JP2012530496A - 抗vegf抗体とその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は35U.S.C.§119(e)に基づき、2009年6月17日付けで出願された米国仮出願第60/218,005号の優先権を主張し、その開示内容全体を本願に組込む。
本発明は抗VEGF抗体、抗VEGF抗体を含有する医薬組成物及び前記抗体の治療用途に関する。
血管新生は腫瘍増殖、増殖網膜症、加齢黄斑変性、関節リウマチ(RA)及び乾癬を含む各種病態に関与しているため、魅力的な治療ターゲットであることが明らかになっている(Folkman et al.,1992,J.Biol.Chem.267:10931−10934)。特定の分子血管新生因子が最初に注目されたのは、移植した腫瘍により強い血管新生応答が誘導されることが認められたためであった。現在では、血管新生が大半の原発腫瘍の増殖とその後の転移に不可欠であることは周知である。最初の報告後、トランスフォーミング増殖因子(TGF)−α、TGF−β、肝細胞増殖因子(HGF)、腫瘍壊死因子−α、アンギオゲニン、インターロイキン(IL)−8及び血管内皮増殖因子(VEGF、別称VEGFAないし血管透過性因子(VPF))を含む多数の分子が血管新生の正の調節に関連付けられている(Ferrara et al.,2003,Nature Medicine 9:669−676)。
本発明はベバシズマブ又はラニビズマブに比較して免疫原性を低下及び/又はVEGFに対する親和性を改善した抗VEGF抗体ベバシズマブの変異体に関する。ベバシズマブは(アミノ末端からカルボキシ末端に向かって)本願でCDR−H1、CDR−H2及びCDR−H3と呼ぶ3個の重鎖CDRと、(アミノ末端からカルボキシ末端に向かって)本願でCDR−L1、CDR−L2及びCDR−L3と呼ぶ3個の軽鎖CDRをもつ。ベバシズマブCDRの配列を図1A及び1Bに示し、その番号付けを表1(重鎖CDR)と表2(軽鎖CDR)に示す。ベバシズマブの親和性成熟により近縁抗体であるラニビズマブを作製した。ラニビズマブはCDR−L1、CDR−L2、CDR−L3及びCDR−H2配列がベバシズマブと同一であるが、そのCDR−H1及びCDR−H3配列はベバシズマブの配列と相違する。ラニビズマブの重鎖及び軽鎖配列を図1Cに示し、CDRを図1Dに示す。
−ベバシズマブ又はラニビズマブの対応するCDRに比較して1カ所まで、2カ所まで、3カ所まで、4カ所まで、5カ所まで、6カ所まで、7カ所まで、8カ所まで、9カ所まで又は10カ所までのCDR−H1置換;
−ベバシズマブ又はラニビズマブの対応するCDRに比較して1カ所まで、2カ所まで、3カ所まで、4カ所まで、5カ所まで、6カ所まで、7カ所まで、8カ所まで、9カ所まで、10カ所まで、11カ所まで、12カ所まで、13カ所まで、14カ所まで、15カ所まで、16カ所まで又は17カ所までのCDR−H2置換;
−ベバシズマブ又はラニビズマブの対応するCDRに比較して1カ所まで、2カ所まで、3カ所まで、4カ所まで、5カ所まで、6カ所まで、7カ所まで、8カ所まで、9カ所まで、10カ所まで、11カ所まで、12カ所まで、13カ所まで又は14カ所までのCDR−H3置換;
−ベバシズマブ又はラニビズマブの対応するCDRに比較して1カ所まで、2カ所まで、3カ所まで、4カ所まで、5カ所まで、6カ所まで、7カ所まで、8カ所まで、9カ所まで、10カ所まで又は11カ所までのCDR−L1置換;
−ベバシズマブ又はラニビズマブの対応するCDRに比較して1カ所まで、2カ所まで、3カ所まで、4カ所まで、5カ所まで、6カ所まで又は7カ所までのCDR−L2置換;及び
−ベバシズマブ又はラニビズマブの対応するCDRに比較して1カ所まで、2カ所まで、3カ所まで、4カ所まで、5カ所まで、6カ所まで、7カ所まで、8カ所まで又は9カ所までのCDR−L3置換
をもつ。
6.1 抗VEGF抗体
本発明は抗VEGF抗体を提供する。特に指定しない限り、「抗体」(Ab)なる用語は特定抗原と特異的に結合するか又は前記抗原に対して免疫反応性の免疫グロブリン分子を意味し、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、遺伝子組換え抗体及び他の改変型抗体を包含し、前記改変型抗体としては、限定されないが、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヘテロコンジュゲート抗体(例えば二重特異性抗体、ダイアボディ、トライアボディ及びテトラボディ)及び抗体の抗原結合フラグメント(例えばFab’、F(ab’)2、Fab、Fv、rIgG及びscFvフラグメント)が挙げられる。更に、特に指定しない限り、「モノクローナル抗体」(mAb)なる用語はインタクト分子に加え、蛋白質と特異的に結合することが可能な抗体フラグメント(例えばFab及びF(ab’)2フラグメント)も包含するものとする。Fab及びF(ab’)2フラグメントはインタクト抗体のFcフラグメントを含まず、動物の循環からより迅速に排出され、インタクト抗体よりも非特異的組織結合が少ないと思われる(Wahl et al.,1983,J.Nucl.Med.24:316)。
本発明は本発明の抗VEGF抗体をコードする核酸分子及び宿主細胞を包含する。
所定実施形態において、本発明の抗VEGF抗体はVEGFとの結合についてベバシズマブ又はラニビズマブと競合したり、VEGF活性を中和する等の所定の生物学的活性をもつ。
所定実施形態において、本発明の抗VEGF抗体はVEGFに対する高い結合親和性をもつ。特定実施形態において、本発明の抗VEGF抗体は特定の会合速度定数(konないしka値)、解離速度定数(koffないしkd値)、親和性定数(KA値)、解離定数(KD値)及び/又はIC50値をもつ。各種実施形態において、抗VEGF抗体とVEGF受容体の相互作用の結合定数は、例えばKarlsson et al.,1991,J.Immunol.Methods 145:229−240に開示されている方法に従い、表面プラズモン共鳴法を使用して測定することができる。所定態様において、このような数値は下記実施形態から選択される。
