JP2013048638A - Nogoレセプターアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
【解決手段】免疫原性Nogoレセプター−1ポリペプチド、Nogoレセプター−1抗体、その抗原結合断片、その可溶性Nogoレセプターおよび融合タンパク質ならびにこれらをコードする核酸を開示する。また、Nogoレセプターアンタゴニストポリヌクレオチドを開示する。また、かかるNogoレセプター抗体、その抗原結合断片、その可溶性Nogoレセプターおよび融合タンパク質、これらをコードする核酸ならびにアンタゴニストポリヌクレオチドを含む組成物、ならびにその作製および使用方法を開示する。
【選択図】なし
Description
本発明は、神経生物学および分子生物学に関する。より詳しくは、本発明は、免疫原性Nogoレセプター−1(NgR1)ポリペプチド、Nogoレセプター−1抗体、その抗原結合断片、その可溶性Nogoレセプターおよび融合タンパク質ならびにこれらをコードする核酸に関する。本発明は、さらに、Nogoレセプター−1アンタゴニストポリヌクレオチドに関する。本発明は、さらに、かかるNogoレセプター抗体、その抗原結合断片、免疫原性Nogoレセプター−1ポリペプチド、その可溶性Nogoレセプターおよび融合タンパク質、これらをコードする核酸ならびにアンタゴニストポリヌクレオチドを含む組成物、ならびにその作製方法および使用方法に関する。
ニューロンの軸索および樹状突起は、ニューロンからの長い細胞性伸長部である。伸長した軸索または神経突起の遠位先端部は、成長円錐として知られる特殊な領域を含む。成長円錐は、局所環境を感知し、軸索の成長を、ニューロンの標的細胞へと誘導する。成長円錐は、いくつかの環境刺激、例えば、表面接着性、成長因子、神経伝達物質および電場に応答する。成長円錐での成長の誘導は、種々の類型の接着分子、細胞間シグナル、ならびに成長円錐を刺激および阻害する因子を伴う。成長している神経突起の成長円錐は種々の速度で進行するが、典型的には、1日で1〜2ミリメートルの速度である。
本発明は、CNSのニューロンの神経突起伸長、ニューロンの生存および軸索の再生を促進させるためのNogoレセプター−1アンタゴニストの使用に関する。本発明は、CNSのニューロンの神経突起伸長抑制の阻害ニューロンの生存の促進および/または軸索の再生の促進に有用な分子および方法を扱うものである。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
3個までの個々のアミノ酸置換以外は参照アミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含む、60残基以下の単離されたポリペプチド断片であって、該参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号49のアミノ酸x〜344;および
(b)配列番号49のアミノ酸309〜y;
からなる群より選択され、
ここで、xが、305〜326の任意の整数であり、yが、328〜350の任意の整数であり;そして
該ポリペプチド断片が、nogo−レセプター媒介性神経突起伸長抑制を阻害する;
単離されたポリペプチド断片。
(項目2)
xが、300〜326の任意の整数であり、yが、328〜360の任意の整数である、項目1に記載のポリペプチド断片。
(項目3)
前記参照アミノ酸配列が、
(i)配列番号49のアミノ酸309〜335;
(ii)配列番号49のアミノ酸309〜344;
(iii)配列番号49のアミノ酸310〜335;
(iv)配列番号49のアミノ酸310〜344;
(v)配列番号49のアミノ酸309〜350;
(vi)配列番号49のアミノ酸300〜344;および
(vii)配列番号49のアミノ酸315〜344;
からなる群より選択される、項目2に記載のポリペプチド断片。
(項目4)
前記参照アミノ酸配列が、配列番号49のアミノ酸309〜335である、項目3に記載のポリペプチド断片。
(項目5)
前記参照アミノ酸配列が、配列番号49のアミノ酸309〜344である、項目3に記載のポリペプチド断片。
(項目6)
配列番号49のアミノ酸x〜yを含む、60残基以下の単離されたポリペプチド断片であって、
ここで、xが、300〜310の任意の整数であり、yが、340〜360の任意の整数であり;
該ポリペプチド断片が、nogo−レセプター媒介性神経突起伸長抑制を阻害する;
単離されたポリペプチド断片。
(項目7)
前記ポリペプチドが、環状である、項目1〜6のいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目8)
前記環状ポリペプチドが、N末端に結合された第1の分子およびC末端に結合された第2の分子をさらに含み、該第1の分子および該第2の分子が、互いに連結されて該環状分子が形成されている、項目7に記載のポリペプチド。
(項目9)
前記第1の分子および前記第2の分子が、ビオチン分子、システイン残基およびアセチル化システイン残基からなる群より選択される、項目8に記載のポリペプチド。
(項目10)
前記第1の分子が、前記N末端に結合されたビオチン分子であり、前記第2の分子が、前記ポリペプチドのC末端に結合されたシステイン残基である、項目9に記載のポリペプチド。
(項目11)
前記第1の分子が、前記N末端に結合されたアセチル化システイン残基であり、前記第2の分子が、前記ポリペプチドのC末端に結合されたシステイン残基である、項目9に記載のポリペプチド。
(項目12)
前記C末端システインが、結合されたNH 2 部分を有する、項目10または項目11に記載のポリペプチド。
(項目13)
第1のポリペプチド断片および第2のポリペプチド断片を含む単離されたポリペプチドであって、該第1のポリペプチド断片が、20個までの個々のアミノ酸置換以外は第1の参照アミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含み、該第1の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号49のアミノ酸a〜445;
(b)配列番号49のアミノ酸27〜b;および
(c)配列番号49のアミノ酸a〜b;
からなる群より選択され、
ここで、aが、25〜35の任意の整数であり、bが、300〜450の任意の整数であり;
該第2のポリペプチド断片が、20個までの個々のアミノ酸置換以外は第2の参照アミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含み、該第2の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号49のアミノ酸c〜445;
(b)配列番号49のアミノ酸27〜d;および
(c)配列番号49のアミノ酸c〜d;
からなる群より選択され、
ここで、cが、25〜35の任意の整数であり、dが、300〜450の任意の整数であり;そして該ポリペプチドが、nogo−レセプター媒介性神経突起伸長抑制を阻害する;
単離されたポリペプチド。
(項目14)
前記第1の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号49のアミノ酸27〜310;および
(b)配列番号49のアミノ酸27〜344;
からなる群より選択される、項目13に記載のポリペプチド。
(項目15)
前記第2の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号49のアミノ酸27〜310;および
(b)配列番号49のアミノ酸27〜344;
からなる群より選択される、項目13に記載のポリペプチド。
(項目16)
前記第1のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸27〜310を含み、前記第2のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸27〜310を含む、項目13に記載のポリペプチド。
(項目17)
前記第1のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸27〜344を含み、前記第2のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸27〜310を含む、項目13に記載のポリペプチド。
(項目18)
前記第1のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸27〜344を含み、前記第2のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸27〜344を含む、項目13に記載のポリペプチド。
(項目19)
前記第1のポリペプチド断片が、前記第2のポリペプチド断片の上流に存在する、項目13に記載のポリペプチド。
(項目20)
前記第1のポリペプチド断片と前記第2のポリペプチド断片との間に存在するペプチドリンカーをさらに含む、項目13に記載のポリペプチド。
(項目21)
前記ペプチドリンカーが、配列番号65(G4S) 3 を含む、項目20に記載のポリペプチド。
(項目22)
前記参照アミノ酸配列、前記第1の参照アミノ酸配列または前記第2の参照アミノ酸配列のうちの少なくとも1つのシステイン残基が、異なるアミノ酸で置換されている、項目1〜21のいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目23)
前記少なくとも1つのシステイン残基が、C266である、項目22に記載のポリペプチド。
(項目24)
前記少なくとも1つのシステイン残基が、C309である、項目22に記載のポリペプチド。
(項目25)
前記少なくとも1つのシステイン残基が、C335である、項目22に記載のポリペプチド。
(項目26)
前記少なくとも1つのシステイン残基が、C336に存在する、項目22に記載のポリペプチド。
(項目27)
前記異なるアミノ酸が、アラニン、セリンおよびトレオニンからなる群より選択される、項目22に記載のポリペプチド。
(項目28)
前記異なるアミノ酸が、アラニンである、項目27に記載のポリペプチド。
(項目29)
異種ポリペプチドに融合された、項目1〜28のいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目30)
前記異種ポリペプチドが、血清アルブミンである、項目29に記載のポリペプチド。
(項目31)
前記異種ポリペプチドが、Fc領域である、項目29に記載のポリペプチド。
(項目32)
前記異種ポリペプチドが、シグナルペプチドである、項目29に記載のポリペプチド。
(項目33)
前記異種ポリペプチドが、ポリペプチドタグである、項目29に記載のポリペプチド。
(項目34)
前記Fc領域が、IgAのFc領域;IgDのFc領域;IgGのFc領域、IgEのFc領域;およびIgMのFc領域からなる群より選択される、項目31に記載のポリペプチド。
(項目35)
前記ポリペプチドタグが、FLAGタグ;Strepタグ;ポリヒスチジンタグ;VSV−Gタグ;インフルエンザウイルス血球凝集素(HA)タグ;およびc−Mycタグからなる群より選択される、項目33に記載のポリペプチド。
(項目36)
前記ポリペプチドが、1つ以上のポリアルキレングリコール部分に結合されている、項目1〜35のいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目37)
前記1つ以上のポリアルキレングリコール部分が、ポリエチレングリコール(PEG)部分である、項目36に記載のポリペプチド。
(項目38)
前記ポリペプチドが1〜5個のPEG部分に結合されている、項目37に記載のポリペプチド。
(項目39)
(a)参照アミノ酸配列の少なくとも1つのシステイン残基が異なるアミノ酸で置換されている以外は該参照アミノ酸配列と同一であるアミノ酸配であって、該参照アミノ酸配列は、
(i)配列番号49のアミノ酸a〜445、
(iii)配列番号49のアミノ酸27〜b、および
(iii)配列番号49のアミノ酸a〜b、
からなる群より選択され、
ここで、aが、25〜35の任意の整数であり、bが、300〜450の任意の整数である、アミノ酸配;ならびに(b)異種ポリペプチド;を含む単離されたポリペプチドであって、
該ポリペプチドが、nogo−レセプター媒介性神経突起伸長抑制を阻害する;
単離されたポリペプチド。
(項目40)
前記参照アミノ酸配列のC266が、異なるアミノ酸で置換されている、項目38に記載のポリペプチド。
(項目41)
前記参照アミノ酸配列のC309が、異なるアミノ酸で置換されている、項目39に記載のポリペプチド。
(項目42)
前記参照アミノ酸配列のC335が、異なるアミノ酸で置換されている、項目39に記載のポリペプチド。
(項目43)
前記参照アミノ酸配列のC266およびC309が、異なるアミノ酸で置換されている、項目39に記載のポリペプチド。
(項目44)
前記参照アミノ酸配列のC309およびC335が、異なるアミノ酸で置換されている、項目39に記載のポリペプチド。
(項目45)
前記異なるアミノ酸が、アラニンである、項目39〜44のいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目46)
前記異種ポリペプチドが、
