JP2012126734A

JP2012126734A - 点眼剤

Info

Publication number: JP2012126734A
Application number: JP2012061386A
Authority: JP
Inventors: Toru Nagahama; 徹長濱
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-03-19
Filing date: 2012-03-19
Publication date: 2012-07-05
Anticipated expiration: 2024-02-27
Also published as: JP5440635B2

Abstract

【課題】
本発明の目的は、プラノプロフェンを配合した点眼剤に、防腐剤としてクロロブタノールを用いても、析出や白濁が生じず、さらにクロロブタノールが経時的に安定に保持された点眼剤を提供することにある。
【解決手段】下記の工程
（ａ）プラノプロフェンをｐＨ調整剤でｐＨ６．５以上に調整して溶解し、プラノプロフェン水溶液を得る工程、
（ｂ）水溶性高分子、糖類、糖アルコール又はそれらの水溶液をプラノプロフェン水溶液に加え、均一に混合する工程、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた水溶液をｐＨ調整剤を用いて、ｐＨを５以上６．５未満に調整する工程、
（ｄ）工程（ｃ）で得られた水溶液にさらにクロロブタノールを配合する工程
により製造された点眼剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、プラノプロフェンを配合したｐＨ５〜６．５の点眼剤およびその製造方法に関する。

プラノプロフェン（化学名：α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−酢酸）は、炎症の原因物質プロスタグランジンの生成を抑制し、かゆみ、充血などの症状を緩和し、外眼部および前眼部の炎症性疾患(眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、前眼部ブドウ膜炎、術後炎症)の治療のため、点眼剤として臨床的に広く用いられている。プラノプロフェンは、分子内にカルボキシル基を持つアリールカルボン酸であり、カルボキシル基の解離の程度により、水への溶解性が大幅に変化する。カルボキシル基が解離しやすいｐＨが７．１以上では、溶解性が非常に高いが、酸性領域では溶解しないことが報告されている。（非特許文献１）。そのため、通常はｐＨ７〜８で溶解して点眼剤として使用されている。

ここで、点眼剤は無菌製剤であり、従来から２次汚染防止のため防腐剤を使用して防腐性を確保してきた。しかし、防腐剤として汎用される塩化ベンザルコニウムは、結膜充血、流涙、異物感などが生じる場合がある。そこで、生体への影響が緩和で、十分な防腐効果を示す成分としてクロロブタノールがあげられる。

しかし、このクロロブタノールは、プラノプロフェンの溶解するｐＨ７〜８では不安定となり、速やかに分解してしまうことから防腐効果を発揮できないことが知られている。

従来、プラノプロフェンと水溶性高分子を配合した懸濁シロップ剤は開示されている（特許文献１、２）が、溶液状態で、さらにクロロブタノールを配合した点眼剤は報告されていない。

特開平５−２５５０８６特開平１０−２８７５６５医薬品研究、７巻２号、２００〜２１０頁、１９７６年

本発明の目的は、プラノプロフェンを配合した点眼剤に、防腐剤としてクロロブタノールを用いても、析出や白濁が生じず、さらにクロロブタノールが経時的に安定に保持された点眼剤を提供することにある。