所定態様において、本発明はベバシズマブ又はラニビズマブに比較して免疫原性の低下した抗VEGF抗体を提供する。本発明はベバシズマブのCDRに比較してそのCDR及び/又はフレームワーク領域に単一又は複数のアミノ酸置換をもち、少なくとも1カ所の置換がベバシズマブ又はラニビズマブに比較して抗体の免疫原性を低下させる抗VEGF抗体を提供する。所定実施形態において、免疫原性低下は1個以上のT細胞エピトープを消失又は減少させる1カ所以上のアミノ酸置換に起因する。
本発明の抗VEGF抗体は例えばVEGFとの結合を妨げないように任意型の分子を抗体と共有結合することにより修飾された抗体コンジュゲートを含む。
例えばビオチン化、西洋ワサビペルオキシダーゼ又は他の任意の検出可能な部分(セクション6.6に記載したものを含む)により修飾された抗体を含めて本発明の抗VEGF抗体は診断目的に有利に使用することができる。
6.8.1 臨床効果
本発明の抗VEGF抗体は病的血管新生を特徴とする各種新生物又は非新生物病態を治療するために使用することができる。
本発明は本発明の抗VEGF抗体及び、場合により下記セクション6.10に記載する併用療法剤等の1種以上の他の治療剤を含有する組成物を提供する。前記組成物は通常では、一般に医薬的に許容可能な担体を含有する滅菌医薬組成物の一部として提供される。この組成物は(患者に投与する所望方法に応じて)任意の適切な形態とすることができる。
以下、本発明の抗VEGF抗体を利用することができる併用法について記載する。併用法は少なくとも2種類の薬剤を患者に投与し、第1の薬剤を本発明の抗VEGF抗体とし、第2の薬剤を併用療法剤とする。抗VEGF抗体と併用療法剤は同時、順次又は別々に投与することができる。
本発明は本発明の抗VEGF抗体の投与を含む治療レジメンを提供する。治療レジメンは患者の年齢、体重及び病態により異なる。治療レジメンは2週間から無期限まで継続することができる。特定実施形態において、治療レジメンは2週間〜6カ月間、3カ月間〜5年間、6カ月間〜1年間又は2年間、8カ月間〜18カ月間等の期間継続する。治療レジメンは非可変用量レジメンでもよいし、複数可変用量レジメンでもよい。
本発明は本発明の抗VEGF抗体(抗体コンジュゲートを含む)を含む医薬キットを包含する。医薬キットは、(例えば凍結乾燥形態又は水溶液としての)本発明の抗VEGF抗体と、
−例えば上記セクション6.10に記載したような併用療法剤;
−抗VEGF抗体の投与装置、例えばペン、注射針及び/又はシリンジ;並びに
−抗体が凍結乾燥形態の場合には抗体を再懸濁するための医薬グレード水又は緩衝液
の1種以上を含むパッケージである。
7.1 材料及び方法
7.1.1 ペプチド
ペプチドはMimotopes(Adelaide,Australia)によるマルチペンフォーマットを使用して合成した。12個のアミノ酸がオーバーラップする15量体ペプチドとしてベバシズマブ軽鎖及び重鎖V領域の配列(表3及び4)を合成し、合計69種のペプチドを得た。ペプチドを凍結乾燥し、DMSO(Sigma−Aldrich)で約1〜2mg/mLに再懸濁した。ストックペプチドを−20℃で凍結保存した。
院外ドナーバフィーコート製品をStanford Blood Center,Palo Alto,CAから購入した。カルシウム又はマグネシウムを含有しないDPBSでバフィーコート材料を1:1 v:vに希釈した。希釈したバフィーコート材料(25〜35ml)を50ml円錐形遠心管(Sarsted又はCostar)に入れ、FicollPaque−PLUS(GE Healthcare)12.5mlを重層した。試料を900gで30分間室温にて遠心した。末梢血単核細胞(PBMC)を界面から採取した。DPBSを加えて最終容量を50mlとし、細胞を350gで5分間遠心した。ペレット化した細胞をDPBSに再懸濁し、計数した。
樹状細胞を単離するために、新たに単離したPBMC108個を総容量30mlのAIM V培地(Invitrogen)に加え、T75培養フラスコ(Costar)に播種した。過剰のPBMCを90%胎仔ウシ血清(FCS),10% DMSO中、細胞5×107個/mLの密度で−80℃に凍結した。T75フラスコを37℃で5% CO2下に2時間温置した。非接着細胞を除去し、接着性単層をDPBSで洗浄した。樹状細胞を単球から区別するために、GM−CSF(R and D Systems)800単位/mLとIL−4(R and D Systems)500単位/mLを含有するAIM V培地30mlを加えた。フラスコを5日間温置した。5日目にIL−1α(Endogen)とTNFα(Endogen)を50pg/mL及び0.2ng/mLまで加えた。フラスコを更に2日間温置した。7日目に、最終濃度10mM EDTA及び16.5〜33μg/mLマイトマイシンCとなるようにマイトマイシンC(Sigma−Aldrich)0.5〜1.0mgを含有する100mM EDTA 3mlを加えることにより樹状細胞を採取した。フラスコを更に1時間37℃で5% CO2下に温置した。樹状細胞を採取し、AIM V培地で2〜3回洗浄した。
7日目に、予め凍結しておいた自家PBMCを37℃水浴で素早く解凍した。細胞をすぐにDPBS又はAIM V培地で希釈し、350gで5分間遠心した。磁気ビーズ(Easy−Sep CD4+kit,Stem Cell Technologies)を使用する陰性選択によりCD4+細胞を増菌した。96ウェル丸底プレート(Costar 9077)でウェル当たり樹状細胞2×104個に対してCD4+T細胞2×105個の割合で自家CD4+T細胞と樹状細胞を同時培養した。ペプチド約5μg/mLを加えた。対照ウェルにはDMSO(Sigma)ビヒクル単独を0.25% v:vで加えた。陽性対照ウェルには0.25% DMSOと1μg/mL破傷風トキソイド(List Biologicals又はCalBioChem)を加えた。培養液を5日間温置した。5日目にウェル当たり0.25μCiのトリチウム化チミジン(Amersham又はGE Healthcare)を加えた。Packard Filtermate Cellハーベスターを使用して培養液を6日目にフィルターマットに採取した。Wallac MicroBeta 1450シンチレーションカウンター(Perkin Elmer)を使用してシンチレーション計数を実施した。
