JP2012014066A - 細胞観察方法および走査型顕微鏡装置 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】光を受けると細胞を活性させて膜電位活動を誘発させるケージドグルタミン酸および細胞の膜電位の大きさに応じて発生する光強度が変化する膜電位感受性色素を導入した生体試料の参照画像を取得する参照画像取得工程SA1と、参照画像に対して刺激領域および観察領域を参照画像の視野範囲より小さい範囲で指定する領域指定工程SA2と、刺激領域にレーザ光を照射し、ケージドグルタミン酸により細胞を刺激して膜電位活動を誘発させる刺激工程SA3と、刺激工程SA3後に、観察領域にレーザ光を照射し、その集光位置を走査させて膜電位感受性色素を励起し、膜電位感受性色素から発せられる蛍光の光強度を検出して観察領域の観察画像を取得する観察画像取得工程SA4とを含む細胞観察方法を提供する。
【選択図】図1
Description
本発明は、光を受けると細胞を活性させて膜電位活動を誘発させる生理活性物質および前記細胞の膜電位の大きさに応じて発生する光強度が変化する膜電位感受性色素を導入した生体試料の参照画像を取得する参照画像取得工程と、該参照画像取得工程により取得された前記参照画像に対して、レーザ照射により前記細胞に刺激を与える刺激領域およびレーザ照射により前記膜電位感受性色素を励起する観察領域を前記参照画像の視野範囲より小さい範囲で指定する領域指定工程と、該領域指定工程により指定された前記刺激領域にレーザ光を照射し、前記生理活性物質により前記細胞を刺激して膜電位活動を誘発させる刺激工程と、前記観察領域にレーザ光を照射し、その集光位置を走査させて前記膜電位感受性色素を励起し、該膜電位感受性色素から発せられるシグナル光の光強度を検出して前記観察領域の観察画像を取得する観察画像取得工程とを含む細胞観察方法を提供する。
このように構成することで、立体状や平面状の観察領域を走査する場合と比較して走査範囲を一方向に制限することができ、刺激に対する細胞の膜電位応答をより高い時間分解能で観察することができる。
このように構成することで、ライン状の観察領域を走査する場合より走査範囲をさらに狭い範囲に制限することができ、刺激に対する細胞の膜電位応答をより高い時間分解能で観察することができる。
このように構成することで、刺激領域へのレーザ照射と観察領域へのレーザ照射を時間的および空間的に独立して制御することができる。したがって、細胞の刺激と細胞の観察との時間的および空間的な自由度を高めることができる。
このように構成することで、時間経過とともに細胞の膜電位上昇部位が移動する様子を観察することができる。
このように構成することで、平均算出工程により時間経過ごとの観察画像における光強度のノイズ成分を低減し、刺激に対する細胞の膜電位応答の時系列変化を高S/Nで観察することができる。
このように構成することで、1回の走査にかかる時間よりも速い膜電位の変化を補完して検出することができ、刺激に対する細胞の膜電位応答をより高い時間分解能で観察することができる。
このように構成することで、観察領域の各点における光強度の時間変化に基づいて、観察領域の各点における細胞の膜電位応答の時系列変化を間接的に簡易に観察することができる。
以下、本発明の第1の実施形態に係る細胞観察方法および走査型顕微鏡装置について、図面を参照して説明する。
まず、本実施形態に係る細胞観察方法は、図1のフローチャートに示されるように、標本(生体試料)の参照画像を取得する参照画像取得工程SA1と、取得された参照画像上で刺激領域および観察領域を指定する領域指定工程SA2と、指定された刺激領域にレーザ光を照射し細胞を刺激する刺激工程SA3と、刺激工程SA3後に観察領域にレーザ光を照射し細胞から発せられる蛍光(シグナル光)を検出して観察画像を取得する観察画像取得工程SA4と、取得された複数の観察画像に基づいて観察領域の各位置における光強度の時間変化を算出する時間変化算出工程SA5とを含んでいる。
領域指定工程SA2は、参照画像の視野範囲より小さい範囲で3次元空間の任意の領域を刺激領域および観察領域として指定するようになっている。刺激領域および観察領域としては、例えば、立体状の領域、平面状の領域、ポイント状の領域(点領域)、または、ライン状の領域(線領域)等が挙げられる。
本実施形態に係る走査型レーザ顕微鏡1は、例えば、図2に示すように、レーザ光を発する光源ユニット10と、光源ユニット10から発せられたレーザ光を標本A上で走査するスキャナユニット20と、スキャナユニット20により走査されるレーザ光を標本Aに照射する一方、標本Aから戻る蛍光を集光する照射ユニット30と、標本Aからの蛍光を検出する検出ユニット40と、これらの各ユニットを制御する制御部51を有するコンピュータ50とを備えている。
