and removal methods and apparatus for therapeutic devices
CA2867381C (en) 2012-03-16 2016-09-20 The Johns Hopkins University Controlled release formulations for the delivery of hif-1 inhibitors
CN104394891B (zh) 2012-03-16 2019-04-16 约翰霍普金斯大学 用于递送活性剂的非线性多嵌段共聚物-药物结合物
US9533068B2 (en) 2012-05-04 2017-01-03 The Johns Hopkins University Drug loaded microfiber sutures for ophthalmic application
JOP20200175A1 (ar) 2012-07-03 2017-06-16 Novartis Ag حقنة
AU2013100071C4 (en) * 2012-07-03 2013-05-02 Novartis Ag Device
EP3660033B9 (en) * 2012-11-15 2022-06-22 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Long-acting compstatin analogs and related compositions and methods
US20160194359A1 (en) * 2012-11-15 2016-07-07 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Cell-reactive, long-acting, or targeted compstatin analogs and related compositions and methods
WO2014124006A1 (en) 2013-02-05 2014-08-14 The Johns Hopkins University Nanoparticles for magnetic resonance imaging tracking and methods of making and using thereof
WO2014152959A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
US10517759B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Glaukos Corporation Glaucoma stent and methods thereof for glaucoma treatment
WO2014152391A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Cell-penetrating compstatin analogs and uses thereof
US9597227B2 (en) 2013-03-15 2017-03-21 Abbott Medical Optics Inc. Trans-sclera portal for delivery of therapeutic agents
EP4302736A3 (en) 2013-03-28 2024-04-03 ForSight Vision4, Inc. Ophthalmic implant for delivering therapeutic substances
US9968623B2 (en) * 2013-08-29 2018-05-15 Lanny Leo Johnson Prepackaged sterile syringe or containers with various substance concentrations with or without bioactive reagent
US9655862B2 (en) * 2013-10-29 2017-05-23 Shaker A. Mousa Ocular nanoformulation and method of use in angiogenesis-mediated disorders
WO2015184173A1 (en) 2014-05-29 2015-12-03 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
EP3166550B1 (en) 2014-07-11 2023-12-13 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Surgical tool for ocular tissue transplantation
KR102416726B1 (ko) 2014-07-15 2022-07-05 포사이트 비젼4, 인크. 안구 이식물 전달 디바이스 및 방법
WO2016022750A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Forsight Vision4, Inc. Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof
US10500091B2 (en) 2014-11-10 2019-12-10 Forsight Vision4, Inc. Expandable drug delivery devices and methods of use
US10485757B2 (en) 2015-01-27 2019-11-26 The Johns Hopkins University Hypotonic hydrogel formulations for enhanced transport of active agents at mucosal surfaces
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035409A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
US11925578B2 (en) 2015-09-02 2024-03-12 Glaukos Corporation Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity
CN108290057A (zh) 2015-09-23 2018-07-17 爱尔皮奥治疗有限公司 用tie-2的激活剂治疗眼内压的方法
US11564833B2 (en) 2015-09-25 2023-01-31 Glaukos Corporation Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same
EP3359555B1 (en) 2015-10-07 2023-12-20 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Dosing regimens
AU2016355345A1 (en) 2015-11-20 2018-05-31 Forsight Vision4, Inc. Porous structures for extended release drug delivery devices
CN108474039B (zh) 2015-12-03 2022-06-07 雷杰纳荣制药公司 抗vegf剂在制备用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性患者的药物中的用途
AU2017210042B2 (en) * 2016-01-20 2021-01-21 396419 B.C. Ltd. Compositions and methods for inhibiting Factor D
