CN104884632A - 细胞分析系统、细胞分析程序及细胞分析方法 - Google Patents

细胞分析系统、细胞分析程序及细胞分析方法 Download PDF

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Abstract

该细胞分析系统设置有图像获取单元、振动信息提取单元、及振动特性计算单元。图像获取单元获取随着时间的流逝拍摄的细胞的细胞图像。振动信息提取单元从细胞图像提取关于由细胞的自发膜电位振动所引起的振动的信息。振动特性计算单元根据振动信息计算振动信息的振动特性。

Description

细胞分析系统、细胞分析程序及细胞分析方法
技术领域
本技术涉及细胞分析系统和用于评价细胞或者细胞网络的状态的细胞分析方法。
背景技术
iPS细胞的形成(参见专利文献1)显著地进入包括再生医学、组织工程学和细胞工程学的领域。非常需要细胞状态的评价和药物对细胞的作用和影响的评价。特别是在神经元细胞中，已确立从胚胎干细胞诸如iPS细胞生成神经元细胞的方法(参见专利文献2)。找到了评价神经元细胞的有效的方式。
神经元细胞的评价方法常常包括使用电极阵列(参见专利文献3至5)。神经元细胞不作为细胞单质，而用作回路或者神经网络。神经网络的评价方法涉及局部应用电刺激(参见专利文献3)、破坏一部分神经突并评价恢复过程(参见专利文献4)等。
专利文献1：日本专利申请公开第2011-188860号
专利文献2：日本专利申请公开第2006-525210号
专利文献3：日本专利申请公开第2011-122953号
专利文献4：日本专利申请公开第2009-118817号
专利文献5：日本专利申请公开第2006-329672号
专利文献6：日本专利申请公开第2004-008173号
发明内容
本发明所解决的问题
然而，如专利文献3至5中描述的，在使用电极阵列的神经元细胞的评价方法中，待评价的空间范围和分辩率取决于电极阵列。因此，为了以高分辨率在宽范围中评价神经元细胞，必须生产大尺寸和高密度电极阵列。在如专利文献3和4中描述的神经网络的评价方法中，可以对网络进行局部评价，但是难以在宽范围中评价神经网络。
鉴于如以上所描述的情况，本技术的目的是提供细胞分析系统、细胞分析程序及用于有效评价细胞和细胞网络的细胞分析方法。
解决问题的方法
为了达到目的，根据本技术的实施方式的细胞分析系统包括图像获取单元、振动信息提取单元、及振动特性计算单元。
图像获取单元通过在过去的时间拍摄细胞获取细胞图像。
振动信息提取单元从细胞图像提取起因于细胞的自发膜电位振动的振动信息。
振动特性计算单元根据振动信息计算振动信息的振动特性。
细胞的自发膜电位振动和起因于自发膜电位振动的细胞群中的电位振动受到细胞的状态(诸如细胞的活力、通道的表现度与功能、输入至细胞的刺激的状态、及细胞网络形成状态)的影响。因此，起因于自发膜电位振动的振动信息的振动特性(诸如，如以后描述的光强度振动)反映出细胞的状态。细胞分析系统可以向用户提供振动特性。用户可以基于振动特性评价细胞状态。
细胞分析系统可以进一步包括被配置为指定细胞图像中的提取范围的范围指定单元，并且振动信息提取单元可以从提取范围提取振动信息。
通过该配置，用于提取细胞图像中的振动信息的提取范围和包括细胞和细胞群的图像范围可以是提取范围。范围指定单元可以通过用户操纵的输入来指定提取范围，或者可以通过利用图像处理检测细胞和细胞群来指定提取范围。
细胞分析系统可以进一步包括被配置为基于振动特性评价包括在提取范围中的一个细胞或者多个细胞的评价单元。
如以上所述的，振动特性反映出包括在通过范围指定单元指定的提取范围中的细胞的状态。因此，评价单元可以基于振动信息的振动特性(频率、振幅、振动功率等)评价细胞的状态。
范围指定单元可以指定细胞图像中包括一个细胞的范围作为提取范围，并且评价单元可以评价输入至细胞的刺激的类型和强度。
细胞的自发膜电位振动受输入至细胞的刺激(诸如，兴奋或者抑制的刺激)的影响。因此，评价单元可以基于从包括一个细胞的提取范围提取的振动信息的振动特性评价输入至细胞的刺激的类型或者种类。
范围指定单元可以指定包括包含多个细胞的细胞群的范围作为细胞图像中的提取范围，并且评价单元可以评价细胞群中的细胞网络形成状态。
从细胞群提取的振动信息受细胞群中的细胞的网络形成状态的影响。因此，评价单元可以基于从包括细胞群的提取范围提取的振动信息的振动特性评价细胞群的网络形成状态。
振动信息提取单元可以提取电磁波的强度振动作为振动信息。
从供给至细胞的物质(诸如荧光物质)和细胞本身发出的电磁波(诸如光和辐射)的强度振动受自发膜电位振动的影响。因此，可以基于从细胞图像提取的光的强度振动的振动特性评价细胞状态。
振动信息提取单元可以提取运动振动作为振动信息。
可以通过图像运动分析提取的细胞和胞内运动振动受自发膜电位振动的影响。因此，可以基于从细胞图像提取的运动振动的振动特性评价细胞状态。