スキャナユニット20は、制御部51の制御により、標本Aに照射するレーザ光(刺激光および励起光)のスポット位置が光軸に交差する方向、すなわち、X、Yの2次元方向に走査することができるようになっている。
光検出器49は、検出した蛍光を電気信号に変換してコンピュータ50に出力するようになっている。
本実施形態においては、光を受けると細胞を活性させて膜電位活動を誘発させる生理活性物質として、例えば、生理活性物質であるグルタミン酸に、グルタミン酸の生理活性を不活化させる側鎖(ケージドコンパウンド)がついたケージドグルタミン酸を用いる。このケージドグルタミン酸は、普段は不活性であるが、紫外線を照射するとそのコンパウンドが開裂しグルタミン酸が解離して生理活性を誘導する。また、膜電位感受性色素として、例えば、膜電位感受性色素RH−795を用いる。
まず、本実施形態に係る細胞観察方法および走査型レーザ顕微鏡1により標本Aの細胞を刺激する場合について説明する。
細胞を刺激する場合は刺激光学系3により細胞を刺激する。具体的には、まず、UVレーザ11から波長351nmの刺激光を射出し、音響光学素子13を通過させて出射パワーを変調する。音響光学素子13により変調された刺激光は、光路合成ユニット19により反射された後、ダイクロイックミラー41を透過してスキャナユニット20によりXYの2次元方向に偏向される。
細胞を観察する場合は、観察光学系5により標本Aの観察画像を取得する。具体的には、まず、アルゴンレーザ15から波長515nmの励起光を射出し、音響光学素子17を通過させて出射パワーを変調する。音響光学素子17より変調された励起光は、光路合成ユニット19およびダイクロイックミラー41を透過した後、スキャナユニット20によりXYの2次元方向に偏向される。
まず、参照画像取得工程SA1において、観察光学系5により、図3に示すような標本Aの参照画像を取得する(プリスキャン)。ここでは、参照画像をXYの平面画像として説明する。符合Cは細胞を示している。
例えば、第1の変形例として、標本Aの刺激に対する膜電位の変化に繰り返し再現性が認められるような場合には、観察画像取得工程SA4により複数回取得された観察画像の光強度の平均を算出する平均算出工程を含むこととしてもよい。
このようにすることで、1回の走査にかかる時間よりも速い膜電位の変化を補完して検出することができ、刺激に対する細胞の膜電位応答をより高い時間分解能で観察することができる。
次に、本発明の第2の実施形態に係る細胞観察方法および走査型顕微鏡装置について説明する。
本実施形態に係る細胞観察方法は、刺激工程SA3による刺激領域へのレーザ照射と観察画像取得工程SA4による観察領域へのレーザ照射とを異なる光学系により行う点で第1の実施形態と異なる。
以下、第1の実施形態に係る細胞観察方法および走査型レーザ顕微鏡1と構成を共通する箇所には、同一符号を付して説明を省略する。
次に、本発明の第3の実施形態に係る細胞観察方法および走査型顕微鏡装置について説明する。
本実施形態に係る細胞観察方法は、図17に示すように、多光子励起観察が可能な走査型レーザ顕微鏡(走査型顕微鏡装置)200を用いて細胞観察を行う点で第1の実施形態および第2の実施形態と異なる。
以下、また、第1の実施形態または第2の実施形態に係る細胞観察方法および走査型レーザ顕微鏡1,100と構成を共通する箇所には、同一符号を付して説明を省略する。
本実施形態においては、例えば、生理活性物質としてケージドグルタミン酸を用い、膜電位感受性色素として蛍光色素FM4−64を用いる。蛍光色素FM4−64(以下、単に「蛍光色素」という。)は、例えば、レンズにより赤外超短パルスレーザを集光したような光子密度が非常に高い環境におかれると、非線形光学効果により、入射した光の波長の半分の波長をもつ第二高調波(Second Harmonic Generation、以下「SHG」という。)シグナル光を出すことが知られている。
走査型レーザ顕微鏡200は、アルゴンレーザ15に代えて赤外パルスレーザ光源215を備えている。赤外パルスレーザ光源215は、波長950nmのフェムト秒パルスレーザ光源である。また、光検出器49が標本Bの透過側に配置され、標本Bと光検出器49との間には、標本Bにおいて発生したSHGシグナル光を集光する集光レンズ242、245と、目的のSHGシグナル光の波長だけを選択的に透過させる波長選択フィルタ243とが配置されている。
