JP2012504801A - ミスフォールドタンパク質エピトープを予測するための方法およびシステム - Google Patents
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Abstract
Description
(a)該入力ユニットにより、該対象とするタンパク質の構造の少なくとも一部を表わすモデルを受け取るステップと;
(b)該候補選択ユニットにより、該モデルから、1または複数のセットを選択するステップであって、各セットは1または複数のアミノ酸残基を含む、ステップと;
(c)該自由エネルギー計算ユニットにより、各セットのアンフォールディングの自由エネルギーを決定するステップと;
(d)該エピトープ同定ユニットにより、該エピトープを、
(i)孤立した該セットの1または複数のアンフォールディングの自由エネルギーに基づき各セットのアンフォールディングの全確率を決定し、アンフォールディングの全確率が最小の確率を上回るセットからエピトープを同定すること;
(ii)アンフォールディングの自由エネルギーが最小のエネルギーを下回るセットからエピトープを同定すること
によって同定するステップと
を含む方法を提供する。
(a)該方法が、該入力ユニットにより、モデル内の領域の選択されたものを受け取るステップをさらに含み;
(b)候補選択ユニットにより選択された該1または複数のセットの各々が、該領域内における少なくとも1つの残基を含む
ように適用することができる。
(a)(i)該セット内の少なくとも1つの極性原子を含み、(ii)モデルのアミノ酸配列中において1つより多いアミノ酸残基分、離れており、(iii)互いからカットオフ距離内にある、該モデル内の極性原子対の総数を決定するステップと;
(b)該セットのアンフォールディングのエンタルピーを、(a)で決定された該対の総数に、一定の相互作用エネルギーをかけた積として決定するステップと
も含む。
(a)(i)極性原子または非極性原子を含み、(ii)該セット内の少なくとも1つの原子を含み、(ii)モデルのアミノ酸配列中において1つより多いアミノ酸残基分、離れており、(iii)互いからカットオフ距離内にある、該モデル内の原子対の総数を決定するステップと;
(b)該セットのアンフォールディングのエンタルピーを、(a)で決定された該対の総数に、一定の相互作用エネルギーをかけた積として決定するステップと
も含む。
ΔHは、該極性原子対のアンフォールディングのエンタルピーであり;
θは、該極性原子に関与する炭素に対する共有結合の間の角度であり;
rは、該極性原子対の間の距離であり;
βは、フィッティングパラメータである]
を解いた結果を合計するステップも含みうる。
ΔHは、該極性原子対のアンフォールディングのエンタルピーであり;
θは、該原子に関与する炭素に対する共有結合の間の角度であり;
rは、該原子対の間の距離であり;
βは、フィッティングパラメータである]
を解いた結果を合計するステップも含みうる。
(a)モデル内のアミノ酸残基を含む、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップ;
(b)該セットを除去した、モデル内のアミノ酸残基を含む、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップ;
(c)孤立した該セット内のアミノ酸残基を含む、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップ;
(d)(a)で決定された極性官能基の溶媒露出表面積を差し引いた、(b)および(c)で決定された極性官能基の溶媒露出表面積の和を決定するステップ;
(e)(a)で決定された非極性官能基の溶媒露出表面積を差し引いた、(b)および(c)で決定された非極性官能基の溶媒露出表面積の和を決定するステップ;
(f)(a)で決定されたヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を差し引いた、(b)および(c)で決定されたヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積の和を決定するステップ;
(g)以下の式:
ΔHは、該セットのアンフォールディングのエンタルピーの変化であり;
Tは、温度であり;
ΔASA極性は、(d)で決定される非極性官能基の溶媒露出表面積の変化であり;
ΔASA非極性は、(e)で決定される非極性官能基の溶媒露出表面積の変化であり;
ΔASAヒドロキシルは、(f)で決定されるヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積の変化である]
を解くことにより、該セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップ
も含みうる。
(a)対象とするタンパク質のN末端またはC末端に位置しない、該セット内の各アミノ酸残基について、
(i)該アミノ酸残基と、対象とするタンパク質のアミノ酸配列内のアミノ酸残基に最も近接する第1の数のアミノ酸残基とにより形成されるポリペプチドを選択するステップ;
(ii)分子動力学シミュレーションにおいて該孤立ポリペプチドの運動をシミュレートすることにより、該ポリペプチドの複数の構造を得るステップ;
(iii)各構造の極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップ;ならびに
(iv)該すべての構造にわたり、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積の各々を平均するステップ;
(b)対象とするタンパク質のN末端またはC末端に位置する、該セット内の各アミノ酸残基について、
(i)該アミノ酸残基と、対象とするタンパク質のアミノ酸配列内のアミノ酸残基に最も近接する第2の数の近傍アミノ酸残基とにより形成されるポリペプチドを選択するステップ;
(ii)分子動力学シミュレーションにおいて該孤立ポリペプチドの運動をシミュレートすることにより、該ポリペプチドの複数の構造を得るステップ;
(iii)各構造の極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップ;ならびに
(iv)該すべての構造にわたり、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積の各々を平均するステップ
を含みうる。
(a)分子動力学シミュレーションにおいて、モデルの運動をシミュレートするステップと;
(b)各対が該セット内の少なくとも1つのアミノ酸を含む、該モデル内のすべてのアミノ酸残基対間の相互作用エネルギーを合計するステップと;
(c)分子動力学シミュレーションにおいて、該セットがアンフォールド状態にある該モデルの運動をシミュレートするステップと;
(d)該アンフォールド状態にある該セット内のすべてのアミノ酸残基対間の相互作用エネルギーを合計するステップと;
(e)(b)において決定された相互作用エネルギーから、(d)において決定された相互作用エネルギーを差し引くステップと
を含みうる。
ΔGptmは、該アンフォールディングの自由エネルギーに対するグリカンの影響であり;
Rは、理想気体定数であり;
Tは、温度であり;
aは、該グリカンの半径であり;
r0は、該グリカンの中心から測定した、該グリカンの周囲にある該セットの開始位置であり;
erfは、誤差関数であり;
bは、該アンフォールドセットの持続長であり;
nは、該アンフォールドセット内の残基数である]
を解くことにより、該自由エネルギーに対する1または複数のグリカンの影響を決定するステップを含みうる。
(a)上記で説明した、対象とするタンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープを同定するシステムを動作する方法を適用して、前記タンパク質のミスフォールド形態により固有に提示されるエピトープを同定するステップと;
(b)前記タンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープを含むペプチドを含む免疫原を作製するステップと
を含む方法を提示する。
(a)上記で説明した、対象とするタンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープを同定するシステムを動作する方法を適用して、前記タンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープを同定するステップと;
(b)前記エピトープに選択的に結合する抗体を作製し、これにより、前記タンパク質の前記ミスフォールド形態に選択的に結合する抗体を得るステップと
を含む方法を提示する。
(a)該タンパク質のミスフォールド形態を含有することが疑われる試料を、そのタンパク質の天然フォールド形態と比べて、該ミスフォールドタンパク質により固有に提示されるエピトープに選択的に結合する抗体または結合断片により処理し、前記エピトープが、上記で説明した、対象とするタンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープを同定するシステムを動作する方法を適用することにより同定されているステップと;
(b)抗原:抗体複合体が形成されているかどうかを決定し、その形成により、該試料中における、前記タンパク質のミスフォールド形態の存在が示されるステップと
を含む方法を提供する。
(a)被験体から得られ、また、該タンパク質の該ミスフォールド形態を含有することが疑われる試料を、そのタンパク質の天然フォールド形態と比べて、該ミスフォールドタンパク質により固有に提示されるエピトープに選択的に結合する抗体または結合断片により処理し、前記エピトープが、上記で説明した、対象とするタンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープを同定するシステムを動作する方法を適用することにより同定されているステップと;
(b)抗原:抗体複合体が形成されているかどうかを決定し、その形成により、前記タンパク質のミスフォールド形態が該試料中に存在することが示されるステップと
を含む方法を提供する。
(a)ペプチドが配列番号5、7、27〜40、または76の配列を有さないという条件で、配列番号1〜80のうちの1つを有するペプチド内に常在する、任意の3つの連続するアミノ酸を含む免疫原を得るステップと;
