JP2012513457A - Hcv感染の治療的処置および予防のための医薬としての抗hcvモノクローナル抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
− e20抗体フラグメントは、HCV偽粒子(HCVpp)に基づく中和アッセイによって測定した場合、HCV遺伝子型1a、1b、2aおよび4に対して特に高い中和能を有する。
− e20のHCV E2糖タンパク質に対する結合に欠くことのできない特定のアミノ酸残基は、また、HCV感染においても必須であり、このことは、e20結合を回避することができる変異体が、同時に、減少した複製能を備えていることを示唆する。
クローニング法
糸状ファージの表面に展示されたランダムコンビナトリアルライブラリーの調製は、高アフィニティーヒトモノクローナル抗体を選択するための非常に強力なツールを示す。実際、ファージディスプレーに基づく選択手法は、極めて用途が広く、交差反応性抗体を選択できるように最適化することができる。特に、e20は、遺伝子型1bに属するHCV株に持続的に感染した58歳の女性のBリンパ球レパートリー由来のIgG1 Fabフラグメントとしてクローン化された。交差反応性クローンを選択するために、該患者由来のライブラリーを、異なる遺伝子型、すなわち1aに属するウイルス単離株由来の組み換えHCV E2糖タンパク質に対するパニング(panning)に付した。簡単に言うと、該アプローチを用いて、自然感染の過程において生じる抗体であって、にもかかわらず、該研究のための選択された患者の免疫系によって決して遭遇することのない異なる糖タンパク質に結合することができる抗体を得ることができた。
e20重鎖および軽鎖遺伝子の配列決定およびそれらの変異パターンの研究(表1)は、該抗原に対する該抗体自体のアフィニティーを改善するために、該抗体が体細胞変異過程、すなわち、特異的抗原との連続的接触によって抗体クローンにおいて刺激される過程から得られることを示した。
Fabの形態におけるe20フラグメントを、1b(すなわち、e20の入手元となった患者に感染した株の遺伝子型)および1a(すなわち、Fabをクローン化するために用いられた遺伝子型)以外のHCV遺伝子型由来のE2糖タンパク質を認識する能力について試験した。異なるHCV遺伝子型から可溶性E2形態を得るために経験された困難は、別のFACSに基づくアプローチの使用を要求した。
Fab e20はまた、CD81結合およびHCV偽粒子(HCVpp)の感染性に重要であると記載される保存領域内で変異したH77(遺伝子型1a)由来のE1E2のパネルに対して試験された。該領域中の各保存位置は、アラニンにおいて変異した。これらの置換の全てが、下記のHCVppアッセイにおいて感染性の喪失をもたらした。Fab e20 HCV E2糖タンパク質の結合は、これらの重要な変異のいくつかによって排除される(表2)。
次いで、HCV偽粒子(HCVpp)に基づく中和アッセイにおいて、Fab e20中和活性を証明した。
HCV e20の中和活性は、また、HCVccモデルシステム(HCV細胞培養)を用いることにより、HCV遺伝子型2a(JFH1)由来の染色体中に組み込まれたcDNAを含有し、感染性ウイルスを非常に生産する安定なヒト肝癌細胞系統を用いることによって試験した(図3)。かかるシステムは、感染性C型肝炎ウイルス株を用いることによって、中和活性の評価を可能にする。該実験のセットにおいて、種々の濃度のFab e20を、HCVccアッセイにおいて生成したウイルスを含有する培地と共にインキュベートした。3時間後、該混合物を標的細胞(Huh7.5)に加えた。HCV陽性鎖RNAのレベルを測定することによって、感染性を評価した。Fab e20は、1μg/mlという非常に低い濃度でHCV遺伝子型2aの感染性を完全に排除することができるので、強力な中和活性を示した。Fab e20中和活性は、今日までに記載された最も強力な交差中和抗体の1つであるマウスAP33 IgGモノクローナル抗体に匹敵する。
Claims (12)
- HCV感染の治療的処置および予防のための医薬としての、複数の異なるHCV遺伝子型由来のHCV E2糖タンパク質を結合することができるモノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、配列番号1のアミノ酸配列または配列番号1に対し少なくとも90%同一の配列を含む少なくとも1つの重鎖可変領域、および配列番号2のアミノ酸配列または配列番号2に対し少なくとも90%同一の配列を含む少なくとも1つの軽鎖可変領域を含むことを特徴とするモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
- 遺伝子型1a、1b、2a、2b、3、4、5および6由来のHCV E2糖タンパク質を結合することができる、請求項1記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
- フルサイズの免疫グロブリン、または少なくとも1つの重鎖可変領域および1つの軽鎖可変領域を含む免疫グロブリンフラグメントである、請求項1または2記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
- フラグメントがFab、F(ab’)2、CDR(相補性決定領域)、または重鎖および軽鎖の両方の可変領域またはCDRを含む1本鎖抗体、または免疫グロブリン重鎖および軽鎖可変領域由来のCDRフラグメントの1以上のコピーを含む足場から選択される、請求項3記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
- 遊離形態である、請求項1〜4のいずれか1項記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
- イン・ビボでの持続性を調節し、体内分布を促進または制限し、タンパク質分解剤に対する感受性を減少させ、抗原性を減少させ、細胞毒性能を増加させ、および/または体液および組織における検出を容易にすることができる分子とコンジュゲートした、請求項1〜4のいずれか1項記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
- 特定の組織、細胞または可溶性タンパク質構造に対して抗体を標的化することができる特定の全長免疫グロブリンまたは免疫グロブリンフラグメントと融合した、請求項1〜6のいずれか1項記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメント。
- 医薬上有効量の請求項1〜7のいずれか1項記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメントを含む、HCV感染の治療的処置および予防のための医薬組成物。
- 非経口、経口、点眼、局所、局所領域、浣腸またはエーロゾル投与に適当な医薬投与形態における、請求項8記載の医薬組成物。
- 注射溶液または懸濁液、注入液、錠剤、カプセル、クリーム、軟膏、ローション、または座剤の形態における、請求項8または9記載の医薬組成物。
- HCV感染の治療的処置および予防のための医薬を製造するための、請求項1〜7のいずれか1項記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメントの使用。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載のモノクローナル抗体のイディオタイプに特異的に結合することができる抗イディオタイプ抗体またはそのフラグメント。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004524829A (ja) * | 2000-12-01 | 2004-08-19 | アメリカ合衆国 | C型肝炎ウイルスのe2糖タンパク質に特異的なモノクローナル抗体、ならびにc型肝炎の診断、治療、および予防におけるそれらの使用 |
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ZA836080B (en) | 1982-08-23 | 1984-04-25 | Scripps Clinic Res | Broad spectrum influenza antisera |
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US6812024B2 (en) | 1987-03-16 | 2004-11-02 | Mcgready Roland Keith | Anti-paratopic antibody as an immunogen |
US5245015A (en) * | 1991-04-26 | 1993-09-14 | Tanox Biosystems, Inc. | Monoclonal antibodies which neutralize HIV-1 through reaction with a conformational epitope in vitro |
WO1992015885A1 (en) | 1991-03-11 | 1992-09-17 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Methods for selecting antibody reagents; anti-idiotype antibodies; and aids vaccine formulations |
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EP0621339B1 (en) | 1992-09-17 | 2001-10-24 | Takara Shuzo Co. Ltd. | Immunogenic human influenza A virus haemagglutinin polypeptides |
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