JP2012236837A - 不良溶解性の薬物に対する改良された医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】in vitroで懸濁液を形成する、実質的に不溶性の薬物及び酸性官能基を有するポリマーの固体分散物の形態の医薬組成物。
【選択図】なし
Description
Janssenは、国際特許出願PCT/EP97/02507において、再びイトラコナゾール及びサペルコナゾールのようなアゾール系抗真菌薬に対して異なった方法を適用している。この特許出願において、生体利用性の問題に対する提案されている解答は、必要な生体利用性を得ることを確実にするために薬物を溶解することを意図した薬物とポリマーとの比を持つ、実際的に不溶性の薬物及び水溶性ポリマーの固体分散物を形成することである。
然しながら、本発明の検討に戻る前に、文書、行為、材料、装置、物品等の上記の検討は、単に本発明に対する前後関係を提供する目的で本明細書中に含まれていることは認識されるべきである。これらのことのいずれか又は全てが、本出願の特許請求項のそれぞれの優先権の日付け以前にオーストラリア又はその他の場所において存在した本発明に関係する分野において、従来の技術の基礎を形成し、或いは通常の一般的知識であったことを示唆或いは意味するものではない。
ここで本発明の一般的な説明に戻って、本発明の一つの態様において、医薬組成物は、投与した場合in vivoで懸濁液を形成するようなものである。好ましくは、懸濁液は、粒子(薬物を含む)の均質な分散物であり、粒子は少なくとも、in vitroで、懸濁液が濁った懸濁液として存在するように、これらが光を回折する大きさである。従って、このような濁った懸濁液の存在の証拠が、進歩性を有する組成物の固体分散物のin vitro溶解試験中に見ることができる。
(a)酸性官能基を有するポリマーを溶媒に加えて、分散物を形成し;
(b)薬物を分散物中に加えて、懸濁液又は溶液を形成し;
そして
(c)懸濁液又は溶液を噴霧乾燥して、固体分散物の形態の医薬組成物を形成すること;
の工程を含む。
(a)薬物を溶媒に加えて、分散物を形成し;
(b)酸性官能基を有するポリマーを分散物中に加えて、懸濁液又は溶液を形成し;そして
(c)懸濁液又は溶液を噴霧乾燥して、固体分散物の形態の医薬組成物を形成すること;
の工程を含む。
本発明の上記の一般的原理を具体化する実施例に対する言及がこれから行われる。然しながら、以下の記載が、上記の説明の一般性を制約するものではないことは了解されるべきである。
分散物を製造するために、HP−50(60g)を塩化メチレン(1200g)に分散し、そして次いでイトラコナゾール(40g)を加え、そして撹拌して、淡褐色の溶液を形成することによって溶液を調製した。次いでこの溶液を噴霧乾燥して、粉末を形成した。
分散物を製造するために、HP−50(420g)を塩化メチレン(8400g)に分散し、そして次いでイトラコナゾール(280g)を加え、そして撹拌して、淡褐色の溶液を形成することによって溶液を調製した。次いでこの溶液を噴霧乾燥して、粉末を形成した。
データを分析し、そして以下の標準平均薬物動力学的変数を得た。
100mgのイトラコナゾールを含む実施例2の試験カプセルを、主として実施例2の薬物動力学的結果と比較して、何らかの食物効果が存在するかを測定するのために、更に満腹時状態下の薬物動力学的試験に使用した。
実施例2の空腹時試験(空腹時試験CM4799)及び実施例3の満腹時試験(満腹時試験CM6000)からの平均血液中濃度のプロットは、図2に示す通りである。
Claims (65)
- 組成物が、in vitroで懸濁液を形成する、実質的に不溶性の薬物及び酸性官能基を有するポリマーの固体分散物の形態の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、投与された場合in vivoで懸濁液を形成し、懸濁液が粒子の均質な分散物であるようなものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- in vitroで形成される懸濁液の粒子が、少なくともこれらがin vitroで、前記懸濁液が濁った懸濁液として存在するように光線を回折するような大きさである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記懸濁液の粒子が、10マイクロメートルより小さいが、しかし1nmより大きい大きさである、請求項2又は3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記粒子の一部が、マイクロ粒子の形態であり、そして前記粒子の一部がナノ粒子の形態である、請求項2又は3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記懸濁液の前記粒子の少なくとも一部が、前記濁った懸濁液を450nmのフィルターを通過させた後、懸濁液が濁ったままであるように、450nmより小さいがしかし1nmより大きい大きさである、請求項2又は3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記懸濁液が、4.0ないし8.0の範囲のpHにおけるin vitro溶解試験中で存在する、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記懸濁液が、5.5ないし7.5の範囲のpHにおけるin vitro溶解試験中で存在する、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記in