(b)該免疫原を用いて、前記エピトープに選択的に結合する抗体を作製し、これにより、前記タンパク質の前記ミスフォールド形態に選択的に結合する抗体を得るステップと
を含む方法を提供する。
(a)CJDまたは関連のプリオン病に罹患した被験体を処置するための、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、また特に、3、4、6、7、8、9、または10により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
(b)家族性アミロイド性多発性神経障害もしくは老人性全身性アミロイドーシス、またはミスフォールドTTRの存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号16、17、18、19、20、21、または22により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
(c)β2ミクログロブリンアミロイド沈着物の腎臓での蓄積、またはミスフォールドβ2ミクログロブリンの存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号23、24、25、または26により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
(d)筋委縮性側索硬化症(ALS)またはミスフォールドSOD1の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、または40、また特に、28、29、31、32、33、34、35、および36により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
(e)白血病もしくは骨髄腫、またはミスフォールドCD38の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号41、42、43、44、または45により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
(f)結腸癌転移またはミスフォールドCD44の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号46、47、48、49、または50により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
(g)Fas受容体が関与する癌に罹患した被験体を処置するための、配列番号51、52、53、54、または55により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
(h)子宮頚癌(cervical carcinoma)、頭頚部癌(head and neck carcinoma)、子宮内膜癌(endometrial carcinoma)、肺癌(lung carcinoma)および乳癌(breast carcinoma)、胸膜中皮腫、悪性黒色腫、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞非ホジキンリンパ腫を含めた癌、または特定の急性骨髄性白血病およびB細胞型慢性リンパ球性白血病を含めた、ミスフォールドNOTCH1の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号56、57、58、59、または60により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
(i)Fas受容体の活性化が関与する癌に罹患した被験体を処置するための、配列番号61、62、63、64、または65により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
(j)ミスフォールドEGFRが関与する特定の癌および関連障害に罹患した被験体を処置するための、配列番号76を除外するという任意選択の条件で、配列番号66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、または80により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と
から選択することができる。
(a)CJDまたは関連のプリオン病に罹患した被験体を処置するための、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、また特に、3、4、6、7、8、9、または10により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
(b)BSEまたは関連のプリオン病のリスクを有する被験体、特に畜牛における予防のための、配列番号11、12、13、14、または15により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
(c)家族性アミロイド性多発性神経障害もしくは老人性全身性アミロイドーシス、またはミスフォールドTTRの存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号16、17、18、19、20、21、または22により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
(d)β2ミクログロブリンアミロイド沈着物の腎臓での蓄積、またはミスフォールドβ2ミクログロブリンの存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号23、24、25、または26により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
(e)筋委縮性側索硬化症(ALS)またはミスフォールドSOD1の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、または40、また特に、28、29、31、32、33、34、35、および36により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
(f)白血病もしくは骨髄腫、またはミスフォールドCD38の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号41、42、43、44、または45により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
(g)結腸癌転移またはミスフォールドCD44の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号46、47、48、49、または50により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
(h)Fas受容体の活性化が関与する癌に罹患した被験体を処置するための、配列番号51、52、53、54、または55により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
(i)子宮頚癌、頭頚部癌、子宮内膜癌、肺癌および乳癌、胸膜中皮腫、悪性黒色腫、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞非ホジキンリンパ腫を含めた癌、または特定の急性骨髄性白血病およびB細胞型慢性リンパ球性白血病を含めた、ミスフォールドNOTCH1の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号56、57、58、59、または60により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
(j)Fas受容体の活性化が関与する癌に罹患した被験体を処置するための、配列番号61、62、63、64、または65により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
(k)ミスフォールドEGFRが関与する特定の癌および関連障害に罹患した被験体を処置するための、配列番号76を除外するという任意選択の条件で、配列番号66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、または80により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと
から選択することができる。
i)エピトープ予測法を適用して、前記タンパク質のミスフォールド形態により固有な形で提示されるエピトープを同定するステップと、
ii)前記タンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープを含むペプチドを含む免疫原を作製するステップと
を含む方法を提供する。
本発明の構成要素は、タンパク質の1または複数のアミノ酸残基のセットのアンフォールディングについて、自由エネルギーの変化を計算することである。「背景技術」で説明した通り、自由エネルギーの変化は、タンパク質の構造パラメータおよび溶媒和パラメータについての複雑な関数である。本発明によるエピトープ予測法では、アンフォールディングの自由エネルギーに対する寄与を対象とし、これは、
・ΔH:部分的に、溶媒との水素結合が破壊されること、また、それらが再形成されることから、また、天然タンパク質の立体構造内において接触し合う疎水性基間のファンデルワールス相互作用が、アンフォールディング時において破壊されることから生じる、アンフォールディングのエンタルピー;
・ΔS溶媒和:新たに溶媒に露出するアミノ酸またはタンパク質の残基の周囲に構造化される溶媒和殻の形成から生じる、アンフォールディングの溶媒和エントロピー;
・ΔS立体配置:アンフォールディング時において、タンパク質のアンフォールド領域の立体構造の自由度が増大することから生じる、アンフォールディングの立体配置エントロピー;
・ΔG塩橋:天然構造において存在した塩橋を切断する自由エネルギー;
・ΔG電荷移動:タンパク質内の荷電基を、フォールドタンパク質の低誘電率環境と、遊離溶媒水の高誘電率環境との間で移動させるときの自由エネルギー;
