JP2011528716A - 制御放出性の耳の構造体調節および生来の免疫システム調節化合物および耳の障害の処置のための方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1
Description
内耳の環境は、隔離された環境である。内リンパと外リンパは、静的な液体であり、循環器系に常に接しているものではない。血液‐迷路‐障壁(BLB)は、血液‐内リンパ‐障壁と、血液‐外リンパ‐障壁を含んでおり、迷路空間(即ち、前庭と蝸牛との空間)内の特異化した上皮細胞間の細胞間隙から成る。BLBの存在は、内耳の隔離された微小環境への、活性薬剤(例えば、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤)の送達を制限する。耳の有毛細胞は、内リンパ液又は外リンパ液に浸かっており、蝸牛におけるカリウムイオンの再循環は、有毛細胞機能に重要なものである。内耳が感染したとき、(例えば、微生物感染に応じて)白血球及び/又は免疫グロブリンの内リンパ及び/又は外リンパへの流入があり、内耳流体のイオン組成物は、白血球及び/又は免疫グロブリンの流入によって乱される。特定の例において、内耳流体のイオン組成物内の変化は、結果として、難聴と、平衡感覚の損失、及び/又は、聴覚構成物の骨化を生じてしまう。特定の例において、微量の発熱物質及び/又は微生物が、感染を引き起こし、そして、内耳の隔離された微小環境内に、関連する物理的変化を引き起こす。
本明細書には、外リンパ及び/又は内リンパに適合可能で、蝸牛電位に何の変化も生じさせないイオン平衡を有する耳用組成物が記載される。特定の実施形態において、現在の組成物のモル浸透圧濃度(容積モル浸透圧濃度(osmolarity)/重量モル浸透圧濃度(osmolality))は、例えば、適切な塩濃度(例えば、ナトリウム塩の濃度)の使用、または組成物を内リンパ/又は外リンパ適合性にする(つまり、内リンパ及び/又は外リンパと等張の)浸透圧剤の使用によって調節される。いくつかの例において、外リンパ適合性及び/又は内リンパ適合性の本明細書に記載の組成物は、内耳の環境に最小の妨害しか引き起こさず、投与時に被験体(例えば人間)に最小の不快感(例えば、眩暈)しか引き起こさない。更に、組成物は、生物分解性及び/又は非分解性の、及び/又は、さもなければ、内耳環境に無毒なポリマーを備えている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、防腐剤を含んでおらず、聴覚構造体内に最少の不快感(例えば、pH又はモル浸透圧濃度の変化、炎症)しか与えない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、耳構造体に対して非刺激性の、及び/又は、無毒な抗酸化剤を含む。
耳用組成物に対する治療の現行基準は、数日にわたる(例えば、2週間に至るまで)液滴又は注射(例えば、鼓室内への注射)の複数回投与を必要とし、1日当たり、複数回注射を受け入れるスケジュールを含んでいる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の耳用組成物は、制御放出組成物であり、現行基準の治療と比べてより少ない投与頻度で投与される。特定の例において、耳用組成物が、鼓室内への注射を介して投与された時、投与頻度の減少は、中耳および/または内耳の疾患、障害、疾病のための処置を受ける個体への複数回にわたる鼓室内注射によって引き起こされる不快感を和らげる。特定の例において、鼓室内への注射の、投与頻度の減少は、鼓膜への永久的な損傷(例えば、穿孔)のリスクを低減するものである。本明細書に記載の組成物は、一定の、持続性の、伸長された、遅延した、又は、パルス性の放出速度の、活性薬剤を内耳環境へ与え、それ故、耳の障害の処置において薬剤に曝す方法を何ら変えなくてすむようにする。
本明細書に記載の耳用組成物は、外耳道へと、又は、耳の前庭内に、投与される。いくつかの実施形態において、前庭器および蝸牛器へのアクセスは、中耳を介して(例えば、正円窓膜、卵円窓/アブミ骨底板、輪状靭帯、および耳嚢/側頭骨を介して)なされる。本明細書に記載の組成物の耳への投与は、活性薬剤の全身投与に付随する毒性(例えば、肝毒性、心臓毒性、胃腸の副作用、腎毒性)を回避する。いくつかの例において、耳における局在化された投与は、活性薬剤が全身に蓄積されていない場合に、活性薬剤が、(例えば内耳の)標的に達することを可能にする。いくつかの例において、耳への局所的な投与によって、さもなければ、容量制限の全身毒性を有することもある活性薬剤の治療指標がより高くなる。
いくつかの例において、液状の組成物の欠点は、耳管へ滴り落ち、内耳から組成物が急速に排除されるというその特徴である。特定の実施形態において、本明細書には、体温でゲル化し、長期間、標的とする耳表面(例えば、正円窓)に接触し続けるポリマーを備える耳用組成物が提供される。いくつかの実施形態において、組成物は、耳の粘膜表面に付着することを可能にする、粘膜接着剤を更に含む。いくつかの例において、本明細書に記載の耳用組成物は、耳管を介する活性薬剤のドレナージ又は漏れに起因して治療効果が減衰することを回避する。