IL305200A (en) * 2016-03-31 2023-10-01 Omeros Corp MASP-2 suppressing agents for use in suppressing angiogenesis
CN109195556B (zh) 2016-04-05 2021-03-26 弗赛特影像4股份有限公司 可植入眼睛药物递送装置
CN109937025B (zh) 2016-04-20 2022-07-29 多斯医学公司 生物可吸收眼部药物的递送装置
EP3562512A4 (en) * 2016-11-28 2020-12-23 Indian Institute Of Technology, Delhi FORMULATION FOR THE STABILIZATION OF BIOTHERAPEUTICS
WO2018136827A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Vitrisa Therapeutics, Inc. Stem-loop compositions and methods for inhibiting factor d
JP7102423B2 (ja) * 2017-02-16 2022-07-19 イェダ リサーチ アンド ディベロップメント カンパニー リミテッド リポソームの薬物送達ビヒクル
IL294069B2 (en) 2017-03-01 2023-11-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Aryl, heteroaryl and heterocyclic pharmaceutical compounds for the treatment of medical disorders
WO2018160892A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
CA3059304A1 (en) * 2017-04-07 2018-10-11 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Dosing regimens and related compositions and methods
JP7493796B2 (ja) * 2017-07-11 2024-06-03 サステインドナノシステムズエルエルシー 超圧縮医薬製剤
CN111163767A (zh) 2017-08-02 2020-05-15 艾其林医药公司 治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症的治疗方案
IT201700101582A1 (it) * 2017-09-12 2019-03-12 Milano Politecnico Dispositivo per rilascio intraoculare
CA3185107A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Immunowake Inc. Vegfr-antibody light chain fusion protein
WO2019103906A1 (en) 2017-11-21 2019-05-31 Forsight Vision4, Inc. Fluid exchange apparatus for expandable port delivery system and methods of use
MX2020010323A (es) 2018-04-03 2021-01-08 Ngm Biopharmaceuticals Inc Agentes de union al componente del complemento c3 (c3) y metodos para su uso.
HUE057693T2 (hu) * 2018-04-06 2022-05-28 Univ Pennsylvania Fokozott oldhatóságú és javított farmakokinetikai tulajdonságú kompsztatin analógok
WO2019221576A1 (ko) * 2018-05-17 2019-11-21 광주과학기술원 Ccn5를 유효성분으로 포함하는 망막질환 예방 또는 치료용 약학 조성물
US11519020B2 (en) 2018-05-25 2022-12-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of associating genetic variants with a clinical outcome in patients suffering from age-related macular degeneration treated with anti-VEGF
WO2020041301A1 (en) 2018-08-20 2020-02-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement factor d medical disorders
KR20210057086A (ko) 2018-09-06 2021-05-20 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 다니코판의 형태체 형태
EP3846803A4 (en) 2018-09-06 2022-08-10 Achillion Pharmaceuticals, Inc. MACROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
WO2020069024A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of complement factor d inhibitors
WO2020223209A1 (en) 2019-04-29 2020-11-05 Aerpio Pharmaceuticals, Inc. Tie-2 activators targeting the schlemm's canal
WO2020227366A1 (en) * 2019-05-06 2020-11-12 The Regents Of The University Of California Materials and methods for treating age-related macular degeneration
WO2021011927A1 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Complement inhibitor dosing regimens
MX2022015327A (es) * 2020-06-05 2023-02-22 Occurx Pty Ltd Compuestos y metodos para el tratamiento de trastornos oculares.
USD1033637S1 (en) 2022-01-24 2024-07-02 Forsight Vision4, Inc. Fluid exchange device
WO2024015981A2 (en) * 2022-07-14 2024-01-18 Character Biosciences, Inc. Therapeutic compositions and methods for age-related macular degeneration
WO2024110878A1 (en) 2022-11-24 2024-05-30 Amyndas Pharmaceuticals Us Llc Compstatin analogs for vector-based therapy