・ΔGpH:アンフォールディングの結果として、タンパク質の酸性側鎖または塩基性側鎖のpKa、ならびにタンパク質のN末端およびC末端のpKaを変化させるときの自由エネルギー;ならびに
・ΔGPTM:フォールド状態およびアンフォールド状態の安定性に対する、グリカンを含めた翻訳後修飾の効果
を包含する。
ΔGアンフォールディング=ΔH−TΔS溶媒和−TΔS立体配置+ΔG塩橋+ΔG電荷移動+ΔGpH+ΔGPTM
の通りにこれらの寄与の値を解析することにより、タンパク質に由来するアミノ酸残基のセットをアンフォールディングさせるときの自由エネルギーを正確に決定することができる。
アンフォールディングのエンタルピーは、水素結合(タンパク質内における水素結合、および溶媒との水素結合の両方の)エネルギー、ファンデルワールスエネルギー、および陽イオン−パイエネルギーの変化を含め、タンパク質構造の一部がアンフォールディングすることから生じる、内部エネルギーおよび系の圧力と容量との積の変化を記述する。アンフォールディングのエンタルピーは、いくつかの方法で計算することができるが、これらに限定されない。
1.アンフォールディングすると考えられるセットを該タンパク質の構造から消去し、該部分構造内の極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基のASAを計算するステップ;
2.該アンフォールドセット内の残基を取り、該アンフォールドセット内の各残基が1つのトリペプチドの中央位置に配置されるトリペプチドとして、タンパク質配列のトリプレットを分離するステップ。これにより、各トリペプチドを、全原子分子動力学シミュレーションで用いて、遊離トリペプチドの運動を決定することができる。シミュレーション時において、該トリペプチドの複数の構造を収集し、各構造について、極性基、非極性基、およびヒドロキシル基のASAを計算し、該構造間の平均を求めることができる。該アンフォールドセット内の各残基について、遊離トリペプチドの平均ASA値を合計すると、該タンパク質の遊離部分の全ASAを求めることができる;
3.完全な天然タンパク質構造内の極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基のASAを計算するステップ;
4.ステップ(3)において計算されたASAをとり、これを、(1)および(2)において見出される溶媒露出表面積の総和(SASA)値から差し引くステップ
により計算することができる。
1.経時的に反復する形でニュートンの運動方程式を解いて系の時間発展を決定することにより、ヒトの生理学的状態を表わす圧力および密度下にある水分子からなる溶媒により取り囲まれた該タンパク質を含有する系内におけるフォールドタンパク質の運動をシミュレートするステップ。反復間の時間は、約1〜2フェムト秒とすることができ、系の温度は、最も一般的には摂氏37度である、タンパク質が由来する生物の生理学的温度と等しくすることができる。代替的な実施形態において、時間ステップは、約0.1フェムト秒〜約10フェムト秒であり、系の温度は、タンパク質のアンフォールディング温度未満の任意の温度でありうる。シミュレーションは、タンパク質がその平衡運動をサンプリングするまで、最も一般的には、約20〜約40ナノ秒にわたり継続される。最新のポテンシャルエネルギー関数(Brooks, J、Comp Chem、30巻、1545頁(2009年))を用いて、シミュレーションから天然状態にある残基間における対エネルギーを抽出し、これをシミュレーション全体で平均することができる;
2.まず、超生理学的温度を用いるか、またはタンパク質の2つ以上の構造要素に外力を直接に適用して、タンパク質をその天然の立体構造からアンフォールディングさせることにより、水分子からなる溶媒により取り囲まれたタンパク質を含有する系内におけるアンフォールドタンパク質の運動をシミュレートするステップ。系の温度を周期的に冷ましてそれを生理学的温度に戻すことで、シミュレーションからポテンシャルエネルギーを抽出することが可能となる。ポテンシャルエネルギーの情報を抽出した後では、系を超生理学的温度に戻して、異なる形でアンフォールディングした立体構造へとより急速に時間発展させることが可能となりうる。シミュレーションでは、セットに付加する立体構造を増加させても、平均の対エネルギーが、最も一般的には1kcal/molである、所望の精度を超える量で変化することはない場合に確立される、対象とするタンパク質のアンフォールディングした立体構造を表わすセットをサンプリングしなければならない。一実施形態では、超生理学的温度と生理学的温度とを1000回にわたり交代させることができる。代替的には、10回だけ交代させることもできる。したがって、交代は、約10〜約1000回の範囲でありうる。さらなる代替法において、交代は、計算システムによりシミュレートすることが可能な任意の値でありうる;
3.ステップ(1)および(2)から、タンパク質のアミノ酸残基の所与のセットについて、アンフォールディングの自由エネルギーを計算するステップ。これは、アンフォールドセット内のすべての残基対間における、ステップ(2)による相互作用エネルギーを足し合わせ、この和から、アンフォールドセットおよび全タンパク質内のすべての残基対間における、ステップ(1)による相互作用エネルギーを差し引くステップを包含する;
により、該エンタルピー変化を計算することができる。
溶媒和エントロピーは、新たに露出する基の周囲における溶媒ケージの形成を伴う可能性があり、これにより、溶媒運動の自由度を低下させうる、タンパク質内の官能基の露出の変化に起因して溶媒が取りうるミクロ状態の数の変化を記述する。ヒドロキシル基を含めた極性基の溶媒和エントロピーが0となるのは一般に、335Kの温度であり、非極性基の溶媒和エントロピーが0となるのは一般に、385Kである(Baldwin、Proc Natl Acad Sci、83巻、8069頁(1986年))。この結果、また、例えば、「アンフォールディングのエンタルピー」の表題下で説明した通りに計算されるSASAの変化を用いて、任意の温度Tにおける溶媒和エントロピーを計算することができる。
立体配置エントロピーは、アンフォールドセグメントに対する立体拘束性の低下に起因する、アンフォールディング時におけるタンパク質のミクロ状態数の変化を記述する。タンパク質をその天然状態へとフォールディングさせると、タンパク質の骨格および側鎖の可動性は拘束される。したがって、タンパク質の天然状態は、その部分的なアンフォールド状態において存在する場合と比較して、立体配置エントロピーが低く、この場合、アミノ酸残基のアンフォールドセットは、はるかに多数の配置を取ることが自由であるが、該タンパク質の、なおもフォールディングしている部分との連続性により、該アンフォールドセットの開始位置および終止位置が固定される制限の下にあるほか、該タンパク質の該フォールド部分および該アンフォールド鎖自体の立体排除容量に起因する制約の下にもある。
塩橋エネルギーは、アンフォールディングのエンタルピーの、別個に計算される成分を記述する。それは、天然構造内の完全電荷と部分電荷とにおけるクーロン相互作用の破壊から生じ、また、誘電環境が、タンパク質内の環境から水中の環境へとシフトするのに応じて、各電荷を取り囲む誘電体の分極変化から生じる。アンフォールディングするアミノ酸残基のセット内の残基に関与する塩橋の破壊は、エネルギーの損失を負わせる。タンパク質内に存在するすべての荷電残基を考察することにより、この効果に対処することができる。各荷電残基について、約7オングストローム未満の距離でタンパク質内に存在する正反対に荷電残基を同定することができ、重複しない各正反対に荷電残基対により、既存の塩橋が同定される。代替法では、約3〜約10オングストロームの塩橋カットオフ距離を用いることができる。距離rにより分離される2つの電荷q1とq2とにおける塩橋のクーロンエネルギーEは、E=1/(4πκε0)×q1q2/r2[式中、ε0は、自由空間の誘電率であり、タンパク質の内部に特徴的な一定の誘電率κを約10〜約20と仮定する]によるクーロンの関係を用いて計算することができる。代替的に、κは、約2〜約20でありうる。部分的なアンフォールディングにより破壊されるこれらの塩橋のエネルギーを合計すると、セットのアンフォールディングに関与する塩橋の総エネルギー変化が求められる。
荷電残基を含有するタンパク質のアンフォールディング部分は、誘電環境間において、エネルギーを変化させながら、それらの荷電基を移動させる。エネルギー変化ΔG電荷移動は、
プロトン化エネルギーは、タンパク質内の酸性基および塩基性基上における水素の占有確率の変化に起因するエネルギー変化を記述する。アンフォールディング時には、酸性基および塩基性基の周囲の静電環境が変化するのに応じて、それらのプロトン化エネルギーが変化する。フォールディング時における酸性基および塩基性基のpKaは、天然タンパク質の構造から計算することができる(例えば、Hui Liら、Proteins(2005年)、61巻、704〜721頁; Hilserら、米国特許第7,027,969号を参照されたい)。この情報を用いて、アンフォールド状態における酸性残基または塩基性残基のpKaが、遊離アミノ酸の場合と同じであるとすると、アンフォールドセット内の残基について、アンフォールディング時におけるプロトン化の自由エネルギーの変化を計算することができる。
翻訳後修飾エネルギーは、ジスルフィド結合、グリカン、GPIアンカー、および関連する現象が存在することに起因する、エネルギー/エントロピーを組み合わせた項を記述する。タンパク質の安定性に対するグリカンの主要な影響は、立体構造エントロピーを低下させることにより、アンフォールド状態の自由エネルギーを上昇させることである。その容量がグリカンの容量と等しい球体による立体拘束性と符合する、ランダムウォーク成分についての解析的表現を用いることにより、骨格エントロピーの低下に対処することができる。エントロピー喪失ΔGPTMに対する表式は、
a)組合せによるアンフォールディング