6〜12回の反復試験からの個々の結果を平均することにより、平均バックグラウンドCPM値を計算した。4個の陽性対照ウェルのCPM値を平均した。ペプチド毎に2又は3個のウェルを平均した。平均実験CPM値を平均対照値で割ることにより、陽性対照とペプチドウェルの刺激指数値を計算した。データセットに加えるためには、破傷風トキソイド陽性対照ウェルで3.0を上回る刺激指数が必要であった。刺激指数が2.95以上となる全ペプチドについて応答を記録した。99人のドナー群からの末梢血液試料を使用してペプチドを試験した。全ペプチドに対する応答を集計した。試験したペプチド毎に、2.95以上の刺激指数で応答したドナー群の百分率を計算した。更に、全ドナーの平均刺激指数も計算した。
7.2.1
ベバシズマブVH及びVL領域におけるCD4+T細胞エピトープの同定
99人のドナー群内でペプチドに対する応答率百分率の解析によりCD4+T細胞エピトープペプチドを同定した。ベバシズマブ重鎖及び軽鎖V領域に相当する全試験ペプチドについて平均応答百分率と標準偏差を計算した。平均バックグラウンド応答+(3×標準偏差)以上の応答率を潜在的CD4+T細胞エピトープとみなした。ベバシズマブ軽鎖V領域について、32種のペプチド(表3)を試験した結果、2.1±2.7%の平均バックグラウンド応答百分率が得られた。バックグラウンド+(3×標準偏差)は10.2%であることが分かった。13番目の1種のペプチド(Q40−T54)がベバシズマブ軽鎖ペプチドデータセットでこのレベルの応答を示し、応答率は15.2%であった(図2A)。ベバシズマブ重鎖V領域について、37種のペプチドを試験した(表4)。平均バックグラウンド応答百分率は2.8±3.1%であった。バックグラウンド+(3×標準偏差)は12.1%であった。ベバシズマブ重鎖データセット内の1種のペプチド#18(N52−R56)が16.2%の応答百分率に達した(図3A)。第2のペプチドは重鎖データセットにおける30番目のペプチドで9.1%の応答率に達し、刺激指数増加によるエピトープとみなした(下記参照)。
ベバシズマブを突然変異解析した(下記実施例2参照)。突然変異解析と共に実施した抗原結合試験に基づき、VEGFに対する抗体の親和性を有意に低下させないCDR−H2及びCDR−H3領域内の1組の候補アミノ酸置換を同定した(表6)。これらのアミノ酸置換を単独及び組合せて試験し、野生型抗体に比較して免疫原性の低下したベバシズマブの変異体を同定した。
ベバシズマブ抗体を網羅的に突然変異解析し、ベバシズマブに比較してVEGFに対する親和性の増加した突然変異体を同定した。ベバシズマブに比較したVEGFに対する候補高親和性突然変異体の親和性増加をBIAcoreにより解析し、その結合特徴を確認した。
8.1.1 BIAcore
ヒトIgG1を含むプラスミドに15種の変異体ベバシズマブVH領域構築物を非改変VL領域と共にクローニングし、一過的トランスフェクションにより293T/17細胞株で発現させ、抗体をプロテインA又はプロテインG親和性により精製した。BIAcore 2000及び3000表面プラズモン共鳴システム(BIAcore,GE Healthcare,Piscataway,NJ)を使用することによりVEGF(R&D systems,Minneapolis,MN)に対する抗体の親和性を測定した。先ず、標準BIAcoreアミンカップリング試薬(N−エチル−N’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド,EDC;N−ヒドロキシスミシンイミド,NHS;及びエタノールアミンHCl,pH8.5)を使用してポリクローナルヤギ抗ヒトFc抗体(Jackson Immunoresearch)をバイオセンサー表面に固相化した後、抗VEGF抗体(ベバシズマブ及びベバシズマブ変異体)を5μL/minの低流速で平行表面に捕捉した。VEGFの二量体性質によるアビディティを最小化するようにRLを低く維持した。参照表面では抗体の捕捉を実施せず、陰性対照とした。次に、VEGFを全フローセルに流速50μL/minで2分間注入して会合をモニターした後、HBS−Pランニング緩衝液(10mM HEPES,150mM塩化ナトリウム,0.005% P−20,pH 7.4)を25分間流し、解離相をモニターした。各サイクルで0nMから512nMまで4倍刻みで増加した6種類の異なるVEGF濃度のVEGFを表面に注入した。各サイクルの終わりに1.5% H3PO4を流速100μL/minで2回素早く吹き付けて表面を再生させた。結合データを1:1ラングミュアモデルにフィットさせ、BIAevaluateソフトウェアから結合定数を抽出した。各解析で二重参照を適用し、参照表面と緩衝液単独対照からのバックグラウンド応答を排除した。全結合反応速度データを少なくとも3回の別々の測定で解析した。
結果を絶対数と野生型に対する改善倍率として示す。一覧に加えたほぼ全変異体はベバシズマブ又は野生型と比較した場合に会合速度(kon)と解離(koff)速度が改善した(表7)。変異体の最終親和性値は0.1nM範囲内であり、配列番号82に対応する変異体では0.08nMという低値に達した。これらの値はこれらの実験で測定した親和性が1.9nMであったベバシズマブとは対照的である。
ベバシズマブの免疫原性領域に対応する変異体ペプチド(実施例1参照)を作製した(表14〜16)。実施例2に記載した網羅的突然変異解析に基づいて変異体ペプチドを選択し、VEGFに対するベバシズマブの結合親和性を実質的に低下させないCDR変異を同定した。
本願に引用する全刊行物、特許、特許出願及び他の文献は個々の刊行物、特許、特許出願又は他の文献を全目的で本願に組込むと個々に記載すると同程度までその開示内容全体を全目的で本願に組込む。各種特定実施形態を例証及び記載したが、当然のことながら、発明の趣旨と範囲内で種々の変更を行うことができる。
Claims (74)