刺激工程SA2において、UVレーザ11から射出された刺激光は、標本Bの集光面F上で刺激領域に所定のタイミングで照射される。一方、観察画像取得工程SA4において、赤外パルスレーザ光源215から射出された励起用赤外パルスレーザ光は、標本Bの集光面F上で焦点を結んだポイントがXYの2次元方向に走査される。
また、膜電位感受性色素としては、RH−795以外にも、例えば、色素分子構造、励起波長、蛍光波長、または、光強度変化の度合いなどが異なる多種多様な色素が多数開発されている。本発明の励起・観察が可能なものであれば、観察の目的や標本に応じて適切な色素を採用することとしてもよい。
3 刺激光学系
5 観察光学系
55 領域指定部
57 位置特性算出部
59 時間特性算出部
200 走査型レーザ顕微鏡(走査型顕微鏡装置)
SA1 参照画像取得工程
SA2 領域指定工程
SA3 刺激工程
SA4 観察画像取得工程
SA5 時間変化算出工程
C 細胞
L,S 観察領域
P,M 刺激領域
Claims (9)
- 光を受けると細胞を活性させて膜電位活動を誘発させる生理活性物質および前記細胞の膜電位の大きさに応じて発生する光強度が変化する膜電位感受性色素を導入した生体試料の参照画像を取得する参照画像取得工程と、
該参照画像取得工程により取得された前記参照画像に対して、レーザ照射により前記細胞に刺激を与える刺激領域およびレーザ照射により前記膜電位感受性色素を励起する観察領域を前記参照画像の視野範囲より小さい範囲で指定する領域指定工程と、
該領域指定工程により指定された前記刺激領域にレーザ光を照射し、前記生理活性物質により前記細胞を刺激して膜電位活動を誘発させる刺激工程と、
前記観察領域にレーザ光を照射し、その集光位置を走査させて前記膜電位感受性色素を励起し、該膜電位感受性色素から発せられるシグナル光の光強度を検出して前記観察領域の観察画像を取得する観察画像取得工程とを含む細胞観察方法。 - 前記領域指定工程が、ライン状の前記観察領域を指定する請求項1に記載の細胞観察方法。
- 前記領域指定工程が、ポイント状の前記観察領域を指定する請求項1に記載の細胞観察方法。
- 前記刺激工程による前記刺激領域へのレーザ照射と前記観察画像取得工程による前記観察領域へのレーザ照射を異なる光学系により行う請求項1から請求項3のいずれかに記載の細胞観察方法。
- 前記観察画像取得工程が、同一の前記観察領域の観察画像を時間間隔をあけて複数回取得する請求項1から請求項4のいずれかに記載の細胞観察方法。
- 前記刺激工程後に前記観察画像取得工程が所定の取得タイミングで前記観察画像を取得する観察パターンを同一のタイミングで複数回行い、
前記観察画像取得工程により取得された前記観察画像の光強度を各前記観察パターンの前記取得タイミングごとに加算して平均を算出する平均算出工程を含む請求項5に記載の細胞観察方法。 - 前記刺激工程後に前記観察画像取得工程が所定の取得タイミングで前記観察画像を取得する観察パターンを、前記細胞を刺激してから最初の前記観察画像を取得するまでのタイミングを1回の前記走査にかかる時間よりも短い時間間隔で前記観察パターンごとにずらして複数回行う請求項6に記載の細胞観察方法。
- 前記観察画像取得工程により取得された複数の前記観察画像に基づいて、前記観察領域の各点における光強度の時間変化を算出する時間変化算出工程を含む請求項6または請求項7に記載の細胞観察方法。
- 生体試料に照射する光の集光位置を深さ方向に変化させつつ深さ方向に交差する方向に走査させ、前記生体試料の3次元的な参照画像および観察画像を取得可能な観察光学系と、
前記生体試料に光を照射して細胞を刺激する刺激光学系と、
前記観察光学系により取得された前記参照画像に対して、前記刺激光学系により前記細胞を刺激する刺激領域および前記観察画像を取得する観察領域を前記参照画像の視野範囲より小さい範囲で指定する領域指定部と、
該領域指定部により指定された細胞の刺激領域に対する前記刺激光学系による刺激後に、前記領域指定部により指定された細胞の観察領域を前記観察光学系により複数回にわたって走査して異なる時刻に取得された複数の観察画像から、走査経路上の位置と光強度との関係を示す複数の光強度の位置特性を算出する位置特性算出部と、
該位置特性算出部により算出された複数の光強度の位置特性から走査経路上の所望の位置における光強度の時間変化を算出する時間特性算出部とを備える走査型顕微鏡装置。
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