本発明者らは、課題を解決するために検討した結果、ｐＨ６．５以上でプラノプロフェンを溶解した後、その溶液にある種の水溶性高分子、糖または糖アルコールを加え、ｐＨを５以上６．５以下に調整し、クロロブタノールを配合すると、驚くべきことに、通常はプラノプロフェンが析出や溶液が白濁してしまうｐＨ６．５以下であってもプラノプロフェンが溶解しており、クロロブタノールの安定性も経時的に保持した点眼剤を得ることができることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は
１．プラノプロフェン、水溶性高分子およびクロロブタノールを配合したことを特徴とするｐＨが５以上、６．５以下の点眼剤。
２．プラノプロフェン、糖類およびクロロブタノールを配合したことを特徴とするｐＨが５以上、６．５以下の点眼剤。
３．プラノプロフェン、糖アルコールおよびクロロブタノールを配合したことを特徴とするｐＨが５以上、６．５以下の点眼剤。
４．水溶性高分子が、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール系界面活性剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる１種または２種以上である１記載の点眼剤。
５．糖類が、ブドウ糖、マンニトールおよびトレハロースから選ばれる１種または２種以上である２記載の点眼剤。
６．糖アルコールが、ソルビトールである３記載の点眼剤。
７．下記の工程
（ａ）プラノプロフェンをｐＨ調整剤でｐＨ６．５以上に調整して溶解し、プラノプロフェン水溶液を得る工程、
（ｂ）水溶性高分子、糖類、糖アルコール又はそれらの水溶液をプラノプロフェン水溶液に加え、均一に混合する工程、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた水溶液をｐＨ調整剤を用いて、ｐＨを５以上６．５以下に調整する工程、
（ｄ）工程（ｃ）で得られた水溶液にさらにクロロブタノールを配合する工程
により製造された点眼剤。
８．（ａ）プラノプロフェンをｐＨ調整剤でｐＨ６．５以上に調整して溶解し、プラノプロフェン水溶液を得る工程、
（ｂ）水溶性高分子、糖類、糖アルコール又はそれらの水溶液をプラノプロフェン水溶液に加え、均一に混合する工程、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた水溶液をｐＨ調整剤を用いて、ｐＨを５以上６．５以下に調整する工程、
（ｄ）工程（ｃ）で得られた水溶液にさらにクロロブタノールを配合する工程
からなる点眼剤の製造方法。
９．澄明な溶液である１記載の点眼剤。
である。

本発明で、プラノプロフェンの配合量は、製剤全体の0.005w/v%〜2.0w/v%であり、好ましくは、0.05w/v%〜0.1w/v%である。配合量が少ないと効果が不十分になり、配合量が多すぎると沈殿が発生する可能性があるからである。

本発明でクロロブタノールの配合量は、0.05〜0.4w/v%であり、好ましくは、0.06w/v%〜0.3w/v%である。配合量が少ないと防腐効果が不十分になるが、過剰に配合する必要も無いからである。

本発明で用いる水溶性高分子としては、通常眼科用剤に用いるものを使用することができ、具体的には、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール系界面活性剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる１種または２種以上が好ましく、特にポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール系界面活性剤またはポリビニルピロリドンがさらに好ましい。

本発明で用いる糖類としては通常眼科用剤に用いるものを使用することができ、具体的には、ブドウ糖、マンニトールおよびトレハロースから選ばれる１種または２種以上が好ましい。

本発明で用いる糖アルコールとしては通常眼科用剤に用いるものを使用することができ、具体的に好ましいものとしてソルビトールをあげることができる。

本発明で、水溶性高分子の配合量は、0.05〜20w/v%であり、好ましくは0.1〜5w/v%である。また、糖類または糖アルコールの配合量は、0.1〜10w/v%であり、好ましくは0.5〜6w/v%である。

本発明の点眼剤は以下のように製造する。

はじめに、プラノプロフェンをｐＨ調整剤でｐＨ６．５以上に調整して溶解し、プラノプロフェン水溶液を得る。次に水溶性高分子、糖類、糖アルコール又はそれらの水溶液の１種以上をプラノプロフェン水溶液に加え、均一に混合し、得られた水溶液をｐＨ調整剤でｐＨ５以上、６．５以下に調整する。さらに、得られた水溶液に、さらにクロロブタノールを配合することにより製造することができる。

ここで、プラノプロフェンをｐＨ６．５以上にして溶解して、そのままｐＨを６．５以下にすると、プラノプロフェンが析出してしまうが、プラノプロフェン水溶液に水溶性高分子、糖類、糖アルコール又はそれらの水溶液の１種以上を配合すると、ｐＨを下げてもプラノプロフェンは析出しない。そこで、そこにクロロブタノールを配合することにより、防腐性が十分確保された点眼剤とすることができる。

ｐＨ調整剤は、点眼剤に使用する一般的なものを使用することができ、例えば、ホウ酸、リン酸、クエン酸とそれらの塩や塩酸、水酸化ナトリウムなどがあげられる。

本発明の点眼剤には、本発明の効果に影響を与えない範囲で、必要に応じて、医薬上許容される他の成分を配合することができる。そのような成分としては、例えば、イプシロンアミノカプロン酸、グリチルリチン酸二カリウム等の抗炎症薬、塩酸ピリドキシン、リン酸リボフラビン、シアノコバラミン、パンテノール、酢酸トコフェノール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等のビタミン類、メチル硫酸ネオスチグミン等のピント調節薬、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アミノエチルスルホン酸等のアミノ酸類、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の無機塩、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の界面活性剤、メントール、カンフル、ユーカリ油等の精油、その他基剤成分として、ホウ砂、ホウ酸、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等）等を挙げることができる。