(a)血清アルブミン、
(b)Fc領域、
(c)シグナルペプチド、
(d)ポリペプチドタグ、および
(e)該異種ポリペプチドの2種類以上の組合せ、
からなる群より選択される、項目39に記載のポリペプチド。
(項目47)
前記Fc領域が、IgAのFc領域;IgDのFc領域;IgGのFc領域、IgEのFc領域;およびIgMのFc領域からなる群より選択される、項目46に記載のポリペプチド。
(項目48)
前記Fc領域が、IgGのFc領域である、項目47に記載のポリペプチド。
(項目49)
前記ポリペプチドタグが、FLAGタグ;Strepタグ;ポリヒスチジンタグ;VSV−Gタグ;インフルエンザウイルス血球凝集素(HA)タグ;およびc−Mycタグからなる群より選択される、項目46に記載のポリペプチド。
(項目50)
前記ポリペプチドが、1つ以上のポリアルキレングリコール部分に結合されている、項目39〜49いずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目51)
前記1つ以上のポリアルキレングリコール部分が、ポリエチレングリコール(PEG)部分である、項目50に記載のポリペプチド。
(項目52)
前記ポリペプチドが、1〜5個のPEG部分に結合されている、項目51に記載のポリペプチド。
(項目53)
(a)20個までの個々のアミノ酸置換以外は参照アミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列であって、ここで該参照アミノ酸配列は、
(i)配列番号49のアミノ酸a〜445、
(ii)配列番号49のアミノ酸27〜b、および
(iii)配列番号49のアミノ酸a〜b、
からなる群より選択され、
ここで、aが、25〜35の任意の整数であり、bが、300〜450の任意の整数である、アミノ酸配列;ならびに(b)異種ポリペプチド;を含む単離されたポリペプチドであって、
該ポリペプチドが、nogo−レセプター媒介性神経突起伸長抑制を阻害する;
単離されたポリペプチド。
(項目54)
前記異種ポリペプチドが、
(a)血清アルブミン、
(b)Fc領域、
(c)シグナルペプチド、
(d)ポリペプチドタグ、および
(e)該異種ポリペプチドの2種類以上の組合せ、
からなる群より選択される、項目53に記載のポリペプチド。
(項目55)
前記Fc領域が、IgAのFc領域;IgDのFc領域;IgGのFc領域、IgEのFc領域;およびIgMのFc領域からなる群より選択される、項目54に記載のポリペプチド。
(項目56)
前記Fc領域が、IgGのFc領域である、項目55に記載のポリペプチド。
(項目57)
前記アミノ酸配列および前記IgGのFc領域の間に存在するペプチドリンカーをさらに含む、項目56に記載のポリペプチド。
(項目58)
前記ペプチドリンカーが、配列番号66(G4S) 2 を含む、項目57に記載のポリペプチド。
(項目59)
前記ポリペプチドタグが、FLAGタグ;Strepタグ;ポリヒスチジンタグ;VSV−Gタグ;インフルエンザウイルス血球凝集素(HA)タグ;およびc−Mycタグからなる群より選択される、項目54に記載のポリペプチド。
(項目60)
前記ポリペプチドが、1つ以上のポリアルキレングリコール部分に結合されている、項目53〜59のいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目61)
前記1つ以上のポリアルキレングリコール部分が、ポリエチレングリコール(PEG)部分である、項目60に記載のポリペプチド。
(項目62)
前記ポリペプチドが、1〜5個のPEG部分に結合されている、項目61に記載のポリペプチド。
(項目63)
第1のポリペプチド断片および第2のポリペプチド断片を含む単離されたポリペプチドであって、該第1のポリペプチド断片が、20個までの個々のアミノ酸置換以外は第1の参照アミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含み、該第1の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号49のアミノ酸a〜305、
(b)配列番号49のアミノ酸1〜b、および
(c)配列番号49のアミノ酸a〜b
からなる群より選択され、
ここで、aが、1〜27の任意の整数であり、bが、264〜309の任意の整数であり;そして該第2のポリペプチド断片が、20個までの個々のアミノ酸置換以外は第2の参照アミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含み、該第2の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号60のアミノ酸c〜332、
(b)配列番号60のアミノ酸275〜d、および
(c)配列番号60のアミノ酸c〜d
からなる群より選択され、
ここで、cが、265〜306の任意の整数であり、dが、308〜340の任意の整数であり;
該ポリペプチドが、nogo−レセプター媒介性神経突起伸長抑制を阻害する;
単離されたポリペプチド。
(項目64)
前記第1の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号49のアミノ酸1〜274;および
(b)配列番号49のアミノ酸1〜305;
からなる群より選択される、項目63に記載のポリペプチド。
(項目65)
前記第2の参照アミノ酸配列が、
(a)配列番号60のアミノ酸275〜311;
(b)配列番号60のアミノ酸275〜332;
(c)配列番号60のアミノ酸306〜311;
(d)配列番号60のアミノ酸306〜308;および
(e)配列番号60のアミノ酸306〜309;
からなる群より選択される、項目63に記載のポリペプチド。
(項目66)
前記第1のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸1〜274を含み、前記第2のポリペプチド断片が、アミノ酸配列番号60のアミノ酸275〜311を含む、項目63に記載のポリペプチド。
(項目67)
前記第1のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸1〜274を含み、前記第2のポリペプチド断片が、配列番号60のアミノ酸275〜332を含む、項目63に記載のポリペプチド。
(項目68)
前記第1のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸1〜305を含み、前記第2のポリペプチド断片が、配列番号60のアミノ酸306〜311を含む、項目63に記載のポリペプチド。
(項目69)
前記第1のポリペプチド断片が、配列番号49のアミノ酸1〜305を含み、前記第2のポリペプチド断片が、配列番号60のアミノ酸306〜309を含む、項目63に記載のポリペプチド。
(項目70)
少なくとも1つのさらなるアミノ酸が、前記第2のポリペプチド断片のC末端に付加されている、項目69に記載のポリペプチド。
(項目71)
前記少なくとも1つのさらなるアミノ酸が、トリプトファンである、項目70に記載のポリペプチド。
(項目72)
前記第1のポリペプチド断片のA269が、異なるアミノ酸で置換されている、項目71に記載のポリペプチド。
(項目73)
前記異なるアミノ酸が、トリプトファンである、項目72に記載のポリペプチド。
(項目74)
第1のポリペプチド断片および第2のポリペプチド断片を含む単離されたポリペプチドであって、該第1のポリペプチド断片が、20個までの個々のアミノ酸置換以外は配列番号49のアミノ酸1〜310からなり、該第2のポリペプチド断片が、5個までの個々のアミノ酸置換以外は配列番号60のアミノ酸311〜318からなり;そして該ポリペプチドが、nogo−レセプター媒介性神経突起伸長抑制を阻害する、単離されたポリペプチド。
(項目75)
異種ポリペプチドに融合された、項目63〜74のいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目76)
前記異種ポリペプチドが、血清アルブミンである、項目75に記載のポリペプチド。
(項目77)
前記異種ポリペプチドが、Fc領域である、項目75に記載のポリペプチド。
(項目78)
前記異種ポリペプチドが、シグナルペプチドである、項目75に記載のポリペプチド。
(項目79)
前記異種ポリペプチドが、ポリペプチドタグである、項目75に記載のポリペプチド。
(項目80)
前記Fc領域が、IgAのFc領域;IgDのFc領域;IgGのFc領域、IgEのFc領域;およびIgMのFc領域からなる群より選択される、項目77に記載のポリペプチド。
(項目81)
前記ポリペプチドタグが、FLAGタグ;Strepタグ;ポリヒスチジンタグ;VSV−Gタグ;インフルエンザウイルス血球凝集素(HA)タグ;およびc−Mycタグからなる群より選択される、項目79に記載のポリペプチド。
(項目82)
前記ポリペプチドが、1つ以上のポリアルキレングリコール部分に結合されている、項目63〜81のいずれか1項に記載のポリペプチド。
(項目83)
前記1つ以上のポリアルキレングリコール部分が、ポリエチレングリコール(PEG)部分である、項目82に記載のポリペプチド。
(項目84)
前記ポリペプチドが、1〜5個のPEG部分に結合されている、項目83に記載のポリペプチド。
(項目85)
項目1〜84のいずれか1項に記載のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
(項目86)
前記ヌクレオチド配列が、発現制御エレメントに作動可能に連結されている、項目85に記載のポリヌクレオチド。
(項目87)
前記発現制御エレメントが、誘導型プロモーター;構成的プロモーター;および分泌シグナルからなる群より選択される、項目86に記載のポリヌクレオチド。
(項目88)
(i)アンチセンスポリヌクレオチド;
(ii)リボザイム;
(iii)低分子干渉RNA(siRNA);および
(iv)スモールヘアピン型RNA(shRNA)
からなる群より選択される、単離されたポリヌクレオチド。
(項目89)
前記ポリヌクレオチドが、NgR1 mRNAのコード部分に相補的な少なくとも10塩基を含むアンチセンスポリヌクレオチドである、項目88に記載のポリヌクレオチド。
(項目90)
前記ポリヌクレオチドが、リボザイムである、項目88に記載のポリヌクレオチド。
(項目91)
前記ポリヌクレオチドが、siRNAである、項目88に記載のポリヌクレオチド。
(項目92)
前記ポリヌクレオチドが、shRNAである、項目88に記載のポリヌクレオチド。
(項目93)
前記siRNAまたは前記shRNAが、NgR1発現を阻害する、項目91または92に記載のポリヌクレオチド。
(項目94)
前記siRNAまたは前記shRNAが、CUACUUCUCCCGCAGGCG(配列番号52)を含むヌクレオチド配列と少なくとも90%同一である、項目93に記載のポリヌクレオチド。
(項目95)
前記siRNAまたは前記shRNAが、ヌクレオチド配列CUACUUCUCCCGCAGGCG(配列番号52)を含む、項目93に記載のポリヌクレオチド。
(項目96)
前記siRNAまたは前記shRNAが、配列GATGAAGAGGGCGTCCGCT(配列番号53)を含むポリヌクレオチドによって生成されるmRNAに相補的なヌクレオチド配列を含む、項目93に記載のポリヌクレオチド。
(項目97)
前記siRNAまたは前記shRNAが、CCCGGACCGACGUCUUCAA(配列番号54)を含むヌクレオチド配列と少なくとも90%同一である、項目93に記載のポリヌクレオチド。
(項目98)
前記siRNAまたは前記shRNAが、ヌクレオチド配列CCCGGACCGACGUCUUCAA(配列番号54)を含む、項目93に記載のポリヌクレオチド。
(項目99)
前記siRNAまたは前記shRNAが、配列GGGCCTGGCTGCAGAAGTT(配列番号55)を含むポリヌクレオチドによって生成されるmRNAに相補的なヌクレオチド配列を含む、項目93に記載のポリヌクレオチド。
(項目100)
前記siRNAまたは前記shRNAが、CUGACCACUGAGUCUUCCG(配列番号56)を含むヌクレオチド配列と少なくとも90%同一である、項目93に記載のポリヌクレオチド。
(項目101)
前記siRNAまたは前記shRNAが、ヌクレオチド配列CUGACCACUGAGUCUUCCG(配列番号56)を含む、項目93に記載のポリヌクレオチド。
(項目102)
前記siRNAまたは前記shRNAが、配列GACTGGTGACTCAGAGAAGGC(配列番号57)を含むポリヌクレオチドによって生成されるmRNAに相補的なヌクレオチド配列を含む、項目93に記載のポリヌクレオチド。
(項目103)
項目85〜102のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
(項目104)
項目103に記載のベクターを含む、宿主細胞。
(項目105)
項目1〜84のいずれか1項に記載のポリペプチドおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む、組成物。
(項目106)
項目85〜102のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む、組成物。
(項目107)