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08280800A (ja) * 1995-04-12 1996-10-29 Nissho Corp ２液注射用プレフィルドシリンジ
WO2002011793A1 (fr) * 2000-08-08 2002-02-14 Medical Information Services, Inc. Seringue pour preparation de necessaire d'injection, valve coulissante intermediaire pour seringues et preparation de necessaire d'injection
JP2004065461A (ja) * 2002-08-05 2004-03-04 Vekuson:Kk キット製剤用注射器、注射器型キット製剤用中間摺動弁、及び、注射器型キット製剤、並びにｘ線造影剤キット製剤
WO2005110436A2 (en) * 2004-04-30 2005-11-24 Allergan, Inc. Macromolecule-containing sustained release intraocular implants and related methods

Family Cites Families (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2295746A1 (fr) 1974-12-23 1976-07-23 Francaise Coop Pharma Nouveaux derives du tryptophane a activite nerveuse centrale renforcee
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
IT1179866B (it) 1984-12-12 1987-09-16 Rotta Research Lab Derivati del triptofano farmaceuticamente attivi e composizioni farmaceutiche che li contengono
US4576750A (en) 1985-04-22 1986-03-18 Merck & Co., Inc. Tryptophan derivative
US5157110A (en) 1988-08-20 1992-10-20 The Government Of The United States Of America Synthetic, anti-complement protein
IL95942A0 (en) 1989-10-13 1991-07-18 Syntex Inc Collagen-containing ophthalmic formulation
US6395888B1 (en) 1996-02-01 2002-05-28 Gilead Sciences, Inc. High affinity nucleic acid ligands of complement system proteins
US6582959B2 (en) * 1991-03-29 2003-06-24 Genentech, Inc. Antibodies to vascular endothelial cell growth factor
EP0512733A2 (en) 1991-05-03 1992-11-11 Washington University Modified complement system regulator
US5492135A (en) 1992-09-09 1996-02-20 Devore; Dale P. Collagen modulators for use in photoablation excimer laser keratectomy
US5482135A (en) 1993-06-29 1996-01-09 Deere & Company Combined hydraulic reservoir and vehicle axle
WO1995003009A1 (en) 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
WO1995003807A1 (en) 1993-07-27 1995-02-09 The University Of Sydney Treatment of age-related macular degeneration
US5470952A (en) 1993-10-20 1995-11-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. CNTF and IL-6 antagonists
US5443505A (en) 1993-11-15 1995-08-22 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible ocular implants
US5776970A (en) 1994-04-28 1998-07-07 Yeda Research And Development Co. Ltd. Tryptophan derivatives as protein tyrosine kinase blockers and their use in the treatment of neoplastic diseases
IL117645A (en) * 1995-03-30 2005-08-31 Genentech Inc Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration
US5869079A (en) 1995-06-02 1999-02-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents
US6129761A (en) 1995-06-07 2000-10-10 Reprogenesis, Inc. Injectable hydrogel compositions
US6346398B1 (en) 1995-10-26 2002-02-12 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor
EP0894002A4 (en) 1996-03-13 2001-11-14 Univ Pennsylvania NEW PEPTIDES INHIBITING SUPPLEMENT ACTIVATION
US6299895B1 (en) 1997-03-24 2001-10-09 Neurotech S.A. Device and method for treating ophthalmic diseases
AU3487697A (en) 1996-06-14 1998-01-07 Johns Hopkins University School Of Medicine, The Use of chimeric vaccinia virus complement control proteins to inhibit complement
JPH1087700A (ja) 1996-06-17 1998-04-07 Smithkline Beecham Corp Ｃ３ａ受容体およびＣ３ａを用いる治療およびスクリーニング方法
US5797898A (en) 1996-07-02 1998-08-25 Massachusetts Institute Of Technology Microchip drug delivery devices
US6051698A (en) * 1997-06-06 2000-04-18 Janjic; Nebojsa Vascular endothelial growth factor (VEGF) nucleic acid ligand complexes
AUPO755097A0 (en) 1997-06-25 1997-07-17 University Of Queensland, The Receptor agonist and antagonist
US6169057B1 (en) 1997-09-04 2001-01-02 The Regents Of The University Of California Use of tryptophan and analogs as plant growth regulators
