JP2012056960A - 可溶性トロンボモジュリン含有製剤 - Google Patents
可溶性トロンボモジュリン含有製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012056960A JP2012056960A JP2011258534A JP2011258534A JP2012056960A JP 2012056960 A JP2012056960 A JP 2012056960A JP 2011258534 A JP2011258534 A JP 2011258534A JP 2011258534 A JP2011258534 A JP 2011258534A JP 2012056960 A JP2012056960 A JP 2012056960A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- soluble thrombomodulin
- preparation
- freeze
- dissolution
- dried preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/366—Thrombomodulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
【解決手段】可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせた製剤であって、該凍結乾燥製剤が10mg/mL以上の高濃度溶液を調製するためのものであって、(a)該凍結乾燥製剤中又は該溶解用水溶液中に非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、又はクロロブタノールが存在しているか、(b)該凍結乾燥製剤を溶解する際の容器の内壁がシリコーンでコーティングされているか、または(c)該凍結乾燥製剤を溶解する際の容器内圧力が減圧状態である上記製剤。
【選択図】なし
Description
本発明は、下記に示される起泡抑制方法、または起泡抑制剤である。すなわち、本発明は、有効成分として可溶性トロンボモジュリンを含有する可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解して、10 mg/mL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製するに際し、(a)非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物を存在せしめること、(b)該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器の内壁がシリコーンでコーティングされていること、または(c)該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器内圧力が減圧状態であること、の少なくともいずれかを特徴とする可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液の起泡抑制方法である。
具体的に本発明は、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解して、10 mg/mL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製するに際し、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物を存在せしめることを特徴とする可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液の起泡抑制方法である。
本実施例で用いる可溶性トロンボモジュリンの生産
実施例に用いる可溶性トロンボモジュリンは、前記山本らの方法(特開昭64-6219号公報の実施例10に記載の方法)に従い生産し、さらに限外濾過により濃縮を行って得た。すなわち配列表配列番号1のアミノ酸配列をコードするDNA(具体的には、配列表配列番号2の塩基配列よりなる)を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液より上述あるいは定法の精製法にて、50 mM NaClを含む20 mMリン酸塩緩衝液(pH7.3)で活性画分を回収した高純度精製品を取得した。さらに、限外濾過を行って可溶性トロンボモジュリン濃度が60 mg/mLであるTMD123Hを取得した。同様に、配列表配列番号3のアミノ酸配列をコードするDNA(具体的には、配列表配列番号4の塩基配列よりなる)を用いることにより、配列表配列番号3のアミノ酸配列の19-132のアミノ酸を少なくとも有するペプチド(以下、TME456Hと略することがある)を取得した。
添加剤溶液調製
20 mLのメスフラスコに、L-グルタミン酸ナトリウム一水和物2.5 mmolおよびD(-)-マンニトール2.5 mmolを量り入れ(表1に記載している添加剤量のそれぞれ50倍量にあたる)、注射用水を加え溶解して20 mLとした。
上記添加剤溶液4 mLを15 mLのアシストチューブに入れ、参考例1で得られたTMD123Hを5 mL(可溶性トロンボモジュリンとして表1記載の10倍量にあたる300 mg含有する)および注射用水を1 mL加え、混合攪拌した。この試料溶液をディスポシリンジ25 mL(テルモ製)を用い、孔径:0.22μm(MILLEX-GV、ミリポア製)のフィルターを付けてろ過滅菌し、特別に限定しない限りシリコーンコーティング未処理の無菌バイアルビン(3010、不二硝子製)に1 mLずつ分注した。
ゴム栓(大協精工製)半打栓→凍結乾燥→窒素充填→ゴム栓打栓→キャップ巻締めの順で以下の条件にて凍結乾燥工程を行い、1容器中に可溶性トロンボモジュリン30 mg、L-グルタミン酸ナトリウム一水和物0.05 mmol、D(-)-マンニトール0.05 mmolを含む可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(実施例1-1-1)。
予備冷却(15分かけて室温から15℃)→ 本冷却(2時間かけて15℃から-45℃)→ 保持(2時間 -45℃)→ 真空開始(18時間 -45℃) → 昇温(20時間かけて -45℃から25℃)→ 保持(15時間25℃)→ 昇温(1時間かけて25℃から45℃)→ 保持(5時間45℃)→ 室温(2時間かけて45℃から25℃)→ 復圧窒素充填(-100 mmHgまで窒素で復圧)→ 打栓 → キャップ巻締め
同様に、可溶性トロンボモジュリンの種類を変えて実施例1-1-1のTMD123Hの代わりにTMD123HM(実施例1-1-2)、TME456H(実施例1-1-3)、およびTME456HM(実施例1-1-4)を用いて、それぞれ上記の方法にしたがって可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た。
実施例1−1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(実施例1-1-1、1-1-2、1-1-3、1-1-4に準じて、可溶性トロンボモジュリンの種類を変え、それぞれ実施例1-2-1、実施例1-2-2、実施例1-2-3、実施例1-2-4を調製した)。
実施例1−1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-3-1、実施例1-3-2、実施例1-3-3、実施例1-3-4を調製した)。
実施例1−1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-4-1、実施例1-4-2、実施例1-4-3、実施例1-4-4を調製した)。
実施例1−1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-5-1、実施例1-5-2、実施例1-5-3、実施例1-5-4を調製した)。
実施例1−1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-6-1、実施例1-6-2、実施例1-6-3、実施例1-6-4を調製した)。
実施例1−1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-7-1、実施例1-7-2、実施例1-7-3、実施例1-7-4を調製した)。
実施例1−1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-8-1、実施例1-8-2、実施例1-8-3、実施例1-8-4を調製した)。
実施例1−1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-9-1、実施例1-9-2、実施例1-9-3、実施例1-9-4を調製した)。
実施例1−1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-10-1、実施例1-10-2、実施例1-10-3、実施例1-10-4を調製した)。
実施例1−1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-11-1、実施例1-11-2、実施例1-11-3、実施例1-11-4を調製した)。
実施例1−1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-12-1、実施例1-12-2、実施例1-12-3、実施例1-12-4を調製した)。
実施例1−1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-13-1、実施例1-13-2、実施例1-13-3、実施例1-13-4を調製した)。
実施例1−1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-14-1、実施例1-14-2、実施例1-14-3、実施例1-14-4を調製した)。
実施例1−1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-15-1、実施例1-15-2、実施例1-15-3、実施例1-15-4を調製した)。
実施例1−1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-16-1、実施例1-16-2、実施例1-16-3、実施例1-16-4を調製した)。
実施例1−1の試料溶液調製で試料溶液を無菌バイアルビンに分注する代わりに2室式シリンジ(アルテ製)の1室に1 mLずつ分注した。これらを、ミドル栓半打栓→凍結乾燥→窒素充填→ミドル栓打栓の順で凍結乾燥工程(凍結乾燥条件は実施例1−1と同様)を行った。次にもう1室側に注射用水0.75 mLを無菌的に充填し、ゴム栓で封印したのち、プランジャーロッドを取りつけ可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤のキット製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-17-1、実施例1-17-2、実施例1-17-3、実施例1-17-4を調製した)。