項目103に記載のベクターまたは項目104に記載の宿主細胞および薬学的に許容され得るキャリアを含む、組成物。
(項目108)
配列番号7のアミノ酸27〜310および抗炎症剤を含む、組成物。
(項目109)
前記抗炎症剤が、ステロイド系抗炎症剤および非ステロイド系抗炎症剤からなる群より選択される、項目108に記載の組成物。
(項目110)
前記ステロイド系抗炎症剤が、ヒドロコルチゾン、21−アセトキシプレグネノロン、アルクロメラゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコン、デソニド、デスオキシメラゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、ピバリン酸フルメタゾン、フルニソリド、フルシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオロシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロコルトロンヘキサノエート、吉草酸ジフルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランデノリド、ホルモコルタル、ハルシノニド、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン21−ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート、マジプレドン、メドリソン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾロン21−ジエドライアミノ酢酸塩、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、21−m−スルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム、21−ステアログリコール酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロンテブテート、21−トリメチル酢酸プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、21−ジエチルアミノ酢酸プレドニリデン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニドおよびトリアムシノロンヘキサアセトニドからなる群より選択される、項目109に記載の組成物。
(項目111)
前記ステロイド系抗炎症剤が、メチルプレドニゾロンである、項目110に記載の組成物。
(項目112)
前記非ステロイド系抗炎症剤が、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラック、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、テノキシカム、アセチルサリチル酸、スルファサラジン、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾンからなる群より選択される、項目109に記載の組成物。
(項目113)
配列番号9のアミノ酸27〜310および抗炎症剤を含む、組成物。
(項目114)
前記抗炎症剤が、ステロイド系抗炎症剤および非ステロイド系抗炎症剤からなる群より選択される、項目113に記載の組成物。
(項目115)
前記ステロイド系抗炎症剤が、ヒドロコルチゾン、21−アセトキシプレグネノロン、アルクロメラゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコン、デソニド、デスオキシメラゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、ピバリン酸フルメタゾン、フルニソリド、フルシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオロシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロコルトロンヘキサノエート、吉草酸ジフルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランデノリド、ホルモコルタル、ハルシノニド、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン21−ナトリウム、ヒドロコルチゾンテブテート、マジプレドン、メドリソン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾロン21−ジエドライアミノ酢酸塩、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、21−m−スルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム、21−ステアログリコール酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロンテブテート、21−トリメチル酢酸プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、21−ジエチルアミノ酢酸プレドニリデン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニドおよびトリアムシノロンヘキサアセトニドからなる群より選択される、項目114に記載の組成物。
(項目116)
前記ステロイド系抗炎症剤がメチルプレドニゾロンである、項目115に記載の組成物。
(項目117)
前記非ステロイド系抗炎症剤が、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン,ゾメピラック、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、テノキシカム、アセチルサリチル酸、スルファサラジン、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾンからなる群より選択される、項目114に記載の組成物。
(項目118)
前記配列番号7または9のアミノ酸27〜310が、異種ポリペプチドに融合されている、項目108〜117のいずれか1項に記載の組成物。
(項目119)
前記異種ポリペプチドが、Fcである、項目118に記載の組成物。
(項目120)
ニューロンを、
(a)項目1〜84のいずれか1項に記載のポリペプチド;
(b)項目85〜102のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド;および
(c)項目108〜119のいずれか1項に記載の組成物;
からなる群より選択される薬剤と接触させる工程を含む、神経突起伸長を促進させる方法であって;
該薬剤が、神経突起伸長抑制を阻害する、方法。
(項目121)
前記ニューロンが、哺乳動物のものである、項目120に記載の方法。
(項目122)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目121に記載の方法。
(項目123)
ニューロンを、
(a)項目1〜84のいずれか1項に記載のポリペプチド;
(b)項目85〜102のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド;および
(c)項目108〜119のいずれか1項に記載の組成物;
からなる群より選択される薬剤の有効量と接触させる工程を含む、NgR1シグナル伝達複合体によるシグナル伝達を阻害する方法。
(項目124)
前記ニューロンが、哺乳動物のものである、項目123に記載の方法。
(項目125)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目124に記載の方法。
(項目126)
哺乳動物において中枢神経系(CNS)の疾患、障害または損傷を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物に、
(a)項目1〜84のいずれか1項に記載のポリペプチド;
(b)項目85〜102のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド;および
(c)項目108〜119のいずれか1項に記載の組成物;
からなる群より選択される薬剤の有効量を投与する工程を含む、方法。
(項目127)
前記疾患、障害または損傷が、多発性硬化症、ALS、ハンティングトン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病性ニューロパシー、脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、視神経炎、緑内障、難聴、および副腎白質萎縮症からなる群より選択される、項目126に記載の方法。
(定義および一般手法)
特に規定のない限り、本明細書で用いるすべての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。矛盾する場合は、その定義を記載する本出願書類に支配される。また、文脈によって必要とされない限り、単数形の用語は複数形のものを含むものとし、複数形の用語は単数形のものを含むものとする。本明細書に挙げたすべての刊行物、特許および他の参考文献は、あらゆる目的のために、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Nogoレセプター1ポリペプチド
一態様において、本発明は、免疫原性であるNogoレセプター−1ポリペプチドに関する。本発明の一部のある実施形態において、該免疫原性ポリペプチドは、本質的に、LDLSDNAQLRVVDPTT(ラット)(配列番号1);LDLSDNAQLRSVDPAT(ヒト)(配列番号2);AVASGPFRPFQTNQLTDEELLGLPKCCQPDAADKA(ラット)(配列番号3);AVATGPYHPIWTGRATDEEPLGLPKCCQPDAADKA(ヒト)(配列番号4);およびCRLGQAGSGA(マウス)(配列番号5)からなる群より選択されるアミノ酸配列からなる。
本発明は、さらに、本発明のNogoレセプター−1ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片に関する。一部のある実施形態において、該抗体または抗原結合断片は、本質的に、配列番号1〜5、26〜27、29〜37および41〜45からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるポリペプチドに結合する。本発明の該抗体または抗原結合断片は、インビボまたはインビトロで作製され得る。抗体または抗原結合断片の作製を、以下に論考する。
本発明の抗体は、適当な宿主(例えば、脊椎動物、例えば、ヒト、マウス 、ラット、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウシ、ウマ、爬虫類、魚類、両生類、ならびに鳥類、爬虫類および魚類の卵)の免疫処置によって生成され得る。かかる抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナルであり得る。
本発明のモノクローナル抗体は、例えば、HarlowおよびLane、Antibodies,A Laboratory Manual(1988)(上掲)に記載のような標準的な手順によって作製され得る。
本発明の抗Nogoレセプター−1抗体は、組換えコンビナトリアル抗体ライブラリーをスクリーニングすることにより単離され得る。例示的なコンビナトリアルライブラリーは、本発明の免疫原性Nogoレセプター−1ポリペプチドに対する結合に関するものである(例えば、scFvファージディスプレイライブラリーなど、本発明の免疫原性Nogoレセプター−1ポリペプチドで免疫処置した動物由来のmRNAから調製されるVLおよびVHのcDNAを用いて調製される)。かかるライブラリーの調製およびスクリーニングのための方法論は、当該技術分野で知られている。ファージディスプレイライブラリーの作製のための方法および材料には市販のものがある(例えば、Pharmacia
Recombinant Phage Antibody System、カタログ番号27−9400−01;Stratagene SurfZAPTMファージディスプレイキット、カタログ番号240612;およびMorphoSys製の他のもの)。また、抗体ディスプレイライブラリーの作製およびスクリーニングに使用され得る方法および試薬が他にもある(例えば、Ladnerらの米国特許第5,223,409号;KangらのPCT公開公報WO 92/18619;DowerらのPCT公開公報WO 91/17271;WinterらのPCT公開公報WO 92/20791;MarklandらのPCT公開公報WO 92/15679;BreitlingらのPCT公開公報WO 93/01288;McCaffertyらのPCT公開公報WO 92/01047;GarrardらのPCT公開公報WO 92/09690;Fuchsら、Bio/Technology 9:1370−1372(1991);Hayら、Hum.Antibod.Hybridomas 3:81−85;(1992)Huseら、Science 246:1275−1281(1989);McCaffertyら、Nature 348:552−554(1990);Griffithsら、EMBO J.12:725−734(1993);Hawkinsら、J.Mol.Biol.226:889−896(1992);Clacksonら、Nature 352:624−628(1991);Gramら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:3576−3580(1992);Garradら、Bio/Technology 9:1373−1377(1991);Hoogenboomら、Nucl.Acids Res.7P:4133−4137(1991);およびBarbasら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 55:7978−7982(1991)を参照のこと。