本発明の点眼剤は、１日数回、１回１滴から数滴投与することができる。

本発明により、プラノプロフェンと水溶性高分子、糖類または糖アルコールを配合した点眼剤において、プラノプロフェンが析出や白濁を生じずに溶解し、さらにクロロブタノールも安定に配合することができた。

以下に、本発明を実施例、参考例及び試験例を示し、詳細に説明する。

処方 100mL中
プラノプロフェン 50mg
ポリビニルアルコール 1000mg
（商品名：ゴーセノールEG-05、日本合成化学工業製）
クロロブタノール 100mg
クエン酸 24mg
クエン酸ナトリウム 230mg
ホウ酸 500mg
希塩酸適量
精製水全100mL

製造方法
精製水(80mL)にクエン酸ナトリウムを溶解しｐＨが６．５以上になったことを確認し、プラノプロフェンを添加し溶解させた。次に、ポリビニルアルコールを添加し溶解させ、クエン酸およびホウ酸を添加した。このときのｐＨは６程度であることを確認し、さらに、クロロブタノールを添加し溶解後、希塩酸を用いてｐＨ５．５に調製した後、滅菌精製水を用いて全量を100mLとした。その後、ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。

参考例１
処方 100mL中
プラノプロフェン 50mg
ポリビニルアルコール 1000mg
（商品名：ゴーセノールEG-05、日本合成化学工業製）
クロロブタノール 100mg
クエン酸 24mg
クエン酸ナトリウム 230mg
ホウ酸 500mg
希塩酸適量
精製水全100mL

製造方法
精製水(80mL)に各成分を添加し撹拌した。このときのｐＨは６程度であることを確認したが、プラノプロフェンは完全には溶解せず、希塩酸によりｐＨを５．５に調製しても溶解しなかった。

試験例
表１に示した処方の実施例２〜３、比較例１の点眼液を実施例１と同様の製造方法を用いて調製し、５℃１ヶ月での結晶などの沈殿生成の有無を目視観察により調べ、その有無を表１に示した。結晶などの沈殿生成が有る場合×を、無い場合○として記した。

本発明の点眼剤は、５℃においてもプラノプロフェンの沈殿を生じなかった。

本発明の点眼剤は、アレルギー症状や紫外線などによる目の炎症を改善するための点眼剤として用いることができる。

Claims

プラノプロフェン、水溶性高分子およびクロロブタノールを配合したことを特徴とするｐＨが５以上、６．５未満の点眼剤。
プラノプロフェン、糖類およびクロロブタノールを配合したことを特徴とするｐＨが５以上、６．５未満の点眼剤。
プラノプロフェン、糖アルコールおよびクロロブタノールを配合したことを特徴とするｐＨが５以上、６．５未満の点眼剤。
水溶性高分子が、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール系界面活性剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる１種または２種以上である請求項１記載の点眼剤。
糖類が、ブドウ糖、マンニトールおよびトレハロースから選ばれる１種または２種以上である請求項２記載の点眼剤。
糖アルコールが、ソルビトールである請求項３記載の点眼剤。
下記の工程
（ａ）プラノプロフェンをｐＨ調整剤でｐＨ６．５以上に調整して溶解し、プラノプロフェン水溶液を得る工程、
（ｂ）水溶性高分子、糖類、糖アルコール又はそれらの水溶液をプラノプロフェン水溶液に加え、均一に混合する工程、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた水溶液をｐＨ調整剤を用いて、ｐＨを５以上６．５未満に調整する工程、
（ｄ）工程（ｃ）で得られた水溶液にさらにクロロブタノールを配合する工程
により製造された点眼剤。
（ａ）プラノプロフェンをｐＨ調整剤でｐＨ６．５以上に調整して溶解し、プラノプロフェン水溶液を得る工程、
（ｂ）水溶性高分子、糖類、糖アルコール又はそれらの水溶液をプラノプロフェン水溶液に加え、均一に混合する工程、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた水溶液をｐＨ調整剤を用いて、ｐＨを５以上６．５未満に調整する工程、
（ｄ）工程（ｃ）で得られた水溶液にさらにクロロブタノールを配合する工程
からなる点眼剤の製造方法。
澄明な溶液である請求項１記載の点眼剤。