JP2011529031A - 1,1’−ジアダマンチルカルボン酸、このような化合物を含有する医薬及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、Wは、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、i−プロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、i−ブトキシカルボニル、(1−メチル−プロピル−1−オキシ)−カルボニル、t−ブトキシカルボニル、n−ペントキシカルボニル、(3−メチル−ブチル−1−オキシ)−カルボニル、n−ヘキシルオキシカルボニル、n−ヘプチルオキシカルボニル、n−オクチルオキシカルボニルである]。
[式中、Ar1、Ar2、m1、m2、m3、及びYは、文献中に定義したとおりである]で示される誘導体が、低誘電率樹脂の調製のための出発化合物として記載されている。とりわけ下記のジアダマンチル化合物が明記されている:
[R=Br、4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル、3−アミノ−4−ヒドロキシフェニル、4−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−フェニル、4−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−フェノキシ)−フェニル]。
本発明の目的は、新規の1,1’−ジアダマンチルカルボン酸、特に酵素の11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)1に関して活性なものを見い出すことである。本発明の更なる目的は、インビトロ及び/又はインビボで酵素の11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)1に対する阻害作用を有しており、そして医薬として使用するのに適切な薬理学的及び薬物動態的特性を持つ、1,1’−ジアダマンチルカルボン酸を発見することである。
第1の態様において本発明は、式(I):
[式中、
Rは、水素、ハロゲン、C1−10−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−6−シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ニトロ、スルファニル、(het)アリール、アミノカルボニル、シアノアミノカルボニル、アゼチジン−1−イルカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、又はモルホリン−4−イルカルボニルを意味するが、ここで、
各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、場合によりフッ素、C1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−4−アルコキシ、(het)アリールオキシ、C1−4−アルキルスルファニル、C1−4−アルキルスルフィニル、C1−4−アルキルスルホニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−4−アルキル)アミノ、N−C1−3−アルコキシ−N−C1−3−アルキル−アミノ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、N−(C1−4−アルキルカルボニル)−N−C1−3−アルキル−アミノ、(het)アリールカルボニルアミノ、N−[(het)アリールカルボニル]−N−C1−3−アルキル−アミノ、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−4−アルキル)アミノカルボニル、(het)アリールアミノカルボニル、N−((het)アリール)−N−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、又は(het)アリールで相互に独立に一置換又は多置換されており、同時に各アルキル、シクロアルキル、及びシクロヘテロアルキル基は、場合によりフッ素で一置換若しくは多置換されているか、かつ/又はC1−3−アルキル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、若しくは(het)アリールで相互に独立に一置換若しくは二置換されており、そしてここで、
各上記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基では、場合により1〜3個のCH2基は、NRN、O、S、SO、SO2、及びCOによって相互に独立に置き換えられているが、これらの基の1つが偶然2回以上組み込まれるならば、これらは相互に直接結合せず、
RNは、水素、C1−6−アルキル、C3−6−アルケニル、C3−6−アルキニル、C3−6−シクロアルキル、(het)アリール、C1−4−アルキルカルボニル、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−カルボニル、C1−4−アルキルスルホニル、(het)アリールカルボニル、(het)アリールアミノカルボニル、又は(het)アリールスルホニルを意味するが、ここで、
各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、場合によりフッ素で一置換又は多置換されており、かつ場合によりヒドロキシ、C1−4−アルコキシ、C1−4−アルキルスルファニル、C1−4−アルキルスルフィニル、C1−4−アルキルスルホニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−4−アルキル)アミノ、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−4−アルキル)アミノカルボニル、又は(het)アリールで一置換されており、
(het)アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニルよりなる群から選択されるか、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、及びピリジル(これらの全てで、1個又は2個のCH基は、Nにより置き換えられている)よりなる群から選択されるか、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニル(これらの全てで、1〜3個のCH基は、Nにより置き換えられている)よりなる群から選択されるか、又は
1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリジニル、2,3−ジヒドロ−3−オキソ−ピリダジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−3,6−ジオキソ−ピリダジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジニル、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−ピリミジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−ピラジニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−インドリル、2,3−ジヒドロベンゾ−フラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾオキサゾリル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−シンノリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キナゾリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−キナゾリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソキノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−オキソ−キノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−キノキサリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−フタラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、及び3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロキナゾリニル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル−カルボニル、1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル−カルボニル、2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル−カルボニル、及び1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル−カルボニルよりなる群から選択されるが、ここで、
上記(het)アリール環は、場合によりモノ又はポリフッ素化されており、かつ場合によりL1から相互に独立に選択される1個、2個、3個、又は4個の置換基で置換されており、
L1は、ハロゲン、C1−3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、C1−3−アルキルカルボニルアミノ、C1−3−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェネチル、フェノキシ、又はフェニルを意味するが、ここで前記全てのフェニル基は、場合によりフッ素、メチル、メトキシ、シアノ、カルボキシ、ジメチルアミノカルボニル、又はヒドロキシから相互に独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている(ただし、