実施例1−13の試料溶液調製で無菌バイアルビンの代わりに2室式シリンジ(アルテ製)の1室に1 mLずつ分注した。これらを、ミドル栓半打栓→凍結乾燥→窒素充填→ミドル栓打栓の順で凍結乾燥工程(凍結乾燥条件は実施例1−1と同様)を行った。次にもう1室側に注射用水0.75 mLを無菌的に充填し、ゴム栓で封印したのち、プランジャーロッドを取りつけ可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤のキット製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-18-1、実施例1-18-2、実施例1-18-3、実施例1-18-4を調製した)。
実施例1−1で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに0.5 mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-19-1、実施例1-19-2、実施例1-19-3、実施例1-19-4を調製した)。
実施例1−1で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに0.333 mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-20-1、実施例1-20-2、実施例1-20-3、実施例1-20-4を調製した)。
実施例1−2で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに0.5 mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-21-1、実施例1-21-2、実施例1-21-3、実施例1-21-4を調製した)。
実施例1−2で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに0.333 mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-22-1、実施例1-22-2、実施例1-22-3、実施例1-22-4を調製した)。
実施例1−3で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに0.5 mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-23-1、実施例1-23-2、実施例1-23-3、実施例1-23-4を調製した)。
実施例1−3で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに0.333 mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-24-1、実施例1-24-2、実施例1-24-3、実施例1-24-4を調製した)。
実施例1−1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-25-1、実施例1-25-2、実施例1-25-3、実施例1-25-4を調製した)。
実施例1−1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-26-1、実施例1-26-2、実施例1-26-3、実施例1-26-4を調製した)。
実施例1−1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-27-1、実施例1-27-2、実施例1-27-3、実施例1-27-4を調製した)。
実施例1−1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-28-1、実施例1-28-2、実施例1-28-3、実施例1-28-4を調製した)。
実施例1−1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-29-1、実施例1-29-2、実施例1-29-3、実施例1-29-4を調製した)。
実施例1−1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-30-1、実施例1-30-2、実施例1-30-3、実施例1-30-4を調製した)。
実施例1−13で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに0.5 mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-31-1、実施例1-31-2、実施例1-31-3、実施例1-31-4を調製した)。
実施例1−13で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに0.333 mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-32-1、実施例1-32-2、実施例1-32-3、実施例1-32-4を調製した)。
実施例1−25で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに0.5 mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-33-1、実施例1-33-2、実施例1-33-3、実施例1-33-4を調製した)。
実施例1−25で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに0.333 mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-34-1、実施例1-34-2、実施例1-34-3、実施例1-34-4を調製した)。
実施例1−26で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに0.5 mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-35-1、実施例1-35-2、実施例1-35-3、実施例1-35-4を調製した)。
実施例1−26で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに0.333 mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-36-1、実施例1-36-2、実施例1-36-3、実施例1-36-4を調製した)。
添加剤溶液調製
20 mLのメスフラスコにL-グルタミン酸ナトリウム一水和物2.5 mmolおよびD(-)-マンニトール2.5 mmolを量り入れ、注射用水を加え溶解して20 mLとした。
上記添加剤溶液4 mLを15 mLのアシストチューブに入れ、参考例1で得られたTMD123Hを5 mL(可溶性トロンボモジュリンとして300 mg含有する)および50 mM NaClを含む20 mMリン酸塩緩衝液(pH7.3)を1 mL加え、混合攪拌した。この試料溶液をディスポシリンジ25 mL(テルモ製)を用い、孔径:0.22μm(MILLEX-GV、ミリポア製)のフィルターを付けてろ過滅菌し、無菌バイアルビン(3010、不二硝子製)に1 mLずつ分注した。
ゴム栓半打栓→凍結乾燥→窒素充填→ゴム栓打栓→キャップ巻締めの順で以下の条件にて凍結乾燥工程を行い、可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(実施例1-37-1)。
1000 mLビーカーにリン酸を2306 mg、塩化ナトリウムを2937 mg量りいれる。注射用水を750 mL加え撹拌溶解する。17%水酸化ナトリウム溶液(水酸化ナトリウム17.71 gを注射用水で溶かし、100 mLとした溶液)でpH7.3に調整し、注射用水を加え、1000 mLとする。
予備冷却(15分かけて室温から15℃)→ 本冷却(2時間かけて15℃から-45 ℃)→ 保持(2時間 -45℃)→ 真空開始(18時間 -45℃)→ 昇温(20時間かけて-45℃から25℃)→ 保持(15時間25℃)→ 昇温(1時間かけて25℃から45℃)→ 保持(5時間45℃)→ 室温(2時間かけて45℃から25℃)→ 復圧窒素充填(-100 mmHgまで窒素で復圧)→ 打栓 → キャップ巻締め
L-グルタミン酸ナトリウム一水和物の代わりに、L-アスパラギン酸ナトリウム一水和物を量り入れる以外は実施例1-37と同様の方法で、可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(実施例1-37-1、1-37-2、1-37-3、1-37-4に準じて、可溶性トロンボモジュリンの種類を変え、それぞれ実施例1-38-1、実施例1-38-2、実施例1-38-3、実施例1-38-4を調製した)。
添加剤溶液調製
20 mLのメスフラスコにL-アスパラギン酸ナトリウム一水和物2.5 mmolおよびD(-)-マンニトール2.5 mmol、およびPolysorbate 80(5 mg)を量りいれ、注射用水を加え溶解して20 mLとした。
実施例1-1の添加剤溶液を上記とする以外は同様の方法で、可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、それぞれ実施例1-39-1、実施例1-39-2、実施例1-39-3、実施例1-39-4を調製した)。
添加剤溶液調製
20 mLのメスフラスコにL-グルタミン酸ナトリウム一水和物2.5 mmolおよびD(-)-マンニトール2.5 mmol、およびPolysorbate 80(5 mg)を量りいれ、注射用水を加え溶解して20 mLとした。
実施例1-1の添加剤溶液を上記とする以外は同様の方法で、可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例1-40-1を調製した)。
添加剤溶液調製
20 mLのメスフラスコにL-アスパラギン酸ナトリウム一水和物2.5 mmolおよびD(-)-マンニトール2.5 mmol、およびPoloxamer 188(5 mg)を量りいれ、注射用水を加え溶解して20 mLとした。
実施例1-1の添加剤溶液を上記とする以外は同様の方法で、可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例1-41-1を調製した)。
実施例1-13で得られた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1 mLにPolysorbate 80を0.1 mg含有する溶液を1 mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。(前述と同様に、実施例1-42-1を調製した)。
実施例1-13で得られた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1 mLにベンジルアルコールを10 mg含有する溶液を1 mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。(前述と同様に、実施例1-43-1を調製した)。
実施例1-13で得られた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1 mLにクロロブタノールを5 mg含有する溶液を1 mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。(実施例1-44-1を調製した)。