本明細書には、特定の実施形態において、耳の疾患を処置するための、有効な量の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、制御放出性の耳に許容可能な賦形剤および耳に許容可能なビヒクルを含む制御放出組成物及びデバイスが記載される。1つの態様において、制御放出性の耳に許容可能な賦形剤は、耳に許容可能なポリマー、耳に許容可能な増粘剤、耳に許容可能なゲル、耳に許容可能なペイント、耳に許容可能なフォーム、耳に許容可能なマイクロスフィアまたは微小粒子、耳に許容可能なヒドロゲル、耳に許容可能なインサイツ形成海綿状物質(in situ forming spongy material)、耳に許容可能な化学線硬化性ゲル(actinic radiation curable gel)、耳に許容可能なリポソーム、耳に許容可能なナノカプセルまたはナノスフィア、耳に容可能な熱可逆性ゲルまたはそれらの組み合わせから選択される。さらなる実施形態において、耳に許容可能な増粘剤は、セルロース、セルロースエーテル、アルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、ゴム、セルロース酸ポリマーまたはそれらの組み合わせである。さらに別の実施形態において、耳に許容可能な増粘剤は、約1000と約1,000,000のセンチポアズの間の粘性を提供するのに十分な量で存在する。さらなる別の態様において、耳に許容可能な増粘剤は、約50,000と約1,000,000センチポアズの間の粘性を提供するのに十分な量で存在する。
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩;
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー;
(iii)約5.5と約8.0の間のpHになるように緩衝化された、適切な量の滅菌水;
(iv)多粒子の耳の構造体調節剤;
(v)約19℃から約42℃のゲル化温度;
(vi)組成物1グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位(cfu)が約50未満;および
(vii)被験体の体重1kg当たりのエンドトキシン単位(EU)が約5未満;
(viii)耳の構造体調節剤に対する約30時間の平均の溶解時間;および
(ix)約100,000cPから約500,000cPまでの見掛け粘度。
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩;
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー;および
(iii)多粒子の耳の構造体調節剤。
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩;
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー;
(iii)多粒子の耳の構造体調節剤;および
(iv)約19℃から約42℃のゲル化温度。
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体促進剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩;
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー;
(iii)約5.5と約8.0の間のpHになるように緩衝化された、適切な量の滅菌水;
(iv)耳の構造体の多重微粒子の分子成分;
(v)約19℃から約42℃のゲル化温度;
(vi)組成物1グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位(cfu)が約50未満;
(vii)被験体の体重1kg当たりのエンドトキシン単位(EU)が約5未満;
(viii)耳の構造体促進剤に対する約30時間の平均の溶解時間;および
(ix)約100,000cPから約500,000cPまでの見掛け粘度。
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体促進剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩;
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー;および
(iii)耳の構造体の多粒子の分子成分。
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体促進剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩;
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー;
(iii)耳の構造体の多粒子の分子成分;および
(iv)約19℃から約42℃のゲル化温度。
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体変性剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩;
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー;
(iii)約5.5と約8.0の間のpHになるように緩衝化された、適切な量の滅菌水;
(iv)多粒子の耳の構造体変性剤;
(v)約19℃から約42℃のゲル化温度;
(vi)組成物1グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位(cfu)が約50未満;