上記アルキル又はアルキレン部分のそれぞれは、分岐していても、又は非分岐であってもよい)]で示される化合物、互変異性体、その立体異性体、その混合物、又はその塩、又はそのプロドラッグに関する[ただし、
(P1)一般式(I)(式中、Rは、ヒドロキシカルボニル、(2−メチル−1−オキソ−2−プロペニル−1−イル)オキシ−、ブロモ、4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル、3−アミノ−4−ヒドロキシフェニル、4−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−フェニル、又は4−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−フェノキシ)−フェニルである)の化合物は除外され、そして
(P2)一般式(X):
(式中、Wは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、i−プロポキシカルボニル、n−ブチルオキシカルボニル、i−ブチルオキシカルボニル、(1−メチル−プロピル−1−オキシ)−カルボニル、t−ブチルオキシカルボニル、n−ペンチルオキシカルボニル、(3−メチル−ブチル−1−オキシ)−カルボニル、n−ヘキシルオキシカルボニル、n−ヘプチルオキシカルボニル、又はn−オクチルオキシカルボニルである)で示される化合物は除外される]。
本明細書において前記及び後記のとおり定義される一般式(I)の化合物を調製するために、一般式(II):
[式中、
R基は、本明細書に前記及び後記のとおり定義され、そして
R’は、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C2−6−アルケニル、C3−6−アルキニル、アリール−C1−3−アルキル、アリールであるが、ただし、
上記基の定義中に言及されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、単独で又は別の基の一部として、場合によりフッ素、塩素、C1−3−アルキル、又はC1−3−アルコキシで一置換又は多置換されており、そして
上記定義中に言及されるアリール基は、それぞれ場合によりフッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、又はジ−(C1−3−アルキル)アミノで相互に独立に一置換又は多置換されている、フェニル又はナフチルである]で示されるカルボン酸エステルを、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、又は水酸化バリウムのような無機塩基で、場合により移動触媒の存在下で、好ましくはテトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、エーテル、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、及び水から選択される溶媒又は溶媒の混合物中で、好ましくは−10〜120℃の温度で加水分解し;そして
必要ならば、上述の反応に使用された任意の保護基を同時に又は続けて開裂し;
必要に応じて、こうして得られた一般式(I)の化合物をその立体異性体に分割し;
必要に応じて、こうして得られた一般式(I)の化合物をそのプロドラッグに変換し; 必要に応じて、こうして得られた一般式(I)の化合物をその塩に、特に医薬としての使用のために生理学的に許容しうるその塩に変換することを特徴とする方法に関する。
特に断りない限り、基、残基、及び置換基、特にRは、本明細書に上記及び後記のとおりである。化合物中に残基、置換基、又は基が数回出現するならば、これらは同一であるか又は異なる意味を有してよい。本発明の化合物の個々の基及び置換基の幾つかの好ましい意味は、本明細書に後述されよう。
[式中、
Rは、水素、ハロゲン、C1−10−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−6−シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ニトロ、スルファニル、(het)アリール、アミノカルボニル、シアノアミノカルボニル、アゼチジン−1−イルカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、又はモルホリン−4−イルカルボニルを意味するが、ここで、
各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、場合によりフッ素、C1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−4−アルコキシ、(het)アリールオキシ、C1−4−アルキルスルファニル、C1−4−アルキルスルフィニル、C1−4−アルキルスルホニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−4−アルキル)アミノ、N−C1−3−アルコキシ−N−C1−3−アルキル−アミノ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、N−(C1−4−アルキルカルボニル)−N−C1−3−アルキル−アミノ、(het)アリールカルボニルアミノ、N−[(het)アリールカルボニル]−N−C1−3−アルキル−アミノ、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−4−アルキル)アミノカルボニル、(het)アリールアミノカルボニル、N−((het)アリール)−N−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、又は(het)アリールで相互に独立に一置換又は多置換されており、同時に各アルキル、シクロアルキル、及びシクロヘテロアルキル基は、場合によりフッ素で一置換若しくは多置換されているか、かつ/又はC1−3−アルキル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、若しくは(het)アリールで相互に独立に一置換若しくは二置換されており、そしてここで、
各上記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基では、場合により1〜3個のCH2基は、NRN、O、S、SO、SO2、及びCOによって相互に独立に置換されているが、これらの基の1つが偶然2回以上組み込まれるならば、これらは相互に直接結合せず、
RNは、水素、C1−6−アルキル、C3−6−アルケニル、C3−6−アルキニル、C3−6−シクロアルキル、(het)アリール、C1−4−アルキルカルボニル、C1−4−アルキルオキシカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−カルボニル、C1−4−アルキルスルホニル、(het)アリールカルボニル、(het)アリールアミノカルボニル、又は(het)アリールスルホニルを意味するが、ここで、
各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、場合によりフッ素で一置換又は多置換されており、かつ場合によりヒドロキシ、C1−4−アルコキシ、C1−4−アルキルスルファニル、C1−4−アルキルスルフィニル、C1−4−アルキルスルホニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−4−アルキル)アミノ、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−4−アルキル)アミノカルボニル、又は(het)アリールで一置換されており、
(het)アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニルよりなる群から選択されるか、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、及びピリジル(これらの全てで、1個又は2個のCH基は、Nにより置換されている)よりなる群から選択されるか、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニル(これらの全てで、1〜3個のCH基は、Nにより置換されている)よりなる群から選択されるか、又は
1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリジニル、2,3−ジヒドロ−3−オキソ−ピリダジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−3,6−ジオキソ−ピリダジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジニル、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−ピリミジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−ピラジニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−インドリル、2,3−ジヒドロベンゾ−フラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾオキサゾリル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−シンノリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キナゾリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−キナゾリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソキノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−オキソ−キノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−キノキサリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−フタラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、及び3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニルよりなる群から選択されるが、ここで、
上記(het)アリール環は、場合によりモノ又はポリフッ素化されており、かつ場合によりL1から相互に独立に選択される1個、2個、3個、又は4個の置換基で置換されており、
L1は、ハロゲン、C1−3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、C1−3−アルキルカルボニルアミノ、C1−3−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、又はフェニル(場合によりフッ素、メチル、メトキシ、シアノ、又はヒドロキシから相互に独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている)を意味する(ただし、
上記アルキル又はアルキレン部分のそれぞれは、分岐していても、又は非分岐であってもよい)]で示される化合物、互変異性体、その立体異性体、その混合物、又はその塩、又はそのプロドラッグが好ましい[ただし、
(P1)一般式(I)(式中、Rは、ヒドロキシカルボニル、(2−メチル−1−オキソ−2−プロペニル−1−イル)オキシ−、ブロモ、4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル、3−アミノ−4−ヒドロキシフェニル、4−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−フェニル、又は4−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−フェノキシ)−フェニルである)の化合物は除外され、そして
(P2)一般式(X):
(式中、Wは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、i−プロポキシカルボニル、n−ブチルオキシカルボニル、i−ブチルオキシカルボニル、(1−メチル−プロピル−1−オキシ)−カルボニル、t−ブチルオキシカルボニル、n−ペンチルオキシカルボニル、(3−メチル−ブチル−1−オキシ)−カルボニル、n−ヘキシルオキシカルボニル、n−ヘプチルオキシカルボニル、又はn−オクチルオキシカルボニルである)で示される化合物は除外される]。
本発明の化合物を説明するために使用される本明細書に上記及び後記の幾つかの用語を、これから更に厳密に定義する。
カルボキシ基の保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert−ブチル、アリル、ベンジル、又はテトラヒドロピラニルであってよく、
ケトン又はアルデヒドの保護基は、例えば、メタノール、グリコール、又はプロパン−1,3−ジオールから誘導される、それぞれケタール又はアセタールであってよく、
アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基の保護基は、メチル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル、又は2,4−ジメトキシベンジルであってよく、そしてアミノ基には追加としてフタリルであってよく、そして
末端アルキンの保護基は、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、又は2−ヒドロキシ−イソプロピルであってよい。
Ac アセチル
Bu ブチル
Et エチル
Me メチル
Pr プロピル
実施例I
オレウム(約25% SO3、48mL)を、撹拌子及び1,1’−ジアダマンタン(4.0g)を入れたフラスコに加え、そして氷浴中で冷却した。淡褐色の溶液を、0℃で5分間撹拌し、その後、HCOOH(5.6mL、約6.6g)を0℃で滴下した(ガス発生)。得られた混合物を、0℃で2.5時間撹拌し、次に、MeOH(120mL)を0℃で20分間かけて加えた。撹拌を、0℃で1時間及び室温で一晩続けた。次に、混合物を、氷冷飽和NaHCO3水溶液(850mL)に約2時間かけて滴下した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc 50:1→10:1)により精製して、標記化合物(4.7g、47%)を白色(無色)の固体として得た。
収量:2.68g(理論値の47%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.58 (s, 6H), 2.03 (br. s, 4H), 1.79-1.65 (m, 8H), 1.63 (s, 4H), 1.60-1.45 (m, 12H)。
水(5mL)、続いてMeOH(28.5mL)中の0.1M Ba(OH)2を、[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3,3’−ジカルボン酸ジメチルエステル(1.0g)のMeOH(22.5mL)溶液に室温で加えた。懸濁液を40℃で2日間撹拌し、その後、さらにMeOHの0.1M Ba(OH)2(26mL、2.6mmol)を加え、そして撹拌を40℃で2日間続けた。混合物を5% H3PO4水溶液で酸性化し、そして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4パッドを通して濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 98:2→95:5)により精製して、標記化合物を白色(無色)の固体として得た。
収量:0.57g(理論値の59%)
質量スペクトル(APCI−):371[M−H]−
N−メチル−モルホリン(40μl)及びクロロギ酸イソブチル(42μl)を、[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3,3’−ジカルボン酸 3’−メチルエステル(79mg)の氷冷1,2−ジメトキシエタン(5mL)溶液に連続して加えた。得られた混合物を0℃で40分間撹拌し、次に、5% H3PO4水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、そして減圧下で濃縮して、粗標記化合物を得た。
収量:109mg(定量)
[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3,3’−ジカルボン酸 3’−メチルエステル(300mg)のSOCl2(6mL)溶液を、50℃で2時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をトルエン(10mL)で2回蒸発させて、粗標記化合物を得、それをさらに精製することなしに使用した。
収量:300mg(理論値の95%)
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)、2M Me2NHテトラヒドロフラン溶液(0.28mL)、及びiPr2NEt(0.2mL)を、撹拌子、[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3,3’−ジカルボン酸 3’−メチルエステル(140mg)、HCTU[1−(ビス−ジメチルアミノ−メチレン)−5−クロロ−3−オキシ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イウム−へキサフルオロホスファート、240mg]、及び6−クロロ−1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(100mg)を入れたフラスコに室温で連続して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、飽和NaHCO3水溶液を加えた。得られた混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた抽出物を水で4回洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 1:1)により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
収量:120mg(理論値の80%)
質量スペクトル(APCI+):400[M+H]+
(1) 3’−メチルカルバモイル−[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3−カルボン酸メチルエステル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 5.7-5.6 (br. signal, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.8, 3H), 2.19-2.05 (m, 4H), 1.86-1.50 (m, 24H)。
MeNH2を、Me2NHの代わりに求核試薬として使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 5.8-5.6, 5.5-5.3 (2 br. signals, 2H), 3.67 (s, 3H); 2.20-2.09 (m, 4H), 1.90-約1.69 (m, 約14H), 約1.69-約1.53 (m, 約10H)。
EtNiPr2と合わせたNH4Clを、アンモニア源として使用した。
TBTU[2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート;44mg]及びEtNiPr2(26μL)を、[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3,3’−ジカルボン酸 3’−メチルエステル(50mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、N−ベンジル−N−メチル−アミン(18μL)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなしにエステルけん化に付した。
(1) 3’−(メチル−フェネチル−カルバモイル)−[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3−カルボン酸メチルエステル
NEt3(21μL)及びピロリジン(10mg)を、3’−クロロカルボニル−[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3−カルボン酸メチルエステル(50mg)のCH2Cl2(3mL)溶液に室温で連続して加えた。溶液を3時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗標記化合物を得、それをさらに精製することなしにエステルけん化に付した(方法Bを参照)。
(1) 3’−(モルホリン−4−カルボニル)−[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3−カルボン酸メチルエステル
NaBH4(15mg)を、0℃に冷却した3’−イソブトキシカルボニルオキシカルボニル−[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3−カルボン酸メチルエステル(142mg、粗生成物)のEtOH(4mL)溶液に一度に加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次に、5% H3PO4水溶液に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物を水で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc 15:1)により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。
収量:93mg(理論値の約85%)
質量スペクトル(APCI+):359[M+H]+
(F3CSO2)2O(0.45mL)を、3’−カルバモイル−[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3−カルボン酸メチルエステル(100mg)及びピリジン(0.43mL)の1,4−ジオキサン(4mL)溶液に室温で滴下した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次に、濃縮した。酢酸エチル及び飽和NaHCO3水溶液を加え、そして混合物を20分間撹拌した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物を希釈したNaCl水溶液で洗浄し、そして乾燥(MgSO4)させた。溶媒の除去後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc 1:0→45:1)により精製して、標記化合物を黄色を帯びた固体として得た。
収量:78mg(理論値の81%)
質量スペクトル(ESI+):354[M+H]+
テトラヒドロフラン(8mL)を、[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3,3’−ジカルボン酸 3’−メチルエステル(200mg)、(tBuOCO)2O(234mg)、NaN3(122mg)、nBu4NBr(70mg)、及びZn(OSO2CF3)2(38mg)の混合物に室温で加えた。乳白色の懸濁液を、50℃で2日間撹拌した。次に、飽和NaHCO3水溶液を室温で加え(水層のpH値:8〜9)、そして得られた混合物をEtOAc及びCH2Cl2で抽出した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 20:1→9:1)により精製して、標記化合物(225mg、94%)を泡状の固体として得た。
収量:225mg(理論値の94%)
質量スペクトル(ESI+):444[M+H]+(非常に低い強度)、344[M+H−100]+(低強度シグナル)
NEt3(0.10mL)及びヒドラジン水和物(10μL)を、3’−クロロカルボニル−[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3−カルボン酸メチルエステル(82mg)のCH2Cl2(3mL)溶液に室温で連続して加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次に、メタノール(3mL)及び4M KOH水溶液(3mL)を加えた。得られた溶液を50℃に温め、そしてこの温度で4時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣を水に取り、そして1M塩酸を使用して中和した。水相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。溶媒を蒸発させて、粗標記化合物を得、それをさらに精製することなしに使用した。
収量:60mg(理論値の75%)
トリフルオロ酢酸(2mL)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解した3−[(3’−メトキシカルボニル−[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]アン−3−カルボニル)−メチル−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(60mg)に室温で加えた。溶液を室温で3時間撹拌した、次に、K2CO3水溶液を注意深く加え、そして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して、粗標記化合物を得、それをさらに精製することなしにけん化に付した(方法B)。
収量:45mg(理論値の91%)
質量スペクトル(ESI+):469[M+H]+
撹拌子、7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸ベンジルエステル(5.00g)、4−フルオロ−安息香酸エチルエステル(3.27g)、18−クラウン−6(0.47g)、及びKF(Al2O3上で40%、7.50g)を入れたフラスコに、アルゴンを15分間満たした。次に、ジメチルスルホキシド(50mL)を加え、そして得られた混合物を140℃に加熱した。混合物を140℃で3時間撹拌し、次に、室温に冷ました。混合物をジエチルエーテル(150mL)に注ぎ、そして得られた混合物を濾過した。濾液を水で洗浄し、そして水性の洗浄相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 3:1)により精製して、標記化合物を油状物として得た。
収量:4.56g(理論値の60%)
水酸化ナトリウム(0.73g 水25mLに溶解した)を、7−(4−エトキシカルボニル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸ベンジルエステル(3.00g)のエタノール(100mL)溶液に加えた。得られた懸濁液を、45℃で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、そして水性残渣を1M塩酸を使用してpH値2〜3に調整した、次に、ジクロロメタンを加え、そして混合物を10分間撹拌した。有機相を分離し、そして水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)させ、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル/酢酸 50:50:0.5)により精製して、標記化合物を油状物として得た。
収量:2.34g(理論値の83%)
2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(0.44g)を、氷浴中で冷却した7−(4−カルボキシ−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸ベンジルエステル、ジメチルアミン(テトラヒドロフラン中2mol/L、0.68mL)、及びN−メチル−モルホリン(0.41mL)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に加えた。冷却浴を取り外し、そして得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次に、さらに別のジメチルアミン(テトラヒドロフラン中2mol/L、0.70mL)及び2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(0.20g)を加え、そして混合物をさらに4時間撹拌した。さらに別のジメチルアミン(テトラヒドロフラン中2mol/L、0.30mL)を加えた後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、標記化合物を得た。
収量:0.45g(理論値の84%)
10%パラジウム担持炭素(1.50g)、7−(4−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸ベンジルエステル(2mL)、及びエタノール(200mL)の混合物を、水素雰囲気(3bar)下、室温で2時間振とうした。次に、触媒を濾過により分離し、そして濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/1%アンモニアを含有するメタノール 1:0→0:1)により精製して、標記化合物を得、それをジオキサン6M HClを有するジオキサンから沈殿させた。
収量(標記化合物のHCl塩):4.20g(理論値の62%)
方法A(表3の実施例1についての記述)
LiOHH2O(197mg)を、[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3,3’−ジカルボン酸ジメチルエステル(302mg)の1,4−ジオキサン(6mL)及び水(1.25mL)混合物に室温で加えた。混合物を室温で2.5日間撹拌した。次に、H3PO4水溶液を加え、そして懸濁液を濾過した。沈殿物を、シリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/iPrOH 20:1)により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。
収量:60mg(理論値の20%)
質量スペクトル(APCI−):371[M−H]−
4M KOH水溶液(2mL)を、3’−(モルホリン−4−カルボニル)−[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3−カルボン酸メチルエステル[58mg、実施例VII(1)からの粗生成物]のメタノール(3mL)溶液に室温で加えた。混合物を50℃に加熱し、そしてこの温度で2時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、水を加え、そして得られた混合物を酢酸エチルで洗浄した。次に、4M塩酸を水相に加えて、溶液から標記化合物を沈殿させた。沈殿物を濾過により分離し、そして乾燥させて、固体の標記化合物を得た。
収量:50mg(理論値の87%)
質量スペクトル(ESI+):428[M+H]+
3M MeMgClテトラヒドロフラン溶液(0.31mL)を、[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3,3’−ジカルボン酸 3’−メチルエステル(100mg)の氷冷テトラヒドロフラン(5mL)溶液に滴下した。溶液を0℃で1時間撹拌した後、さらなる3M MeMgClテトラヒドロフラン(0.1mL)溶液を加え、続いて、さらに別の3M MeMgClを、さらに30分(0.1mL)及び60分(0.05mL)後に加えた。混合物を、0℃でさらに30分間及び室温で10時間撹拌した。次に、5% H3PO4水溶液を加え(水層のpH値:3〜4)、そして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4パッドで濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(3回実施:CH2Cl2/MeOH 98:2→95:5; CHCl3/MeOH 96:4; CH2Cl2/MeOH 25:1→20:1)により精製して、標記化合物を白色(無色)の固体として得た。
収量:62mg(理論値の62%)
質量スペクトル(ESI+):373[M+H]+(非常に低い強度シグナル)、355[M+H−H2O]+(主要なシグナル)
EtOH(5mL)、続いて水(1.25mL)を、撹拌子、3’−シアノ−[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3−カルボン酸メチルエステル(97mg)、及びKOH(粉末、154mg)を入れたフラスコに室温で加えた。溶液を室温で14日間撹拌した。次に、0.15M H3PO4水溶液を加え(水層のpH値:4〜5)、そして得られた混合物をEtOAc及びCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 20:1)により精製して、標記化合物を白色(無色)の固体として得た。
収量:85mg(理論値の91%)
質量スペクトル(ESI+):340[M+H]+
3’−tert−ブトキシカルボニルアミノ−[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3−カルボン酸(155mg)を、4M HCl1,4−ジオキサン溶液(3mL)に室温で溶解した。溶液を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2で3回蒸発させ、そして乾燥させて、標記化合物を白色(無色)の固体(HCl塩)として得た。
収量:132mg(定量、HCl塩として単離)
質量スペクトル(APCI+):330[M+H]+
NaH(21mg、鉱油中55%)を、3’−ヒドロキシメチル−[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3−カルボン酸(75mg)のN−メチルピロリジノン(3mL)溶液に室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、その後、2−クロロピリジン(25μL)を加え、そして混合物を70℃に温めた。混合物を2時間撹拌した後、さらに別の2−クロロピリジン(30μL)を加え、そして混合物をさらに70℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、1M NaOH水溶液及び酢酸エチルを加えた。生じた沈殿物を濾過により分離し、そして乾燥させて、標記化合物をカルボン酸ナトリウム塩として得た。
収量:40mg(理論値の41%、カルボン酸官能基のナトリウム塩として単離)
質量スペクトル(ESI+):422[M+H]+
無水酢酸(0.19g)を、3’−アミノ−[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3−カルボン酸(120mg)及びピリジン(0.15g)のCH2Cl2(2mL)溶液に室温で加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。次に、1M NaOH水溶液を加え、そして混合物をさらに10分間撹拌した。生じた沈殿物を濾過により分離し、そして乾燥させて、標記化合物をカルボン酸ナトリウム塩として得た。
収量:20mg(理論値の14%、カルボン酸官能基のナトリウム塩として単離)
質量スペクトル(ESI+):372[M+H]+
密閉した反応容器中nBu4NF*H2O(39mg)、Me3SiN3(50μL)、及び3’−シアノ−[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3−カルボン酸(85mg)の混合物を、90℃で6時間撹拌した。次に、そして各回8時間、全体で40時間、さらにMe3SiN3(50μL、全体で5×)を、混合物を90℃で撹拌しながら加えた。周囲温度に冷ました後、混合物をEtOAcで希釈し、そして1M 塩酸で洗浄した。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 1:0→4:1)により精製して、標記化合物を得た。
収量:10mg(理論値の10%)
質量スペクトル(ESI+):383[M+H]+
4−メトキシフェニルマグネシウムブロミド(テトラヒドロフラン中0.5mol/L、0.27mL)を、アルゴン雰囲気下で−70℃(ドライアイス/アセトン)に冷却した3’−クロロカルボニル−[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3−カルボン酸メチルエステル(51mg)のトルエン(5mL)溶液に加えた。得られた溶液を、冷却浴中で室温に温めながら一晩撹拌した。次に、0.1M塩酸を加え、そして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、そして濃縮した。残渣をメタノールとテトラヒドロフラン(4mL)の1:1 混合物に取り、そして4M KOH水溶液(3mL)で処理した。溶液を室温で一晩撹拌した後、溶液を4M塩酸で酸性化し、そして得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1→1:1)により精製して、標記化合物を得た。
収量:15mg(理論値の25%)
質量スペクトル(ESI+):449[M+H]+
3’−ヒドラジノカルボニル−[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3−カルボン酸(60mg)、トリメトキシメチル−ベンゼン(31mg)、及びp−トルエンスルホン酸水和物(31mg)のトルエン(1mL)混合物を、100℃で6時間撹拌した。溶液を室温に冷ました後、水を加え、そして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、逆相HPLC(アセトニトリル/水)により精製して、標記化合物を得た。
収量:14mg(理論値の19%)
質量スペクトル(ESI−):457[M−H]−
4M KOH水溶液(2mL)を、3’−(2−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル)−[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3−カルボン酸メチルエステル(80mg)のメタノール(3mL)溶液に加えた。得られた溶液を50℃で4時間撹拌した。室温に冷ました後、溶液を濃縮し、残渣を水で希釈し、そして1M塩酸を使用して酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物を濃縮した。残渣を酢酸(4mL)に取り、そして得られた溶液を100℃で一晩撹拌した。次に、溶液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 1:0→9:1)により精製して、標記化合物を得た。
収量:30mg(理論値の40%)
質量スペクトル(ESI+):432[M+H]+
3’−(1,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル)−[1,1’]ビ[トリシクロ[デシル]−3−カルボン酸(60mg)、MnO2(52mg)、及びトルエン(3mL)の混合物を、110℃で8時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物をセライトで濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 1:0→9:1)により精製して、標記化合物を得た。
収量:10mg(理論値の19%)
質量スペクトル(ESI+):443[M+H]+
活性物質100mgを含有する錠剤
組成:
1錠剤は、以下を含む:
活性物質 100.0mg
乳糖 80.0mg
トウモロコシデンプン 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
活性物質、乳糖及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドン水溶液で均一に湿潤する。湿潤組成物を篩(メッシュサイズ2.0mm)にかけた後、ラック型乾燥器で50℃にて乾燥させ、それを再び篩(メッシュサイズ1.5mm)にかけ、潤滑剤を加える。最終混合物を圧縮して、錠剤を形成する。
錠剤重量: 220mg
直径: 10mm、二平面、両面に面を切り出し、一面に刻み目をつける。
活性物質150mgを含有する錠剤
組成:
1錠剤は、以下を含む:
活性物質 150.0mg
粉末乳糖 89.0mg
トウモロコシデンプン 40.0mg
コロイダルシリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
乳糖、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を、20%ポリビニルピロリドン水溶液で湿潤し、メッシュサイズ1.5mmの篩を通す。45℃で乾燥させた顆粒を同じ篩に再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を混合物から圧縮加工する。
錠剤重量: 300mg
ダイ: 10mm、フラット
活性物質150mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
組成:
1カプセルは、以下を含む:
活性物質 150.0mg
トウモロコシデンプン(乾燥) 約180.0mg
乳糖(粉末) 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩を通し、適切な装置を使用して均一に混合する。最終混合物をサイズ1の硬ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル充填物:約320mg
カプセルシェル:サイズ1の硬ゼラチンカプセル。
活性物質150mgを含有する坐剤
組成:
1坐剤は、以下を含む:
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2,000.0mg
坐薬用固形物を溶融後、その中に活性物質を均一に分布させ、溶融物をチルド型内に注ぐ。
活性物質10mgを含有するアンプル
組成:
活性物質 10.0mg
0.01N 塩酸 適量
2回蒸留した水を加えて 2.0mL
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、一般的な塩で等張にし、無菌濾過し、2mLのアンプルに移す。
活性物質50mgを含有するアンプル
組成:
活性物質 50.0mg
0.01N 塩酸 適量
2回蒸留した水を加えて 10.0mL
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、一般的な食塩で等張にし、無菌濾過し、10mLのアンプルに移す。
Claims (12)
- 式(I):
[式中、
Rは、水素、ハロゲン、C1−10−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−6−シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ニトロ、スルファニル、(het)アリール、アミノカルボニル、シアノアミノカルボニル、アゼチジン−1−イルカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、又はモルホリン−4−イルカルボニルを意味するが、ここで、
各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、場合によりフッ素、C1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−4−アルコキシ、(het)アリールオキシ、C1−4−アルキルスルファニル、C1−4−アルキルスルフィニル、C1−4−アルキルスルホニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−4−アルキル)アミノ、N−C1−3−アルコキシ−N−C1−3−アルキル−アミノ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、N−(C1−4−アルキルカルボニル)−N−C1−3−アルキル−アミノ、(het)アリールカルボニルアミノ、N−[(het)アリールカルボニル]−N−C1−3−アルキル−アミノ、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−4−アルキル)アミノカルボニル、(het)アリールアミノカルボニル、N−((het)アリール)−N−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、又は(het)アリールで相互に独立に一置換又は多置換されており、同時に各アルキル、シクロアルキル、及びシクロヘテロアルキル基は、場合によりフッ素で一置換若しくは多置換されているか、かつ/又はC1−3−アルキル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、若しくは(het)アリールで相互に独立に一置換若しくは二置換されており、そしてここで、
各上記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基では、場合により1〜3個のCH2基は、NRN、O、S、SO、SO2、及びCOによって相互に独立に置き換えられているが、これらの基の1つが偶然2回以上組み込まれるならば、これらは相互に直接結合せず、
RNは、水素、C1−6−アルキル、C3−6−アルケニル、C3−6−アルキニル、C3−6−シクロアルキル、(het)アリール、C1−4−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1−4−アルキルオキシカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ−カルボニル、C1−4−アルキルスルホニル、(het)アリールカルボニル、(het)アリールアミノカルボニル、又は(het)アリールスルホニルを意味するが、ここで、
各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、場合によりフッ素で一置換又は多置換されており、かつ場合によりヒドロキシ、C1−4−アルコキシ、C1−4−アルキルスルファニル、C1−4−アルキルスルフィニル、C1−4−アルキルスルホニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−4−アルキル)アミノ、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−4−アルキル)アミノカルボニル、又は(het)アリールで一置換されており、
(het)アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニルよりなる群から選択されるか、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、及びピリジル(これらの全てで、1個又は2個のCH基は、Nにより置き換えられている)よりなる群から選択されるか、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニル(これらの全てで、1〜3個のCH基は、Nにより置き換えられている)よりなる群から選択されるか、又は
1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリジニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリジニル、2,3−ジヒドロ−3−オキソ−ピリダジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−3,6−ジオキソ−ピリダジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピリミジニル、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−ピリミジニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−ピラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−ピラジニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−インドリル、2,3−ジヒドロベンゾ−フラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾオキサゾリル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−イソキノリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−シンノリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソ−キナゾリニル、1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−キナゾリニル、1,2−ジヒドロ−2−オキソキノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−3−オキソ−キノキサリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,3−ジオキソ−キノキサリニル、1,2−ジヒドロ−1−オキソ−フタラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、及び3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロキナゾリニル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル−カルボニル、1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル−カルボニル、2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル−カルボニル、及び1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル−カルボニルよりなる群から選択されるが、ここで、
上記(het)アリール環は、場合によりモノ又はポリフッ素化されており、かつ場合によりL1から相互に独立に選択される1個、2個、3個、又は4個の置換基で置換されており、
L1は、ハロゲン、C1−3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、C1−3−アルキルカルボニルアミノ、C1−3−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、アミノスルホニル、C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、C1−3−アルキルスルホニル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェネチル、フェノキシ、又はフェニルを意味するが、ここで前記全てのフェニル基は、場合によりフッ素、メチル、メトキシ、シアノ、カルボキシ、ジメチルアミノカルボニル、又はヒドロキシから相互に独立に選択される1個又は2個の置換基で置換されている(ただし、
上記アルキル又はアルキレン部分のそれぞれは、分岐していても、又は非分岐であってもよい)]で示される化合物、互変異性体、その立体異性体、その混合物、又はその塩、又はそのプロドラッグ[ただし、
(P1)一般式(I)(式中、Rは、ヒドロキシカルボニル、(2−メチル−1−オキソ−2−プロペニル−1−イル)オキシ−、ブロモ、4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル、3−アミノ−4−ヒドロキシフェニル、4−(3−ベンジルオキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−フェニル、又は4−(4−アミノ−3−ヒドロキシ−フェノキシ)−フェニルである)の化合物は除外され、そして
(P2)一般式(X):
(式中、Wは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、i−プロポキシカルボニル、n−ブチルオキシカルボニル、i−ブチルオキシカルボニル、(1−メチル−プロピル−1−オキシ)−カルボニル、t−ブチルオキシカルボニル、n−ペンチルオキシカルボニル、(3−メチル−ブチル−1−オキシ)−カルボニル、n−ヘキシルオキシカルボニル、n−ヘプチルオキシカルボニル、又はn−オクチルオキシカルボニルである)で示される化合物は除外される]。 - Rが、C1−6−アルキル[場合によりフッ素で一置換又は多置換されており、かつ場合によりヒドロキシ、C1−4−アルコキシ、(het)アリールオキシ、C1−4−アルキルスルフィニル、C5−6−シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、4−(het)アリール−ピペラジン−1−イル、4−C1−4−アルキルカルボニル−ピペラジン−1−イル、4−C1−4−アルキルスルホニル−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、(het)アリール−カルボニルアミノ、ピロリジン−2−オン−1−イル、ピペリジン−2−オン−1−イル、ピペラジン−2−オン−1−イル、ピペラジン−3−オン−1−イル、モルホリン−3−オン−4−イル、モルホリン−2−オン−4−イル、シアノ、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−4−アルキル)アミノカルボニル、(het)アリール−アミノカルボニル、N−(het)アリール−N−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル及び(het)アリールよりなる群から相互に独立に選択される1個、2個、3個又は4個の置換基で置換されており、同時に本明細書に前記の置換基中の各アルキル残基は、場合によりフッ素で一置換若しくは多置換されているか、かつ/又はヒドロキシ、C1−3−アルコキシ若しくはシアノで一置換されており;そして同時に本明細書に前記の各シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル基は、場合によりC1−3−アルキル、フッ素、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、又は(het)アリールで相互に独立に一置換又は二置換されている(ここで、(het)アリールという用語は、請求項1で定義したとおりである)]を意味する、請求項1に記載の化合物。
- Rが、C5−6−シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジノニル又はモルホリノニルを意味し、同時に本明細書に前記の各シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル基は、場合によりC1−3−アルキル、フッ素、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、又は(het)アリールで相互に独立に一置換又は二置換されている(ここで、(het)アリールという用語は、請求項1に定義したとおりである)、請求項1に記載の化合物。
- Rが、ヒドロキシ、(het)アリールオキシ、C1−4−アルキルオキシ、(het)アリール−C1−3−アルキルオキシ、シアノ−C1−3−アルキルオキシ、カルボキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−4−アルキルアミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−4−アルキル)アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、(het)アリール−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、(het)アリール−C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、N−(het)アリール−N−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、N−((het)アリール−C1−3−アルキル)−N−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イルカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イルカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、4−(C1−4−アルキル)−ピペラジン−1−イルカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、4−(het)アリール−ピペラジン−1−イルカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、又はモルホリン−4−イルカルボニル−C1−3−アルキルオキシを意味し、同時に各アルキル残基は、場合によりフッ素で一置換若しくは多置換されているか、かつ/又はヒドロキシ、C1−3−アルコキシ若しくはシアノで一置換されており;そして同時に本明細書に前記の各シクロヘテロアルキル基は、場合によりC1−3−アルキル、フッ素、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、又は(het)アリールで相互に独立に一置換又は二置換されている(ここで、(het)アリールという用語は、請求項1で定義したとおりである)、請求項1に記載の化合物。
- Rが、アミノ、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、(het)アリール−カルボニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、C1−4−アルキルオキシカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−(het)アリール−ピペラジン−1−イル、4−C1−4−アルキルカルボニル−ピペラジン−1−イル、4−(het)アリール−カルボニル−ピペラジン−1−イル、4−C1−4−アルキルスルホニル−ピペラジン−1−イル、又はモルホリン−4−イルを意味し;同時に各アルキル残基は、場合によりフッ素で一置換若しくは多置換されているか、かつ/又はヒドロキシ、C1−3−アルコキシ若しくはシアノで一置換されており;そして同時に本明細書に前記の各シクロヘテロアルキル基は、場合によりC1−3−アルキル、フッ素、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、又は(het)アリールで相互に独立に一置換又は二置換されている(ここで、(het)アリールという用語は、請求項1で定義したとおりである)、請求項1に記載の化合物。
- Rが、シアノ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、(het)アリール−カルボニル、アミノカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−4−アルキル)アミノカルボニル、N−(C5ー6−シクロアルキル)−N−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、N−(C5ー6−シクロヘテロアルキル)−N−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、(het)アリールアミノカルボニル、(het)アリール−C1−3−アルキル−アミノカルボニル、N−(het)アリール−N−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、N−((het)アリール−C1−3−アルキル)−N−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、N−((het)アリール−C1−3−アルキル)−N−(C5ー6−シクロアルキル)−アミノカルボニル、アゼチジン−1−イルカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ピペラジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、メトキシ−アミノカルボニル、又はシアノアミノ−カルボニルを意味し;同時に各アルキル残基は、場合によりフッ素で一置換若しくは多置換されているか、かつ/又はヒドロキシ、C1−3−アルコキシ若しくはシアノで一置換されており;そして同時に本明細書に前記の各シクロアルキル及びシクロヘテロアルキル基は、場合によりC1−4−アルキル、フッ素、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、又は(het)アリールで相互に独立に一置換又は二置換されている(ここで、(het)アリールという用語は、請求項1で定義したとおりである)、請求項1に記載の化合物。
- Rが、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、又はジヒドロキナゾリニルを意味し、同時に前記基のそれぞれは、場合によりフッ素、シアノ、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、フェネチル、又はフェニルで相互に独立に一置換又は二置換されている、請求項1に記載の化合物。
- 無機若しくは有機酸又は塩基との請求項1に記載の化合物の生理学的に許容しうる塩。
- 請求項1に記載の1つ以上の化合物若しくは請求項1に記載のただし書き(P1)及び(P2)に含まれる化合物又は請求項2に記載の1つ以上の生理学的に許容しうるその塩を、場合により1つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤と共に含有する、医薬組成物。
- 代謝障害のような、酵素の11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)1を阻害することにより影響を受けうる疾患又は症状の治療又は予防のための、請求項1に記載の化合物若しくは請求項1に記載のただし書き(P1)及び(P2)に含まれる化合物又は請求項2に記載の生理学的に許容しうるその塩。
- 代謝障害のような、酵素の11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)1を阻害することにより影響を受けうる疾患又は症状の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための、請求項1に記載の少なくとも1つの化合物の、若しくは請求項1に記載のただし書き(P1)及び(P2)に含まれる化合物の、又は請求項2に記載の生理学的に許容しうるその塩の使用。
- 請求項1に記載の一般式(I)の化合物の製造方法であって、
一般式(II):
[式中、
R基は、請求項1で定義したとおりであり、そして
R’は、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C2−6−アルケニル、C3−6−アルキニル、アリール−C1−3−アルキル、アリールであるが、ただし、
上記基の定義中に言及されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、単独で又は別の基の一部として、場合によりフッ素、塩素、C1−3−アルキル、又はC1−3−アルコキシで一置換又は多置換されており、そして
上記定義中に言及されるアリール基は、それぞれ場合によりフッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、又はジ−(C1−3−アルキル)アミノで相互に独立に一置換又は多置換されている、フェニル又はナフチルである]で示されるカルボン酸エステルを加水分解し;そして
必要ならば、本明細書に前述の反応に使用された任意の保護基を同時に又は続けて開裂し;
必要に応じて、こうして得られた一般式(I)の化合物をその立体異性体に分割し;
必要に応じて、こうして得られた一般式(I)の化合物をそのプロドラッグに変換し;
必要に応じて、こうして得られた一般式(I)の化合物をその塩に、特に医薬としての使用のために生理学的に許容しうるその塩に変換することを特徴とする方法。
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NZ590495A (en) | 2008-07-25 | 2012-10-26 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Dihydropyridin-phenyl-3-oxazinan-2-ones as inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
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US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
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TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
CA2813671A1 (en) | 2010-11-02 | 2012-05-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders |
US8735585B2 (en) | 2011-08-17 | 2014-05-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Indenopyridine derivatives |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2022240966A1 (en) * | 2021-05-11 | 2022-11-17 | Opna Immuno-Oncology Sa | Compounds and methods for yap/tead modulation and indications therefor |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001055063A1 (fr) * | 2000-01-25 | 2001-08-02 | Idemitsu Petrochemical Co., Ltd. | Nouveaux composes a base de bisadamantane, procedes de production et nouveaux derives de bisadamantane |
JP2003057815A (ja) * | 2001-06-05 | 2003-02-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | 化学増幅型レジスト組成物 |
JP2006206857A (ja) * | 2004-03-04 | 2006-08-10 | Sumitomo Bakelite Co Ltd | ベンゾオキサゾール樹脂前駆体、ポリベンゾオキサゾール樹脂、樹脂膜および半導体装置 |
JP2006265224A (ja) * | 2005-02-28 | 2006-10-05 | Sumitomo Bakelite Co Ltd | 芳香族化合物およびその誘導体 |
JP2006342093A (ja) * | 2005-06-08 | 2006-12-21 | Daicel Chem Ind Ltd | ビアダマンタン誘導体 |
JP2007016223A (ja) * | 2005-06-08 | 2007-01-25 | Sumitomo Bakelite Co Ltd | ベンゾオキサゾール前駆体、樹脂組成物およびそれを用いたコーティングワニス、樹脂膜並びに半導体装置 |
JP2007269721A (ja) * | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Daicel Chem Ind Ltd | ビアダマンタンカルボン酸誘導体の製造法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3378587A (en) | 1963-03-14 | 1968-04-16 | Du Pont | 3, 3'-diaminomethyl-1, 1'-biadamantane |
US4043927A (en) | 1972-03-07 | 1977-08-23 | Sun Ventures, Inc. | Friction or tractive drive containing ethers of adamantanes |
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001055063A1 (fr) * | 2000-01-25 | 2001-08-02 | Idemitsu Petrochemical Co., Ltd. | Nouveaux composes a base de bisadamantane, procedes de production et nouveaux derives de bisadamantane |
JP2003057815A (ja) * | 2001-06-05 | 2003-02-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | 化学増幅型レジスト組成物 |
JP2006206857A (ja) * | 2004-03-04 | 2006-08-10 | Sumitomo Bakelite Co Ltd | ベンゾオキサゾール樹脂前駆体、ポリベンゾオキサゾール樹脂、樹脂膜および半導体装置 |
JP2006265224A (ja) * | 2005-02-28 | 2006-10-05 | Sumitomo Bakelite Co Ltd | 芳香族化合物およびその誘導体 |
JP2006342093A (ja) * | 2005-06-08 | 2006-12-21 | Daicel Chem Ind Ltd | ビアダマンタン誘導体 |
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