- 配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)及び配列番号8(CDR−L3)に対応するアミノ酸配列をもつCDRを含む抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメントであって、CDR−H2がK64S置換、及び場合により表6、7、8、9、10、11、12−1〜12−9又は13〜16の1以上から選択される1種以上の他の突然変異又は突然変異の組合せを含み、6個のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのCDR配列に比較して合計17カ所までのアミノ酸置換をもつ前記抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)及び配列番号8(CDR−L3)に対応するアミノ酸配列をもつCDRを含む抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメントであって、CDR−H2がK64Q置換、及び場合により表6、7、8、9、10、11、12−1〜12−9又は13〜16の1以上から選択される1種以上の他の突然変異又は突然変異の組合せを含み、6個のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのCDR配列に比較して合計17カ所までのアミノ酸置換をもつ前記抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)及び配列番号8(CDR−L3)に対応するアミノ酸配列をもつCDRを含む抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメントであって、CDR−H2がY53F及びK64Q置換、及び場合により表6、7、8、9、10、11、12−1〜12−9又は13〜16の1以上から選択される1種以上の他の突然変異又は突然変異の組合せを含み、6個のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのCDR配列に比較して合計17カ所までのアミノ酸置換をもつ前記抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)及び配列番号8(CDR−L3)に対応するアミノ酸配列をもつCDRを含む抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメントであって、CDR−H3がH97E及びY98F置換、及び場合により表6、7、8、9、10、11、12−1〜12−9又は13〜16の1以上から選択される1種以上の他の突然変異又は突然変異の組合せを含み、6個のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのCDR配列に比較して合計17カ所までのアミノ酸置換をもつ前記抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)及び配列番号8(CDR−L3)に対応するアミノ酸配列をもつCDRを含む抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメントであって、CDR−L2がT51A置換、及び場合により表6、7、8、9、10、11、12−1〜12−9又は13〜16の1以上から選択される1種以上の他の突然変異又は突然変異の組合せを含み、6個のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのCDR配列に比較して合計17カ所までのアミノ酸置換をもち、並びに前記VEGF抗体におけるCDR−L2が表13に記載のCDR−L2配列から構成されない前記抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)及び配列番号8(CDR−L3)に対応するアミノ酸配列をもつ6個の相補性決定領域(「CDR」)を含む抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメントであって、前記CDR−H1がN31F置換、及び場合により表6、7、8、9、10、11、12−1〜12−9及び13の1以上から選択される1種以上の他の突然変異又は突然変異の組合せを含み、6個のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのCDR配列に比較して合計17カ所までのアミノ酸置換をもち、並びに前記VEGF抗体におけるCDR−H1が表12−1〜12−9に記載のCDR−H1配列から構成されない前記抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)及び配列番号8(CDR−L3)に対応するアミノ酸配列をもつ6個のCDRを含む抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメントであって、前記CDR−H3がH97E置換、及び場合により表6、7、8、9、10、11、12−1〜12−9及び13の1以上から選択される1種以上の他の突然変異又は突然変異の組合せを含み、6個のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのCDR配列に比較して合計17カ所までのアミノ酸置換をもち、並びに前記VEGF抗体におけるCDR−H3が表12−1〜12−9に記載のCDR−H3配列から構成されない前記抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)及び配列番号8(CDR−L3)に対応するアミノ酸配列をもつ6個のCDRを含む抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメントであって、前記CDR−H3がH97D置換、及び場合により表6、7、8、9、10、11、12−1〜12−9及び13の1以上から選択される1種以上の他の突然変異又は突然変異の組合せを含み、6個のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのCDR配列に比較して合計17カ所までのアミノ酸置換をもち、並びに前記VEGF抗体におけるCDR−H3が表12−1〜12−9に記載のCDR−H3