実施例1-1で得られた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1 mLにPolysorbate 80を0.1 mg含有する溶液を1 mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。(前述と同様に、それぞれ実施例1-45-1、実施例1-45-2、実施例1-45-3、実施例1-45-4を調製した)。
実施例1-1で得られた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1 mLにベンジルアルコールを10 mg含有する溶液を1 mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。(前述と同様に、実施例1-46-1を調製した)。
実施例1-1で得られた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1 mLにクロロブタノールを5 mg含有する溶液を1 mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。(前述と同様に、実施例1-47-を調製した)。
添加剤溶液調製
20 mLのメスフラスコにL-アスパラギン酸ナトリウム一水和物2.5 mmolおよびD(-)-マンニトール2.5 mmol、およびPolysorbate 80(2.5 mg)を量りいれ、注射用水を加え溶解して20 mLとした。
実施例1-1の添加剤溶液を上記とする以外は同様の方法で得た可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1 mLにPolysorbate 80を0.05 mg含有する溶液を1 mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせしめた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。(前述と同様に、実施例1-48-1を調製した)。
添加剤溶液調製
20 mLのメスフラスコにL-アスパラギン酸ナトリウム一水和物2.5 mmolおよびD(-)-マンニトール2.5 mmol、およびPolysorbate 80(2.5 mg)を量りいれ、注射用水を加え溶解して20 mLとした。
実施例1-1の添加剤溶液を上記とする以外は同様の方法で得た可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1 mLにベンジルアルコールを5 mg含有する溶液を1 mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせしめた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。(前述と同様に、実施例1-49-1を調製した)。
添加剤溶液調製
20 mLのメスフラスコにL-アスパラギン酸ナトリウム一水和物2.5 mmolおよびD(-)-マンニトール2.5 mmol、およびPolysorbate 80(2.5 mg)を量りいれ、注射用水を加え溶解して20 mLとした。
実施例1-1の添加剤溶液を上記とする以外は同様の方法で得た可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1 mLにクロロブタノールを2.5 mg含有する溶液を1 mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせしめた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。(前述と同様に、実施例1-50-1を調製した)。
添加剤溶液調製
20 mLのメスフラスコにL-グルタミン酸ナトリウム一水和物2.5 mmolおよびD(-)-マンニトール2.5 mmol、およびPolysorbate 80(2.5 mg)を量りいれ、注射用水を加え溶解して20 mLとした。
実施例1-1の添加剤溶液を上記とする以外は同様の方法で得た可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1 mLにPolysorbate 80を0.05 mg含有する溶液を1 mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせしめた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。(前述と同様に、実施例1-51-1を調製した)。
添加剤溶液調製
20 mLのメスフラスコにL-グルタミン酸ナトリウム一水和物2.5 mmolおよびD(-)-マンニトール2.5 mmol、およびPolysorbate 80(2.5 mg)を量りいれ、注射用水を加え溶解して20 mLとした。
実施例1-1の添加剤溶液を上記とする以外は同様の方法で得た可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1 mLにベンジルアルコールを5 mg含有する溶液を1 mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせしめた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。(前述と同様に、実施例1-52-1を調製した)。
添加剤溶液調製
20 mLのメスフラスコにL-グルタミン酸ナトリウム一水和物2.5 mmolおよびD(-)-マンニトール2.5 mmol、およびPolysorbate 80(2.5 mg)を量りいれ、注射用水を加え溶解して20 mLとした。
実施例1-1の添加剤溶液を上記とする以外は同様の方法で得た可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1 mLにクロロブタノールを2.5 mg含有する溶液を1 mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせしめた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。(前述と同様に、実施例1-53-1を調製した)。
20 mLのメスフラスコにL-アルギニン一塩酸塩20 mmolおよびスクロース20 mmolを量り入れ、注射用水を加え溶解して20 mLとした。ここから7.5 mLを15 mLのアシストチューブに入れ、参考例1で得られたTMD123Hを2.5 mL(可溶性トロンボモジュリンとして150 mg含有する)加え、混合攪拌した。この試料溶液をディスポシリンジ25 mL(テルモ製)を用い、孔径:0.22μm(MILLEX-GV、ミリポア製)のフィルターを付けてろ過滅菌し、特別に限定しない限りシリコーンコーティング未処理の無菌バイアルビン(3010、不二硝子製)に1 mLずつ分注した。
凍結乾燥
ゴム栓半打栓→凍結乾燥→窒素充填→ゴム栓打栓→キャップ巻締めの順で実施例1−1記載の条件にて凍結乾燥工程を行い、1容器中に可溶性トロンボモジュリン15 mg、L-アルギニン一塩酸塩0.75 mmol、スクロース0.75 mmolを含む組成物を得た。
20 mLのメスフラスコにL-アルギニン一塩酸塩20 mmolおよびスクロース20 mmolを量り入れ、注射用水を加え溶解して20 mLとした。ここから5 mLを15 mLのアシストチューブに入れ、参考例1で得られたTMD123Hを1.67 mL(可溶性トロンボモジュリンとして100 mg含有する)および注射用水3.33 mL加え、混合攪拌した以外は比較例1−1と同様の方法で、表1記載の組成物を得た。
15 mLのアシストチューブに、参考例1で得られたTMD123Hを5 mL(可溶性トロンボモジュリンとして300 mg含有する)および注射用水5 mL加え、混合攪拌した以外は比較例1−1と同様の方法で、表1記載の組成物を得た。
実施例1−1の添加剤溶液調製で、表1記載の添加剤を1.25 mmol量り入れる以外は同様の方法で、表1記載の組成物を得た。
実施例1−1の添加剤溶液調製で、表1記載の添加剤を1.25 mmol量り入れる以外は同様の方法で、表1記載の組成物を得た。
実施例1−1の添加剤溶液調製で、表1記載の添加剤を2.5 mmol量り入れる以外は同様の方法で、表1記載の組成物を得た。
実施例1−1の添加剤溶液調製で、表1記載の添加剤を2.5 mmol量り入れる以外は同様の方法で、表1記載の組成物を得た。
実施例1−1の添加剤溶液調製で、表1記載の添加剤を3.75 mmol量り入れる以外は同様の方法で、表1記載の組成物を得た。
実施例1−1の添加剤溶液調製で、表1記載の添加剤を3.75 mmol量り入れる以外は同様の方法で、表1記載の組成物を得た。
実施例1−1の添加剤溶液調製で、表1記載の添加剤を1.25 mmol量り入れる以外は同様の方法で、表1記載の組成物を得た。
実施例1−1の添加剤溶液調製で、表1記載の添加剤を2.5 mmol量り入れる以外は同様の方法で、表1記載の組成物を得た。
実施例1−1の添加剤溶液調製で、表1記載の添加剤を3.75 mmol量り入れる以外は同様の方法で、表1記載の組成物を得た。
実施例1-1-1で得た可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を、注射用水0.75 mLを加えて再溶解し、投与用組成物を得た。
投与例2
実施例1-1-2で得た可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を、注射用水0.75 mLを加えて再溶解し、投与用組成物を得た。
投与例3
実施例1-1-3で得た可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を、注射用水0.75 mLを加えて再溶解し、投与用組成物を得た。
実施例1-1-4で得た可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を、注射用水0.75 mLを加えて再溶解し、投与用組成物を得た。
投与例5
実施例1-2-1で得た可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を、注射用水1.0 mLを加えて再溶解し、投与用組成物を得た。
投与例6
実施例1-1-1で得た可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を、注射用水1.5 mLを加えて再溶解し、投与用組成物を得た。
投与例7
実施例1-1-1で得た可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を、注射用水0.5 mLを加えて再溶解し、投与用組成物を得た。
生理食塩液を投与用組成物とした。
比較投与例2
塩化ナトリウム9.00 gを注射用水に溶解して100 mLとし、投与用組成物を得た。
比較投与例3
比較例1−1で得た組成物を、注射用水1.0 mLを加えて再溶解し、投与用組成物を得た。
比較投与例4
比較例1−2で得た組成物を、注射用水2.0 mLを加えて再溶解し、投与用組成物を得た。
比較投与例5
比較例1−3で得た組成物を、注射用水1.0 mLを加えて再溶解し、投与用組成物を得た。
疼痛試験