上記で説明したエネルギー関数を適用して、対象とするタンパク質の1または複数のアミノ酸残基セットについて、アンフォールディングの自由エネルギーを計算することができる。セットは、対象とするタンパク質のモデル内の任意の数のアミノ酸残基による任意の選択を含みうる。セットはまた、対象とするタンパク質のアミノ酸残基による特定種類の部分配列に、また、該対象とするタンパク質の1または複数の指定された領域内にも制約することができる。例えば、セットの種類は、モデル内の1もしくは複数の連続するアミノ酸残基の配列を含むすべてのセット;モデル内の1もしくは複数の連続するアミノ酸残基の配列を含むすべてのセットであって、各セットが領域内において少なくとも1つの残基を含むセット;モデル内の1もしくは複数の連続するアミノ酸残基の、2つ以上の連続しない配列を含むすべてのセット;モデル内の1もしくは複数のアミノ酸残基による2つ以上の連続しない配列を含むすべてのセットであって、各セットが領域内の少なくとも1つのアミノ酸残基を含むセット;最小の長さと最大の長さとの間の長さを有するアミノ酸残基配列に限定されるセット;または前出のセットの任意の組合せを含みうる。
アミノ酸がフォールディングまたはアンフォールディングしている、モデルの二状態性により、イジング様モデルへの対応づけが可能となる。イジング様モデルは、タンパク質フォールディングに導入されており(MunozおよびEaton、Proc Natl Acad Sci USA、96巻、11311頁(1999年))、本発明に適合させて、アンフォールディングおよびミスフォールディングをモデル化することができる。統計力学ツールと併せて上記で説明したエネルギー関数を用いると、1または複数の配列鎖が溶融した、部分アンフォールドタンパク質についての分配関数を見出すことができる。
エネルギーランドスケープを検討することにより選択したミスフォールディング特異的な候補エピトープを精緻化して、ミスフォールドタンパク質には高アフィニティーで選択的に結合するが、正常フォールドタンパク質にも、該生物のプロテオーム内の他のタンパク質にも結合しないエピトープを、さらなる開発のために選択することができる。この目的で、一連のスクリーニングステップを、本発明の第3の構成要素として実装することができる:
・候補エピトープが、それに対して作製される抗体にとって十分に免疫原性である可能性を増大させるため、おそらくは疎水性残基より一般に免疫原性である親水性残基(すなわち、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リシン、メチオニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、およびチロシン)が十分な数だけ存在するかどうかについて、その配列を検討することができる。B細胞反応により抗体を生成させるエピトープの免疫原性を推定する手法は、別所(Roggen、Immunogenicity of Biopharmaceuticals、8巻、75頁(2008年))で開発されており、これを用いて、候補エピトープを、それらが頑健な抗体生成を誘発する可能性について評価することができる。
代替的な実施形態では、上記で説明したエピトープ予測法を、タンパク質中のミスフォールド形態内に存在するエピトープを同定するシステムにおいて実装する。図4として、入力ユニット101、候補選択ユニット103、自由エネルギー計算ユニット105、およびエピトープ同定ユニット107を含むシステム100を示す。
本発明者らは、本明細書で説明されるエピトープ予測法を用いて、ヒトプリオンタンパク質、ウシプリオンタンパク質、ヒトスーパーオキシドディスムターゼ1、ヒトトランスサイレチン、ヒトβ2ミクログロブリン、ヒトNotch受容体、ヒトCD38、ヒトCD44、ヒト腫瘍壊死因子受容体、ヒトFAS受容体、およびヒト上皮成長因子受容体のミスフォールディング特異的エピトープを同定した。本発明者らは、「発明を実施するための形態」で説明した上記のステップを実装して、図3に示し、また、以下の表1に列挙する配列を得た。
a)CJDまたは関連のプリオン病に罹患した被験体を処置するための、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、また特に、3、4、6、7、8、9、または10により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
b)BSEまたは関連のプリオン病のリスクを有する被験体、特に畜牛における予防のための、配列番号11、12、13、14、または15により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
c)家族性アミロイド性多発性神経障害もしくは老人性全身性アミロイドーシス、またはミスフォールドTTRの存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号16、17、18、19、20、21、または22により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
d)β2ミクログロブリンアミロイド沈着物の腎臓での蓄積、またはミスフォールドβ2ミクログロブリンの存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号23、24、25、または26により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
e)筋委縮性側索硬化症(ALS)またはミスフォールドSOD1の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、または40、また特に、28、29、31、32、33、34、35、および36により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
f)白血病もしくは骨髄腫、またはミスフォールドCD38の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号41、42、43、44、または45により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
g)結腸癌転移またはミスフォールドCD44の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号46、47、48、49、または50により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
h)Fas受容体が関与する癌に罹患した被験体を処置するための、配列番号51、52、53、54、または55により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
i)子宮頚癌、頭頚部癌、子宮内膜癌、肺癌および乳癌、胸膜中皮腫、悪性黒色腫、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞非ホジキンリンパ腫を含めた癌、または特定の急性骨髄性白血病およびB細胞型慢性リンパ球性白血病を含めた、ミスフォールドNOTCH1の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号56、57、58、59、または60により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
j)Fas受容体の活性化が関与する癌に罹患した被験体を処置するための、配列番号61、62、63、64、または65により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
k)ミスフォールドEGFRが関与する特定の癌および関連障害に罹患した被験体を処置するための、配列番号76を除外するという任意選択の条件で、配列番号66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、または80により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと
が含まれる。
a)CJDまたは関連のプリオン病に罹患した被験体を処置するための、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、また特に、3、4、6、7、8、9、または10により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
b)家族性アミロイド性多発性神経障害もしくは老人性全身性アミロイドーシス、またはミスフォールドTTRの存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号16、17、18、19、20、21、または22により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
c)β2ミクログロブリンアミロイド沈着物の腎臓での蓄積、またはミスフォールドβ2ミクログロブリンの存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号23、24、25、または26により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
d)筋委縮性側索硬化症(ALS)またはミスフォールドSOD1の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、または40、また特に、28、29、31、32、33、34、35、および36により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
e)白血病もしくは骨髄腫、またはミスフォールドCD38の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号41、42、43、44、または45により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
f)結腸癌転移またはミスフォールドCD44の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号46、47、48、49、または50により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
g)Fas受容体が関与する癌に罹患した被験体を処置するための、配列番号51、52、53、54、または55により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