振动特性计算单元可以应用频率至振动信息以计算振动特性。
通过将频率分析诸如快速傅里叶变换和小波变换应用至振动信息，可以计算振动信息的诸如频率、振幅及振动功率的振动特性，该振动特性可用于评价细胞状态。
振动信息提取单元可以从提取范围提取多类型的振动信息。
通过从相同的提取范围提取多类型的振动信息(例如，光强度振动和运动振动)并且比较其间的相似性，可以判断自发膜电位振动对各种振动信息上的影响，该作用可用于评价细胞状态。
范围指定单元指定细胞图像中的包括细胞群的范围和包括细胞群中的细胞的范围作为提取范围。
通过该配置，可以对从包括细胞群的提取范围提取的振动信息与从包括细胞的提取范围提取的振动信息进行比较。
为了达到目的，根据本技术的实施方式的用于操作信息处理装置的细胞分析程序包括图像获取单元、振动信息提取单元、及振动特性计算单元。
图像获取单元通过在过去的时间拍摄细胞获取细胞图像。
振动信息提取单元从细胞图像提取起因于细胞的自发膜电位振动的振动信息。
振动特性计算单元根据振动信息计算振动信息的振动特性。
为了达到目的，根据本技术的实施方式的分析细胞的方法包括在过去的时间拍摄细胞以生成细胞图像，从细胞图像提取起因于细胞的自发膜电位振动的振动信息，并且根据振动信息计算振动信息的振动特性。
提取振动信息可包括从细胞图像中包括一个细胞的范围提取振动信息，并且可以进一步包括基于振动特性评价输入至细胞的刺激的类型和强度。
提取振动信息可包括从包括包含来自细胞图像的多个细胞的细胞群的范围提取振动信息，并且可以进一步包括基于振动特性评价细胞群中的细胞网络形成状态。
生成细胞图像可包括在过去的时间拍摄多个细胞群以生成细胞图像，所述多个细胞群由仅使细胞神经突通过而不使细胞体通过的流路分离并被培养。
通过分析方法，可以评价由异构细胞组成的细胞群之间的细胞网络的构造。
如以上所描述的，根据本技术，可以提供用于有效评价细胞和细胞网络的细胞分析系统、细胞分析程序及细胞分析方法。
附图说明
图1是示出根据本技术的实施方式的细胞分析系统的配置的示意图。
图2是通过细胞分析系统的图像获取单元获取的说明性细胞图像。
图3是通过细胞分析系统的范围指定单元指定的说明性提取范围。
图4是示出神经元细胞的自发膜电位振动的示意图。
图5是示出由神经元细胞的网络形成伴随的自发膜电位振动的同步化的示意图。
图6是根据本技术的实施方式从细胞分析系统的振动信息提取单元提取的振动信息的说明性的曲线图。
图7是通过细胞分析系统的振动信息计算单元计算的振动特性的说明性的曲线图。
图8是根据本发明的应用实施方式的用于细胞网络的评价板的示意图。
图9是根据本发明实施方式从包括被给予生理活性物质的神经元细胞的提取范围提取的荧光强度振动的曲线图。
图10是根据本发明实施方式从包括被给予生理活性物质的神经元细胞的提取范围提取的荧光强度振动的振动特性的曲线图。
图11是根据本发明的实施方式的细胞图像。
图12是根据本发明的实施方式从包括未形成细胞网络的各个细胞的提取范围提取的荧光强度振动的曲线图。
图13是根据本发明的实施方式从包括未形成细胞网络的细胞的提取范围提取的荧光强度振动和振动特性的曲线图。
图14是根据本发明的实施方式从包括形成细胞网络的各个细胞的提取范围提取的荧光强度振动的曲线图。
图15是根据本发明的实施方式从包括形成细胞网络的各个细胞的提取范围提取的荧光强度振动和振动特性的曲线图。
图16是根据本发明的实施方式在每个培养日从包括细胞群的提取范围提取的荧光强度振动的曲线图。
图17是根据本发明的实施方式在每个培养日从包括细胞群的提取范围提取的荧光强度振动的振动特性的曲线图。
图18是根据本发明的实施方式在每个培养日从包括各个细胞的提取范围提取的荧光强度振动的曲线图。
图19是根据本发明的实施方式在每个培养日从包括各个细胞的提取范围提取的荧光强度振动的振动特性的曲线图。
图20是根据本发明的实施方式的细胞图像。
图21是根据本发明的实施方式从包括各个细胞的提取范围提取的运动振动的曲线图。
图22是根据本发明的实施方式从包括各个细胞的提取范围提取的荧光强度振动的曲线图。
图23是根据本发明的实施方式从包括被给予生理活性物质的神经元细胞的提取范围提取的运动振动的曲线图。
图24是根据本发明的实施方式从包括被给予生理活性物质的神经元细胞的提取范围提取的运动振动的振动特性的曲线图。
图25是根据本发明的实施方式在每个培养日从包括细胞群的提取范围提取的荧光强度振动的曲线图。
图26是根据本发明的实施方式从包括细胞群的提取范围提取的振动幅度的平均值和运动振动的振动特性的曲线图。
图27是根据本发明的实施方式从包括被给予细胞毒性物质的细胞群的提取范围提取的运动振动的振动特性的曲线图。
图28是根据本发明的实施方式从包括被给予细胞毒性物质的细胞群的提取范围提取的振动幅度的平均值和运动振动的振动特性的曲线图。
图29是根据本发明的实施方式从包括被给予细胞毒性物质的各个细胞的提取范围提取的运动振动的振动特性的曲线图。