表2に示された投与例又は比較投与例の投与溶液の疼痛の程度をQuartaroli Mらの方法(J. Pharmacol. Exp. Ther., 290(1):158-69, 1999)に準じて評価した。CDマウス(25-30 g、チャールスリバー)を一晩絶食させ12群に分けた後、透明個別ケージに15分入れて馴化させた。各投与例および比較投与例の投与溶液を左後肢に20μL皮下投与した。投与後直ちに個別ケージに戻し、5分間に左後肢の持ち上げ時間および投与部位をなめる時間をトータルでカウントし疼痛の指標とした。実験は1匹ずつ行い、1群n=6匹で平均時間を求めた。結果を表2に示す。
実験例1で用いた各投与溶液の浸透圧比を求めた。
浸透圧比の求め方
浸透圧比は、生理食塩液の与えるオスモル濃度に対する試料溶液のオスモル濃度の比と定義(第14改正日本薬局方、浸透圧測定法)され、生理食塩液(0.900 g/100mL)のオスモル濃度は一定(286mOsm)であることから次式で計算した〔浸透圧比=試料溶液のオスモル濃度(mOsm)/286(mOsm)〕。
なお、オスモル濃度は、第14改正日本薬局方の浸透圧測定法にしたがって求めた。すなわち、浸透圧測定装置(VOGEL社製OM802-D)を用いて、以下の方法に従ってあらかじめ二点校正法により装置の校正を行い、装置の適合性を確認したのちに試料溶液のオスモル濃度を測定した。
注射用水(大塚製薬製)でゼロ補正を行い、次に装置校正用オスモル濃度標準液200mOsmおよび400mOsmで装置の校正を行った。
〔装置校正用オスモル濃度標準液200mOsmの調製〕
塩化ナトリウム(和光純薬)を600℃で50分間乾燥し、デシケーター(シリカゲル)中で放冷する。この塩化ナトリウム0.626 gを正確に量り、注射用水100 gを加えて溶かした。
〔装置用オスモル濃度標準液400mOsmの調製〕
塩化ナトリウム(和光純薬)を600℃で50分間乾燥し、デシケーター(シリカゲル)中で放冷する。この塩化ナトリウム1.270 gを正確に量り、注射用水100 gを加えて溶かした。
300mOsm標準液(VOGEL社製)を6回繰り返し測定を行って、6回の相対標準偏差が2%以内であり、測定値が291〜309mOsmであることを確認した。
各投与溶液を専用サンプルカップ(VOGEL社製)に採取し測定を行った。なお、比較投与例2,3,4で得られた投与溶液は注射用水(大塚製薬製)でそれぞれ10,10,3倍に希釈して、この液につき同様な測定を行い、得られたオスモル濃度を10,10,3倍した。表2にその結果を示した。
以下に、実施例で得られた可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤および比較例で得た組成物を60℃の恒温器に保存し、2週間目に該製剤を再溶解し、その投与用薬剤の会合体生成率(%)を測定した。
可溶性トロンボモジュリンの会合体生成率をHPLC分析ゲルろ過法により測定した。つまり、移動相は0.1 mmol/L硫酸ナトリウムを含む50 mmol/Lリン酸塩緩衝液pH7.3に調製したものを用い、カラムはTSK-gel 3000SWXL(東ソー株式会社)を用い、カラム温度は25℃付近の一定温度で行った。流量は、可溶性トロンボモジュリンの保持時間が9分となるように調整した。サンプル溶液は、可溶性トロンボモジュリンの含有量が1 mg/mLとなるように0.1 mmol/L硫酸ナトリウムを含む50 mmol/Lリン酸塩緩衝液の移動相を加えて希釈し調製した。この液0.15 mLを注入した。紫外可視吸光光度計(測定波長:280 nm)で可溶性トロンボモジュリンのピーク面積(A)および約7から8分に現れる会合体のピーク面積(B)を求め、100×B/(A+B)より会合体生成率(%)を算出した。表3にその結果を示した。
実施例1-39-1から1-53-1で得られた可溶性トロンボモジュリン(TMD123H)高濃度含有製剤またはキット製剤につき、可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製し、実験例2又は実験例3と同様の方法で浸透圧比および会合体生成率を求め、表4にその結果を示した。
実施例1-39-1から1-41-1で得られた可溶性トロンボモジュリンがTMD123Hである高濃度含有製剤について、注射用水1 mLを加えて再溶解し、可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を得た。また、実施例1-42-1から1-53-1で得られた可溶性トロンボモジュリンがTMD123Hである高濃度含有製剤のキット製剤について、ディスポシリンジ1 mL(テルモ製)を用いて溶解用水溶液1 mLを吸引し、バイアルビンに注入して再溶解し、可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を得た。
添加剤溶液調製
20 mLのメスフラスコに、Polysorbate 80(5 mg)を量り入れ(表5の組成の欄に記載した添加量の50倍量にあたる)、注射用水を加え溶解して20 mLとした。
試料溶液調製
上記添加剤溶液4 mLを15 mLのアシストチューブに入れ、参考例1で得られたTMD123H(可溶性トロンボモジュリン濃度:60 mg/mL)5 mLを同アシストチューブに入れ(可溶性トロンボモジュリンとして表5の添加量の欄に記載の10倍量にあたる)、さらに注射用水を加え合わせて10 mLとし、混合攪拌した。この試料溶液をディスポシリンジ25 mL(テルモ製)を用い、孔径:0.22μm(MILLEX-GV、ミリポア製)のフィルターを付けてろ過滅菌し、特別に限定しない限りシリコーンコーティング未処理の無菌バイアルビン(容量3 mL、18×33 mm、口内径9.1 mm、ナミコス製)に1 mLずつ分注した。
ゴム栓(V5-F8、大協精工製)半打栓→凍結乾燥→窒素充填→ゴム栓打栓→キャップ巻締めの順で以下の条件にて凍結乾燥工程を行い、1容器中に可溶性トロンボモジュリン30 mg、およびPolysorbate 80(0.1 mg)を含む可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(実施例2-1-1)。
予備冷却(15分かけて室温から15℃)→ 本冷却(2時間かけて15℃から-45℃)→ 保持(2時間 -45℃)→ 真空開始(18時間 -45℃) → 昇温(20時間かけて-45℃から25℃)→ 保持(15時間25℃)→ 昇温(1時間かけて25℃から45℃)→ 保持(5時間45℃)→ 室温(2時間かけて45℃から25℃)→ 復圧窒素充填(-100 mmHgまで窒素で復圧)→ 打栓 → キャップ巻締め
あらかじめ、空のバイアルビンを-100 mmHgでゴム栓打栓、キャップ巻締めを行い、このバイアルビンに注射用水1 mLを注入した後、U字型真空計(U-400、岡野製作所製)で減圧度を確認したところほぼ大気圧となることを確認した。
同様に、可溶性トロンボモジュリンの種類を変えて実施例2-1-1のTMD123Hの代わりにTMD123HM(実施例2-1-2)、TME456H(実施例2-1-3)、およびTME456HM(実施例2-1-4)を用いて、それぞれ上記の方法にしたがって可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た。
実施例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(実施例2-1-1に準じて、実施例2-2-1を調製した)。
実施例2−3
実施例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-3-1を調製した)。
実施例2−4
実施例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-4-1を調製した)。
実施例2−5
実施例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-5-1を調製した)。
実施例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-6-1を調製した)。
実施例2−7
実施例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-7-1を調製した)。
実施例2−8
実施例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-8-1を調製した)。
実施例2−9
実施例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-9-1を調製した)。
実施例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-10-1を調製した)。
実施例2−11
実施例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-11-1を調製した)。
実施例2−12
実施例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-12-1を調製した)。
実施例2−13
実施例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-13-1を調製した)。
実施例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-14-1を調製した)。
実施例2−15
実施例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-15-1を調製した)。
実施例2−16
実施例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-16-1を調製した)。
実施例2−17
実施例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-17-1を調製した)。
実施例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-18-1を調製した)。
実施例2−19
実施例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-19-1を調製した)。
実施例2−20
実施例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-20-1を調製した)。
実施例2−21
実施例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-21-1を調製した)。
実施例2−22
実施例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-22-1を調製した)。
バイアルビンを0.1w/v%のシリコーンコーティングバイアルビン(3 mL、18×33 mm、口内径9.1 mm、ナミコス製)とする以外は実施例2-18と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-23-1を調製した)。
バイアルビンを0.5 w/v%のシリコーンコーティングバイアルビン(3 mL、18×33 mm、口内径9.1 mm、ナミコス製)とする以外は実施例2-18と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-24-1を調製した)。
バイアルビンを1.0 w/v%のシリコーンコーティングバイアルビン(3 mL、18×33 mm、口内径9.1 mm、ナミコス製)とする以外は実施例2-18と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-25-1を調製した)。