h)子宮頚癌、頭頚部癌、子宮内膜癌、肺癌および乳癌、胸膜中皮腫、悪性黒色腫、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞非ホジキンリンパ腫を含めた癌、または特定の急性骨髄性白血病およびB細胞型慢性リンパ球性白血病を含めた、ミスフォールドNOTCH1の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号56、57、58、59、または60により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
i)Fas受容体の活性化が関与する癌に罹患した被験体を処置するための、配列番号61、62、63、64、または65により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
j)ミスフォールドEGFRが関与する特定の癌および関連障害に罹患した被験体を処置するための、配列番号76を除外するという任意選択の条件で、配列番号66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、または80により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と
を組み込む組成物が含まれる。
hSOD1
WO2007/098607で説明される通り、Cashmanらは、本エピトープ予測法により、アンフォールディングする傾向を有するhSOD1エピトープを構成するものとして本質的に予測される領域である、hSOD1の35〜45領域に対してもたらされるhSOD1抗体の作製について教示している。予測される35〜41の配列は、本質的に、公表されている抗体により標的とされる35〜45領域の短縮形である。この特許出願で公表されている抗体の作製および試験作業を以下で再現する。
スクリーニングおよび試験についての条件:dH2O中1μg/ウェルのHSOD1−BSA抗原をプレート上へとコーティングし、37℃で一晩にわたり乾燥させた。
EGFR
本明細書の表1で言及した通り、ヒト上皮成長因子受容体(hEGFR)の構造に本エピトープ予測法を適用することにより、アンフォールディングする傾向を有するエピトープが残基288〜301に常在し、ペプチド配列GADSYEMEEDGVRK(配列番号76)を有することが示される。EGFR自体は、市販されている(Erbitux(登録商標)として市販されているセツキシマブ、Vectibix(登録商標)として市販されているパニツムマブ)か、または臨床開発中である(ニモツズマブ)、各種の抗体により治療的介入の標的とされるタンパク質である。これらの抗体は、頭頚部の充実性腫瘍のほか、小児性神経膠腫を含めた、各種の充実性腫瘍を治療するのに有効である。ニモツズマブを例外として、EGFRを標的とする抗体は、ケラチノサイトとのそれらの相互作用と特に関連する、著明な毒性をもたらす(腫瘍増殖の静止または退縮において改善が示されうる一方、レシピエントは、重篤な発疹を含めた各種の皮膚障害を示す)。これは、該抗体が、癌細胞により提示されるEGFRだけでなく、皮膚細胞および他の細胞により提示されるEGFRにも非選択的に結合することから生じる。本エピトープ予測法を適用することにより、他の細胞と比べて癌細胞に固有のエピトープを同定することは、疾患細胞に対して選択的なEGFR標的化薬を開発するのに極めて有用でありうる。
さらなるEGFRエピトープ
本エピトープ予測法により、アンフォールディングする傾向を有すると予測されたEGFRペプチドによりウサギを免疫化し、固有のエピトープ(表1を参照されたい)を提示させた。簡便のため、8つのペプチド、すなわち、配列番号67、69、70、72、73、75、および78を有するペプチドにより、ウサギE1を免疫化した。ウサギE2は、7つのペプチド、すなわち、配列番号66、71、74、76、77、79、および80を有するペプチドにより免疫化した。
ヒトPrP−YYR
本エピトープ予測法により、ミスフォールドPrPC上においては固有の形で露出するが、天然に構造化されたPrPC上では露出しないエピトープは、ペプチドRYYRENMHおよびQVYYRPV(それぞれ、配列番号5および7)内に常在することが予測されている。上記で述べた、YYRと称する3アミノ酸のエピトープが、これらのペプチドの各々の内に常在する。PrPのYYRエピトープに対する抗体は、Cashmanによる文献(参照により本明細書に組み込まれるUS7,041,807を参照されたい)中で説明されている。この研究は、以下で再現される。「結果」において言及される通り、YYRに対する抗体は、疾患によるPrPCのミスフォールド形態には選択的に結合するが、天然フォールド形態には結合しない。
システイン:5−トリフェニルメチル(Trt)
アルギニン:2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5スルホニル(Pbf)
チロシン:tert−ブチルエーテル(tBu)
を選択した。
ヒトPrP−YML
表1に示す通り、本エピトープ予測法により、それぞれ、配列番号1および2のペプチドLGGYMLおよびGGYMLGSにより示される、YMLと称するエピトープを含有する領域である、ヒトプリオンタンパク質PrPC内のベータ鎖1領域のアンフォールディングが予測される。以下の実験では、抗原/免疫原として、配列GGYMLGS(N末端およびC末端を挟み込む2つの残基を伴うベータ鎖1;配列番号2)を有するペプチドを用いて、YMLエピトープに対して特異的なモノクローナルIgM抗体1A1を作製する。
Fischerら、2000年(Nature、408巻:479〜483頁)から改変した方法の通りに、脳組織(正常マウスまたは正常ハムスター、およびスクラピー感染したマウスまたはハムスター)を加工および分析した。略述すると、PBS、0.5%デオキシコール酸(Sigma社製)、0.5%NP−40中に10%のホモジネートを作製した。BCAアッセイ(Pierce社製)によりホモジネート中の総タンパク質濃度を決定し、ホモジナイゼーション緩衝液により5mg/mlへと調整した。PK耐性物質を検出するために、1.5μlのホモジネートを、0.15μgのPK(Sigma社製)を伴うかまたは伴わずに、37℃で60分間にわたりインキュベートした。20mM PMSF(Sigma社製)を添加することにより、消化を停止させた。
抗体を磁気ビーズにコンジュゲートさせ、Paramithiotis、2003年から改変した方法の通りに、免疫沈降実験に用いた。略述すると、製造元の指示書に従い、7×108個の磁気ビーズ(1mlのPBS中)(ニューヨーク州、レイクサクセス、Dynal社製)を、1A1、8B4、4E4、またはIgMアイソタイプ対照へと連結した。製造元の推奨に従い、コンジュゲートさせたビーズを洗浄およびブロッキングし、次いで、1mlのPBS中に再懸濁させた。
説明される通り(Paramithiotisら、2003年)に、免疫ブロッティングを実施した。タンパク質を、PVDF膜(Invitrogen社製)上に転写した。5%(w/v)脱脂粉乳により、膜をブロッキングした。TBST(25mMトリス−HCl、0.2M NaCl、0.5%Tween−20)中において、すべてのインキュベーションを行った。化学発光、増強ECL(Amersham社製)、またはsuperWest Dura(イリノイ州、ロックフォード、Pierce社製)により、ペルオキシダーゼ活性を検出した。
一次抗体としての6D11−ビオチン(1:5000)、および二次抗体としてのStrep−HRP(1:5000)を伴うウェスタンブロット法(図1)により、免疫沈降させた試料を解析した。8B4−ビーズを陽性対照として作用させたが、これにより、PrPノックアウトマウス(K/O)を除き、すべての脳ホモジネート試料から、PrPを免疫沈降させることができた。ビーズだけ、IgMアイソタイプ−ビーズ、および4E4−ビーズを陰性対照として作用させたところ、また、予測される通り、4E4により免疫沈降した、RMLレーンおよび263Kレーン内における2つの極めて希薄なバンドを除き、PrPは免疫沈降しなかった。PrPのベータ1鎖に対して作製されたIgM抗体である1A1により、RML(マウススクラピー細胞株)および263K(ハムスタースクラピー細胞株)の両方に由来するスクラピープリオンタンパク質を免疫沈降させることができた。このPrnpを過剰発現するトランスジェニックマウスの脳内における、小含量のミスフォールドPrPにおそらく起因して、Tg20レーン内には希薄なバンドが見られた。本発明者らのデータは、1A1により認識できるのはスクラピーPrPだけであり、マウス脳およびハムスター脳のいずれにおいても、野生型PrPは認識できないことを示した。
腫瘍細胞表面上における、また、癌免疫療法の治療標的としてのYML露出
それが正常細胞および腫瘍細胞の両方に結合する能力について、1A1抗体を調べた。対照としては、抗PrPC抗体である6D11を用いて、各細胞型上におけるPrPの発現レベルを同定した。細胞に結合する抗体の能力は、HUVEC(ヒト臍帯静脈内皮細胞)を正常細胞型として用いるフローサイトメトリーにより観察した。8つの腫瘍細胞型に対する結合について、データを示す。被験癌細胞のうちの5つは、マウスに由来する不死化細胞株(B16:黒色腫細胞株、NSC324:運動ニューロン/神経芽腫細胞のハイブリッド)、およびヒトに由来する不死化細胞株(HL60:前骨髄球性(promylocytic)白血病細胞株、MO3.13:希突起膠細胞/筋細胞のハイブリッド、SiHa:子宮頚癌細胞株)である。残りの被験癌細胞は、カナダブリティッシュコロンビア州癌研究所内の生体腫瘍研究所(LTL)が増殖させた原発性腫瘍細胞である。知財化された技法を用いて、免疫欠損マウスの腎被膜下において、原発性ヒト腫瘍を増殖させた。これにより、本来の腫瘍構造および腫瘍表現型が、採取時本来の腫瘍との一致を保つことが可能となる。1A1抗体に対する結合について調べた3つの腫瘍は、LTL−013(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)、LTL−257(結腸直腸肉腫)、およびLTL−323(黒色腫)である。
抗DSE抗体により、in vivoにおける腫瘍増殖を変化させうるかどうかを判定するため、1A1抗体を、それが、雌C57Bl/6マウスにおけるマウス黒色腫(B16)細胞の増殖を変化させる能力について調べた。試験の0日目において、マウス12匹の脇腹に、3×105個の腫瘍細胞を皮下移植した。マウスは、2つの治療群に無作為に割りつけた。第1群は、PBSにより治療した。第2群は、10mg/kgの1A1抗体により治療した。マウスは、−1、2、および5日目に治療した。