(vii)被験体の体重1kg当たりのエンドトキシン単位(EU)が約5未満;
(viii)耳の構造体変性剤に対する約30時間の平均の溶解時間;および
(ix)約100,000cPから約500,000cPまでの見掛け粘度。
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体変性剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩;
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー;および
(iii)多粒子の耳の構造体変性剤。
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体変性剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩;
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー;
(iii)多粒子の耳の構造体変性剤;および
(iv)約19℃から約42℃のゲル化温度。
(i)約0.1重量%から約10重量%の生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩;
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー;
(iii)約5.5と約8.0の間のpHになるように緩衝化された、適切な量の滅菌水;
(iv)多粒子の生来の免疫システム調節剤;
(v)約19℃から約42℃のゲル化温度;
(vi)組成物1グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位(cfu)が約50未満;
(vii)被験体の体重1kg当たりのエンドトキシン単位(EU)が約5未満;
(viii)生来の免疫システム調節剤に対する約30時間の平均の溶解時間;および
(ix)約100,000cPから約500,000cPまでの見掛け粘度。
(i)約0.1重量%から約10重量%の生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩;
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー;および
(iii)多粒子の生来の免疫システム調節剤。
(i)約0.1重量%から約10重量%の生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩;
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー;
(iii)多粒子の生来の免疫システム調節剤;および
(iv)約19℃から約42℃のゲル化温度。
組成物又はデバイスは、以下から選択される2以上の特徴を含む:
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体変性剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩;
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー;
(iii)約5.5と約8.0の間のpHになるように緩衝化された、適切な量の滅菌水;
(iv)多粒子の耳の構造体変性剤アポトーシス剤;
(v)約19℃から約42℃のゲル化温度;
(vi) 組成物1グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位(cfu)が約50未満、および
(vii)被験体の体重1kg当たりのエンドトキシン単位(EU)が約5未満;
(viii)耳の構造体変性剤に対する約30時間の平均溶解時間;および
(ix)約100,000cPから約500,000cPまでの見掛け粘度。
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩;
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー;
(iii)約5.5と約8.0の間のpHになるように緩衝化された、適切な量の滅菌水;
(iv)多粒子の耳の構造体調節剤;
(v)約19℃から約42℃のゲル化温度;
(vi)組成物1グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位(cfu)が約50未満、および
(vii)被験体の体重1kg当たりのエンドトキシン単位(EU)が約5未満。
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体変性剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩;
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー;
(iii)約5.5と約8.0の間のpHになるように緩衝化された、適切な量の滅菌水;
(iv)多粒子の耳の構造体変性剤;
(v)約19℃から約42℃のゲル化温度;
(vi)組成物1グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位(cfu)が約50未満、および
(vii)被験体の体重1kg当たりのエンドトキシン単位(EU)が約5未満。