图30是根据本发明的实施方式从包括被给予细胞毒性物质的各个细胞的提取范围提取的振动幅度的平均值和运动振动的振动特性的曲线图。
具体实施方式
将描述根据本技术的实施方式的细胞分析系统。
[分析系统的配置]
图1是示出根据本技术的实施方式的细胞分析系统100的示意图。如图1中所示，细胞分析系统100包括图像获取单元101、范围指定单元102、振动信息提取单元103、振动特性计算单元104、评价单元105及图像生成单元106。各个组件是通过信息处理装置驱动的功能组件。
图像获取单元101获取“细胞图像”。细胞图像是通过在过去的时间拍摄待分析的细胞或者待分析的细胞群所获得的图像，并且可以是移动图像或连续拍摄的多个静止图像。特别地，细胞图像可以使用各种光学图像拍摄方法拍摄，诸如，亮视场图像拍摄、暗视场图像拍摄、相位差图像拍摄、荧光图像拍摄、共聚焦图像拍摄、多光子激发荧光图像拍摄、吸收光图像拍摄及扩散光图像拍摄。
图2是说明性的细胞图像，并且是包括多个神经元细胞的图像。图像获取单元101可以从图像拍摄装置(显微镜图像拍摄装置)(未示出)获取细胞图像，并且可以从存储在存储器中的图像或者通过网络供给的图像获取细胞图像。图像获取单元101将获取的细胞图像供给至范围指定单元102。
范围指定单元102指定细胞图像中的“提取范围”。提取范围是如后文描述的振动信息提取单元103从中提取振动信息的范围。图3是通过范围指定单元102指定的说明性的提取范围(在图中的正方形框内)。范围指定单元102可以根据用户待分析的对象(诸如细胞单质和细胞群)指定提取范围。
特别地，如果细胞图像仅包括待分析的细胞或者细胞群，则范围指定单元102可以指定整个细胞图像作为提取范围。如果细胞图像包括不被分析的细胞或者细胞群，则范围指定单元102可以仅指定细胞图像的一部分作为提取范围。
如果待分析的对象是一个细胞，则范围指定单元102可以指定包括该细胞的图像范围作为提取范围。范围指定单元102可以指定分别包括一个细胞的多个图像范围作为提取范围。在图3中，分别包括一个细胞的多个图像范围被指定为提取范围。
如果待分析的对象是包括多个细胞的细胞群，则范围指定单元102可以指定包括该细胞群的图像范围作为提取范围。另外，范围指定单元102可以指定分别包括一个细胞群的多个图像范围作为提取范围。此外，范围指定单元102可以指定包括细胞群的图像范围和包括细胞群的细胞的图像范围作为提取范围。
范围指定单元102可以通过用户的指示输入来指定提取范围或者可以通过使用图像处理检测细胞或者细胞群来指定提取范围。范围指定单元102将指定的提取范围连同细胞图像供给至振动信息提取单元103。
振动信息提取单元103从范围指定单元102指定的提取范围提取“振动信息”。振动信息起因于细胞的自发膜电位振动。自发膜电位振动在一部分细胞，例如，神经元细胞中被看到。在下文中，将采用神经元细胞作为示例描述自发膜电位振动。图4和图5是示出神经元细胞的自发膜电位振动并且示出膜电位随着时间的变化的曲线图。
神经元细胞促使自发膜电位振动。特别地，如果未从通过与其他神经元细胞结合形成的突触输入刺激，则膜电位减小以达到阈值，并且具体通道起增加膜电位的作用。在由通道的行为所引起的膜电位增加之后，一旦膜电位达到产生活动电位的阈值，具体通道打开以促使活动电位再次减小膜电位。
尽管用于引起活动电位的阈值是一致的，但是取决于膜电位从减小至增加的变化的电位，存在通道的多个组合。对神经元细胞的兴奋输入和抑制输入可改变电位增加。
图4的(a)示出当到神经元细胞的抑制输入较大或者兴奋输入不存在时的自发膜电位振动。在这种情况下，因为自发膜电位振动被引导至超极化，所以深的膜电位增加，并且自发膜电位振动具有大振幅和低频率。替代地，如图4的(b)中所示，当兴奋输入较大或者抑制输入不存在时，浅的膜电位再次增加，并且自发膜电位振动具有小振幅和高频率。换言之，在图4中示出的自发膜电位振动包括关于细胞的状态(诸如细胞的活力、通道的表现度与功能、及输入至细胞的刺激的状态)的信息。
考虑到神经网络由多个神经元细胞组成，整个网络上的电位振动与由自发膜电位振动伴随的活动电位、通过突触或抑制输入至连接细胞的兴奋同步。图5是示出由神经元细胞的网络形成伴随的自发膜电位振动的同步化的示意图。图5的(a)示出单独神经元细胞的自发膜电位振动，并且图5的(b)示出由多个神经元细胞组成的神经元细胞网络的电位振动。
如图5的(b)中所示，当网络形成较弱(图中的“异步的”)时，每个神经元细胞的自发膜电位振动不同相，从而减小细胞群中的电位振动的振幅。另一方面，当网络形成坚固(图中的“同步的”)时，每个神经元细胞的自发膜电位振动是同相的，从而增加细胞群中的电位振动的振幅。换言之，在图5的(b)中示出的细胞群的电位振动包括关于通过细胞群的网络形成状态的信息。