vitro溶解試験が、酸性の前処理工程を含む、請求項7又は8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記酸性の前処理工程が、約1.2のpHの溶解媒体に約20分間懸濁することである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記薬物が、アゾール系抗真菌薬である、請求項1ないし10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記アゾール系抗真菌薬が、イトラコナゾール(itraconazole)である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記アゾール系抗真菌薬が、サペルコナゾール(saperconazole)である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記ポリマーが、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸塩、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、セラック、酢酸フタル酸セルロース、グリコール酸デンプン、ポラクリリン(polacrylin)、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース及び酢酸トリメリト酸セルロースの群の一つ又はそれ以上である、請求項1ないし11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ポリマーがフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項1ないし13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 薬物とポリマーの比が、3:1ないし1:20の範囲である、請求項1ないし15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記薬物とポリマーの比が、1:1ないし1:3である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記固体分散物が、噴霧乾燥技術によって形成される、請求項1ないし17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ポリマーが、前記薬物の分散に先立って溶媒中に分散され、前記溶媒が、塩化メチレン、クロロホルム、エタノール、メタノール、プロパン−2−オール、酢酸エチル、アセトン及び水を含む群の一つ又はそれ以上である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記薬物の生体利用性が、前記薬物それ自体の生態利用率の少なくとも2倍である、請求項1ないし19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、前記組成物の空腹時状態下のAUCの80ないし125%である満腹時状態下のAUCを有する、請求項1ないし20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、薬物それ自体と比較して、減少された食物効果を有する、請求項1ないし21のいずれか1項に記載の医薬投与剤形。
- 治療的に有効な量の、請求項1ないし22のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む、医薬投与剤形。
- 一つ又はそれ以上の崩壊剤、希釈剤、充填剤、潤滑剤、滑剤、着色料及び芳香剤のような賦形剤を含む、請求項23に記載の投与剤形。
- 前記投与剤形が、カプセル又は錠剤である、請求項23又は24のいずれか1項に記載の投与剤形。
- 組成物が、in vitroで懸濁液を形成する、アゾール系抗真菌薬及び酸性官能基を有するポリマーの固体分散物の形態の医薬組成物。
- 前記懸濁液が、4.0ないし8.0の範囲のpHにおけるin vitro溶解試験中で存在する、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記懸濁液が、5.5ないし7.5の範囲のpHにおけるin vitro溶解試験中で存在する、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記ポリマーがフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項26ないし28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記薬物が、イトラコナゾールである、請求項26ないし29のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、空腹時状態で100mgの投与量のアゾール系抗真菌薬を投与した後、in vivoにおいて、少なくとも100ng/mlの平均Cmaxを与える、請求項26ないし30のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、空腹時状態で100mgの投与量のアゾール系抗真菌薬を投与した後、in vivoにおいて、少なくとも150ないし250ng/mlの平均Cmaxを与える、請求項26ないし30のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、空腹時状態で100mgの投与量のアゾール系抗真菌薬を投与した後、少なくとも800ng・時/mlの平均AUCを与える、請求項26ないし32のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、空腹時状態で100mgの投与量のアゾール系抗真菌薬を投与した後、1300ないし2300ng・時/mlの平均AUCを与える、請求項26ないし32のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、薬物それ自体と比較して、減少された食物効果を有する、請求項26ないし34のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 組成物が、空腹時状態で投与した後、in vivoにおいて、少なくとも100ng/mlの平均Cmaxを与える、約100mgのアゾール系抗真菌薬を含む医薬組成物。