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体促進剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩;
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー;
(iii)約5.5と約8.0の間のpHになるように緩衝化された、適切な量の滅菌水;
(iv)耳の構造体の多粒子分子成分;
(v)約19℃から約42℃のゲル化温度;
(vi)組成物1グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位(cfu)が約50未満、および
(vii)被験体の体重1kg当たりのエンドトキシン単位(EU)が約5未満。
(i)約0.1重量%から約10重量%の生来の免疫システム調節剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩;
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー;
(iii)約5.5と約8.0の間のpHになるように緩衝化された、適切な量の滅菌水;
(iv)多粒子の生来の免疫システム調節剤;
(v)約19℃から約42℃のゲル化温度;
(vi)組成物1グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位(cfu)が約50未満、および
(vii)被験体の体重1kg当たりのエンドトキシン単位(EU)が約5未満。
用語「耳に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、組成物、組成物または成分に関し、処置される被験体の中耳(auris mediaまたはmiddle ear)および内耳(auris internaまたはinner ear)に対して何の持続的な有害な影響もないことを含む。「薬学的に耳に許容可能な」とは、本明細書で使用されるように、中耳(auris mediaまたはmiddle ear)および内耳(aurisinternaまたはinner ear)に関連して、化合物の生体活性または性質を無効化せず、中耳(auris mediaまたはmiddle ear)および内耳(auris internaまたはinner ear)に対する毒性が相対的に減らされるか、または減らされる担体または希釈剤のような物質を表し、この物質は望ましくない生物学的効果を生じないか、またはこの物質が含まれる組成物の任意の成分と有害に相互作用しないように、個体に投与される。
移植は、内耳または中耳の医療デバイスを含み、その例は、蝸牛移植、聴力付与デバイス、聴力改善デバイス、短い電極、ミクロの人工補綴またはピストン様人工補綴;針;幹細胞移植;薬物送達デバイス;任意の細胞ベースの治療などを含む。耳の手術は、中耳手術、内耳手術、鼓膜切開術(typanostomy)、鼓室階切開(cochleostomy)、迷路切開術(labyrinthotomy)、乳突削開術(mastoidectomy)、アブミ骨切除手術、アブミ骨摘除術(stapedotomy)、鼓室穿孔術、内リンパ球嚢切開術(sacculotomy)などを含む。注射は、中耳内の注射、蝸牛内の注射、正円窓膜を隔てた注射などを含む。カニューレ挿入は、中耳内、蝸牛内、内リンパ、外リンパ、前庭のカニューレ挿入などを含む。
図4に示すように、外耳は、この器官の外側部分であり、耳介(pinna、auricle)と、耳道(外耳道)と、鼓膜(tympanic menbrane、ear drumとしても知られている)の外側に面する部分から成る。頭部の側面に見える外耳の肉質部分である耳介は、音波を集め、音波を耳道に向かわせる。従って、外耳の機能は、一部には、音波を集め、鼓膜および中耳に向かわせることである。
自己免疫性内耳疾患
自己免疫性内耳疾患(AIED)は、感音難聴の数少ない改善可能な原因の1つである。AIEDは、内耳の音声受信機能および前庭機能の両側性障害を含むことが多い、成人および子供の両方に起こるまれな障害である。多くの場合に、AIEDは、全身の自己免疫症状がない状態で起こるが、患者の3分の1までが、炎症性腸疾患、関節リウマチ(Murdin,L.ら(2007)、Hearing difficulties are common in patients with rheumatoid arthritis、Clin Rheumatol、27(5):637-640)、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群、コーガン病、潰瘍性大腸炎、ウェゲナー肉芽腫症、硬皮症のような全身の自己免疫疾患も患っている。ベーチェット病、多系統疾患も、一般的に、音声を受信する前庭に問題をかかえている。食物に関連するエネルギーが蝸牛および前庭の自己免疫の原因であるといういくつかの証拠が存在するが、この疾患の原因論の重要性については、現在では議論がまとまっていない。AIEDの分類スキームが開発されている(Harris及びKeithleyの文献「(2002)Autoimmune inner ear disease、Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery.91、18-32」)。