WO1999013899A1 (en) 1997-09-17 1999-03-25 Trustees Of The University Of Pennsylvania Peptides and peptidomimetics for inhibiting complement activation
US8088386B2 (en) 1998-03-20 2012-01-03 Genentech, Inc. Treatment of complement-associated disorders
JPH11197234A (ja) 1998-01-09 1999-07-27 Koken Co Ltd 眼科用コラーゲンゲル成形物
US7112327B2 (en) 1998-02-20 2006-09-26 Tanox, Inc. Inhibition of complement activation
WO1999044625A1 (en) 1998-03-03 1999-09-10 John Hopkins University Smallpox inhibitor of complement enzymes (spice) protein and methods of inhibiting complement activation
US6214790B1 (en) 1998-04-10 2001-04-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research Neo-tryptophan
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
US6378526B1 (en) 1998-08-03 2002-04-30 Insite Vision, Incorporated Methods of ophthalmic administration
US7084106B1 (en) 1999-01-19 2006-08-01 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Application of a viral complement inhibitory protein in the treatment and diagnosis of Alzheimer's Disease
EP1154734B1 (en) 1999-02-12 2014-10-01 ProChon Biotech Ltd. Injectable collagen-based system for delivery of cells
US7108982B1 (en) 1999-02-19 2006-09-19 University Of Iowa Research Foundation Diagnostics and the therapeutics for macular degeneration
US20020102581A1 (en) 1999-02-19 2002-08-01 Hageman Gregory S. Diagnostics and therapeutics for ocular disorders
DE60022499T2 (de) 1999-05-25 2006-11-30 King Faisal Specialist Hospital And Research Centre Neue therapeutische verwendung eines eine virale ansteckung modulierendes protein zur verhinderung von abstossung von fremdtransplantaten
US6331313B1 (en) 1999-10-22 2001-12-18 Oculex Pharmaceticals, Inc. Controlled-release biocompatible ocular drug delivery implant devices and methods
GB9930659D0 (en) 1999-12-24 2000-02-16 Bio Discovery Ltd Inhibitors of complement activation
US20050020525A1 (en) 2002-02-20 2005-01-27 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US20050032733A1 (en) 2001-05-18 2005-02-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (SiNA)
US7011952B2 (en) 2000-02-22 2006-03-14 University Of Iowa Research Foundation Diagnostics and therapeutics for macular degeneration-related disorders
KR20080023768A (ko) 2000-03-30 2008-03-14 화이트헤드 인스티튜트 포 바이오메디칼 리서치 Ｒｎａ 간섭의 ｒｎａ 서열 특이적인 매개체
DE60136272D1 (de) 2000-04-29 2008-12-04 Univ Iowa Res Found Diagnostika und therapeutika für makula degeneration erkrankungen
US6692759B1 (en) 2000-06-28 2004-02-17 The Regents Of The University Of California Methods for preparing and using implantable substance delivery devices
US7118737B2 (en) 2000-09-08 2006-10-10 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Polymer-modified synthetic proteins
EP2113516B1 (en) 2000-10-10 2014-05-21 Genentech, Inc. Antibodies against C5 inhibiting type II endothelial cell activation
WO2002044321A2 (en) 2000-12-01 2002-06-06 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Rna interference mediating small rna molecules
JP4657577B2 (ja) 2001-01-09 2011-03-23 マイクロチップス・インコーポレーテッド 眼への適用および他への適用のための可撓性マイクロチップデバイス
US20030175950A1 (en) 2001-05-29 2003-09-18 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of HIV gene expression using short interfering RNA
US20050054596A1 (en) 2001-11-30 2005-03-10 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
RS35404A (en) * 2001-11-09 2006-10-27 Eyetech Pharmaceuticals Methods for treating ocular neovascular diseases
AU2002365603A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Nanospectra Biosciences, Inc. Treatment of angiogenesis disorders using targeted nanoparticles
US7261876B2 (en) 2002-03-01 2007-08-28 Bracco International Bv Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