Claims (61)
- 対象とするタンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープを同定するシステムを動作する方法であって、前記システムは、入力ユニット、候補選択ユニット、自由エネルギー計算ユニット、およびエピトープ同定ユニットを含み、前記方法は:
(a)前記入力ユニットにより、前記対象とするタンパク質の構造の少なくとも一部を表わすモデルを受け取るステップと;
(b)前記候補選択ユニットにより、前記モデルから、1または複数のセットを選択するステップであって、各セットは1または複数のアミノ酸残基を含む、ステップと;
(c)前記自由エネルギー計算ユニットにより、各セットのアンフォールディングの自由エネルギーを決定するステップと;
(d)前記エピトープ同定ユニットにより、前記エピトープを
(i)孤立した前記セットの1または複数のアンフォールディングの自由エネルギーに基づき各セットのアンフォールディングの全確率を決定し、アンフォールディングの全確率が最小の確率を上回るセットから前記エピトープを同定すること;または
(ii)アンフォールディングの自由エネルギーが最小のエネルギーを下回るセットから前記エピトープを同定すること
によって同定するステップと
を含む、方法。 - (a)前記方法が、前記入力ユニットにより、前記モデル内の領域の選択されたものを受け取るステップをさらに含み;
(b)前記候補選択ユニットにより選択された前記1または複数のセットの各々が、前記領域内における少なくとも1つの残基を含む、
請求項1に記載の方法。 - 前記モデルが、前記対象とするタンパク質の少なくとも一部の構造である、請求項1に記載の方法。
- 前記モデルが、前記対象とするタンパク質の少なくとも一部の予測された構造である、請求項1に記載の方法。
- 前記予測された構造が、前記対象とするタンパク質、またはその一部の一次配列から予測されるか、あるいは前記対象とするタンパク質に対して相同的な、1もしくは複数の他のタンパク質、またはその一部の構造から予測される、請求項4に記載の方法。
- 前記候補選択ユニットにより、前記モデルから1または複数のセットを選択するステップが、前記モデル内の1または複数の連続するアミノ酸残基の配列を含む、すべてのセットを選択するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記候補選択ユニットにより、前記モデルから1または複数のセットを選択するステップが、前記モデル内の1または複数の連続する残基の配列を含む、すべてのセットを選択するステップを含み、各セットが前記領域内の少なくとも1つのアミノ酸残基を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記候補選択ユニットにより、前記モデルから1または複数のセットを選択するステップが、前記モデル内の1または複数の連続するアミノ酸残基の、2つ以上の連続しない配列を含む、すべてのセットを選択するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記候補選択ユニットにより、前記モデルから1または複数のセットを選択するステップが、前記モデル内の1または複数のアミノ酸残基の、2つ以上の連続しない配列を含む、すべてのセットを選択するステップを含み、各セットが前記領域内の少なくとも1つのアミノ酸残基を含む、請求項2に記載の方法。
- 各配列が、最小の長さと最大の長さとの間の長さを含む、請求項6、7、8、または9に記載の方法。
- 前記自由エネルギー計算ユニットにより、各セットのアンフォールディングの自由エネルギーを決定するステップが、前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップが、
(a)(i)前記セット内の少なくとも1つの極性原子から構成され、(ii)前記モデルのアミノ酸配列中において1つより多いアミノ酸残基分、離れており、かつ(iii)互いからカットオフ距離内にある、前記モデル内の極性原子対の総数を決定するステップと;
(b)前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを、(a)で決定された前記対の総数に、一定の相互作用エネルギーをかけた積として決定するステップと
を含む、請求項11に記載の方法。 - 前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップが、
(a)(i)極性原子または非極性原子から構成され、(ii)前記セット内の少なくとも1つの原子から構成され、(ii)前記モデルのアミノ酸配列中において1つより多いアミノ酸残基分、離れており、かつ(iii)互いからカットオフ距離内にある、前記モデル内の原子対の総数を決定するステップと;
(b)前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを、(a)で決定された前記対の総数に、一定の相互作用エネルギーをかけた積として決定するステップと
を含む、請求項11に記載の方法。 - 前記カットオフ距離が、約2オングストローム〜約7オングストロームである、請求項12または13に記載の方法。
- 前記一定の相互作用エネルギーが、約0.5kcal/mol/相互作用〜約2kcal/mol/相互作用である、請求項12または13に記載の方法。
- 前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップが、前記セット内の少なくとも1つの原子から構成される、前記モデル内の各極性原子対について、以下の式:
ΔHは、前記極性原子対のアンフォールディングのエンタルピーであり;
θは、前記極性原子に関与する炭素に対する共有結合の間の角度であり;
rは、前記極性原子対の間の距離であり;
βは、フィッティングパラメータである、
請求項11に記載の方法。 - 前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップが、(i)前記セット内の少なくとも1つの原子から構成され、(ii)極性原子または非極性原子から構成される、前記モデル内の各原子対について、以下の式:
ΔHは、前記極性原子対のアンフォールディングのエンタルピーであり;
θは、前記原子に関与する炭素に対する共有結合の間の角度であり;
rは、前記原子対の間の距離であり;
βは、フィッティングパラメータである、
請求項11に記載の方法。 - 前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップが、
(a)前記モデル内のアミノ酸残基を含む、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップ;
(b)前記セットを除去した、前記モデル内のアミノ酸残基を含む、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップ;
(c)孤立した前記セットのアミノ酸残基を含む、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップ;
(d)(a)で決定された極性官能基の溶媒露出表面積を差し引いた、(b)および(c)で決定された極性官能基の溶媒露出表面積の和を決定するステップ;
(e)(a)で決定された非極性官能基の溶媒露出表面積を差し引いた、(b)および(c)で決定された非極性官能基の溶媒露出表面積の和を決定するステップ;
(f)(a)で決定されたヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を差し引いた、(b)および(c)で決定されたヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積の和を決定するステップ;
(g)以下の式:
ΔHは、前記セットのアンフォールディングのエンタルピーの変化であり;
Tは、温度であり;
ΔASA極性は、(d)で決定される非極性官能基の溶媒露出表面積の変化であり;
ΔASA非極性は、(e)で決定される非極性官能基の溶媒露出表面積の変化であり;
ΔASAヒドロキシルは、(f)で決定されるヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積の変化である、
ステップ、
を含む、請求項11に記載の方法。 - 孤立した前記セットの、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップが、
(a)前記対象とするタンパク質のN末端またはC末端に位置しない、前記セット内の各アミノ酸残基について、
(i)前記アミノ酸残基と、前記対象とするタンパク質のアミノ酸配列内のアミノ酸残基に最も近接する第1の数のアミノ酸残基とにより形成されるポリペプチドを選択するステップ;
(ii)分子動力学シミュレーションにおいて孤立した前記ポリペプチドの運動をシミュレートすることにより、前記ポリペプチドの複数の構造を得るステップ;
(iii)各構造の極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップ;ならびに
(iv)すべての前記構造にわたり、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積の各々を平均するステップ;
(b)前記対象とするタンパク質のN末端またはC末端に位置する、前記セット内の各アミノ酸残基について、
(i)前記アミノ酸残基と、前記対象とするタンパク質のアミノ酸配列内のアミノ酸残基に最も近接する第2の数の近傍アミノ酸残基とにより形成されるポリペプチドを選択するステップ;
(ii)分子動力学シミュレーションにおいて孤立した前記ポリペプチドの運動をシミュレートすることにより、前記ポリペプチドの複数の構造を得るステップ;
(iii)各構造の極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の溶媒露出表面積を決定するステップ;ならびに
(iv)すべての前記構造にわたり、極性官能基、非極性官能基、およびヒドロキシル官能基の決定された溶媒露出表面積の各々を平均するステップ