バイアルビンを2.0 w/v%のシリコーンコーティングバイアルビン(3 mL、18×33 mm、口内径9.1 mm、ナミコス製)とする以外は実施例2-18と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-26-1を調製した)。
実施例2-18と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-27-1を調製した)。また、下記の方法により、該製剤を再溶解する際の減圧度が-200 mmHgとなるように減圧度を初期減圧度まで減圧した。
真空ポンプ(LV-140、日東工器株式会社製)の吸引に際して、U字型真空計(U-400、岡野製作所製)にて減圧度を確認した。あらかじめ、空のバイアルビンにゴム栓とキャップをし、ポンプに接続した注射針を刺し、真空ポンプのスイッチを入れて容器内を減圧し(初期減圧度)、注射用水1 mLをバイアル内に注入した直後の減圧度が-200 mmHgとなる初期減圧度を求めた。各製剤を初期減圧度になるまで減圧した。
バイアルビンを2.0 w/v%のシリコーンコーティングバイアルビン(3 mL、18×33 mm、口内径9.1 mm、ナミコス製)とする以外は実施例2-18と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-28-1を調製した)。また、実施例2-27と同様に、該製剤を再溶解する際の減圧度が-200 mmHgとなるように初期減圧度を調整した。
バイアルビンを2.0 w/v%のシリコーンコーティングバイアルビン(3 mL、18×33 mm、口内径9.1 mm、ナミコス製)とする以外は実施例2-11と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-29-1を調製した)。また、実施例2-27と同様に、該製剤を再溶解する際の減圧度が-200 mmHgとなるように初期減圧度を調整した。
バイアルビンを2.0w/v%のシリコーンコーティングバイアルビン(3 mL、18×33 mm、口内径 9.1mm、ナミコス製)とする以外は実施例2-15と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た(前述と同様に、実施例2-30-1を調製した)。また、実施例2-27と同様に、該製剤を再溶解する際の減圧度が-200 mmHgとなるように初期減圧度を調整した。
実施例2-14の、添加剤溶液でPolysorbate 80を添加しない以外は同様の方法で得た表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1 mLにベンジルアルコールを10 mg含有する溶液を1 mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせしめた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た(前述と同様に、実施例2-31-1を調製した)。
実施例2-14の、添加剤溶液でPolysorbate 80を添加しない以外は同様の方法で得た表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1 mLにベンジルアルコールを5 mg含有する溶液を1 mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせしめた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た(前述と同様に、実施例2-32-1を調製した)。
実施例2-14の、添加剤溶液でPolysorbate 80を添加しない以外は同様の方法で得た表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1 mLにクロロブタノールを5 mg含有する溶液を1 mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせしめた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た(前述と同様に、実施例2-33-1を調製した)。
実施例2-14の、添加剤溶液でPolysorbate 80を添加しない以外は同様の方法で得た表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1 mLにクロロブタノールを2.5 mg含有する溶液を1 mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせしめた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た(前述と同様に、実施例2-34-1を調製した)。
実施例2-1の試料溶液調製で試料溶液を無菌バイアルビンに分注する代わりに2室式シリンジ(アルテ製)の1室に1 mLずつ分注した。これらを、ミドル栓半打栓→凍結乾燥→窒素充填→ミドル栓打栓の順で凍結乾燥工程(凍結乾燥条件は実施例2−1と同様)を行った。次にもう1室側に注射用水1.0 mLを無菌的に充填し、ゴム栓で封印したのち、プランジャーロッドを取りつけ可溶性トロンボモジュリン(TMD123H)高濃度含有製剤のキット製剤(実施例2-35-1)を得た。
試料溶液調製
参考例1で得られたTMD123H(可溶性トロンボモジュリン濃度:60 mg/mL)を1.67 mL(可溶性トロンボモジュリンとして表5の添加量の欄に記載の10倍量にあたる100 mgを含有する)を15 mLアシストチューブに入れ、さらに注射用水を加え合わせて10 mLとし、混合攪拌した。この試料溶液をディスポシリンジ25 mL(テルモ製)を用い、孔径:0.22μm(MILLEX-GV、ミリポア製)のフィルターを付けてろ過滅菌し、シリコーンコーティング未処理の無菌バイアルビン(容量3 mL、18×33 mm、口内径9.1 mm、ナミコス製)に1 mLずつ分注した。
ゴム栓半打栓(V5-F8、大協精工製)→凍結乾燥→窒素充填→ゴム栓打栓→キャップ巻締めの順で実施例2−1記載の条件にて凍結乾燥工程を行い、表5の組成の欄に記載の組成物を得た。
比較例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の組成物を得た。
比較例2−3
比較例2−1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の組成物を得た。(比較例2-3-1)
同様に、可溶性トロンボモジュリンの種類を変えて比較例2-3-1のTMD123Hの代わりにTMD123HM(比較例2-3-2)、TME456H(比較例2-3-3)、およびTME456HM(比較例2-3-4)を用いて、それぞれ上記の方法にしたがって組成物を得た。
添加剤溶液調製
20 mLのメスフラスコに、L-グルタミン酸ナトリウム一水和物500 mg、D(-)-マンニトール500 mgを量り入れ(表5の組成の欄に記載した添加剤量のそれぞれ50倍量にあたる)、注射用水を加え溶解して20 mLとした。
試料溶液調製
上記添加剤溶液4 mLを15 mLのアシストチューブに入れ、参考例1で得られたTMD123H(可溶性トロンボモジュリン濃度:60 mg/mL)を5 mL(可溶性トロンボモジュリンとして表5の添加量の欄に記載の10倍量にあたる300 mgを含有する)を同アシストチューブに入れ、さらに注射用水を加え合わせて10 mLとし、混合攪拌した。この試料溶液をディスポシリンジ25 mL(テルモ製)を用い、孔径:0.22μm(MILLEX-GV、ミリポア製)のフィルターを付けてろ過滅菌し、シリコーンコーティング未処理の無菌バイアルビン(容量3 mL、18×33 mm、口内径9.1 mm、ナミコス製)に1 mLずつ分注した。
ゴム栓半打栓(V5-F8、大協精工製)→凍結乾燥→窒素充填→ゴム栓打栓→キャップ巻締めの順で実施例2−1記載の条件にて凍結乾燥工程を行い、表5の組成の欄に記載の組成物を得た。
比較例2−4と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の組成物を得た。
比較例2−6
比較例2−4と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の組成物を得た。
表5に示す実施例2-1から実施例2-34で得られた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤またはキット製剤、および比較例2-1から比較例2-6で得られた組成物を表5の溶解用水溶液の欄に記載した溶解用水溶液1 mLで再溶解し、その時の起泡抑制効果を下記の濁度測定により透過率で求め、その代表的な結果を表5に示した。
測定試料となる凍結乾燥製剤のゴム栓中央に、溶解用水溶液1 mLを吸引した注射用シリンジ(ツベルクリン用1 mL、注射針:26G 0.45×13 mm、テルモ製)を刺し、0.1 mL/秒の速度で溶解用水溶液を凍結乾燥物中央に注入する。注射用シリンジを刺したまま静置する。注入終了の30秒後にバイアル瓶を逆さまにしてシリンジで可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を約0.8 mL吸引する。この吸引した溶解液を石英セル(ブラックセル、光路長:10 mm、光路幅:2 mm、ジーエルサイエンス製)にセル壁を伝わらせて静かに注ぐ。素早く紫外可視分光光度計(UV-2500PC、島津製作所製)を用いて、650 nmの透過率(事前に溶解用水溶液のみで650 nmにおける透過率100%を調整しておく)を測定する。凍乾物溶解液をバイアル瓶から吸引して透過率を測定するまでの時間は15秒間とする。なお、特別に記載しない限り、透過率は3回の測定値の平均として表される。
*1:溶解用水溶液
W;注射用蒸留水1mL
Be10;注射用蒸留水1mL + ベンジルアルコール 10mg
Be05;注射用蒸留水1mL + ベンジルアルコール 5mg
Ch50;注射用蒸留水1mL + クロロブタノール 5mg
Ch25;注射用蒸留水1mL + クロロブタノール 2.5mg
*2:シリコーンコーティング
−;未処理のバイアル
0.1%;0.1w/v%のシリコーンコーティングバイアル
0.5%;0.5w/v%のシリコーンコーティングバイアル
1.0%;1.0w/v%のシリコーンコーティングバイアル
2.0%;2.0w/v%のシリコーンコーティングバイアル
*3:減圧度
−;溶解の際に実質的に減圧状態となっていない
+;溶解の際に-200mmHgの減圧状態となっている
表1に示す実施例1-1-1から実施例1-38-1で得られた可溶性トロンボモジュリン(TMD123H)含有凍結乾燥製剤と、表6に示す溶解用水溶液と組み合わせたキット製剤を作り、上記実験例4と同様の方法で、起泡抑制効果を確認したところ、気泡の発生を抑制していることが確認された。
Claims (17)