配列から構成されない前記抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)及び配列番号8(CDR−L3)に対応するアミノ酸配列をもつ6個のCDRを含む抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメントであって、前記CDR−H3がH97P置換、及び場合により表6、7、8、9、10、11、12−1〜12−9及び13の1以上から選択される1種以上の他の突然変異又は突然変異の組合せを含み、6個のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのCDR配列に比較して合計17カ所までのアミノ酸置換をもち、並びに前記VEGF抗体におけるCDR−H3が表12−1〜12−9に記載のCDR−H3配列から構成されない前記抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)及び配列番号8(CDR−L3)に対応するアミノ酸配列をもつ6個のCDRを含む抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメントであって、前記CDR−H3がY99E置換、及び場合により表6、7、8、9、10、11、12−1〜12−9及び13の1以上から選択される1種以上の他の突然変異又は突然変異の組合せを含み、6個のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのCDR配列に比較して合計17カ所までのアミノ酸置換をもち、並びに前記VEGF抗体におけるCDR−H3が表12−1〜12−9に記載のCDR−H3配列から構成されない前記抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)及び配列番号8(CDR−L3)に対応するアミノ酸配列をもつ6個のCDRを含む抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメントであって、前記CDR−H3がY99D、及び場合により表6、7、8、9、10、11、12−1〜12−9及び13の1以上から選択される1種以上の他の突然変異又は突然変異の組合せを含み、6個のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのCDR配列に比較して合計17カ所までのアミノ酸置換をもち、並びに前記VEGF抗体におけるCDR−H3が表12−1〜12−9に記載のCDR−H3配列から構成されない前記抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)及び配列番号8(CDR−L3)に対応するアミノ酸配列をもつ6個のCDRを含む抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメントであって、前記CDR−H3がS100aG置換、及び場合により表6、7、8、9、10、11、12−1〜12−9及び13の1以上から選択される1種以上の他の突然変異又は突然変異の組合せを含み、6個のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのCDR配列に比較して合計17カ所までのアミノ酸置換をもち、並びに前記VEGF抗体におけるCDR−H3が表12−1〜12−9に記載のCDR−H3配列から構成されない前記抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)及び配列番号8(CDR−L3)に対応するアミノ酸配列をもつCDRを含む抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメントであって、前記CDR−H3がS100aG置換、及び場合により表6、7、8、9、10、11、12−1〜12−9及び13の1以上から選択される1種以上の他の突然変異又は突然変異の組合せを含み、6個のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのCDR配列に比較して合計17カ所までのアミノ酸置換をもち、並びに前記VEGF抗体のCDR−H3における3位がチロシン以外のものである前記抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)及び配列番号8(CDR−L3)に対応するアミノ酸配列をもつCDRを含む抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメントであって、CDR−H1がT28P、N31F、N31G及びN31Mから選択される少なくとも1カ所の置換、及び場合により表6、7、8、9、10、11、12−1〜12−9及び13の1以上から選択される1種以上の他の突然変異又は突然変異の組合せを含み、6個のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのCDR配列に比較して合計17カ所までのアミノ酸置換をもち、並びに前記VEGF抗体におけるCDR−H1が表12−1〜12−9に記載のCDR−H1配列から構成されない前記抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)及び配列番号8(CDR−L3)に対応するアミノ酸配列をもつCDRを含む抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメントであって、CDR−H3がH97A、H97Q、H97S、H97T、S100aD、S100aE及びS100aVから選択される少なくとも1カ所の置換、及び場合により表6、7、8、9、10、11、12−1〜12−9及び13の1以上から選択される1種以上の他の突然変異又は突然変異の組合せを含み、6個のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのCDR配列に比較して合計17カ所までのアミノ酸置換をもち、並びに前記VEGF抗体におけるCDR−H3が表12−1〜12−9に記載のCDR−