を含む、請求項18に記載の方法。 - 前記第1の数が2であり、前記第2の数が1である、請求項19に記載の方法。
- 前記自由エネルギー計算ユニットにより、前記セットのアンフォールディングのエンタルピーを決定するステップが、
(a)分子動力学シミュレーションにおいて、前記モデルの運動をシミュレートするステップと;
(b)前記モデル内のすべてのアミノ酸残基対間の相互作用エネルギーを合計するステップであって、各対が前記セット内の少なくとも1つのアミノ酸を含む、ステップと;
(c)分子動力学シミュレーションにおいて、前記セットがアンフォールド状態にある前記モデルの運動をシミュレートするステップと;
(d)前記アンフォールド状態にある前記セット内のすべてのアミノ酸残基対間の相互作用エネルギーを合計するステップと;
(e)(b)において決定された相互作用エネルギーから、(d)において決定された相互作用エネルギーを差し引くステップと
を含む、請求項11に記載の方法。 - 前記自由エネルギー計算ユニットにより、各セットのアンフォールディングの自由エネルギーを決定するステップが、前記セットをアンフォールディングさせることにより、前記モデル内の1または複数の塩橋を切断する自由エネルギーを決定するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記セットをアンフォールディングさせることにより、前記モデル内の1または複数の塩橋を切断する自由エネルギーを決定するステップが、互いからカットオフ距離内にある、前記モデル内の、正反対に荷電したアミノ酸残基の各対間においてクーロンエネルギーの和を決定するステップを含み、ここで、各対は、前記セット内の少なくとも1つのアミノ酸を含み、前記クーロンエネルギーは、前記タンパク質内の一定の誘電率を仮定して決定される、請求項22に記載の方法。
- 前記カットオフ距離が、約7オングストロームである、請求項23に記載の方法。
- 前記一定の誘電率が、約4〜約20である、請求項23に記載の方法。
- 前記セットをアンフォールディングさせることにより、前記モデル内の1または複数の塩橋を切断する自由エネルギーを決定するステップが、前記モデル内のアミノ酸残基の各対間において、クーロンエネルギーの和を決定するステップを含み、ここで、各対は、前記セット内の少なくとも1つのアミノ酸を含み、前記クーロンエネルギーは、前記タンパク質内の一定の誘電率を仮定して決定される、請求項24に記載の方法。
- 前記一定の誘電率が、約4〜約20である、請求項26に記載の方法。
- 各セットのアンフォールディングの自由エネルギーを決定するステップが、以下の式:
ΔGptmは、アンフォールディングの前記自由エネルギーに対するグリカンの影響であり;
Rは、理想気体定数であり;
Tは、温度であり;
aは、前記グリカンの半径であり;
r0は、前記グリカンの中心から測定した、前記グリカンの周囲にある前記セットの開始位置であり;
erfは、誤差関数であり;
bは、アンフォールドされた前記セットの持続長であり;
nは、アンフォールドされた前記セット内の残基数である、
請求項1に記載の方法。 - 前記セットのうちの1または複数のアンフォールディングの自由エネルギーに基づき各セットのアンフォールディングの全確率を決定するステップが、各セットについて、前記セットのアミノ酸残基の配列を含む、すべての前記セットのアンフォールディングの平衡確率の和を決定するステップを含み、各セットのアンフォールディングの平衡確率が、前記セットのアンフォールディングの自由エネルギーに基づき決定される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記最小の確率が、同じ長さを有するすべてのセットのアンフォールディングの平均確率の倍数である、請求項1に記載の方法。
- 前記倍数が、少なくとも10である、請求項30に記載の方法。
- 前記倍数が、少なくとも100である、請求項30に記載の方法。
- 前記最小のエネルギーが、同じ長さを有するすべてのセットのアンフォールディングの平均自由エネルギーより小さい、一定の量である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記一定の量が、少なくとも1.4kcal/molである、請求項33に記載の方法。
- 前記最小のエネルギーが、8kcal/mol以下である、請求項1または2に記載の方法。
- タンパク質の天然フォールド形態と比べて、前記タンパク質のミスフォールド形態に選択的に結合する抗体を作製するのに有用な免疫原を得るための方法であって、前記方法は:
(a)請求項1から31のいずれかに記載の方法を適用して、前記タンパク質のミスフォールド形態により固有に提示されるエピトープを同定するステップと;
(b)前記タンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープを含むペプチドを含む免疫原を作製するステップと
を含む、方法。 - 場合を問わず、請求項36に記載の方法により作製される免疫原。
- タンパク質の天然フォールド形態と比べて、前記タンパク質のミスフォールド形態に選択的に結合する抗体を得るための方法であって、前記方法は:
(a)請求項1から31のいずれかに記載の方法を適用して、前記タンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープを同定するステップと;
(b)前記エピトープに選択的に結合する抗体を作製し、これにより、前記タンパク質の前記ミスフォールド形態に選択的に結合する抗体を得るステップと
を含む、方法。 - 場合を問わず、請求項40に記載の方法により調製される抗体。
- タンパク質のミスフォールド形態と関連する疾患を示す被験体を処置するのに有用な医薬組成物を得るための方法であって、前記方法は、薬学的に許容される担体と、前記タンパク質の天然フォールド形態と比べて、そのミスフォールド形態に固有のエピトープに結合し、また、請求項1から31のいずれかに記載の方法を用いて同定された、医療的に有用な量の抗体またはその結合断片とを組み合わせるステップを含む、方法。
- タンパク質のミスフォールド形態と関連する疾患を示す被験体を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、前記タンパク質の天然フォールド形態と比べて、そのミスフォールド形態に固有のエピトープに選択的に結合する、有効量の抗体またはその結合断片を含む医薬組成物を投与するステップを含み、前記エピトープが、請求項1から31のいずれかに記載の方法を適用することにより同定された、方法。
- タンパク質のミスフォールド形態と関連する疾患を示す被験体を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、前記タンパク質の天然フォールド形態と比べて、そのミスフォールド形態に固有のエピトープを含むペプチドを組み込む免疫原を含む、有効量のワクチンを含む医薬組成物を投与するステップを含み、前記エピトープが、請求項1から31のいずれかに記載の方法を適用することにより同定された、方法。
- 試料中におけるタンパク質のミスフォールド形態を検出するための方法であって、前記方法は、
(a)前記タンパク質のミスフォールド形態を含有することが疑われる試料を、そのタンパク質の天然フォールド形態と比べて、前記ミスフォールドタンパク質により固有に提示されるエピトープに選択的に結合する抗体または結合断片により処理するステップであって、前記エピトープが、請求項1から31のいずれかに記載の方法を適用することにより同定されている、ステップと;
(b)抗原:抗体複合体が形成されているかどうかを決定し、その形成により、前記試料中における、前記タンパク質のミスフォールド形態の存在が示されるステップと
を含む、方法。 - タンパク質のミスフォールド形態と関連する疾患を診断する方法であって、前記方法は、
(a)被験体から得られ、また、前記タンパク質の前記ミスフォールド形態を含有することが疑われる試料を、そのタンパク質の天然フォールド形態と比べて、前記ミスフォールドタンパク質により固有に提示されるエピトープに選択的に結合する抗体または結合断片により処理するステップであって、前記エピトープが、請求項1から31のいずれかに記載の方法を適用することにより同定されている、ステップと;
(b)抗原:抗体複合体が形成されているかどうかを決定し、その形成により、前記試料中における、前記タンパク質のミスフォールド形態の存在が示されるステップと
を含む、方法。 - タンパク質の天然フォールド形態と比べて、そのタンパク質のミスフォールド形態に選択的に結合する抗体を得るための方法であって、前記方法は、
(a)ペプチドが配列番号5、7、27〜40、または76の配列を有さないという条件で、配列番号1〜80のうちの1つを有するペプチド内に常在する、任意の3つの連続するアミノ酸を含む免疫原を得るステップと;
(b)前記免疫原を用いて、前記エピトープに選択的に結合する抗体を作製し、これにより、前記タンパク質の前記ミスフォールド形態に選択的に結合する抗体を得るステップと
を含む、方法。 - 配列番号1〜4、6、8〜26、28、29、31〜36、41〜75、および77〜80を有するペプチド内に常在する、少なくとも3つの連続するアミノ酸を包含するエピトープに結合する抗体。
- 治療有効量の請求項46に記載の抗体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- タンパク質のミスフォールド形態と関連する疾患を示すか、またはそのリスクを有する被験体を処置するための方法であって、処置を必要とする被験体に、前記タンパク質の天然フォールド形態と比べて、そのタンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープに選択的に結合する、抗体またはその結合断片を含む有効量の医薬組成物を投与するステップを含み、前記抗体が結合する前記ミスフォールドタンパク質が、タウ、Aベータ、SOD1 α−シヌクレイン、PrPC、TTR、β2−ミクログロブリン、EGFR、CD20、CD38、CD44、FasR、およびNotch1から選択される方法。
- 前記抗体が結合するエピトープが、配列番号1〜4、6、8〜26、28、29、31〜36、41〜75、および77〜80のうちのいずれか1つを有するペプチド内に常在する、少なくとも3つの連続するアミノ酸を含む、請求項48に記載の方法。