- 有効成分として可溶性トロンボモジュリンを含有する可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤であって、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が10mg/mL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製されるためのものであって、且つ(a)該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられているか、および/または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤の溶解用水溶液中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられていること、(b)該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器の内壁がシリコーンでコーティングされていること、または(c)該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器内圧力が減圧状態であること、の少なくともいずれかを特徴とする可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。
- 該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤であって、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が10mg/mL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製されるためのものであって、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられているか、および/または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤の溶解用水溶液中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられていることを特徴とする請求項1に記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。
- 該可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液が、25mg/mL以上の可溶性トロンボモジュリン濃度であることを特徴とする請求項1または2に記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。
- 可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤が、可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤である請求項1−3のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。
- 該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、(1)グルタミン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、(2)グルタミン酸またはその塩、およびリシンまたはその塩の2種を含む、(3)グルタミン酸またはその塩、およびアスパラギン酸またはその塩の2種を含む、または(4)アスパラギン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、のいずれかの組み合わせを含有せしめ、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、0.1mLから2mLの溶解用水溶液に溶解し得て、10mg/mL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製でき、その溶解時の浸透圧比が0.5から2.0であることを特徴とする請求項1−4のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。
- 該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、(1)グルタミン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、(2)グルタミン酸またはその塩、およびリシンまたはその塩の2種を含む、(3)グルタミン酸またはその塩、およびアスパラギン酸またはその塩の2種を含む、または(4)アスパラギン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、のいずれかの組み合わせを含有せしめ、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、0.1mLから2mLの溶解用水溶液に溶解し得て、10mg/mL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製でき、その溶解時の浸透圧比が0.5から2.0であり、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられていることを特徴とする請求項1−4のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。
- 該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、(1)グルタミン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、(2)グルタミン酸またはその塩、およびリシンまたはその塩の2種を含む、(3)グルタミン酸またはその塩、およびアスパラギン酸またはその塩の2種を含む、または(4)アスパラギン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、のいずれかの組み合わせを含有せしめ、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、0.1mLから2mLの溶解用水溶液に溶解し得て、10mg/mL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製でき、その溶解時の浸透圧比が0.5から2.0であることを特徴とし、さらに(a)該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤の溶解用水溶液中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられていること、(b)該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器の内壁がシリコーンでコーティングされていること、または(c)該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器内圧力が減圧状態であること、の少なくともいずれかを特徴とする請求項1−4のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。
- 該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、(1)グルタミン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、(2)グルタミン酸またはその塩、およびリシンまたはその塩の2種を含む、(3)グルタミン酸またはその塩、およびアスパラギン酸またはその塩の2種を含む、または(4)アスパラギン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、のいずれかの組み合わせを含有せしめ、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、0.1mLから2mLの溶解用水溶液に溶解し得て、10mg/mL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製でき、その溶解時の浸透圧比が0.5から2.0であり、且つ(a)該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられており、さらに該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤の溶解用水溶液中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられていること、(b)該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器の内壁がシリコーンでコーティングされていること、または(c)該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器内圧力が減圧状態であること、の少なくともいずれかを特徴とする請求項1−4のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。
- 該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤の溶解用水溶液が、0.1mLから2mLであり、その溶解時の浸透圧比が0.5から2.0であることを特徴とする請求項1−8のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。
- 該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、またはそのキット製剤が、皮下または筋肉内注射用の製剤であることを特徴とする請求項1−9のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。
- 非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群より選ばれるいずれか少なくとも一種の化合物であることを特徴とする請求項1−10のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。
- 該非イオン性界面活性剤の存在量が、可溶性トロンボモジュリン10mgに対して0.01mg以上であることを特徴とする請求項1−11のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。
- 該可溶性トロンボモジュリンが、水に30mg/mL以上の濃度として溶解可能なペプチドであることを特徴とする請求項1−12のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。
- 該可溶性トロンボモジュリンが、以下の配列の1つを含有するペプチドであり、トロンビンのプロテインCの活性化を促進する作用を有し、且つ界面活性剤の非存在下で溶解し得るものであることを特徴とする請求項1−13のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。
i)配列表配列番号3の19−132のアミノ酸配列。
ii)配列表配列番号7の19−132のアミノ酸配列。