如以上所描述的，细胞的自发膜电位振动和由自发膜电位振动所引起的细胞群的电位振动反映出细胞的状态和细胞网络形成状态。振动信息涉及由自发膜电位振动所引起的振动。特别地，振动信息包括能够通过图像拍摄设备拍摄的电磁波(诸如光和辐射)的振动，例如，从供给至细胞的荧光物质产生的荧光强度、频谱的振动或者从示出细胞等的光学特性(吸收、扩散等)的物质产生的强度。当细胞图像是亮视场图像、暗视场图像、相位差图像时，振动信息包括关于由图像运动分析提供的细胞运动和胞内运动的振动信息。
振动信息提取单元103从细胞图像的提取范围提取振动信息。因此，从包括一个细胞的提取范围提取的振动信息是关于细胞的振动信息，从包括细胞群的提取范围提取的振动信息是关于细胞群的振动信息。图6是从振动信息提取单元103提取的振动信息的说明性的曲线图，并且示出了从包括神经元细胞的提取范围提取的荧光强度振动。
振动信息提取单元103可以从提取范围仅提取一种类型的振动信息(例如，仅荧光强度振动)，或者可以提取多个振动信息(例如，荧光强度振动和运动振动)。振动信息提取单元103将提取的振动信息供给至振动特性计算单元104。
振动特性计算单元104根据振动信息计算“振动特性”。振动特性通过分析振动信息被提供并且包括关于振幅、频率和振动功率的信息。特别地，振动特性可以通过应用于振动信息的诸如FFT(快速傅里叶变换)和小波变换(即，频谱和功率谱)的频率分析的结果来表示。
振动特性计算单元104可以计算细胞图像的像素的平均值作为振动特性。特别地，评价单元105可以计算像素(诸如，包括在提取范围中的像素、检测到细胞的像素、检测到振动的像素、来自物质的能量供给至细胞(荧光标记)的像素、特征光谱存在的像素和检测到运动的像素)的平均值作为振动特性。
图7是通过振动信息计算单元104计算的振动特性的说明性的曲线图，并且是通过将FFT应用至图6中示出的振动信息(荧光强度振动)提供的功率谱。振动特性计算单元104可以将计算的振动特性供给至评价单元105，振动特性可以被供给至图像生成单元106并且为用户显示在其上。
评价单元105基于从振动信息计算单元104供给的振动特性对一个细胞或者包括在提取范围中的多个细胞进行评价。尽管细节以后描述，但是评价单元105可以基于通过振动特性表现的振动信息的频率、振幅、振动功率等来评价输入至细胞的刺激的类型或者种类以及细胞网络的形成状态。评价单元105可以基于多个振动信息的振动特性的相似性(例如，荧光强度振动和运动振动)进行评价。评价单元105将评价结果供给至图像生成单元106。
图像生成单元106生成显示图像并在显示器上(未示出)显示该图像。图像生成单元106可以显示从振动信息计算单元104供给的振动特性(参见图7)，或者可以显示从评价单元105供给的评价结果。图像生成单元106可以通过使细胞图像与评价结果重叠生成显示图像并可以显示重叠的一个。
细胞分析系统100具有上述配置。细胞分析系统100的配置不限于一个信息处理装置，可以是多个信息处理装置，并且可以在信息处理装置的网络上。
[分析系统的特点]
将描述分析系统100的特点。
(细胞单质的评价)
当细胞单质被评价时，分析系统100表现如下：
图像获取单元101获取包括待评价的细胞的细胞图像，并且供给至范围指定单元102。范围指定单元102指定包括待评价的细胞的范围作为提取范围。如果细胞图像仅包括待评价的细胞，范围指定单元102可以指定整个细胞图像作为提取范围。范围指定单元102可以指定多个提取范围，每个提取范围均包括细胞。
振动信息提取单元103从提取范围提取振动信息作为振动信息(参见实施方式)。振动信息提取单元103可以从提取范围提取多个振动信息，例如，荧光强度振动和运动振动。振动信息计算单元104对振动信息应用频率分析，并且计算振动特性。
在此，从提取范围提取的振动信息受细胞的自发膜电位振动的影响。特别地，如果细胞的自发膜电位振动的振幅大而频率小，那么从细胞产生的振动信息的振幅也变大而频率变小。如果细胞的自发膜电位振动的振幅小而频率大，那么从细胞产生的振动信息的振幅也变小而频率变大。
为此，评价单元107可以基于振动信息的振动特性评价待评价的细胞的状态。特别地，如果振动信息的振幅大而频率小，评价单元107评价至细胞的抑制输入大或者在细胞中不存在兴奋输入。如果振动信息的振幅小而频率大，评价单元107评价至细胞的兴奋输入大或者在细胞中不存在抑制输入。另外，评价单元107可以基于振动特性评价细胞的活力、通道的表现度与功能。
(细胞网络的评价)
当细胞网络被评价时，分析系统100将表现如下：
图像获取单元101获取包括待评价的细胞群的细胞图像，并且供给至范围指定单元102。范围指定单元102指定包括待评价的细胞群的范围作为提取范围。如果细胞图像仅包括待评价的细胞群，范围指定单元102可以指定整个细胞图像作为提取范围。范围指定单元102可以指定多个提取范围，每个提取范围均包括细胞群。另外，范围指定单元102可以指定包括细胞群的范围和包括组成细胞群的细胞的范围作为提取范围。