本発明の抗Nogoレセプター−1抗体は、任意のアイソタイプのものであり得る。任意の所望のアイソタイプの抗体が、クラススイッチングによって作製され得る。クラススイッチングには、VLまたはVHをコードする核酸であって、CLまたはCHをコードするヌクレオチド配列をなんら含まない核酸が、当該技術分野でよく知られた方法を用いて単離される。VLまたはVHをコードする核酸は、次いで、所望のクラスの免疫グロブリン分子由来のCLまたはCHをコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結される。これは、上記のようなCLまたはCH鎖を含むベクターまたは核酸を用いてなされ得る。例えば、元はIgMであった本発明の抗Nogoレセプター−1抗体が、IgGにクラススイッチングされ得る。さらに、クラススイッチングを用いて、1つのIgGサブクラスが別のものに、例えば、IgGlかIgG2に変換され得る。
他の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、抗体の結合特性を改変するために、重鎖および/または軽鎖の可変ドメインが変異されたものであり得る。例えば、Nogoレセプター−1に対する抗体のKdを大きくまたは小さくするため、Koffを大きくまたは小さくするため、抗体の結合特異性を改変するために、変異は1つ以上のCDR領域に行われ得る。部位特異的変異誘発の手法は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Sambrookら、Molecular Cloning−A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)およびAusubelら、Current Protocols in Molecular Biology(New York:John Wiley & Sons)(1989)を参照のこと。好ましい実施形態において、変異は、本発明の抗Nogoレセプター−1抗体の可変領域内の生殖細胞系と比べて変化されることがわかっている1つのアミノ酸残基において行われる。一部のある実施形態において、変異は、本発明の抗Nogoレセプター−1抗体の可変領域内の生殖細胞系と比べて変化されることがわかっている1つ以上のアミノ酸残基において行われる。別の実施形態において、抗体重鎖または軽鎖可変領域をコードする核酸は、1つ以上のフレームワーク領域において変異される。半減期を増大させるため、変異がフレームワーク領域または定常ドメイン内に行われ得る。フレームワーク領域または定常ドメイン内の変異はまた、抗体の免疫原性を改変するため、別の分子への共有もしくは非共有結合のための部位を提供するため、または補体結合などの特性を改変するために行われ得る。変異は、単一の変異抗体内のフレームワーク領域、定常ドメインおよび可変領域の各々に行われ得る。あるいはまた、変異は、単一の変異抗体内のフレームワーク領域、可変領域または定常ドメインのうちの1つのみに行われ得る。
別の実施形態において、別のポリペプチドに連結された本発明の抗Nogoレセプター−1抗体の全部または一部を含む、融合抗体またはイムノアドヘシンが作製され得る。一部のある実施形態では、抗Nogoレセプター−1抗体の可変領域のみが、該ポリペプチドに連結されている。他の実施形態では、本発明の抗Nogoレセプター−1抗体のVHドメインが第1のポリペプチドに連結されており、一方、該抗体のVLドメインは、VHおよびVLドメインが互いに相互作用して抗体結合部位を形成することを可能にする様式で第1のポリペプチドと会合している第2のポリペプチドに連結されている。他の実施形態において、VHドメインはVLドメインと、VHおよびVLドメインが互いに相互作用することを可能にするリンカーによって分断されている(下記の単鎖抗体を参照のこと)。次いで、VH−リンカー−VL抗体を、目的のポリペプチドに連結させる。融合抗体は、ポリペプチドを、Nogoレセプター−1リガンドを発現する細胞または組織に指向させるのに有用である。目的のポリペプチドは、治療用薬剤(毒素など)であり得るか、または診断用薬剤、例えば、容易に可視化され得る酵素(ホースラディッシュペルオキシダーゼなど)であり得る。また、2つ(またはそれ以上)の単鎖抗体が互いに連結された融合抗体が作出され得る。これは、単一のポリペプチド鎖で二価もしくは多価の抗体の作出が望まれる場合、または二重特異性抗体の作出が望まれる場合に有用である。
本発明には、本発明のNogoレセプター−1ポリペプチドに結合する単鎖抗体(scFv)が含まれる。ScFvを作製するために、VH−およびVL−コードDNAを、フレキシブルリンカーをコードするDNAに(例えば、アミノ酸配列(Gly4−Ser)3(配列番号10)をコードするDNSに)、VHおよびVL配列が、該VLおよびVH領域がフレキシブルリンカーによって連結された隣接単鎖タンパク質として発現され得るように作動可能に連結させる(例えば、Birdら、Science 242:423−426(1988);Hustonら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA
85:5879−5883(1988);McCaffertyら、Nature 348:552−554(1990)を参照のこと)。単鎖抗体は、単独のVHおよびVLが使用される場合は一価であり得、2種類のVHおよびVLが使用される場合は二価であり得、または2種類以上のVHおよびVLが使用される場合は多価であり得る。
本発明には、さらに、一方の特異性が本発明のNogoレセプター−1ポリペプチドに対するものである二重特異性抗体またはその抗原結合断片が含まれる。一実施形態において、1つの結合ドメインを介して本発明のNogoレセプター−1ポリペプチドに、および第2の結合ドメインを介して第2の分子に特異的に結合するキメラ抗体が作製され得る。キメラ抗体は、組換え分子生物学的手法により作製されたものであり得るか、または互いに物理的に結合体化させたものであり得る。また、1種類より多くのVHおよびVLを含有し、本発明のポリペプチドと、ミエリン媒介性成長円錐の虚脱の減弱ならびに神経突起の伸長および出芽の阻害と関連する別の分子とに特異的に結合する単鎖抗体が作製され得る。かかる二重特異性抗体は、よく知られた手法(例えば、Fangerら、Immunol Methods 4:72−81(1994)ならびにWrightおよびHarris(上掲))を用いて作製され得、(iii)に関しては、例えば、Trauneckerら Int.J.Cancer(増補版)7:51−52(1992)を参照のこと。
本発明の抗体または抗原結合断片は、誘導体化されたもの、または別の分子(例えば、別のペプチドまたはタンパク質)に連結されたものであり得る。一般に、該抗体または抗原結合断片は、本発明のポリペプチドへの結合が誘導体化または標識によって悪影響を受けないように誘導体化される。例えば、本発明の抗体または抗体の一部は、1つ以上の他の分子存在体、例えば、別の抗体(例えば、二重特異性抗体もしくはダイアボディ)、検出剤、細胞傷害剤、医薬用薬剤および/または該抗体または抗原結合断片と別の分子(ストレプトアビジンコア領域もしくはポリヒスチジンタグなど)との会合を媒介し得るタンパク質もしくはペプチドなどに、機能的に連結され得る(化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合またはその他)。
(抗Nogoレセプター−1抗体のクラスおよびサブクラス)
抗Nogoレセプター−1抗体のクラスおよびサブクラスは、当該技術分野で知られた任意の方法によって決定され得る。一般に、該抗体のクラスおよびサブクラスは、抗体の特定のクラスおよびサブクラスに特異的な抗体を用いて決定され得る。かかる抗体は市販されている。該クラスおよびサブクラスは、ELISA、ウエスタンブロットならびに他の手法によって決定され得る。あるいはまた、クラスおよびサブクラスは、該抗体の重鎖および/または軽鎖の定常ドメインの全部または一部を配列決定し、そのアミノ酸配列を免疫グロブリンの種々のクラスおよびサブクラスの既知アミノ酸配列と比較し、該抗体のクラスおよびサブクラスを決定することにより決定され得る。
Nogoレセプター−1に対する抗Nogoレセプター−1抗体の結合親和性
本発明のNogoレセプター−1ポリペプチドに対する本発明の抗Nogoレセプター−1抗体の結合親和性および解離速度は、当該技術分野で知られた任意の方法によって測定され得る。例えば、結合親和性は、競合的ELISA、RIA、BIAcoreまたはKinExA手法によって測定され得る。また、解離速度は、BIAcoreまたはKinExA手法によって測定され得る。結合親和性および解離速度は、表面プラズモン共鳴によって(例えば、BIAcoreのものを使用)測定される。7E11および1H2のKdは、それぞれ、1×10−7Mおよび2×10−8Mであると測定された。
抗Nogoレセプター−1抗体によるNogoレセプター−1活性の阻害
一部のある実施形態において、本発明の抗Nogoレセプター−1抗体またはその抗原結合断片は、リガンドへのNogoレセプター−1の結合を阻害する。かかる阻害のIC50は、当該技術分野で知られた任意の方法によって、例えば、ELISA、RIA、または機能的拮抗(Functional Antagonism)によって測定され得る。一部のある実施形態において、IC50は0.1〜500nMである。一部のある実施形態では、IC50は10〜400nMである。また他の実施形態において、該抗体またはその一部分は、60nM〜400nMのIC50を有する。7E11および1H2のIC50は、それぞれ、結合アッセイにおいて400nM〜60nMであると測定された。表3(下記)も参照のこと。
in Enzymology 203:46−88(1991);Shuら、PNAS
90:7995−7999(1993);およびSkerraら、Science 240:1038−1040(1988)に記載のものが挙げられる。一部の用途、例えば、ヒトにおける抗体のインビボ使用およびインビトロ検出アッセイでは、キメラ、ヒト化またはヒト抗体を使用することが好ましいことがあり得る。キメラ抗体は、抗体の種々の部分が異なる動物種に由来している分子、例えば、マウスモノクローナル抗体由来の可変領域とヒト免疫グロブリン定常領域とを有する抗体などである。キメラ抗体の作製方法は、当該技術分野で知られている。例えば、Morrison、Science 229:1202(1985);Oiら、BioTechniques 4:214(1986);Gilliesら、J.Immunol Methods 125:191−202(1989);米国特許第5,807,715号;同第4,816,567号;および同第4,816397号(これらは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる)を参照のこと。ヒト化抗体は、非ヒト種由来の1つ以上の相補性決定領域(CDR)およびヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域を有する所望の抗原に結合する非ヒト種抗体由来の抗体分子である。多くの場合、ヒトフレームワーク領域内のフレームワーク残基は、抗原結合を改変するため、好ましくは改善するために、CDRドナー抗体由来の対応する残基で置換される。このようなフレームワーク置換は、当該技術分野でよく知られた方法によって、例えば、CDRとフレームワーク残基の相互作用のモデル設計により抗原結合に重要なフレームワーク残基を同定すること、および配列比較により特定の位置の非通常フレームワーク残基を同定することにより同定される(例えば、Queenら、米国特許第5,585,089号;Riechmannら、Nature 332:323(1988)(これらは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる)を参照のこと)。抗体は、当該技術分野で知られたさまざまな手法、例えば、CDR−グラフティング(EP 239,400;PCT公開公報WO91/09967;米国特許第5,225,539号;同第5,530,101号および同第5,585,089号)、ベニア化(veneering)または再表面処理(resurfacing)(EP 592,106;EP 519,596;Padlan、Molecular Immunology
28(4/5):489−498(1991);Studnickaら、Protein Engineering 7(6):805−814(1994);Roguska.ら、PNAS 91:969−973(1994))、ならびに鎖シャッフリング(米国特許第5,565,332号)を用いてヒト化され得る。
Publishing Associates and Wiley−Interscience、John Wiley and Sons、New York(1991)(これは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる)(増補版を含む)に記載されている。
in Human Genetics、John Wiley & Sons、NY(1994)の第12章および第13章;Colberre−Garapinら、J.Mol.Biol.150:1(1981)(これらは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されている。
完全長のNogoレセプター−1は、シグナル配列、N末端領域(NT)、8ロイシンリッチリピート(LRR)、LRRCT領域(8ロイシンリッチリピートのロイシンリッチリピートドメインC末端)、C末端領域(CT)およびGPIアンカーからなる(図1参照)。
表1.ヒトおよびラットのNogoレセプター−1ポリペプチドの配列
Acad Sci 663:48−62(1992)を参照のこと)。
本発明の一部のある実施形態は、完全長NgR1タンパク質でないNgR1ポリペプチドの使用、例えば、異種ポリペプチド部分に融合されて融合タンパク質を形成するNgR1のポリペプチド断片の使用を伴う。かかる融合タンパク質は、種々の目的、例えば、血清半減期の増大、バイオアベイラビリティの改善、特定の器官または組織型へのインビボ標的化、組換え発現効率の改善、宿主細胞の分泌の改善、容易な精製、およびより高いアビディティを達成するために使用され得る。達成されるべき目的(1つまたは複数)に応じて、異種部分は、不活性または生物学的に活性であり得る。また、これは、本発明のNgR1ポリペプチド部分に安定に融合されるように、またはインビトロもしくはインビボで切断可能なように選択され得る。これら他の目的を達成するための異種部分は、当該技術分野で知られている。
Of Proteins、B.C.Johnson編、Academic Press、New York、第1〜12頁(1983);Seifterら、Meth Enzymol 182:626−646(1990);Rattanら、Ann NY Acad Sci 663:48−62(1992))を参照のこと。
6:1204(1988);La Vallieら、Biotechnology 11:187(1993) を参照のこと。
本発明の一部のある実施形態では、1つ以上のポリマーをNgRポリペプチドに結合体化(共有結合により連結)させた本発明のNgR1ポリペプチドまたはポリペプチド断片を伴う。かかる結合体化に適したポリマーの例としては、ポリペプチド(上記)、糖ポリマーおよびポリアルキレングリコール鎖が挙げられる。典型的には、必ずしもそうではないが、ポリマーは、本発明のNgR1ポリペプチドまたはポリペプチド断片に、以下:可溶性、安定性またはバイオアベイラビリティの1つ以上を改善する目的で結合体化させる。
本発明は、本発明のポリペプチド、例えば、配列番号1〜9、26〜27、29〜37および41〜45の任意の1つのポリペプチドをコードする核酸を提供する。一部のある実施形態において、該核酸は、配列番号6および8のNogoレセプター−1のアミノ酸残基26〜344または配列番号8に示すNogoレセプター−1のアミノ酸残基27〜344からなる群より選択されるポリペプチドをコードする。一部のある実施形態において、該核酸分子は、配列番号7および9に示すNogoレセプター−1のアミノ酸残基26〜310または配列番号9に示すNogoレセプター−1のアミノ酸残基27〜310からなる群より選択されるポリペプチドをコードする。本明細書で用いる場合、「核酸」は、ゲノムDNA、cDNA、mRNAおよびアンチセンス分子、ならびに択一的主鎖を主とする核酸または択一的塩基を含む核酸(天然の供給源由来または合成のものいずれも)を意味する。一部のある実施形態において、該核酸は、さらに、転写プロモーターおよび任意選択でシグナル配列を含み、これらは各々、本発明のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結されている。
具体的なある実施形態は、NgR1の発現を抑制(ノックダウン)するNgR1ポリヌクレオチドアンタゴニストを含む。NgR1ポリヌクレオチドアンタゴニストとしては、限定されないが、アンチセンス分子、リボザイム、siRNA、shRNAおよびRNAiが挙げられる。典型的には、かかる結合分子は、動物に別々に投与される(例えば、O’Connor、J.Neurochem.56:560(1991)を参照のこと)、が、かかる結合分子はまた、宿主細胞に取り込ませ、インビボで発現させたポリヌクレオチドからもインビボで発現させ得る。Oligodeoxynucleotides as Antisense Inhibitors of Gene Expression、CRC Press、ボーカラトーン、FL(1988)もまた参照のこと。
Sci USA 98:9742−9747、2001)。ショウジョウバエの細胞無含有ライセートにおける生化学的研究により、RNA依存性遺伝子サイレンシングのメディエイターは、18〜25ヌクレオチドの「低分子干渉」RNA二本鎖(siRNA)であることが示されている。したがって、siRNA分子は、本発明の方法に好都合に使用される。siRNAは、Dicerと称されるRNアーゼIII関連ヌクレアーゼによるより長鎖のdsRNAの分解によって内因的に生成され得る(Bernsteinら、Nature 409:363−366、2001)。また、siRNAは、細胞内に外来的に、または発現構築物の転写によって導入され得る。形成されると、siRNAはタンパク質成分とともに、RNA誘導サイレンシング複合体RNA Induced Silencing Complex)(RISC)として知られるエンドリボヌクレアーゼ含有複合体に集結される。siRNAのATP生成型巻き戻しにより、RISCが活性化され、これにより、ワトソン−クリック塩基対合によって相補mRNAの転写物が標的化される。なんら特定の理論に拘束されることを望まないが、RISCは標的mRNAに誘導され、そこでsiRNA二本鎖が配列特異的に相互作用して触媒的に切断を媒介すると考えられる(Bernsteinら、Nature 409:363−366、2001;Boutlaら、Curr Biol 11:1776−1780、2001)。mRNAの切断は、siRNA鎖が結合した領域の中央付近で起こる。この配列特異的mRNA分解により、遺伝子サイレンシングがもたらされる。
Natl Acad Sci USA 99:14236−14240、2002;およびZhouら、Nucleic Acids Res 30:1664−1669、2002)、ならびに生後のマウスにおける遺伝子発現をモジュレートするため(Lewisら、Nat Genet 32:107−108、2002)、ならびに成体トランスジェニックマウスにおいて導入遺伝子発現を低減するため(McCaffreyら、Nature 418:38−39、2002)に使用されている。細胞培養物中およびインビボでのsiRNAの有効性および特異性を測定するための方法が報告されている(例えば、Bertrandら、Biochem Biophys Res Commun 296:1000−1004、2002;Lassusら、Sci STKE 2002(147):PL13、2002;およびLeirdalら、Biochem Biophys Res Commun 295:744−748、2002を参照のこと)。
6:3343−3353、1992;Tabaraら、Cell 99:123−132、1999;およびTuschl、Chembiochem.2:239−245、2001。
241:456(1988);およびDervanら、Science 251:1300(1991)に論考されている、該方法は、相補的なDNAまたはRNAへのポリヌクレオチドの結合に基づくものである。
別の実施形態において、本発明の方法における使用のためのNgR1アンタゴニストはアプタマーである。アプタマーは、特殊な配列を有し、所望の標的(例えば、ポリペプチド)に対する特異的結合特性を有し、所与の標的の特異的リガンドであるヌクレオチドまたはポリペプチドであり得る。本発明のヌクレオチドアプタマーとしては、NgR1に結合する二本鎖DNAおよび単鎖RNA分子が挙げられる。
一部のある実施形態において、本発明は、配列番号1〜5、26〜27、29〜37および41〜45からなる群より選択されるポリペプチドを含む組成物を提供する。
一部のある実施形態において、本発明は、抗Nogoレセプター−1抗体、かかる抗体の抗原結合断片、可溶性Nogoレセプター−1ポリペプチド、またはポリペプチドかかるを含む融合タンパク質を、それを必要とする哺乳動物に投与することにより、Nogoレセプター−1活性を阻害するための方法を提供する。
一部のある実施形態において、本発明は、コード配列を含む組換えDNA分子(rDNA)を提供する。本明細書で用いる場合、rDNA分子は、分子操作に供されたDNA分子である。rDNA分子の作製方法は、当該技術分野でよく知られており、例えば、Sambrookら、Molecular Cloning−A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)を参照のこと。一部rDNA分子では、コードDNA配列は、発現制御配列およびベクター配列に作動可能に連結されている。
90:8000−4(1993);Thompsonら、Nucleic Acids
Res.23:2259(1995);Sullenger & Cech,Science 262:1566(1993))。より具体的には、U6核内低分子(snRNA)、トランスファーRNA(tRNA)およびアデノウイルスVA RNAをコードする遺伝子由来のものなどの転写単位が、高濃度の所望のRNA分子(siRNAなど)細胞内で生成させるのに有用である(Thompsonら(上掲);CoutureおよびStinchcomb,1996(上掲);Noonbergら、Nucleic Acid Res.22:2830(1994);Noonbergら、米国特許第5,624,803号;Goodら、Gene Ther.4:45(1997);Beigelmanら、国際特許PCT公開公報WO96/18736)。siRNA転写単位は、哺乳動物細胞内への導入用のさまざまなベクター内に、例えば、限定されないが、プラスミドDNAベクター、ウイルス系DNAベクター(アデノウイルスもしくはアデノ随伴ウイルスベクターなど)、またはウイルス系RNAベクター(レトロウイルスもしくはアルファウイルス系ベクター)内に組み込まれ得る(概説については、CoutureおよびStinchcomb,1996(上掲)を参照のこと)。
本発明の抗Nogoレセプター−1抗体、免疫原性ペプチド、可溶性Nogoレセプター−1ポリペプチド、可溶性Nogoレセプター−1融合タンパク質をコードする核酸分子およびこれらの核酸分子を含むベクターは、適当な宿主細胞の形質転換ために使用され得る。形質転換は、ポリヌクレオチドを宿主細胞内に導入するための任意の既知の方法によるものであり得る。哺乳動物細胞内への異種ポリヌクレオチドの導入方法は当該技術分野でよく知られており、デキストラン媒介性トランスフェクション、リン酸カルシウム沈殿、ポリブレン媒介性トランスフェクション、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、リポソーム内へのポリヌクレオチド(1種または複数種)の封入、および核内へのDNAの直接マイクロインジェクションが挙げられる。また、核酸分子は、ウイルスベクターによって哺乳動物細胞内に導入され得る。
Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989);Cohenら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 69:2110−2114(1972)を参照のこと)。rDNAを含有するベクターによる脊椎動物細胞の形質転換に関しては、エレクトロポレーション、カチオン系脂質または塩処理法が使用され得る。(例えば、Grahamら、Virology 52:456−467(1973);Wiglerら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 7(6:1373−1376(1979)を参照のこと)。
本発明は、さらに、本発明のNogoレセプター−1抗体、抗原結合断片、可溶性Nogoレセプター−1ポリペプチドおよび/または可溶性Nogoレセプター−1融合タンパク質をコードする核酸分子で形質転換された宿主細胞を提供する。宿主細胞は、原核生物系または真核生物系のいずれかであり得る。本発明のタンパク質の発現に有用な真核生物細胞は、その細胞株が細胞培養法と適合性であり、発現ベクターの増殖および遺伝子産物の発現と適合性である限り、限定されない。好ましい真核生物宿主細胞としては、限定されないが、酵母、昆虫および哺乳動物細胞、好ましくは、脊椎動物細胞(マウス、ラット、サルまたはヒト細胞株に由来するものなど)が挙げられる。有用な真核生物宿主細胞の例としては、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(ATCC(登録商標)からCCL61として入手可能)、NIHスイスマウス胚細胞NIH−3T3(ATCCからCRL1658として入手可能)、乳児ハムスター腎臓細胞(BHK)など、真核生物組織培養細胞株が挙げられる。
本発明は、さらに、本明細書に記載の核酸分子を用いた、本発明のNogoレセプター−1抗体または抗原結合断片、可溶性Nogoレセプター−1ポリペプチドおよび/または可溶性Nogoレセプター−1融合タンパク質の作製方法を提供する。一般的に、タンパク質の組換え形態の作製は、典型的には、以下の工程を伴う。
(マウスモノクローナル抗Nogoレセプター−1抗体の作製)
本発明の免疫原性Nogoレセプター−1ポリペプチドに特異的に結合する抗Nogoレセプター−1抗体を、以下の方法および手順を用いて作製した。
免疫処置
2通りの免疫処置アプローチを使用した。
ラットNogoレセプター−1遺伝子(GenBankTM番号AF462390)を、CMVプロモーターおよび薬物選択のためのジェネティシン耐性遺伝子を含有する哺乳動物発現ベクターpEAG1256(Biogen(登録商標))内にサブクローニングした。組換えプラスミドをCOS−7細胞内に、Superfect(Qiagen(登録商標))を用いてトランスフェクトした。形質転換体を、ジェネティシン(GibcoTM、2mg/ml)を用いて選択し、クローニングし、FACS によりNogoレセプター−1タンパク質の表面発現について確認した。この細胞から既報[Wangら、J.Neurochem.75:1155−1161(2000)]の手順に従ってCOS−7膜を調製し、2回洗浄し、1mg/ml[タンパク質濃度]で10%グリセロール中に−70℃にて保存した。
ラットNogoレセプター−1遺伝子配列を、Vector NTiTMソフトウェアを用いた抗原性解析に供した(図2)。この解析で同定された抗原性ペプチドを、標準的なグルタルアルデヒド手順を用いて、スカシガイヘモシアニン(KLH)に結合体化させた。
抗原性Nogoレセプター−1ペプチドで免疫処置したマウスの血清をELISAによってスクリーニングし、一方、Nogoレセプター−1を発現するCOS−7細胞で免疫処置したマウスの血清はフローサイトメトリーによってスクリーニングした。Nogoレセプター−1−COS−7細胞に特異的に結合する抗体について陽性であったマウスをフローサイトメトリーによって同定し、致死させた。脾細胞をマウスから単離し、FL653骨髄腫(Ig−/HGPRT−Balb/cマウス骨髄腫のAPRT−誘導体、10%FBS、4500mg/Lのグルコース、4mM L−グルタミンおよび20mg/mlの8−アザグアニンを含有するDMEM中で維持)に、既報(Kennettら、Monoclonal Antibodies:A New Dimension in Biological解析、Plenum Press、New York(1993))のようにして融合させた。融合細胞を24−または48ウェルプレート(Corning Glass Works、コーニング、NY)内にプレーティングし、アデニン、アミノプテリンおよびチミジン含有培養培地を供給した。AAT耐性培養物をELISAまたはフローサイトメトリーにより、Nogoレセプター−1−COS−7細胞またはNogoレセプター−1抗原性のペプチドのいずれかに対する結合に関して、後述のようにしてスクリーニングした。陽性ウェル内の細胞を、限界希釈法によって、さらにサブクローニングした。
本発明者らは、Qiagen(登録商標)RNeasy(登録商標)ミニキットを用いて全RNAを抽出し、単離したRNAからcDNAを作製した。本発明者らは、PCRにより、プライマー5’−TGAGGAGACGGTGACCGTGGTCCCTTGGCCCCAG−3’(配列番号12)および5’−AGGTSMARCTGCAGSAGTCWGG−3’(配列番号25)を用いて軽鎖配列を増幅した。本発明者らは、PCRにより、プライマー5’−GGGGATATCCACCATGAAGTTGCCTGTTAGGCTGTTG−3’(配列番号13)および5’−GGGGATATCCACCATGAGGKCCCCWGCTCAGYTYCTKGGA−3’(配列番号14)を用いて重鎖配列を増幅した。これらのプライマーは、以下のように縮重するヌクレオチドを含む。Sは、GまたはCを表す;Mは、AまたはCを表す、Rは、GまたはAを表す;Wは、AまたはTを表す;Kは、GまたはTを表す;およびYは、TまたはCを表す。本発明者らは、PCR断片を配列決定ベクター内にクローニングし、ジデオキシ鎖終結法により、配列決定ベクターに特異的なプライマーを用いてCDRのDNA配列を決定した。本発明者らは、該DNA配列を理論的に翻訳し、モノクローナル抗体7E11および5B10の重鎖および(of)軽鎖のCDR領域の部分アミノ酸配列をを表2に示す。表2において、該mAbの重鎖および軽鎖の3つのCDRに下線を付す。7E11および5B10の軽鎖は94%のアミノ酸配列同一性を有し、重鎖は91%のアミノ酸配列同一性を有する。mAb 7E11、5B10および1H2はIgG1アイソタイプであり、mAb 3G5および2F7はIgG2aアイソタイプである。これらの5種類のmAbは各々、κアイソタイプの軽鎖を有する。本発明者らは、その他のモノクローナル抗体の配列をこのアプローチによって解析する。
mAb 7E11は、ラットNgR1およびヒトNgR1の両方に結合する。7E11結合を担うエピトープを決定するため、本発明者らは、ラットNgR1の断片および合成ペプチドを作製し、7E11結合について試験した。
上記のようにして作製した抗Nogoレセプター−1 モノクローナル抗体を、Nogoレセプター−1に対するリガンド結合を阻害するか否かを調べるために試験した。
Software、NJ)から算出した。一部の実験では、本発明者らは、AP−リガンド結合体(例えば、AP−Nogo66)もまた使用し、アルカリホスファターゼ活性をモニタリングすることにより結合を検出した。また、本発明者らは、該mAbが、Nogoレセプター−1に対するリガンドMAG−FcおよびAP−OM−gpの結合をブロックする能力をアッセイした。
実施例2
(FABファージ抗−Nogoレセプター−1抗体の作製)
また、本発明の免疫原性Nogoレセプター−1ポリペプチドに特異的に結合する抗Nogoレセプター−1 Fab−ファージ抗体を、以下のようにしてFab−ファージライブラリーをスクリーニングすることにより作製した。
(抗Nogoレセプター−1モノクローナル抗体によるNogoレセプター−1の免疫沈降)
免疫沈降を行なうため、100μlの細胞溶解液または50μlのPiPLC処理細胞を、400または450μlの抽出緩衝液[10mM Tris−HCl、pH7.2、0.5%Tween−20TM、0.2mM PMSF]またはRIPA緩衝液と、それそれ、30μlのプロテインAまたはGおよび1〜2μgの抗体の存在下で混合した。混合物を振とう機内で、4℃にて16時間インキュベートした。
(ELISAによる抗体特異性の測定)
実施例1および2で作製したモノクローナルおよびFab−ファージ抗体の特異性を調べるため、本発明者らは、一連のNogoレセプター−1ポリペプチドを用いてELISAを行なった。この一連のものは、sNogoR310−Fc(ラットNogoレセプター−1のアミノ酸26〜310ラットFc断片を含む融合タンパク質)、sNogoR344−Fc(上掲参照)、ポリペプチドp−617(配列番号1)、ポリペプチドp−618(ラットNogoレセプター−1のLRR7 領域由来の19−アミノ酸ポリペプチド;図2;配列番号11)ならびにポリペプチドp−4およびp−5(それぞれ、Nogoレセプター−1のLRR5およびLRRCT領域由来のポリペプチド)からなるものであった。オボアルブミンおよびBSAを対照として使用した。図4に示されるように、mAb 1H2、3G5および2F7はすべて、sNogoR344−Fcに特異的に結合した。同様の実験では、該抗体は、ラットNogoレセプター−1のアミノ酸310〜344からなるポリペプチド(配列番号3)にも特異的に結合し、mAb 7E11および5B10は、ポリペプチドp−617(配列番号1)に特異的に結合した。
(神経突起伸長のアッセイ)
上記のようにして作製した該モノクローナルおよびFab−ファージ抗体が、ニューロンに対するCNSミエリンの阻害効果を弱める能力を試験するため、Lab−Tek(登録商標)培養スライド(4ウェル)に、0.1mg/mlのポリ−D−リシン(Sigma(登録商標))をコートした。CNSミエリンまたはPBSを3μlの液滴としてスポットした。蛍光ミクロスフィア(Polysciences)をミエリン/PBSに添加し、後に該液滴が同定されるようにした(Grandpreら、Nature 403:439−444(2000))。次いで、Lab−Tek(登録商標)スライドをリンス処理し、10μg/mlのラミニン(GibcoTM)をコートした。P3−4 Sprague Dawleyラットの幼獣由来の脊髄神経節(DRG)を、1mg/mlの1型コラゲナーゼ(Worthington)を用いて解離させ、火炎研磨したPasteurピペットを用いて摩砕し、予備プレーティングしてニューロン細胞を富化させ、最後に、23,000細胞/ウェルで、プレコートしたLab−Tek(登録商標)培養スライド上にプレーティングした。培養培地は、5%の熱不活化ドナーウマ血清、5%の熱不活化ウシ胎仔血清および50ng/mlのmNGFを含有するF12とし、37℃および5%CO2で6時間インキュベートした。15μg/mlのmAb 7E11を、プレーティングの直後に添加した。
(Nogoレセプター−1でトランスフェクトした細胞における7E11を用いた免疫組織化学)
実施例1に記載のようにして作製した抗Nogoレセプター−1 mAbの結合特性をさらに特性評価するため、本発明者らは、ラットまたはヒトNogoレセプター−1を発現するCOS−7または293固定細胞および生細胞両方に対する結合を比較した。
Nogoレセプター−1トランスフェクト細胞および非トランスフェクト細胞を、8ウェルLab−Tek(登録商標)培養スライドにプレーティングし、4%パラホルムアルデヒドで15分間固定し、10%正常ヤギ血清、0.1%Triton X−100含有PBS中で1時間ブロックした。Mab 7E11を、ブロック溶液中15μg/mlおよび1.5μg/mlで添加し、室温で2時間インキュベートした。抗マウスAlexa(登録商標)結合体化二次抗体(Molecular Probes)を、ブロック溶液中1:300希釈で1時間インキュベートした。DAPIを5μg/mlで、該二次抗体に添加し、すべての核を標識した。
トランスフェクト細胞および非トランスフェクト細胞を8ウェルLab−Tek培養スライドにプレーティングし、FACS緩衝液(4%ドナーウマ血清含有)で4℃にて30分間ブロックし、15μg/mlおよび1.5μg/mlの7E11とともにFACS緩衝液中、4℃で1時間インキュベートし、リンス処理し、二次抗体抗マウス−Alexa(登録商標)(FACS緩衝液中1:300)とともに4℃で30分間インキュベートした。
(脊髄挫傷性損傷のマウスモデル)
実施例1で作製した抗Nogoレセプター−1 mAbのインビボでのニューロンに対する効果を試験するため、本発明者らは、マウス脊髄挫傷損傷モデルを使用する。
(可溶性Nogoレセプター−1融合タンパク質の特徴付け)
可溶性Nogoレセプター−1ポリペプチド(sNogoR−1)および融合タンパク質(Fc−sNogoR−1)をキャラクタライズするため、本発明者らは、以下の実験を行なった。
(可溶性Nogoレセプター−1融合タンパク質に対するリガンド結合の阻害)
実施例8の結合アッセイと同様の結合アッセイを用い、実施例1で作製した2種類のmAbが、sNogoR344−Fcに対する125I−Nogo66結合を阻害する能力を試験した。mAb 2F7および3G5は、sNogoR344−Fcに対する125I−Nogo66結合を阻害した。
(神経突起伸長のアッセイ)
Lab−Tek(登録商標)培養スライド(4ウェル)に0.1mg/mlのポリ−D−リシン(Sigma(登録商標))をコートした。CNSミエリンを、単独またはsNogoR310、sNogoR310−Fc融合タンパク質、mAb 5B10もしくは対照PBSと混合して、別々に、3μlの液滴としてスポットした。蛍光ミクロスフィア(Polysciences)をミエリン/PBSに添加し、後に該液滴が同定されるようにした(Grandpreら、Nature 403:439−444(2000))。次いで、Lab−Tek(登録商標)スライドをリンス処理し、10μg/mlのラミニン(GibcoTM)をコートした。
(FC−sNogoR−1融合タンパク質の作製および精製)
ラットNogoレセプター−1のアミノ酸1〜310をコードするcDNA構築物を、哺乳動物発現ベクター内に含有されるラットIgG 1Fcに融合させ、このベクターを、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)(DG44)細胞にエレクトロポレーションした。細胞を、10%透析ウシ胎仔血清、2mMグルタミンおよび抗生物質−抗真菌剤試薬を補給したα−MEM中に維持した。トランスフェクションの2日後、馴化培地を回収し、還元条件下でウエスタンブロットにより解析した。約60kDaのタンパク質バンドが、ポリクローナルウサギ抗Nogoレセプター−1抗体を用いて検出された。細胞を拡大培養し、R−PE結合体化ヤギ抗ラットIgG抗体を用いて分取した。2回目の分取後、細胞を1細胞/ウェルの密度で96ウェルプレート内にプレーティングした。個々のウェルの分泌された可溶性Nogoレセプター−1タンパク質レベルを、サンドイッチELISAを試験および比較した。ELISAプレートには、ヤギ抗ラットIgG Fcκ特異的抗体をコートした。馴化培地を供給した。結合された可溶性Nogoレセプター−1タンパク質を、HRP結合体化ロバ抗ラットIgG Fab、Fc特異的抗体によって検出した。クローン4C12は、最大分泌レベルを有した。4C12を拡大培養し、スピナーフラスコ内のCHO−M7培地中で培養した。分泌レベルは、37℃で約10mg/Lであった。
Tris−HCl、3M塩化ナトリウム、1.5Mグリシン(pH8.9)で平衡化した60mL容のプロテインA−セファロースTMカラムを調製した。濃縮馴化培地をカラムに、蠕動ポンプを用いて1.5mL/分で適用した。カラムを、300mLの10mM
Tris−HCl、3M塩化ナトリウム、1.5Mグリシン(pH8.9)で洗浄した後、120mL 5mM Tris−HCl、3M塩化ナトリウム(pH8.9)で洗浄した。タンパク質を25mMリン酸ナトリウム、100mM塩化ナトリウム(pH2.8)で溶出した。10mLの画分を、1.0mLの1.0M HEPES(pH8.5)を入れたチューブ内に回収した。タンパク質画分をプールし、3×2Lの5mMリン酸ナトリウム、300mM NaCl(pH7.4)に対して透析した。
(脊髄離断アッセイ)
機能回復をインビボで促進する能力を試験するため、sNogoR−1 融合タンパク質をラット脊髄離断アッセイにおいて試験した。
(RAT脊髄挫傷アッセイ)
インビボでのニューロンに対する可溶性Nogoレセプター−1ポリペプチドおよび融合タンパク質の効果を、ラット脊髄挫傷アッセイにおいて試験する。
(トランスジェニックマウスにおけるsNogoR310の発現)
本発明者らは、インビボで発現されたときの効果を試験するため、可溶性Nogoレセプター−1タンパク質を発現するトランスジェニックマウスを作製した。
(損傷後のトランスジェニックマウスにおけるsNogoR310の発現)
本発明者らは、背側過半側切除損傷を行うことにより、トランスジェニックマウスにおけるsNogoR310発現に対するCNS損傷の効果を試験した。本発明者らは、実施例14に記載のようにして、ヘテロ接合型雄をC57/BL6雌と交配することにより、sNogoR310トランスジェニック動物および非トランスジェニック対照動物を得た。
(分泌sNogoR310は、トランスジェニックマウスにおいてCST出芽を誘導する)
本発明者らは、トランスジェニックマウスの病変周囲でのsNogoR310の発現の増大により損傷軸索の再生がもたらされるか否かを試験した。
(sNogoR310トランスジェニックマウスにおいて、CST軸策の再生により、遠位脊髄内への病変部位の進入が回避される)
本発明者らは、病変部位の吻側4mmおよび尾側4mm(計8mmの長さ)の脊髄をトランスジェニックマウスから単離し、グルタルアルデヒド重合アルブミンマトリックス中に包埋し、ビブラトームにおいて傍矢状断面に沿って切断した(30μm厚)。本発明者らは、損傷部位の吻側5〜7mmおよび尾側5〜7mmの脊髄から横断面(50μm)を回収した。ラットにおけるsNogoR310−Fc注射実験のため、病変部位の吻側10mmおよび尾側10mmに伸張している脊髄を、振動型ミクロトームにおいて側矢状平面に沿って切断した。(50μm)横断面を損傷部位の吻側11〜16mmおよび尾側11〜16mm脊髄から回収した。本発明者らは、該切片をアビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼ複合体とともにインキュベートし、BDAトレーサーをニッケル増強型ジアミノベンジジンHRP反応によって可視化した(Grandpre、Nature 417:547−551(2002))。本発明者らは、一部の切片を、間接的な免疫蛍光によるセロトニン免疫組織化学検査(抗5−HT抗体)のために加工処理した。病変領域を可視化するため、本発明者らは、一部の切片をGFAPに指向される抗体(Sigma(登録商標)、セントルイス、MO)で二重染色した。本発明者らは、該切片をマウント培地にマウントし、脱水し、被覆した。
(sNogoR310の遺伝子導入発現により運動機能回復が改善される)
CST軸索のトレースおよびセロトニン作動性線維解析は、トランスジェニックマウスの星状細胞から放出されるsNogoR310が、脊髄において損傷下行軸索の広範な解剖学的再生を刺激することを示す。本発明者らは、これらの再生線維が機能回復に有益であるか否かを調べるため、実施例12に記載のようないくつかの挙動試験を行った。
(sNogoR3310−FCタンパク質の髄腔内投与によりCST出芽が誘導される)
脊椎外傷性損傷後の可溶性Nogoレセプター−1の成長促進有益性の第2の試験として、本発明者らは、精製した該タンパク質を髄腔内投与した。
(sNogoR310−FC処置ラットにおいて、CST軸索は遠位脊髄内に再生する)
本発明者らは、雌Sprague−Dawleyラット(190〜250g)を深く麻酔し、脊椎レベルT6〜7で椎弓切除術を行ない、脊髄を露出させた。本発明者らは、脊髄の背側半分を、30ゲージ針および1本のマイクロ剪刀で切断してCSGT路の背側部分を切断し、11番ブレードの鋭利な部分を該索部の背側半分に沿って通過させることにより病変部の深さ(1.8mm)を確保した(Grandpreら、Nature 417:547−551(2002))。浸透圧ミニポンプ(Alzet(登録商標)2ML4、2ml容積、2.5μl/h、28日間送達)に1.2mgのラットIgG含有PBSまたは1.2mgのsNogoR310−Fc融合タンパク質含有PBSを充填し、これを、動物の背部の皮下の筋肉に縫い付けた。ミニポンプの排出口に接続したカテーテルをT7〜8レベルの脊髄の髄腔内に、硬膜にあけた小さな穴から挿入した。
1−40処置動物より2倍大きいことを示す。両方のNogoレセプター−1アンタゴニスト処置群では、脊髄の尾側1〜10mmの出芽部(≧200μmの長さ)の数は、対照群よりほぼ20〜40倍多い。sNogoR310−Fc処置ラットでは、局所NEP
1−40処置よりも多くの出芽部が見られる(約50個に対して25個の出芽部/ラット)が、この差は統計学的に有意ではない(p=0.1713、t−検定)。
(局所sNogoR3310−FCは、損傷ラット脊髄において赤核脊髄(rubropinal)およびセロトニン作動性軸索の出芽を誘導する)
半側切除の14日後、下肢の感覚運動皮質を被覆する頭蓋の各側面に、ギザギザの穴を開け、CST線維をトレースした。順行性ニューロントレーサーBDA(PBS中10%、3.5μl/皮質)を7つの注射部位に、硬膜から1.5mmの深さで各側面に適用した(Grandpreら、Nature 417:547−551(2002))。ラットにおける赤核脊髄路のトレースのため、トレーサーBDA(1μl;MW 10,000;PBS中10%)を左側の赤核内に注射した(ブレグマの後方5.8mm、側方0.7mm、頭蓋表面の腹側7.0mm)。BDA注射の2週間後、これらの動物にPBSを灌流した後、4%パラホルムアルデヒドを灌流し、組織学検査のために組織を採取した。
(ラットにおいてsNogoR310−FCでの局所処置により機能回復が改善される)
sNogoR310−Fcタンパク質の髄腔内投与により、外傷性脊髄損傷後、いくつかの下行経路において軸索再生が刺激される。本発明者らは、該タンパク質がまた、損傷脊髄において機能回復を改善するか否かを試験した。
(可溶性ラットNogoレセプター310(srNgR310)に対するモノクローナル抗NgR1抗体1D9の結合)
ラットNgR1(srNgR310)の1D9 Fabおよび可溶性断片の共結晶複合体において行った構造解析は、この抗体が、ラットNgR1上のN末端キャップとロイシンリッチリピートドメインの連結部付近に結合することを示す。図15。1D9は、ラットNgR1のみに結合し、ヒトまたはマウスのNgR1もNgR2もNgR3も認識しない。ラットsrNgR310−Fcと1D9 Fabとの結晶化のため、各巨大分子をパパインで切断し、Fc部分から精製し、10mM Hepes pH7、50mM NaCl中に保存した。該複合体は各々80μMで調製し、2:1の容量測定比で、14%Peg3350、0.4M酢酸亜鉛、0.1M塩化マグネシウムからなるレザーバー溶液と混合した。溶液を20℃で1時間インキュベートし、12、000×gで3分間遠心分離して、沈殿物を除去した。3〜5μLの上清みを、50%〜100%のレザーバー溶液(20℃)を入れたウェ上上に入れることにより結晶を成長させた。薄いプレート様結晶が、20℃で1週間にわたって成長した。この結晶を、速やかに0.2M酢酸亜鉛、8%Peg3350、25%エチレングリコール中に移して2分間凍結保護し、次いで、速やかに液体窒素中に移して凍結させた、
結晶は、ほぼ10μm厚であり、National Synchrotron Light Source(Upton、NY)の光線X25で3.2Å回折した。HKLプログラムパッケージv.1.97(Otwinowski,Z.、およびMinor,W.、Methods Enzymol 276:307−326(1997))によるデータ処理により、結晶は、P21212空間群に属すること、およびおよその細胞寸法a=90.6Å、b=188.6Å、c=125.5Å、およびα=β=γ=90が示され、2 Fab−NgRI複合体非対称ユニットと整合した。
(実施例24)
(一過性トランスフェクションによるNgR RNAiスクリーニング)
ヒトNogoR1(図16A)転写物に対して3種類のRNAi構築物を設計した。RNAi−1およびRNAi−3は、ヒトNgR遺伝子を特異的に標的化する。RNAi−2は、ヒト、マウスおよびラットNgR遺伝子を標的化するように設計した。DNAオリゴヌクレオチド対を合成し、PolIIIプロモーター系RNAi発現ベクターpU6(これは、ヒトU6プロモーター、kar耐性遺伝子およびPacIクローニング部位を含有する)内に構築した。Nogor 2mは、標的配列に対して2つのミスマッチを有し、陰性対照として供されるように設計した。このようなオリゴヌクレオチドのヌクレオチド配列を図16Bに示す。
一過性トランスフェクションの結果により、NgR発現の>90%阻害が示された。
(ヒトNgRサイレンシングの確認)
検出されたシグナルは、2つの型の抗体で、hNgRに特異的であるが(hNgR cDNAトランスフェクト細胞でのみ)(図17)、検出されたバンドの見かけMW(約50kD)は、予測よりも小さかった。理論に拘束されることを望まないが、これは、おそらく、マウスL細胞におけるヒトNgRのグリコシル化の改変のためである。NgR MWの矛盾に関する観察結果を確認するため、hNgR cDNAトランスフェクションを、再度ヒトSKN細胞および293細胞において、リポフェクションを用いて行った。トランスフェクションの48時間後、細胞をSDS負荷緩衝液中に回収し、SDS−PAGEに供した。NgRの発現を、7E11およびR150の両方を用い、上記のようにしてウエスタンブロットにより検出した。親SKNまたは293細胞では、hNgR特異的シグナルは検出されず、R150で検出されたhNgRの見かけMWは、SKNおよび293細胞の両方において予測どおり>65kDである(図18)。
(NeuroScreen細胞におけるNgRノックダウン)
NgR機能解析のため、NgRを発現するNeuroScreen細胞をCellomics Inc.から入手した。NeuroScreen細胞において安定なNgRノックダウンを達成するため、すべてのRNAi構築物を、レンチウイルスベクター内のβ−galまたはGFP主鎖のいずれかに変換した。レンチウイルスベクターの概略図を図20に示す。レンチウイルスベクターは、パッケージングプラスミド(Invitrogen)による293細胞のトランスフェクションによって作製した。安定なNgR1 RNAiの発現のためのレンチウイルスベクターを構築するため、ヘアピン型(すなわち、Nogo−1、Nogo−2、Nogo−2mおよびNogo−3)の発現を駆動するhU6プロモーターからなるRNAiカセットを、phU6ベクター(実施例24に記載)からPacI消化によって切り出し、SSM007プラスミドの特殊なPacI部位内にクローニングした。例えば、Robinsonら、Nature Genetics 3.3:401−406(2003)に記載の方法を参照のこと。レンチウイルスベクター形質導入を追跡するため、CBA−GFP発現カセットまたはCMV−LacZ発現カセットをSSM007プラスミド内のXbaI部位に挿入し、得られた構築物を、それぞれ、SM007−BFGWおよびSSM007−BFZWと命名した。
RNAi)を使用し、moi(multiplicity of infection:感染多重度)1で、NeuroScreen細胞を形質導入した。形質導入効率は約1%であった(GFP発現またはβ−ガラクトシダーゼ染色によって表示)。