iii)上記i)、またはii)のアミノ酸配列に、少なくとも1つ以上のアミノ酸の付加、欠失、または置換されたアミノ酸配列。 - 該可溶性トロンボモジュリンが、配列表配列番号4または8の55−396の塩基配列の相補DNAに対してストリンジェントな条件下にてハイブリダイズできるDNAによりコードされ得るペプチドであり、トロンビンのプロテインCの活性化を促進する作用を有し、且つ界面活性剤の非存在下で溶解し得ることのできることを特徴とする請求項1−13のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、またはそのキット製剤。
- 可溶性トロンボモジュリンが、以下の配列の1つを含有するペプチドであり、トロンビンのプロテインCの活性化を促進する作用を有し、且つ界面活性剤の非存在下で溶解し得るものであることを特徴とする請求項1−13のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、またはそのキット製剤。
i)配列表配列番号1の19−516のアミノ酸配列。
ii)配列表配列番号5の19−516のアミノ酸配列。
iii)上記i)、またはii)のアミノ酸配列に、少なくとも1つ以上のアミノ酸の付加、欠失、または置換されたアミノ酸配列。 - 有効成分として可溶性トロンボモジュリンを含有する可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解して、20mg/mL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製するに際して用いられるものであって、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物を有効成分とする可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液の起泡抑制剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011258534A JP5820705B2 (ja) | 2002-01-18 | 2011-11-28 | 可溶性トロンボモジュリン含有製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002009951 | 2002-01-18 | ||
JP2002009951 | 2002-01-18 | ||
JP2011258534A JP5820705B2 (ja) | 2002-01-18 | 2011-11-28 | 可溶性トロンボモジュリン含有製剤 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008333404A Division JP5020929B2 (ja) | 2002-01-18 | 2008-12-26 | 可溶性トロンボモジュリン含有製剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012056960A true JP2012056960A (ja) | 2012-03-22 |
JP5820705B2 JP5820705B2 (ja) | 2015-11-24 |
Family
ID=27605981
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003561630A Expired - Fee Related JP4340540B2 (ja) | 2002-01-18 | 2003-01-17 | 可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤 |
JP2008333404A Expired - Fee Related JP5020929B2 (ja) | 2002-01-18 | 2008-12-26 | 可溶性トロンボモジュリン含有製剤 |
JP2011258534A Expired - Fee Related JP5820705B2 (ja) | 2002-01-18 | 2011-11-28 | 可溶性トロンボモジュリン含有製剤 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003561630A Expired - Fee Related JP4340540B2 (ja) | 2002-01-18 | 2003-01-17 | 可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤 |
JP2008333404A Expired - Fee Related JP5020929B2 (ja) | 2002-01-18 | 2008-12-26 | 可溶性トロンボモジュリン含有製剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060083733A1 (ja) |
EP (1) | EP1475098B1 (ja) |
JP (3) | JP4340540B2 (ja) |
WO (1) | WO2003061687A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019123695A (ja) * | 2018-01-18 | 2019-07-25 | 日本化薬株式会社 | ボルテゾミブを含有する医薬製剤の製造方法 |
JP2020520253A (ja) * | 2017-05-17 | 2020-07-09 | ウニベルシダード ノヴァ デ リスボンUniversidade Nova De Lisboa | 凍結保護剤および/または凍結保存剤組成物、その方法およびその使用 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060083733A1 (en) * | 2002-01-18 | 2006-04-20 | Fumihide Nishio | High-concentration preparation of soluble thrombomodulin |
JP2008189574A (ja) * | 2007-02-02 | 2008-08-21 | Asahi Kasei Pharma Kk | 膵島移植補助薬剤 |
EP2138505B1 (en) * | 2007-03-23 | 2014-08-06 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Method for producing soluble thrombomodulin of high purity |
CA2937487C (en) | 2007-06-15 | 2018-01-09 | Zymogenetics, Inc. | Stabilized thrombin compositions |
JP2011178687A (ja) * | 2010-02-26 | 2011-09-15 | Kochi Univ | 造血細胞移植に伴う疼痛の予防および/または治療剤 |
WO2011136313A1 (ja) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | 旭化成ファーマ株式会社 | 高純度可溶性トロンボモジュリン及びその製造方法 |
AU2012337838B2 (en) | 2011-11-15 | 2016-04-21 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Medicament for therapeutic treatment and/or improvement of sepsis |
AU2013268725B2 (en) * | 2012-05-31 | 2017-02-16 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Agent for prophylactic and/or therapeutic treatment of peripheral neuropathic pain caused by anticancer agent |
US9427473B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-08-30 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous ophthalmic composition |
KR20210010996A (ko) * | 2018-05-21 | 2021-01-29 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 유리 용기에 봉입된 동결건조 제제 |
US11497795B2 (en) | 2018-09-28 | 2022-11-15 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Medicament for mitigating conditions and/or suppressing onset of peripheral neuropathy induced by anti-malignant tumor agent |
CA3177374A1 (en) | 2018-10-22 | 2020-04-30 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Medicament for therapeutic treatment and/or improvement of sepsis accompanied by coagulopathy |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5548064A (en) * | 1978-03-03 | 1980-04-05 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Pressureereducing sealing vessel into which agent in protein is sealed |
JPS62289529A (ja) * | 1986-05-30 | 1987-12-16 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | 液状薬学的組成物 |
JPH06321805A (ja) * | 1993-03-16 | 1994-11-22 | Asahi Chem Ind Co Ltd | トロンボモジュリン組成物およびその変性防止方法 |
JPH09124481A (ja) * | 1995-08-29 | 1997-05-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 注射用粉末製剤 |
JPH1072364A (ja) * | 1996-06-14 | 1998-03-17 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 癌転移抑制剤 |
JP2000026309A (ja) * | 1993-12-17 | 2000-01-25 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 可溶性トロンボモジュリン含有組成物 |
JP2001519770A (ja) * | 1996-12-24 | 2001-10-23 | バイオジェン,インコーポレイテッド | 安定な液体インターフェロン処方物 |