振动信息提取单元103从提取范围提取振动信息。振动信息提取单元103可以从提取范围提取多个振动信息，例如，荧光强度振动和运动振动。振动信息计算单元104对振动信息应用频率分析，并且计算振动特性。
在此，从细胞群提取的振动信息受细胞群中的细胞网络形成状态的影响。特别地，如果细胞网络形成进行，那么细胞群的振动信息的振幅变大。如果细胞网络形成没有进行，则细胞群的振动信息的振幅变小。这是因为如果细胞网络形成进行，每个神经元细胞的自发膜电位振动同步并且同相。另一方面，如果细胞网络形成没有进行，每个神经元细胞的自发膜电位振动不同相。
为此，评价单元107可以基于从包括细胞群的提取范围提取的振动特性评价细胞群中的细胞网络形成状态。特别地，评价单元107评价出如果振动信息的振幅大，细胞网络形成进行而且如果振动信息的振幅小，细胞网络形成没有进行。
另外，评价单元107可以基于从包括细胞群的提取范围与包括组成细胞群的细胞的范围提取的振动信息中的振动特性的比较来评价细胞网络形成状态。这是因为如果细胞网络形成进行，细胞群的振动信息的振幅变大，但即使细胞网络形成进行，细胞的振动信息没有表现出显著的变化。
另外，评价单元107可以基于振幅随着培养日过去的增加评价细胞网络形成状态。这是因为细胞群的振动信息的振幅随着培养日的过去逐渐变大以进行细胞网络形成，但即使细胞网络形成进行，细胞的振动信息的振幅没有表现出显著的变化。
根据实施方式的分析系统100如上描述表现。应注意，用户可以操作分析系统100而不是分析系统100的组件的一部分或者全部特点。
[本技术的应用实施方式]
将描述根据应用实施方式的神经回路的评价系统。图8是根据本技术的应用实施方式的用于神经回路的评价系统的评价板200的示意图。评价板200具有用于保持细胞的多个凹槽201。各个凹槽201通过流路202相互连接。流路202使细胞神经突通过而不使细胞体通过。
具有不同的细胞类型的细胞群在各个凹槽201中进行培养，并且细胞神经突通过流路202连接。各个凹槽201是在过去的时间拍摄图像的以提供细胞图像。基于细胞图像，细胞网络形成状态如以上所描述的被评价。因此可以评价不同的细胞类型之间的细胞网络形成状态。
不同于光学观测，在垂直方向上分布的细胞群可以通过扫描垂直方向上的焦点平面进行评价。另外，可以形成生理活性物质的浓度梯度或者作用于细胞的药物并且与浓度梯度一起评价。另外，可以在各个凹槽201中同时培养除神经元细胞以外的细胞群以评价细胞网络形成状态。
本技术不限于上述实施方式，在不脱离本技术的范围的情况下，可进行变形和修改。
[实施方式]
[1.Ca2+流入振动]
(1-1.生理活性物质对神经元细胞的荧光强度振动的作用)
使用荧光强度振动评价GABA和L-Glu对神经元细胞和神经元细胞网络的作用。GABA是向神经元细胞给出抑制刺激的生理活性物质。L-Glu给出兴奋刺激。
用于Ca2+成像的Fluo8(荧光标记)夹带在神经元细胞(iPS AcademiaJapan)中，神经元细胞是iPS细胞的分化。GABA或L-Glu被给予至培养液体。从每个神经元细胞产生的Fluo8的荧光在1分钟内以2次光/秒拍摄图像以提供每个细胞图像。
从每个细胞图像提取荧光强度振动(振动信息)，采用包括一个神经元细胞的图像范围作为提取范围。图9的(a)是从被给予GABA的神经元细胞的细胞图像提取的荧光强度振动的曲线图。图9的(b)是从被给予L-Glu的神经元细胞的细胞图像提取的荧光强度振动的曲线图。
然后，FFT分析应用于荧光强度振动以计算功率谱(振动特性)。图10的(a)是根据被给予GABA的神经元细胞的荧光强度振动(图9的(a))计算的功率谱的曲线图。图10的(b)是根据被给予L-Glu的神经元细胞的荧光强度振动(图9的(a))计算的功率谱的曲线图。
当对图10的(a)与图10的(b)中示出的功率谱进行比较时，发现被给予GABA的神经元细胞的荧光强度振动具有更大的振幅并且频率低于被给予L-Glu的神经元细胞的荧光强度振动的频率。换言之，通过给予GABA和L-Glu，神经细胞的自发膜电位振动改变，这可以通过荧光强度振动的振动特性确认。
(1-2.利用神经细胞网络形成的细胞群的荧光强度振动的变化)
在为iPS细胞的分化的神经元细胞(iPS Academia Japan)中，制备没有形成神经细胞网络的细胞群与形成神经细胞网络的细胞群。Fluo8夹带在每个细胞群中。从每个神经元细胞产生的Fluo8的荧光在1分钟内以2次光/秒拍摄图像以提供每个细胞图像。
图11的(a)是其中没有形成神经细胞网络的细胞群的细胞图像并且图11的(b)是其中形成神经细胞网络的细胞群的细胞图像。在每个细胞图像中，包括整体图像和一个神经细胞的图像范围用作提取范围以提取荧光强度振动。图11的(a)和图11的(b)示出了各自包括一个神经细胞的提取范围(在图中有框架的框内)。