- 前記組成物が、空腹時状態でアゾール系抗真菌薬を投与した後、in vivoにおいて、少なくとも150ないし250ng/mlの平均Cmaxを与える、請求項36に記載の医薬組成物。
- 組成物が、空腹時状態で投与した後、少なくとも800ng・時/mlの平均AUCを与える、約100mgのアゾール系抗真菌薬を含む医薬組成物。
- 前記組成物が、空腹時状態でアゾール系抗真菌薬を投与した後、1300ないし2300ng・時/mlの平均AUCを与える、請求項36に記載の医薬組成物。
- 前記アゾール系抗真菌薬が、イトラコナゾールである、請求項34ないし37のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 組成物が、in vitroで4.0ないし8.0の範囲のpHで懸濁液を形成し、そして腸で受容可能な吸収を与える、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び実際的に不溶性の薬物の固体分散物の形態の医薬組成物。
- 前記薬物がイトラコナゾールである、請求項41に記載の医薬組成物。
- 前記懸濁液が、5.5ないし7.5の範囲のpHにおけるin vitro溶解試験中で存在する、請求項41又は42のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、薬物それ自体と比較して、減少された食物効果を有する、請求項36ないし43のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 実際的に不溶性の薬物の医薬組成物を調製する方法であって:
(a)酸性官能基を有するポリマーを溶媒に加えて、分散物を形成し;
(b)薬物を分散物中に加えて、懸濁液又は溶液を形成し;
そして
(c)懸濁液又は溶液を噴霧乾燥して、固体分散物の形態の医薬組成物を形成すること;
の工程を含む、前記方法。 - 工程(a)が、ポリマー酸を溶解しないように行われる、請求項45に記載の方法。
- 前記ポリマーが、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項45又は46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記溶媒が、塩化メチレンである、請求項45ないし47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬物が、イトラコナゾールである、請求項45ないし48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記固体分散物が、その後一つ又はそれ以上の賦形剤と混合されて、医薬投与剤形中に使用される粉末に製造される、請求項45ないし49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記混合が、粉砕によって行われる、請求項50に記載の方法。
- 実際的に不溶性の薬物の医薬組成物を調製する方法であって、溶媒中に薬物及び酸性官能基を有するポリマーを分散し、そして分散物を噴霧乾燥して固体分散物を形成することを含む、前記方法。
- 実際的に不溶性の薬物の医薬組成物であって、前記組成物の空腹時状態下のAUCの80ないし125%である満腹時状態下のAUCを有する、前記組成物。
- 前記組成物が、実際的に不溶性の薬物及び酸性官能基を有するポリマーの固体分散物である、請求項53に記載の医薬組成物。
- 前記ポリマーがフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項54に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、in vitroにおいて懸濁液を形成する、請求項54又は55のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記薬物が、アゾール系抗真菌薬である、請求項53又は56のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記薬物が、イトラコナゾールである、請求項57に記載の医薬組成物。
- 前記薬物が、サペルコナゾールである、請求項57に記載の医薬組成物。
- 組成物が、in vitroで懸濁液を形成する、実際的に不溶性の薬物の医薬組成物。
- 前記薬物が、アゾール系抗真菌薬である、請求項57に記載の医薬組成物。
- 前記薬物が、イトラコナゾールである、請求項58に記載の医薬組成物。
- 前記薬物が、サペルコナゾールである、請求項58に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、薬物それ自体と比較して、減少された食物効果を有する、請求項53ないし63のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 実際的に不溶性の薬物の医薬組成物を調製する方法であって:
(a)薬物を溶媒に加えて、分散物を形成し;
(b)酸性官能基を有するポリマーを分散物中に加えて、懸濁液又は溶液を形成し;そして
(c)懸濁液又は溶液を噴霧乾燥して、固体分散物の形態の医薬組成物を形成すること;
の工程を含む、前記方法。
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