JP4340540B2 (ja) * | 2002-01-18 | 2009-10-07 | 旭化成ファーマ株式会社 | 可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE180496T1 (de) * | 1987-01-08 | 1999-06-15 | Asahi Chemical Ind | Peptid zur beschleunigung der wirkung des proteins-c mit thrombin |
JPH0720997B2 (ja) * | 1988-08-29 | 1995-03-08 | 興和株式会社 | 新規なトロンビン結合性物質及びその製法 |
DE4014665C2 (de) * | 1990-05-08 | 1994-06-01 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Oberflächenvergütete Gläser in Primärpackmitteln von Lyophilisaten und deren Verwendung bei der Herstellung von Lyophilisaten |
KR930008093B1 (ko) * | 1990-08-03 | 1993-08-25 | 아사히가세이고오교 가부시끼가이샤 | 신규 폴리펩티드 및 이를 유효성분으로 하는 의약조성물 |
WO1995016460A1 (fr) * | 1993-12-17 | 1995-06-22 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Dispositif a semi-conducteur |
JPH11171790A (ja) * | 1994-03-15 | 1999-06-29 | Asahi Chem Ind Co Ltd | トロンボモジュリン用変性防止剤 |
JP4460762B2 (ja) * | 1997-10-15 | 2010-05-12 | 旭化成ファーマ株式会社 | トロンボモジュリン水溶液注射剤の貯蔵・流通時の品質保持方法 |
-
2003
- 2003-01-17 US US10/501,671 patent/US20060083733A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-17 EP EP03701758.9A patent/EP1475098B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-17 JP JP2003561630A patent/JP4340540B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-17 WO PCT/JP2003/000339 patent/WO2003061687A1/ja active Application Filing
-
2008
- 2008-12-26 JP JP2008333404A patent/JP5020929B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-11-28 JP JP2011258534A patent/JP5820705B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5548064A (en) * | 1978-03-03 | 1980-04-05 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Pressureereducing sealing vessel into which agent in protein is sealed |
JPS62289529A (ja) * | 1986-05-30 | 1987-12-16 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | 液状薬学的組成物 |
JPH06321805A (ja) * | 1993-03-16 | 1994-11-22 | Asahi Chem Ind Co Ltd | トロンボモジュリン組成物およびその変性防止方法 |
JP2000026309A (ja) * | 1993-12-17 | 2000-01-25 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 可溶性トロンボモジュリン含有組成物 |
JPH09124481A (ja) * | 1995-08-29 | 1997-05-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 注射用粉末製剤 |
JPH1072364A (ja) * | 1996-06-14 | 1998-03-17 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 癌転移抑制剤 |
JP2001519770A (ja) * | 1996-12-24 | 2001-10-23 | バイオジェン,インコーポレイテッド | 安定な液体インターフェロン処方物 |
JP4340540B2 (ja) * | 2002-01-18 | 2009-10-07 | 旭化成ファーマ株式会社 | 可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020520253A (ja) * | 2017-05-17 | 2020-07-09 | ウニベルシダード ノヴァ デ リスボンUniversidade Nova De Lisboa | 凍結保護剤および/または凍結保存剤組成物、その方法およびその使用 |
JP2019123695A (ja) * | 2018-01-18 | 2019-07-25 | 日本化薬株式会社 | ボルテゾミブを含有する医薬製剤の製造方法 |
JP7036602B2 (ja) | 2018-01-18 | 2022-03-15 | 日本化薬株式会社 | ボルテゾミブを含有する医薬製剤の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2003061687A1 (ja) | 2005-05-19 |
EP1475098A4 (en) | 2010-10-13 |
JP4340540B2 (ja) | 2009-10-07 |
JP2009102374A (ja) | 2009-05-14 |
JP5820705B2 (ja) | 2015-11-24 |
JP5020929B2 (ja) | 2012-09-05 |
EP1475098A1 (en) | 2004-11-10 |
EP1475098B1 (en) | 2015-08-05 |
WO2003061687A1 (en) | 2003-07-31 |
US20060083733A1 (en) | 2006-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5820705B2 (ja) | 可溶性トロンボモジュリン含有製剤 | |
JP4219932B2 (ja) | 抗体の安定化方法及び安定化された溶液状抗体製剤 | |
FI85335C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av lyofiliserad, farmaceutisk vaevnadsplasminogenaktivator(t-pa)-komposition. | |
US11491223B2 (en) | Pharmaceutical formulations and methods of making the same | |
JP7357540B2 (ja) | 液体医薬組成物 | |
JP7220664B2 (ja) | 液体医薬組成物 | |
UA80331C2 (en) | Human serum albumin-free stabilised interferon liquid formulations | |
AU9723198A (en) | Human growth hormone-containing aqueous pharmaceutical composition | |
WO2002017957A1 (fr) | Preparations de solutions stabilisees sur une longue periode de temps | |
IL229977A (en) | Freeze-dried preparations containing 18 fgf | |
JP4460762B2 (ja) | トロンボモジュリン水溶液注射剤の貯蔵・流通時の品質保持方法 | |
WO2011027152A1 (en) | Stable formulation of factor viii | |
ES2605022T3 (es) | Una formulación líquida estable de la hormona del crecimiento humana | |
NZ264218A (en) | Storage stable aqueous composition of alpha-interferon | |
CA2203396A1 (en) | A storage stable water solution for infusion containing a thrombin inhibitor | |
US20210322549A1 (en) | Stable Aqueous Formulations of Natalizumab | |
AU2011268944B2 (en) | Long-term storage of non-glycosylated recombinant human G-CSF | |
NZ618054A (en) | Stable liquid formulation of etanercept |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130702 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130821 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140325 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140509 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20140620 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20140711 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150825 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151005 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5820705 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |