JPH02167219A - 固体分散体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、固体分散体の新規な製造方法に関ｒるもの
であり、医薬品の製造分野で利用される。

［従来技術３ 固体分散体は、不活性担体の中に生薬が分散している固
体の状態と定義され、この手段を用いて難水溶性薬物の
溶解度を高め、生体からの吸収性を上げる試みが多くな
されている。

固体分散体は従来、難水溶性薬物と、重量比でその２倍
量以上の高分子物質を有機溶媒に溶解し、威圧下で有機
溶媒を除去し、得られた固形物を粉砕するという方法で
得られていた。

一方、マイクロカプセル製剤の製造方法として、有機溶
媒に、カプセルの壁材物質を溶解し、この溶液に、薬物
を重量比で該壁材物質の２〜２０倍量溶解または分散し
、この溶液または分散液を親水性コロイドの水溶液中に
分散し、次いで該有機溶媒を蒸発させる方法が知られて
いる（特開昭４９−１２０２４号）。

［発明が解決しようとする課題］ 従来の固体分散体の製造方法では、難水溶性薬物と高分
子物質を溶解した有機溶媒を、減圧下に除去して得られ
た固形物を粉砕していたため、それにより得られる固体
分散体は球状を呈さす不定形であるため流動性が悪い、
そのためそのままの形で散剤として使用しにくく、また
錠剤に成型ｔ−る際には、−旦造粒してからでないと打
錠できないという問題点があった。

さらに従来の製造方法では特に大量生産する場合に、生
成した固体分散体の粉砕に手間がかかるという問題点も
あった。

［課題を解決するための手段］ この発明の発明者ら（よ、前記のマイクロカプセルの製
造方法を固体分散体の製造に応用することに着目し、鋭
意研究の結果、この発明を完成した。

すなわち、この発明の固体分散体の製造方法は、重量比
で難水溶性薬物の２倍量以上の壁材物質を有機溶媒に溶
解または膨潤させ、次いでこれに難水溶性薬物を溶解し
て分散相とし、該分散相を親水性コロイドの水溶液中に
分散させたのち、該分散液から有機溶媒を除去し、次い
で生成した固形物を親水性コロイドの水溶液から分離す
ることにより行われる。

この発明の方法は、まず分散相を調製することにより行
なわれる。

分散相を調製するには、まず重量比で後述する難水溶性
薬物の２倍量以上の壁材物質を有機溶媒に溶解また番よ
膨潤する。

固体分散体を製造するには、重量比で難水溶性薬物の２
倍量以上、好ましくは３〜５倍量の壁材物質が必要であ
り、２倍量より少ないと固体分散体の生成が不完全にな
る。

ここで用いられる有機溶媒としては、例えば、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジクロルメタン、
エチレンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素、ベン
ゼンなどが挙げられ、これらの有機溶媒は単独または２
種以上の混合溶媒として用いることができる。

また、壁材物質としては、例えば胃溶性の壁材物質とし
て、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、
２−メチル−５−ビニルピリジンメタアクリレートメタ
アクリルミコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースなどが挙げられ、腸溶性の壁材物質としては、フ
タル酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体（例
えばロームファルマ社製の商品名：オイドラギッドし、
オイドラギッドＳなど）、ヒドロキンプロピルメチルセ
ルロースアセテートサクシ：？、−トなどが挙げられ、
製剤の目的に応じて適宜選択される。

壁材物質を有機溶媒に溶解する際の濃度は、使用する壁
材物質や有機溶媒の種類によっても異なるが、後の有機
溶媒除去工程に時間がかかりすぎないように、５〜３０
Ｗ／Ｗ％程度が好ましい。

また壁材物質を有機溶媒に添加した際に不均一なｊ膨潤
系になる場合には、これを均一にするためにエタノール
などを少量添加するのが好ましい。

次いで、この溶液または膨潤系に難水溶性薬物を溶解し
て、分散相を調製する。

この発明で用いられる難水溶性薬物としては、例えば、
ニフェジピン、ニルバジビン、硝酸インソルビド、スピ
ロノラクトン、ジアゼパム、イブプロフェン、エテンザ
ミド、トルブタミド、フェニルブタシン、ベルフェナジ
ン、レセルピンなどが挙げられる。

次いで、このようにして得られる分散相を、親水性コロ
イドの水溶液中に、プロペラやホモミキサーなどを用い
て攪拌しながら分散させる。

ここで用いられる親木性コロイドの水溶液としては、例
えばゼラチン、ゼラチン誘導体、ポリビニルアルコール
、ポリスチレンスルホン酸、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチル
セルロ−スナトリウムげられ、その濃度は０．０５〜５
　ｗ／ｖ％程度が好ましい。

なお、親水性コロイドの水溶液は、容量で分散相の３倍
量〜３０倍量程度であるのが好ましい。

また、この水ｍ／＆には、難水溶性薬物および壁材物質
の溶解度を低下させるために塩化ナトリウムなどの塩を
溶解してもよい。

さらに、使用する壁材物質が胃溶性の場合には炭酸水素
ナトリウムなどの塩基を、腸溶性の場合には塩酸などの
酸をこの水溶液に加えて、壁材物質が溶解し難いｐＨに
調整するのが好ましい。

次に、このようにして得られる分散液を攪拌しながら加
温するなど、常法により分散液から有機溶媒を除去する
。

この際、分散液に例えば圧空を吹きこむことによって、
有機溶媒の除去を促進することができる。この場合、少
量の消泡剤（例えば商品名：ダウコーニングメデ力ルグ
レードＡＦエマルジョン、ダウフーニング社製など）を
添加するなどして、泡の発生を防止するのが好ましい。

次いで、生成した固形物の親水性コロイドの水溶液から
の分離は、吸引濾過、遠心分離などの常法により行われ
る。

分離した固体分散体は水で洗浄し、真空乾燥機などを用
いて乾燥する。

乾燥終了後、軽く解砕し、所望の大きさに篩別する。

このようにして得られた固体分散体は、そのまま散剤と
して使用することができるが、これを用いて常法により
細粒剤、顆粒剤、錠剤などを製造することもできる。

なお、この発明の製造方法により得られる固体分散体（
よ、ｘｉ回折により無晶形であることが確認され、また
走査型熱分析計（ＤＳＣ）により使用した難水溶性薬物
の融解ピークが認められなかった。

［効果］ この発明の製造方法によれば、得られる固体分肢体は球
状を墨し、従来法で得られる固体分散体に比して流動性
に優れているため、そのままで散剤として使用でき、ま
たこれを用いて錠剤等を製造する際にも造粒工程を必要
とせず、直接打錠することができる。

さらに、従来法における粉砕工程を必要としないので、
特に大量生産の場合に効率的である。

［実施例］ 次に、この発明の方法を実施例により具体的に説明する
。

裏量亘ユ ヒドロキシプロビルメチルセルロースフタレ−ト（商品
名：　ＨＰＭＣＰ、信越化学株式会社製、ＨＰ−５５グ
レード）（１２ｇ）をジクロルメタン（６８ｇ）に膨潤
し、エタノール（１，３ＩＱ　）を加える。

この溶液にニルバジピン（６ｇ）を溶解し、分散相とす
る。一方、ゼラチン（９ｇ）を蒸留水（９ｏｏｍｕ　）
に溶解し、この溶液に塩化ナトリウム（６３ｇ）および
ＩＮ−塩酸（２１１１Ｑ　）を加える。

このゼラチン水溶液に、上記の分散相をホモミキサーを
用いて分散させる。

分散液をホモミキサーで攪拌しながら３０℃に加温し、
消泡剤（商品名：ダウコーニングメデ力ルグレードＡＦ
エマルジョン、ダウコーニンク社製）（４５＋ｍｇ）を
加え、圧空を通気してジクロルメタンを除去する。

次いで生成した固形物を吸引濾過により、ゼラチン水溶
液から分離し、水で洗浄し、真空乾燥機で４０°Ｃで３
時間乾燥する。乳鉢中で軽く解砕して、ニルバジピンの
固体分散体（１Ｂｇ）を得る。

藍轟邊ユ ヒドロキシプロビルメチルセルロースフタレート（商品
名：　ＨＰＭＣＰ、信越化学株式会社製、ＨＰ−５５グ
レード）（１８ｇ）をジクロルメタン（１０２ｇ）に膨
潤し、エタノール（２１１ｔＱ）を加える。

こノｍｌ＆にニルバジピン（６ｇ）を溶解し、分散相と
する。

以下実施例１と同様に処理して、ニルバジピンの固体分
散体（２３ｇ）を得る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 重量比で難水溶性薬物の２倍量以上の壁材物質を有機溶
   媒に溶解または膨潤させ、次いでこれに難水溶性薬物を
   溶解して分散相とし、該分散相を親水性コロイドの水溶
   液中に分散させたのち、該分散液から有機溶媒を除去し
   、次いで生成した固形物を親水性コロイドの水溶液から
   分離することを特徴とする固体分散体の製造方法。