H3配列から構成されない前記抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)及び配列番号8(CDR−L3)に対応するアミノ酸配列をもつCDRを含む抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメントであって、CDR−H1がT30W、T30R又はT30Q置換、及び場合により表6、7、8、9、10、11、12−1〜12−9及び13の1以上から選択される1種以上の他の突然変異又は突然変異の組合せを含み、6個のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのCDR配列に比較して合計17カ所までのアミノ酸置換をもち、並びに前記VEGF抗体におけるCDR−H1が表12−1〜12−9に記載のCDR−H1配列から構成されない前記抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)及び配列番号8(CDR−L3)に対応するアミノ酸配列をもつCDRを含む抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメントであって、CDR−H2がY53F、T58F、A61G、A61K、A61R、A61H、A61Y、K64G、K64E、R65L、R65T、R65A、R65E及びR65Dから選択される少なくとも1カ所の置換、及び場合により表6、7、8、9、10、11、12−1〜12−9及び13の1以上から選択される1種以上の他の突然変異又は突然変異の組合せを含み、6個のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのCDR配列に比較して合計17カ所までのアミノ酸置換をもち、並びに前記VEGF抗体におけるCDR−H2が表12−1〜12−9に記載のCDR−H2配列から構成されない前記抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)及び配列番号8(CDR−L3)に対応するアミノ酸配列をもつCDRを含む抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメントであって、CDR−H3がY98F及びY100eFから選択される少なくとも1カ所の置換、及び場合により表6、7、8、9、10、11、12−1〜12−9及び13の1以上から選択される1種以上の他の突然変異又は突然変異の組合せを含み、6個のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのCDR配列に比較して合計17カ所までのアミノ酸置換をもち、並びに前記VEGF抗体におけるCDR−H3が表12−1〜12−9に記載のCDR−H3配列から構成されない前記抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)及び配列番号8(CDR−L3)に対応するアミノ酸配列をもつCDRを含む抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメントであって、重鎖CDRが、
(a)CDR−H1におけるN31Fと、CDR−H3におけるH97Dと、CDR−H3におけるY99Dと、CDR−H3におけるS100aG;
(b)CDR−H1におけるN31Fと、CDR−H3におけるH97Pと、CDR−H3におけるY99Dと、CDR−H3におけるS100aG;
(c)CDR−H1におけるN31Fと、CDR−H3におけるH97Pと、CDR−H3におけるY99E;
(d)CDR−H1におけるN31Fと、CDR−H3におけるH97Eと、CDR−H3におけるY99E;
(e)CDR−H1におけるN31Fと、CDR−H3におけるH97Dと、CDR−H3におけるY99E;
(f)CDR−H1におけるN31Fと、CDR−H3におけるH97Eと、CDR−H3におけるY99Dと、CDR−H3におけるS100aG;
(g)CDR−H1におけるN31Fと、CDR−H3におけるY99Dと、CDR−H3におけるS100aG;
(h)CDR−H1におけるN31Fと、CDR−H3におけるH97Pと、CDR−H3におけるY99D;
(i)CDR−H1におけるN31Fと、CDR−H3におけるH97Dと、CDR−H3におけるS100aG;
(j)CDR−H1におけるN31Fと、CDR−H3におけるS100aG;
(k)CDR−H1におけるN31Fと、CDR−H3におけるH97Pと、CDR−H3におけるS100aG
から選択される置換組合せを含み;
前記抗体又は結合フラグメントが場合により表6、7、8、9、10、11、12−1〜12−9及び13の1以上から選択される1種以上の他の突然変異又は突然変異の組合せを含み、6個のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのCDR配列に比較して合計17カ所までのアミノ酸置換をもつ前記抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメント。 - (a)から(k)から選択される置換組合せ以外に、重鎖CDRが抗体ベバシズマブの重鎖CDR配列又は抗体ラニビズマブの重鎖CDR配列に比較して他の突然変異を含まない請求項19の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 6個のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのCDR配列に比較して合計16カ所まで、15カ所まで、14カ所まで、13カ所まで、12カ所まで、11カ所まで、10カ所まで、9カ所まで、8カ所まで、7カ所まで、6カ所まで、5カ所まで又は4カ所までのアミノ酸置換をもつ請求項1から19のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 任意の個別のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブの対応するCDR配列に比較して3カ所以下のアミノ酸置換をもつ請求項1から21のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 任意の個別のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブの対応するCDR配列に比較して2カ所以下のアミノ酸置換をもつ請求項1から21のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメントの抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 夫々モノクローナル抗体又はモノクローナル抗体の抗VEGF結合フラグメントである請求項1から23のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 夫々ヒトもしくはヒト化抗体、又はヒトもしくはヒト化抗体の抗VEGF結合フラグメントである請求項1から24のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- IgGである請求項1から25のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- IgG1である請求項26の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- IgG2である請求項26の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- ADCC活性を増加する1種以上の突然変異をFc領域に含む請求項1から28のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- フコシル化されていない請求項1から29のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- FcγRとの結合性を増加する1種以上の突然変異をFc領域に含む請求項1から30のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- FcRnとの結合性を増加する1種以上の突然変異をFc領域に含む請求項1から30のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- ADCC活性を低下させる1種以上の突然変異をFc領域に含む請求項1から27のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 前記1種以上の突然変異以外に、配列番号1に対応するVH配列及び配列番号2に対応するVL配列をもつ請求項1から34のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 前記1種以上の突然変異以外に、配列番号9に対応する重鎖配列及び配列番号10に対応する軽鎖配列をもつ請求項1から34のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号1に対応するVH配列及び配列番号2に対応するVL配列をもつ抗体の親和性の1.5から50倍の親和性をもつ請求項1から34のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号9に対応する重鎖配列及び配列番号10に対応する軽鎖配列をもつ抗体の親和性の1.5から50倍の親和性をもつ請求項1から34のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号1に対応するVH配列及び配列番号2に対応するVL配列をもつ抗体の親和性の2から30倍の親和性をもつ請求項36の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号9に対応する重鎖配列及び配列番号10に対応する軽鎖配列をもつ抗体の親和性の2から30倍の親和性をもつ請求項37の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 親和性がバイオセンサーにより分析されるKDの測定である請求項36から39のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 精製されている請求項1から40のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも98%の均一性まで精製されている請求項41の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)及び配列番号8(CDR−L3)に対応するアミノ酸配列をもつ6個の相補性決定領域(「CDR」)を含む抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメントであって、重鎖がCDR−H2におけるA61F、CDR−H2におけるA61E、CDR−H2におけるA61D、CDR−H2におけるD62L、CDR−H2におけるD62G、CDR−H2におけるD62Q、CDR−H2におけるD62T、CDR−H2におけるD62K、CDR−H2におけるD62R、CDR−H2におけるD62E、CDR−H2におけるD62H、CDR−H2におけるK64S、CDR−H2におけるK64V、CDR−H2におけるK64Q、CDR−H2におけるR65V、CDR−H2におけるR65F、CDR−H2におけるR65H、CDR−H2におけるR65N、CDR−H2におけるR65S、CDR−H2におけるR65Q、CDR−H2におけるR65K、CDR−H2におけるR65I、及びCDR−H3におけるY98Hから選択される少なくとも1カ所の置換、及び場合により表7、8、9、10、11、12−1〜12−9及び13の1以上から選択される1種以上の他の突然変異又は突然変異の組合せを含み、6個のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのCDR配列に比較して合計17カ所までのアミノ酸置換をもつ前記抗VEGF抗体又は抗体の抗VEGF結合フラグメント。
- 6個のCDRが抗体ベバシズマブ又は抗体ラニビズマブのCDR配列に比較して合計16カ所まで、15カ所まで、14カ所まで、13カ所まで、12カ所まで、11カ所まで、10カ所まで、9カ所まで、8カ所まで、7カ所まで、6カ所まで、5カ所まで又は4カ所までのアミノ酸置換をもつ請求項43の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 任意の個別のCDRが抗体ベバシズマブの対応するCDR配列に比較して3カ所以下のアミノ酸置換をもつ請求項43又は44の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 任意の個別のCDRが抗体ベバシズマブの対応するCDR配列に比較して2カ所以下のアミノ酸置換をもつ請求項43又は44の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 夫々モノクローナル抗体又はモノクローナル抗体の抗VEGF結合フラグメントである請求項43から46のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 夫々ヒトもしくはヒト化抗体、又はヒトもしくはヒト化抗体の抗VEGF結合フラグメントである請求項43から47のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- IgGである請求項43から48のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- IgG1である請求項49の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- IgG2である請求項49の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- ADCC活性を増加する1種以上の突然変異をFc領域に含む請求項43から51のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- フコシル化されていない請求項43から52のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- FcγRとの結合性を増加する1種以上の突然変異をFc領域に含む請求項43から53のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- FcRnとの結合性を増加する1種以上の突然変異をFc領域に含む請求項43から53のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- ADCC活性を低下させる1種以上の突然変異をFc領域に含む請求項43から50のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 前記1種以上の突然変異以外に、配列番号1に対応するVH配列及び配列番号2に対応するVL配列をもつ請求項43から56のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 精製されている請求項43から57のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも98%の均一性まで精製されている請求項58の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント。
- 請求項1から59のいずれか一項に記載の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメントを含む抗体−薬剤コンジュゲート。
- 請求項1から59のいずれか一項に記載の抗VEGF抗体もしくは抗VEGF結合フラグメント又は請求項60の抗体−薬剤コンジュゲート、及び医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1から36及び43から57のいずれか一項の抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメントをコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
- 請求項62の核酸を含むベクター。
- 請求項63に記載のベクターで形質転換された原核宿主細胞。
- 請求項63に記載のベクターで形質転換された真核宿主細胞。
- 請求項62のヌクレオチド配列を発現するように遺伝子組換えされた真核宿主細胞。
- 哺乳動物宿主細胞である請求項66の真核宿主細胞。
- (a)請求項66又は67の宿主核宿主細胞を培養すること、及び(b)抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメント抗体を回収することを含む抗VEGF抗体又は抗VEGF結合フラグメントの作製方法。
- 癌の治療を必要とするヒト患者に治療有効量の請求項1から59のいずれか一項に記載の抗VEGF抗体もしくは抗VEGF結合フラグメント、請求項60の抗体−薬剤コンジュゲート又は請求項61に記載の医薬組成物を投与することを含む癌の治療方法。
- 癌が転移性結腸癌、転移性直腸癌、非扁平上皮型非小細胞肺癌又は転移性HER2陰性乳癌である請求項69の方法。
- 癌が切除不能、局所進行、再発性又は転移性の非扁平上皮型非小細胞肺癌である請求項70の方法。
- 加齢黄斑変性の治療を必要とするヒト患者に治療有効量の請求項1から59のいずれか一項に記載の抗VEGF抗体もしくは抗VEGF結合フラグメント、請求項60の抗体−薬剤コンジュゲート又は請求項61に記載の医薬組成物を投与する段階を含む加齢黄斑変性の治療方法。
- 免疫疾患の治療を必要とするヒト患者に治療有効量の請求項1から59のいずれか一項に記載の抗VEGF抗体もしくは抗VEGF結合フラグメント、請求項60の抗体−薬剤コンジュゲート又は請求項61に記載の医薬組成物を投与する段階を含む免疫疾患の治療方法。
- 免疫疾患が関節リウマチ又はグレーブス病である請求項73の方法。
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