- 前記抗体および処置される疾患が、
(a)CJDまたは関連のプリオン病に罹患した被験体を処置するための、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、また特に、3、4、6、7、8、9、または10により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
(b)家族性アミロイド性多発性神経障害もしくは老人性全身性アミロイドーシス、またはミスフォールドTTRの存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号16、17、18、19、20、21、または22により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
(c)β2ミクログロブリンアミロイド沈着物の腎臓での蓄積、またはミスフォールドβ2ミクログロブリンの存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号23、24、25、または26により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
(d)筋委縮性側索硬化症(ALS)またはミスフォールドSOD1の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、または40、また特に、28、29、31、32、33、34、35、および36により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
(e)白血病もしくは骨髄腫、またはミスフォールドCD38の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号41、42、43、44、または45により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
(f)結腸癌転移および/またはミスフォールドCD44の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号46、47、f8、49、または50により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
(g)Fas受容体が関与する癌に罹患した被験体を処置するための、配列番号51、52、53、54、または55により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
(h)子宮頚癌、頭頚部癌、子宮内膜癌、肺癌および乳癌、胸膜中皮腫、悪性黒色腫、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞非ホジキンリンパ腫を含めた癌、または特定の急性骨髄性白血病およびB細胞型慢性リンパ球性白血病を含めた、ミスフォールドNOTCH1の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号56、57、58、59、または60により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
(i)Fas受容体の活性化が関与する癌に罹患した被験体を処置するための、配列番号61、62、63、64、または65により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と;
(j)ミスフォールドEGFRが関与する特定の癌および関連障害に罹患した被験体を処置するための、配列番号76を除外するという任意選択の条件で、配列番号66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、または80により指定されるエピトープに選択的に結合する抗体と
から選択される、請求項49に記載の方法。 - タンパク質のミスフォールド形態と関連する疾患を示すか、またはそのリスクを有する被験体を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、前記タンパク質の天然フォールド形態と比べて、そのタンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープを構成するペプチドを組み込む免疫原を含むワクチンを投与するステップを含み、前記エピトープが、配列番号1〜4、6、8〜26、28、29、31〜36、41〜75、および77〜80のうちのいずれか1つを有するペプチド内に常在する、少なくとも3つの連続するアミノ酸を含む、方法。
- 前記ワクチンおよび前記処置される疾患が、
(a)CJDまたは関連のプリオン病に罹患した被験体を処置するための、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10、また特に、3、4、6、7、8、9、または10により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
(b)BSEまたは関連のプリオン病のリスクを有する被験体、特に畜牛における予防のための、配列番号11、12、13、14、または15により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
(c)家族性アミロイド性多発性神経障害もしくは老人性全身性アミロイドーシス、またはミスフォールドTTRの存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号16、17、18、19、20、21、または22により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
(d)β2ミクログロブリンアミロイド沈着物の腎臓での蓄積、またはミスフォールドβ2ミクログロブリンの存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号23、24、25、または26により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
(e)筋委縮性側索硬化症(ALS)またはミスフォールドSOD1の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、または40、また特に、28、29、31、32、33、34、35、および36により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
(f)白血病もしくは骨髄腫、またはミスフォールドCD38の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号41、42、43、44、または45により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
(g)結腸癌転移および/またはミスフォールドCD44の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号46、47、48、49、または50により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
(h)Fas受容体の活性化が関与する癌に罹患した被験体を処置するための、配列番号51、52、53、54、または55により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
(i)子宮頚癌、頭頚部癌、子宮内膜癌、肺癌および乳癌、胸膜中皮腫、悪性黒色腫、ホジキンリンパ腫、未分化大細胞非ホジキンリンパ腫を含めた癌、または特定の急性骨髄性白血病およびB細胞型慢性リンパ球性白血病を含めた、ミスフォールドNOTCH1の存在と関連する疾患に罹患した被験体を処置するための、配列番号56、57、58、59、または60により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
(j)Fas受容体の活性化が関与する癌に罹患した被験体を処置するための、配列番号61、62、63、64、または65により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと;
(k)ミスフォールドEGFRが関与する特定の癌および関連障害に罹患した被験体を処置するための、配列番号76を除外するという任意選択の条件で、配列番号66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、または80により指定されるエピトープを含む免疫原を組み込むワクチンと
から選択される、請求項51に記載の方法。 - 配列番号1〜80のうちのいずれか1つに示されるアミノ酸配列を有する、単離形態のペプチド。
- アミノ酸置換を含む、請求項53に記載のペプチド。
- アミノ酸欠失により、7残基を超えない長さまで短縮した変異体である、請求項53に記載のペプチド。
- 少なくとも7残基の長さまでのアミノ酸付加により伸長した変異体である、請求項53に記載のペプチド。
- タンパク質の天然フォールド形態と比べて、そのタンパク質のミスフォールド形態に固有のエピトープを同定するための、請求項1から31のいずれかに記載の方法の使用。
- 抗体を作製するための、請求項1から31のいずれかに記載の方法により同定されるエピトープの使用であって、前記抗体は前記エピトープに選択的に結合する、使用。
- タンパク質のミスフォールド形態を検出するための、請求項1から31のいずれかに記載の方法により同定されるエピトープに結合する抗体の使用であって、前記タンパク質は、前記エピトープを提示する、使用。
- タンパク質のミスフォールド形態と関連する疾患または障害を処置するための、請求項1から31のいずれかに記載の方法により同定されるエピトープに結合する抗体の使用であって、前記タンパク質は、前記エピトープを提示する、使用。
- タンパク質のミスフォールド形態と関連する疾患または障害を処置するワクチンを作製するための、請求項1から31のいずれかに記載の方法により同定されるエピトープの使用であって、前記タンパク質は、前記エピトープを提示する、使用。
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