(LV−NgR RNAi細胞の機能解析)
本発明者らは、機能解析のため、LV−NgR RNAi形質導入細胞から4つのクローンを選択した。天然NeuroScreen細胞のNgRレベルを参照として使用すると、これらの4つのクローンのNgRレベルは、それぞれ、天然細胞の3c12bでほぼ10%、3c4bで20%、5d12で30%および4a12で60%である(図23)。
(モノクローナル抗NgR1抗体1D9の変異によりヒトNgR1の認識が可能になる)
コンピュータモデル設計により、1D9抗体における変異により、ヒトNgR1の認識が可能になることが示された。1D9重鎖のN56は、ヒトNgR1のR78と相互作用するように、コンピュータモデル設計によってセリン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはグルタミンに変異され得る。また、軽鎖のR33は、ヒトNgR1のR95との静電気的および立体的衝突が回避されるように、コンピュータモデル設計によってアラニンまたはセリンに変異され得る。
(ラットIgGに融合されているがメチルプレドニゾロンに融合されていないラットNGR1のエクトドメイン(27〜310)は、脊髄神経節細胞においてミエリンの神経突起伸長阻害効果を保持した)
脊髄損傷(SCI)のためのメチルプレドニゾロン(MP)とNgR(310)エクト−Fcでの併用処置の調査において、本発明者らは、これらの試薬が独立した作用機序を有することの確認を模索した。簡単には、ミエリンを一晩、ポリ−L−リシンプレコートプレート(Becton Dickinson、Bedford、MA、USA)内で、80または400ng/ウェル(それぞれ、2.5および12.7ng/mm2)にて乾燥させた。次いで、ウェルに10μg/mlのラミニン(Calbiochem、ラ・ホーヤ、CA、USA)を1時間室温(foom temperature)(22〜24℃)でコートした。第13日胚の幼鳥の脊髄神経節ニューロンを、既報(GrandPreら、2000;Fournierら、2001)のようにして解離し、6〜8時間プレーティングした。ニューロンを、10μg/nl MP(Pharmacia、カラマズー、MI、USA)の存在下または非存在下、8μM NgR(310)エクト−Fcで全伸長期間中処理した。次いで、ニューロンを固定し、βIIIチューブリン抗体(Covance、プリンストン、NJ、USA)で染色し、神経突起伸長を、自動細胞画像形成解析システム(Axon Instrument、ユニオンシティー、CA、USA)を用いて定量した。細胞あたりの神経突起伸長を、各実験(n=3)について2連対照ウェルの平均に対して標準化した。NgR(310)エクト−Fcの活性は、ミエリンによる軸索成長の阻害を逆転させるその能力に基づく。図24A〜B。対照的に、MP単独は、ミエリン基材上の脊髄神経節ニューロンからの神経突起伸長に対して効果がなく、MPの存在によってNgR(310)エクト−Fcによる軸索成長刺激は改変されなかった。これらのデータは、MPがミエリン誘導性神経突起伸長抑制に直接影響を及ぼさないこと、およびMPとNgR(310)エクト−Fcが独立した作用を有することを示す。これらのインビトロデータは、MPおよびNgR(310)エクト−FcがSCI回復を逐次的有効な様式で増強するという仮説を支持する。
(ラットIgGとメチルプレドニゾロンと融合させたラットNgRのエクトドメイン(27〜310)での処置は、脊髄離断後の機能回復に対して一時的に明白な効果を有した)
MPおよびNgR(310)エクト−Fc処置はともに、脊髄離断後の機能回復に対して一時的に明白な効果を有した。簡単には、雌Long Evansラット(7週齢;Charles River、Wilmington、MA、USA)に、25mg/kg腹腔内ミダゾラム(Abort Laboratories、シカゴ、IL、USA)および2〜3%のフローセン(Baxter、ディアフィールド、IL、USA)含有O2を用いて麻酔し、背側椎弓切除術を脊椎レベルT6およびT7において行なった。全身麻酔を1.5〜2%フローセン含有O2で維持した。背側半側切開を行ない、主要背内側と小(mino)側背(dorsplateral)皮質脊髄路(CST)成分とを完全分断した。顕微鏡(microscapel)を用い、該索部の表面から1.8mmの深さで定位的に(sterotaxically)該索部を離断した。CST離断直後、髄腔内カテーテルをクモ膜下腔内のT7に挿入し、皮下空間内に挿入したミニ浸透圧ポンプ(呼び水を入れた)に連結した。ミニ浸透圧ポンプにより、ラットIgGアイソタイプ対照タンパク質またはリン酸干渉生理食塩水(PBS)(5mg/ml、n=8)またはNgR(310)エクト−Fc(50μM、n=19)を0.25μL/時の速度で送達した。また、NgR(310)エクト−Fc処置ラット(n=8)のコホートをMP(Pharmacia;30mg/kg iv)で処置し、別のコホートをMP単独(30mg/kg iv)で、損傷直後ならびに4および8時間後に再度処置した。機能回復を、BBBオープンフィールドスコアリング法(Bassoら、J.Neurotrauma 12:1−21(1995))を用いて、翌日およびその後毎週評価した。対照動物は、試験期間の過程で後肢機能を回復し、4週間後に平均BBBスコア12±0.87に達した。同じ時点での処置群の平均BBBスコアは、MP、14.9±0.23;NgR(310)エクト−Fc、14.8±0.24およびNgR(310)エクト−Fc+MP、15.63±0.18であった。すべての処置群は、試験期間の過程で、対照と比べてBBBスコアの改善を示した。P<0/05(対照に対して)、Tukeyのpost hoc検定による二元配置反復測定ANOVA(図25A)。BBBスコアの統計学的に有意な増加が、外科処置後の日、対照動物またはNgR(310)エクト−Fc単独で処置した動物と比べて、MP−およびMP+NgR(310)エクト−Fc処置ラットにおいて観察された。BBBスコアは、SCIの2日後、MP処置ラットにおいて有意に改善された。P<0/05(対照に対して)、Tukeyのpost hoc検定による二元配置反復測定ANOVA(図25B)。この観察結果により、回復に対するMP処置の早期効果が示された。MPのこの非常に早期効果を考慮し、BBBスコアを第2日目に対して標準化してMPのこの早期効果を差し引くと(図25C)、NgR(310)エクト−Fcの効果のずっと遅い発現が示された。BBBスコアを個々の動物について第2日目に対して標準化すると、SCIの2、3および4週間後、NgR(310)エクト−Fc処置ラット±MPにおいて機能回復の有意な改善示される。P<0/05(対照に対して)、Tukeyのpost hoc検定による二元配置反復測定ANOVA(図25C)。併用処置群では、標準化BBBスコアにより、NgR(310)(ecto)−Fc処置に対するMPの効果の増強が消去され、これは、(i)併用処置群では、MPの効果は、SCI後、早期に生じた、および(ii)この効果を差し引くことにより、併用処置群およびNgR(310)エクト−Fc群における機能回復の速度および程度が同一であり、MP処置単独よりも顕著であったことを示す。
(ラットIgGおよびメチルプレドニゾロンに融合させたラットNgR1のエクトドメイン(27〜310)での処置により、脊髄離断後の軸索の形成性(plasticity)/再生が増大した)
NgR(310)エクト−Fcでの処置またはMPとNgR(310)エクト−Fcでの併用処置により、脊髄離断後の軸索の形成性/再生が増強された。簡単には、CSTの組織学的トレースのため、CST離断の2週間後、動物に再度−麻酔し、頭皮において切開を行った。皮膚切開部周辺の領域に、局所麻酔剤を注射し、左の感覚運動皮質を開頭術によって露出させ、7μLの10%ビオチンデキストランアミン(BDA;10,000
MW;Molcular Probes、ユージーン、OR、USA)含有PBSを、ナノリットル容注射器およびmicro4コントローラを用い、ブレグマの後方0〜3.5mm、正中切開部の側方0〜2.5mmおよび皮質表面の下方1mmの深さの12点に注射した。場合によっては、CSTを、同じ手順を用いて左右対称に標識した。
(ラットIgGおよびメチルプレドニゾロンに融合させたラットNgR1のエクトドメイン(27〜310)での併用療法により、ビオチンデキストランアミン標識皮質脊髄路線維と腰椎運動ニューロン間の軸索接続の数が増大した)
抗小胞性グルタミン酸輸送体1(vGLUTl)抗体(希釈度度1:2500)を用いてニューロン細胞体を染色し、第9髄板におけるα−およびγ−運動ニューロンを、その大きさおよび形態によって同定した。α−またはγ−運動ニューロンと接触している軸索の数は、対照動物と比べてMP+NgR(310)エクト−Fc−処置群において有意に増加し、最も顕著で有意な効果は、NgR(310)エクト−FcおよびMPでの併用処置を受けた動物において観察された(図27)。P<0/05、Dunnettのpost hoc検定による一元配置ANOVA。
ハイブリドーマHB 7E11(ATCC(登録商標)受託番号PTA−4587)、HB 1H2(ATCC(登録商標)受託番号PTA−4584)、HB 3G5(ATCC(登録商標)受託番号PTA−4586)、HB 5B10(ATCC(登録商標)受託番号PTA−4588)およびHB 2F7(ATCC(登録商標)受託番号PTA−4585)は、2002年8月9日、American Type Culture Collection(「ATCC(登録商標)」)、10801 University Boulevard、Manassas、VA 20110−2209、USAに寄託した。
Claims (16)
- 製造方法であって、該方法は、NogoRバリアントをコードするヌクレオチドを発現させる工程を包含し、該NogoRバリアントのアミノ酸配列は、
(a)配列番号49のアミノ酸1〜310を含むsNogoR310ポリペプチド;または
(b)sNogoR310ポリペプチドのフラグメントであって、該フラグメントは配列番号49のアミノ酸a〜bを含み、aは25〜35の任意の整数であり、bは310である、フラグメント
において、20個までの個々のアミノ酸置換を有し、(a)または(b)と、C27、C31、C33、C43、C80、C140、C264、C266、およびC287から選択される少なくとも1つのシステイン残基がシステイン以外の残基に置換されていることによって異なり、該発現が、該NogoRバリアントが産生されるように行われる、方法。 - 配列番号49のアミノ酸1〜310を含む前記sNogoR310ポリペプチドは、配列番号7を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記sNogoR310ポリペプチドは、配列番号49のフラグメントを含み、aが26である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記sNogoR310ポリペプチドは、配列番号49のフラグメントを含み、aが27である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記NogoRバリアントのC266がシステイン以外のアミノ酸で置換されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記NogoRバリアントのC309がシステイン以外のアミノ酸で置換されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記NogoRバリアントのC266およびC309がシステイン以外のアミノ酸で置換されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記システイン以外のアミノ酸が、セリン、トレオニンおよびアラニンからなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記システイン以外のアミノ酸が、アラニンである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記NogoRバリアントがFc領域をさらに含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Fc領域は、IgA Fc領域、IgD Fc領域、IgG Fc領域、IgE Fc領域、およびIgM Fc領域からなる群より選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記Fc領域は、IgG Fc領域である、請求項11に記載の方法。
- 前記Fc領域は、C末端に存在する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記発現させる工程が細胞内で発現させる工程を包含する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドがRNAを含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記発現させる工程がベクターからRNAを発現させる工程を包含する、請求項15に記載の方法。
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