荧光强度振动(振动信息)从其中没有形成神经细胞网络的细胞群的细胞图像(图11的(a))的提取范围(整体图像和每个细胞)提取。图12的(a)至图12的(d)是相同的细胞群中的每个细胞的荧光强度振动的曲线图。图13的(a)是整体图像(细胞群)的荧光强度振动的曲线图。整体图像(图13的(a))的荧光强度振动的功率谱(振动特性)被计算。功率谱在图13的(b)中示出。
尽管在示出每个细胞的荧光强度振动的图12的(a)至图12的(d)中观察到振动，在示出细胞群的荧光强度振动的图13的(a)中观察到很少的振动，从示出功率谱的图13的(b)中清晰可见。
荧光强度振动(振动信息)从其中形成神经细胞网络的细胞群的细胞图像(图11的(b))的提取范围(整体图像和每个细胞)提取。图14的(a)至图14的(d)是相同的细胞群中的每个细胞的荧光强度振动的曲线图。图15的(a)是整体图像(细胞群)的荧光强度振动的曲线图。整体图像(图15的(a))的荧光强度振动的功率谱(振动特性)被计算。功率谱在图15的(b)中示出。
在示出每个细胞的荧光强度振动的图14的(a)至图14的(d)中观察到振动，观察到的振动与其中没有形成神经细胞网络(图13的(a)至图13的(d))的情形相似。另外，在示出细胞群的荧光强度振动的图15的(a)中观察到振动。
这揭露出不管神经细胞网络的形成存在或不存在，在每个细胞的荧光强度振动中都观察到振动，但细胞群的荧光强度振动受神经细胞网络的形成的存在或不存在的影响。换言之，基于来自作为提取范围的细胞群的荧光强度振动的振动特性，可以评价细胞群是否形成神经细胞网络。
然后，其中没有形成神经细胞网络的细胞群被培养七天以观察伴随神经细胞网络的形成的荧光强度振动的变化。图16的(a)至图16的(e)是从包括每个培养日的细胞群的提取范围提取的荧光强度振动的曲线图。图17的(a)至图17的(e)是从细胞群的荧光强度振动(图16的(a)至图16的(e))计算的功率谱的曲线图。
如在图17的(a)至图17的(e)中所示，荧光强度振动中的振动功率随着培养日的过去而增加，并且一天和两天之后的培养变化尤其显著。示出神经细胞网络随着培养日的过去而形成，并且进行每个细胞中的自发膜电位振动的同步化。另外，示出神经细胞网络的形成在一天和两天的培养之后进行。
另一方面，图18的(a)至图18的(e)是从包括每个培养日的细胞群的各个细胞的提取范围提取的荧光强度振动的曲线图。图19的(a)至图19的(e)是从各个细胞的荧光强度振动(图18的(a)至图18的(e))计算的功率谱的曲线图。
如在图19的(a)至图19的(e)中所示，荧光强度振动中的振动功率随着培养日的过去而变化不明显。如以上所描述的，细胞群的荧光强度振动中的振动功率增加。可以确认细胞群的荧光强度振动中的振动功率反映神经细胞网络的形成。
[2.运动振动]
(2-1.神经细胞中的运动振动与激发荧光振动的比较)
在通过在1分钟内以2次光/秒拍摄来源于iPS细胞的神经细胞提供的细胞图像中，运动振动(振动信息)利用通过与包括神经细胞的提取范围的块匹配的运动分析提取。从每个提取范围，通过上述Ca2+成像提取荧光强度振动(振动信息)。
图20示出细胞图像和提取范围(在图中的正方形框架内)。图21的(a)至图21的(d)是示出从每个提取范围提取的运动振动的曲线图，并且图22的(a)至图22的(d)示出从每个提取范围提取的荧光强度振动的曲线图。图21的(a)和图22的(a)、图21的(b)和图22的(b)、图21的(c)和图22的(c)、图21的(d)和图22的(d)分别从相同的提取范围提取。
当对运动振动(图21)和荧光强度振动(图22)进行比较时，各个振动特性不是完全地匹配，但是示出部分相关的波形。可以得出神经细胞的运动振动的至少一部分通过Ca2+流入来控制。
(2-2.生理活性物质对神经元细胞的运动振动的作用)
对在神经元细胞上给予的GABA和L-Glu的作用进行评价。GABA或者L-Glu被给至神经元细胞的培养液体(iPS Academia Japan)，神经元细胞是iPS细胞的分化。每个神经元细胞在1分钟内以2次光/秒被拍摄图像以提供每个细胞图像。
在每个细胞图像中，使用包括一个神经元细胞的图像范围作为提取范围提取运动振动。图23的(a)是从被给予GABA的神经细胞的细胞图像提取的运动振动的曲线图。图23的(b)是从被给予L-Glu的神经细胞的细胞图像提取的运动振动的曲线图。
然后，对运动振动应用FFT分析以计算功率谱。图24的(a)是从被给予GABA的神经元细胞的运动振动(图23的(a))计算的功率谱的曲线图。图24的(b)是从被给予L-Glu的神经元细胞的运动振动(图23的(b))计算的功率谱的曲线图。
当对图24的(a)与图24的(b)中示出的功率谱进行比较时，发现被给予GABA的神经元细胞的运动振动具有更大的振幅并且频率低于被给予L-Glu的神经元细胞的运动振动的频率。换言之，通过被给予GABA和L-Glu，神经细胞的自发膜电位振动改变，这可以通过运动振动的振动特性确认。
(2-3.通过神经细胞网络形成的细胞群的运动振动的变化)
在为iPS细胞的分化的神经元细胞(iPS Academia Japan)中，没有形成神经细胞网络的细胞群被培养七天以观察伴随神经细胞网络的形成的运动振动的变化。图25的(a)至图25的(e)是从包括作为每个培养日的提取范围的细胞群的整体图像提取的运动振动的曲线图。图26的(a)是从细胞群(图25的(a)至图25的(e))的运动振动计算的功率谱的曲线图，并且图26的(b)是示出每个培育天的包括在提取范围中的每个像素的振动功率的平均值的曲线图。
如图26的(a)和图26的(b)中所示，运动振动中的振动功率随着培养日的过去增加。示出神经细胞网络随着培养日的过去而形成，并且进行每个细胞中的自发膜电位振动的同步化。换言之，可以使用细胞群的运动振动来评价网络形成的程度。
(2-4.通过运动振动的细胞毒性的评价)
使用细胞的运动振动评价在神经元细胞上被给予细胞毒素物质的作用。作为细胞毒素模型，对被认为是阿尔茨海默病的原因的Aβ缩氨酸的细胞毒性和抗阿尔茨海默病药物的神经保护作用进行评价。因为Aβ缩氨酸的细胞毒性，存在通过施加在突触上的突触衰竭和夹带在细胞中的细胞衰竭。
制备来源于其中形成充分的神经细胞网络的iPS细胞的神经细胞的细胞群。预定量的Aβ缩氨酸或者Aβ缩氨酸和美金刚被给至每个细胞群以培养五天。
五天之后，拍摄每个细胞群的细胞图像以从作为提取范围的整体图像和每个细胞提取运动振动并计算振动特性。图27的(a)至图27的(f)是从包括整体图像的提取范围提取的运动振动的振动特性的曲线图。图27的(a)示出了没有被给予Aβ缩氨酸和美金刚的细胞群的振动特性，图27的(b)示出了被给予50nM的Aβ缩氨酸的细胞群的振动特性，图27的(c)示出了被给予500nM的Aβ缩氨酸的细胞群的振动特性，及图27的(d)示出被给予5000nM的Aβ缩氨酸的细胞群的振动特性。图27的(e)示出被给予500nM的Aβ缩氨酸和5μm的美金刚的细胞群的振动特性，及图27的(f)示出被给予5000nM的Aβ缩氨酸和5μm的美金刚的细胞群的振动特性。
图28是从包括在提取范围中的每个像素中的在图27的(a)至图27的(e)中示出的每个细胞群中的运动振动提取的振动功率的平均值的曲线图。如图28所示，随着Aβ缩氨酸的被给的量增加，细胞群的振动功率减小。另一方面，当被给予美金刚时，振动功率未减小。
图29的(a)至图29的(f)是从包括各个细胞的提取范围提取的运动振动的振动特性的曲线图。图29的(a)示出没有被给予Aβ缩氨酸和美金刚的细胞群的振动特性，图29的(b)示出被给予50nM的Aβ缩氨酸的细胞群的振动特性，图29的(c)示出被给予500nM的Aβ缩氨酸的细胞群的振动特性，图29的(d)示出被给予5000nm的Aβ缩氨酸的细胞群的振动特性，图29的(e)示出被给予500nM的Aβ缩氨酸和5μm的美金刚的细胞群的振动特性，及图29的(f)示出被给予5000nM的Aβ缩氨酸和5μm的美金刚的细胞群的振动特性。
图30是从包括在提取范围的每个像素中的在图29的(a)至图29的(f)中示出的每个细胞群中的运动振动提取的振动功率的平均值的曲线图。如图30中所示，尽管每个细胞的振动功率具有与细胞群(图25)的振动功率的那些相似的倾向，但是未识别到振动功率的显著的减小与细胞群不同。
如以上所描述的，可以基于从每个细胞提取的运动振动的振动特性(图28)评价每个细胞中的细胞衰竭，并且基于从细胞群提取的运动振动的振动特性(图30)评价由突触衰竭所引起的神经元细胞网络。
本技术可具有下列配置。
(1)一种细胞分析系统，包括：
图像获取单元，被配置为随着时间的流逝通过拍摄细胞获取细胞图像；
振动信息提取单元，被配置为从细胞图像提取起因于细胞的自发膜电位振动的振动信息；以及
振动特性计算单元，被配置为根据振动信息计算振动信息的振动特性。
(2)根据(1)所述的细胞分析系统，进一步包括：
范围指定单元，被配置为指定在细胞图像中的提取范围，其中
振动信息提取单元从提取范围提取振动信息。
(3)根据(1)或(2)所述的细胞分析系统，进一步包括：
评价单元，被配置为基于振动特性评价包括在提取范围中的一个细胞或者多个细胞。
(4)根据(1)至(3)中任一项所述的细胞分析系统，其中，
范围指定单元指定细胞图像中包括一个细胞的范围作为提取范围，并且
评价单元评价输入至细胞的刺激的类型和强度。
(5)根据(1)至(4)中任一项所述的细胞分析系统，其中，
范围指定单元指定包括含有多个细胞的细胞群的范围作为细胞图像中的提取范围，以及
评价单元评价细胞群中的细胞网络形成状态。
(6)根据(1)至(5)中任一项所述的细胞分析系统，其中，
振动信息提取单元提取电磁波的强度振动作为振动信息。
(7)根据(1)至(6)中任一项所述的细胞分析系统，其中，
振动信息提取单元提取运动振动作为振动信息。
(8)根据(1)至(7)中任一项所述的细胞分析系统，其中，
振动特性计算单元对振动信息应用频率转换以计算振动特性。
(9)根据(1)至(8)中任一项所述的细胞分析系统，其中，
振动信息提取单元从提取范围提取多个类型的振动信息。
(10)根据(1)至(9)中任一项所述的细胞分析系统，其中
范围指定单元指定细胞图像中包括细胞群的范围和包括细胞群中的细胞的范围作为提取范围。
(11)一种用于操作信息处理装置的细胞分析程序，包括：
图像获取单元，被配置为随着时间通过拍摄细胞获取细胞图像；
振动信息提取单元，被配置为从细胞图像提取起因于细胞的自发膜电位振动的振动信息；
及振动特性计算单元，被配置为根据振动信息计算振动信息的振动特性。
(12)一种分析细胞的方法，包括：
随着时间的流逝拍摄细胞以生成细胞图像；
从细胞图像提取起因于细胞的自发膜电位振动的振动信息；并且
根据振动信息计算振动信息的振动特性。
(13)根据(12)所述的分析细胞的方法，其中
提取振动信息包括从细胞图像中包括一个细胞的范围提取振动信息，并且
进一步包括基于振动特性评价输入至细胞的刺激的类型和强度。
(14)根据(12)或(13)所述的分析细胞的方法，其中
提取振动信息包括从来自细胞图像的包含细胞群的范围提取振动信息，所述细胞群包含多个细胞，并且
进一步包括基于振动特性评价细胞群中的细胞网络形成状态。
(15)根据(12)至(14)中任一项所述的分析细胞的方法，其中
生成所述细胞图像包括随着时间的流逝拍摄多个细胞群以生成所述细胞图像，所述多个细胞群由仅使细胞神经突通过而不使细胞体通过的流路分离并被孵化。
符号说明
100 细胞分析系统
101 图像获取单元
102 范围指定单元
103 振动信息提取单元
104 振动特性计算单元
105 评价单元
106 图像生成单元

Claims (15)

1.一种细胞分析系统，包括：
图像获取单元，被配置为通过随着时间的流逝拍摄细胞获取细胞图像；
振动信息提取单元，被配置为从所述细胞图像中提取起因于所述细胞的自发膜电位振动的振动信息；以及
振动特性计算单元，被配置为根据所述振动信息计算所述振动信息的振动特性。
2.根据权利要求1所述的细胞分析系统，进一步包括：
范围指定单元，被配置为指定所述细胞图像中的提取范围，其中
所述振动信息提取单元从所述提取范围提取所述振动信息。
3.根据权利要求2所述的细胞分析系统，进一步包括：
评价单元，被配置为基于所述振动特性评价包括在所述提取范围中的一个细胞或者多个细胞。
4.根据权利要求3所述的细胞分析系统，其中，
所述范围指定单元指定所述细胞图像中包括一个细胞的范围作为所述提取范围，以及
所述评价单元评价输入至所述细胞的刺激的类型和强度。
5.根据权利要求3所述的细胞分析系统，其中，
所述范围指定单元指定包括含有多个细胞的细胞群的范围作为所述细胞图像中的所述提取范围，以及
所述评价单元评价所述细胞群中的细胞网络形成状态。
6.根据权利要求1所述的细胞分析系统，其中，
所述振动信息提取单元提取电磁波的强度振动作为所述振动信息。
7.根据权利要求1所述的细胞分析系统，其中，
所述振动信息提取单元提取运动振动作为所述振动信息。
8.根据权利要求1所述的细胞分析系统，其中，
所述振动特性计算单元对所述振动信息应用频率转换以计算所述振动特性。
9.根据权利要求2所述的细胞分析系统，其中，
所述振动信息提取单元从所述提取范围提取多个类型的振动信息。
10.根据权利要求2所述的细胞分析系统，其中，
所述范围指定单元指定所述细胞图像中包括细胞群的范围和包括所述细胞群中的细胞的范围作为所述提取范围。
11.一种用于操作信息处理装置的细胞分析程序，所述信息处理装置包括：
图像获取单元，被配置为通过随着时间的流逝拍摄细胞来获取细胞图像；
振动信息提取单元，被配置为从所述细胞图像中提取起因于细胞的自发膜电位振动的振动信息；以及
振动特性计算单元，被配置为根据所述振动信息计算所述振动信息的振动特性。
12.一种分析细胞的方法，包括：
随着时间的流逝拍摄细胞以生成细胞图像；
从所述细胞图像提取起因于细胞的自发膜电位振动的振动信息；以及
根据所述振动信息计算所述振动信息的振动特性。
13.根据权利要求12所述的分析细胞的方法，其中，
提取所述振动信息包括从所述细胞图像中包含一个细胞的范围提取所述振动信息，并且
进一步包括：基于所述振动特性评价输入至所述细胞的刺激的类型和强度。
14.根据权利要求12所述的分析细胞的方法，其中，
提取所述振动信息包括从来自所述细胞图像的包含细胞群的范围提取所述振动信息，所述细胞群包含多个细胞，并且
进一步包括：基于所述振动特性评价所述细胞群中的细胞网络形成状态。
15.根据权利要求12所述的分析细胞的方法，其中，
生成所述细胞图像包括随着时间的流逝拍摄多个细胞群以生成所述细胞图像，所述多个细胞群由仅使细胞神经突通过而不使细胞体通过的流路分离并被培养。
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