AUPS160602A0 (en) 2002-04-08 2002-05-16 University Of Queensland, The Therapeutic method
US20040092470A1 (en) 2002-06-18 2004-05-13 Leonard Sherry A. Dry powder oligonucleotide formualtion, preparation and its uses
ITMI20021527A1 (it) 2002-07-11 2004-01-12 Consiglio Nazionale Ricerche Anticorpi anti componente c5 del complemento e loro uso
US7148342B2 (en) 2002-07-24 2006-12-12 The Trustees Of The University Of Pennyslvania Compositions and methods for sirna inhibition of angiogenesis
WO2004026326A2 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Stichting Katholieke Universiteit Antigen uptake receptor for candida albicans on dendritic cells
EP2311479B1 (en) 2002-09-20 2014-07-23 The Trustees of The University of Pennsylvania Compstatin analogs with improved activity
AU2003277910A1 (en) 2002-09-27 2004-04-19 Novartis Ag Ocular gene therapy
AU2003284304B8 (en) 2002-10-21 2009-08-06 Nagler, Richard Surface coating comprising bioactive compound
US7595430B2 (en) 2002-10-30 2009-09-29 University Of Kentucky Research Foundation Methods and animal model for analyzing age-related macular degeneration
US20050048099A1 (en) 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
WO2004075838A2 (en) * 2003-02-21 2004-09-10 Rikshospitalet-Radiumhospitalet Hf Method and compositions for the treatment of meconium aspiration syndrome
US20060140939A1 (en) * 2003-02-21 2006-06-29 Fung Sek C M Methods for preventing and treating tissue damage associated with ischemia-reperfusion injury
US20050255144A1 (en) * 2003-04-09 2005-11-17 Directcontact Llc Methods and articles for the delivery of medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
WO2005023296A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Treatment of rheumatic diseases
US7348401B2 (en) 2003-09-10 2008-03-25 Innate Biotech, Inc. Peptides that inhibit complement activation
ES2432112T3 (es) 2004-02-10 2013-11-29 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Inhibición del factor B, de la vía alternativa del complemento y métodos relacionados
WO2005079363A2 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Archemix Corporation Aptamer therapeutics useful in the treatment of complement-related disorders
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
WO2005110435A1 (en) 2004-05-10 2005-11-24 Novacea, Inc. Prevention of arterial restenosis with active vitamin d compounds
US8840893B2 (en) 2004-06-10 2014-09-23 Omeros Corporation Methods for treating conditions associated with MASP-2 dependent complement activation
US7534448B2 (en) 2004-07-01 2009-05-19 Yale University Methods of treatment with drug loaded polymeric materials
US7947267B2 (en) 2004-10-08 2011-05-24 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Viral complement control proteins for eye disorders
US8043609B2 (en) 2004-10-08 2011-10-25 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Viral complement control proteins for eye disorders
ES2375490T3 (es) 2004-11-18 2012-03-01 Yale University Métodos y composiciones para diagnosticar degeneración macular relacionada con la edad.
CN103920142A (zh) 2005-02-14 2014-07-16 爱荷华大学研究基金会 治疗和诊断年龄相关性黄斑变性的方法和试剂
US20060257359A1 (en) 2005-02-28 2006-11-16 Cedric Francois Modifying macrophage phenotype for treatment of disease
US20090117171A1 (en) 2005-03-11 2009-05-07 Cedric Francois Compositions and methods for treatment of macular degeneration and related conditions
PL1951279T3 (pl) 2005-10-08 2017-12-29 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Kompstatyna i jej analogi w zaburzeniach oczu
US8168584B2 (en) 2005-10-08 2012-05-01 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating age-related macular degeneration by compstatin and analogs thereof
UA99591C2 (ru) 2005-11-04 2012-09-10 Дженентек, Инк. Применение ингибиторов пути комплемента для лечения глазных болезней
RU2474586C2 (ru) 2005-11-28 2013-02-10 Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания Эффективные аналоги компстатина
TW200731984A (en) 2005-12-22 2007-09-01 Alcon Mfg Ltd C3-convertase inhibitors for the prevention and treatment of age-related macular degeneration in patients with at risk variants of complement factor H
US20070196367A1 (en) 2006-02-22 2007-08-23 Valentin Dinu Methods of preventing and treating Alzheimer's disease, age related macular degeneration and other diseases involving extra-cellular debris through the inhibition of the complement system
US8410045B2 (en) 2006-03-30 2013-04-02 Drais Pharmaceuticals, Inc. Camptothecin-peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same
PL2148691T3 (pl) 2007-02-05 2015-12-31 Apellis Pharmaceuticals Inc Analogi kompstatyny do stosowania w leczeniu stanów zapalnych układu oddechowego
AP2941A (en) 2007-07-19 2014-07-31 Allexcel Inc Self-assembling amphiphilic polymers as anticanceragents
US20110092446A1 (en) 2007-07-20 2011-04-21 Cedric Francois Compositions and methods for treatment of trauma
KR20150080007A (ko) 2007-10-02 2015-07-08 포텐시아 팔마큐티칼스, 인크. 겔로부터 콤스타틴 유사체의 지속적 운반
EP2257250A2 (en) 2008-01-29 2010-12-08 Gilbert H. Kliman Drug delivery devices, kits and methods therefor
WO2009121065A2 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Apellis Ag Modulation and repletion/enhancement of the complement system for treatment of trauma
HUE035378T2 (en) 2009-05-01 2018-05-02 Univ Pennsylvania Compstatin with peptide framework and C-terminal modifications
WO2010135717A2 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Complement assays and uses thereof
EP2338520A1 (de) 2009-12-21 2011-06-29 Ludwig Maximilians Universität Konjugat mit Zielfindungsligand und dessen Verwendung
WO2012015510A2 (en) 2010-05-06 2012-02-02 Warwick Mills, Inc. Suicide bomber blast threat mitigation system
WO2011163394A2 (en) 2010-06-22 2011-12-29 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Compstatin analogs for treatment of neuropathic pain
US20130324482A1 (en) 2010-07-09 2013-12-05 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Compstatin analogs for treatment of rhinosinusitis and nasal polyposis
US20140113874A1 (en) 2010-09-23 2014-04-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Modified Compstatin With Improved Stability And Binding Properties
RU2653439C9 (ru) 2011-05-11 2018-10-16 Апеллис Фармасьютикалс, Инк. Клеточно-реактивные аналоги компстатина, аналоги компстатина длительного действия или аналоги компстатина нацеленного действия и их применение
AU2012272706B2 (en) * 2011-06-22 2017-07-06 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating chronic disorders with complement inhibitors
DK2753636T3 (da) 2011-09-07 2020-02-03 Univ Pennsylvania Compstatinanaloger med forbedret farmakokinetiske egenskaber
WO2014028861A1 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Detection of high risk drusen
US20160194359A1 (en) * 2012-11-15 2016-07-07 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Cell-reactive, long-acting, or targeted compstatin analogs and related compositions and methods
EP3660033B9 (en) 2012-11-15 2022-06-22 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Long-acting compstatin analogs and related compositions and methods
US9512180B2 (en) 2012-12-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Compstatin analogs
WO2014152391A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Cell-penetrating compstatin analogs and uses thereof
EP3023126B1 (en) 2013-07-16 2021-01-27 Beijing Mechanical Equipment Institute Fire engine suitable for fire-fighting in high-rise and super high-rise buildings

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08280800A (ja) * 1995-04-12 1996-10-29 Nissho Corp ２液注射用プレフィルドシリンジ
WO2002011793A1 (fr) * 2000-08-08 2002-02-14 Medical Information Services, Inc. Seringue pour preparation de necessaire d'injection, valve coulissante intermediaire pour seringues et preparation de necessaire d'injection
JP2004065461A (ja) * 2002-08-05 2004-03-04 Vekuson:Kk キット製剤用注射器、注射器型キット製剤用中間摺動弁、及び、注射器型キット製剤、並びにｘ線造影剤キット製剤
WO2005110436A2 (en) * 2004-04-30 2005-11-24 Allergan, Inc. Macromolecule-containing sustained release intraocular implants and related methods

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN5008024848; ＮＧ　ＥＵＧＥＮＥ　Ｗ　Ｍ: ＣＡＮＡＤＩＡＮ　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬＯＧＹ Ｖ４０　Ｎ３, 200506, Ｐ３５２-３６８ *
JPN5008024857; ＡＭＢＡＴＩ　Ｊ: ＳＵＲＶＥＹ　ＯＦ　ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬＯＧＹ Ｖ４８　Ｎ３, 2003, Ｐ２５７-２９３, ＳＵＲＶＥＹ　ＯＦ　ＯＰＨＴＨＡＬＭＯＬＯＧＹ　ＩＮＣ *
JPN5008024860; ＭＡＫＲＩＤＥＳ　Ｓ　Ｃ: ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ　ＲＥＶＩＥＷＳ Ｖ５０　Ｎ１, 1998, Ｐ５９-８７, ＷＩＬＬＩＡＭＳ　ＡＮＤ　ＷＩＬＫＩＮＳ　ＩＮＣ． *
JPN5008024861; ＪＯＨＮＳＯＮ　Ｌ　Ｖ: ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ　ＥＹＥ　ＲＥＳＥＡＲＣＨ Ｖ７３　Ｎ６, 200112, Ｐ８８７-８９６, ＡＣＡＤＥＭＩＣ　ＰＲＥＳＳ　ＬＴＤ． *
JPN5008024862; ＭＯＲＩＫＩＳ　Ｏ: ＢＩＯＣＨＥＭＩＣＡＬ　ＳＯＣＩＥＴＹ　ＴＲＡＮＳＡＣＴＩＯＮＳ Ｖ３２　Ｎ．ＰＡＲＴ１, 200402, Ｐ２８-３２ *
JPN7012001545; ＢＯＲＡ，Ｐ．Ｓ．　ｅｔ　ａｌ: 'Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ａｔｔａｃｋ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｉｎ　ｌａｓｅｒ-ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃｈｏｒｏｉｄａｌ　ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔ' Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｖｏｌ．１７４，　Ｎｏ．１, 2005, ｐ．４９１-７ *
JPN7012001547; ＰＲＥＶ２００６０００５３０７３ , 2005 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013203946B2 (en) 2016-08-04
US9056076B2 (en) 2015-06-16
US8168584B2 (en) 2012-05-01
WO2007084765A2 (en) 2007-07-26
DK1993673T3 (en) 2017-10-16
JP2016028081A (ja) 2016-02-25
US20160015810A1 (en) 2016-01-21
US20130296254A1 (en) 2013-11-07
JP2009523821A (ja) 2009-06-25
EP1993673A2 (en) 2008-11-26
AU2013203946C1 (en) 2017-02-02
EP1993673B1 (en) 2017-06-28
WO2007084765A3 (en) 2008-05-15
PL1993673T3 (pl) 2018-05-30
ES2644752T3 (es) 2017-11-30
AU2013203946A1 (en) 2013-05-02
US20160060297A1 (en) 2016-03-03
US10407466B2 (en) 2019-09-10
US20090220572A1 (en) 2009-09-03
US20070238654A1 (en) 2007-10-11
AU2007207385A1 (en) 2007-07-26
AU2007207385B2 (en) 2013-01-24
US20170349631A1 (en) 2017-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2016028081A (ja) 眼の障害のための注射可能複合療法
JP6305382B2 (ja) 眼の障害のためのコンプスタチンおよびそのアナログ
US7947267B2 (en) Viral complement control proteins for eye disorders
RU2505311C2 (ru) Пролонгированная доставка аналогов компстатина из гелей
US8043609B2 (en) Viral complement control proteins for eye disorders
EP1861114A2 (en) Compositions comprising modulators of g-protein-coupled receptor for treatment of macular degeneration
AU2016253654A1 (en) Injectable combination therapy for eye disorders

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130513

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20130513

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140603

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140820

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140825

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140925

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140930

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20141028

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20141031

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20141202

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20150512

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150911