内リンパ腫とは、内耳の内リンパ系内の水圧が増加を指す。内リンパと外リンパは、複数の神経を含む薄膜によって分離されている。圧力変化は、それらを収容している膜と神経とにストレスを与える。圧力が十分に大きいならば、破壊は膜に生じ得る。これは、結果として、脱分極の阻害および機能の一時的な損失につながり得る流体の混合を生じさせる。前庭神経の発火の速度の変化は、しばしば、回転性眩暈を引き起こす。さらに、コルチ器官も影響され得る。基底膜と内外有毛細胞との歪みは、難聴及び/又は耳鳴の誘因となる。
眼振も、現れる。処置は、ベンゾジアゼピン、利尿剤(水圧を下げるもの)、コルチコステロイド、及び/又は、抗菌性、抗ウイルス性、又は、抗菌類性薬剤を含む。
反復性の眩暈症は、被験体が厳しい回転性眩暈の多数の発症を経験する疾病である。
回転性眩暈の発症は、数分または数時間続き得る。メニエール病と異なり、それは難聴を伴わない。いくつかの場合において、それは、メニエール病または良性発作性頭位眩暈症へ進行し得る。処置はメニエール病の処置に似ている。
耳鳴は、外部刺激の不在下での音の認識として定義されている。耳鳴は、継続的に、又は、散発的に、一方又は両方の耳で生じ、ほとんどの場合、響き渡る音としてあらわされる。ほとんどの場合、他の疾患の診断症状として用いられる。2つのタイプ、他覚的および自覚的、の耳鳴がある。前者は、誰にでも聞こえる体内で作れらた音である。後者は、影響を受けた個体にのみ聞こえる。研究は、5000万以上の米国人がある種の耳鳴を経験していると、見積もっている。これらの5000万の内、約1200万のヒトが、激しい耳鳴を経験している。
リドカインは、静脈内注射(IV)によって投与され、約60%乃至80%の患者において耳鳴に関する騒音を減少又は除去する。ノルトリプチリン、セルトラリン、パロキセチン等の、選択的な神経伝達物質再取り込みインヒビターは、また、耳鳴に対する確認された効き目を有している。ベンゾジアゼピンは、また、耳鳴を処置するのに処方される。
回転性眩暈は、身体が静止している間の回転または揺動の感じとして記される。2つのタイプの回転性眩暈がある。自覚的眩暈は、身体の運動の誤った感覚である。他覚的眩暈は、その人の周囲が動いている知覚である。それには、しばしば、吐き気、嘔吐症状、およびバランスを維持する困難が付随する。
良性発作性頭位眩暈症は、卵形嚢から三半規管の一つ、多くは後半規管へと浮遊している炭酸カルシウム結晶(耳石)移動によって起こされる。頭部の移動は、耳石の移動をもたらし、これは異常な内リンパ変位とその結果生じる眩暈の感覚とをもたらす。眩暈発作は、普通、約1分の間続き、他の聴覚症状を伴って起きることは稀である。
デバルクマンは、例えばクルージング、自動車旅行、飛行機搭乗の、持続した動作現象の後に通常生じる疾病である。それは、運動の持続的な感覚、バランスを維持する困難性、疲労および認識機能障害によって特徴づけられる。症状はまた、眩暈、頭痛、聴覚過敏、及び/又は耳鳴を含み得る。症状は、しばしば、一か月以上継続する。処置は、ベンゾジアゼピン、利尿薬、ナトリウム・チャンネル遮断薬および三環系抗鬱薬を含む。
水泳選手の耳と呼ばれる外耳炎(OE)は外耳の炎症及び/又は感染である。OEは、外耳内でのバクテリアによってしばしば引き起こされ、それは、外耳道の皮膚に損傷後の感染を引き起こす。OEを起こす最初の病原性微生物は、緑膿菌と黄色ブドウ球菌とであるが、しかし、疾病は、グラム陽性菌とグラム陰性菌の多くの他の株の存在に関連している。
OEはまた、鵞口瘡カンジダとコウジカビを含む外耳内での真菌感染症によって時々引き起こされる。OEの症状は、耳痛、腫れ、耳漏を含む。疾病がかなり進行すると、OEは、腫れと漏出との結果として一時的な伝音性難聴を起こし得る。
急性中耳炎(AOM)、慢性中耳炎、滲出液を伴う中耳炎(OME)、滲出性中耳炎、慢性滲出性中耳炎を、例として含む中耳炎(OM)は、鼓膜と内耳の間の領域に現れる疾病である。細菌感染は、OMの事例の大きな割合を占め、事例の40%以上が肺炎連鎖球菌感染に起因する。しかし、ウイルスが、他の微生物因子と同様、OM疾病を説明するものである。
乳様突起炎は、耳の後ろの側頭骨の部分にある、乳様突起の感染症である。乳様突起炎は、典型的に、処置されていない急性中耳炎によって引き起こされる。乳様突起炎(Madtoiditis)は、急性または慢性であり得る。症状は、耳痛、エリテマトーデス、耳漏だけでなく、乳様突起における痛み、腫れ、圧痛を含む。
感音難聴は、内耳の内耳神経(第VIII脳神経としても知られている)、又は、感覚細胞における、(先天性および後天性)異常から生じるタイプの難聴である。内耳の主な異常は、耳有毛細胞の異常である。
中毒性難聴は、毒素によって引き起こされた難聴を指す。難聴は、耳の有毛細胞、蝸牛、及び/又は脳神経VIIへの傷害に起因し得る。多剤は耳毒性であると知られている。しばしば、耳毒性は用量依存性である。それは、薬を中止した場合、治らないかもしれないしまたは良くなるかもしれない。
興奮毒性は、グルタミン酸及び/又は同様の物質による、神経及び/又は耳の有毛細胞の死、又は、損傷を指す。
ラムゼーハント症候群は、聴神経の帯状疱疹の感染によって引き起こされる。感染は、激しい耳痛、難聴、回転性眩暈と同様に、神経によって与えられた顔または首の皮膚上のみでなく、外耳上、外耳道内での水疱の原因となり得る。顔面筋はまた、顔面神経が腫脹によって圧迫されると、麻痺し得る。難聴は、通常数日から数週まで続く回転性眩暈症状と共に、一時的かもしれないしまたは治らないかもしれない。
迷路炎は、内耳の前庭系を包含している、耳の迷路の炎症である。原因は、細菌性、ウイルス性および真菌性感染を含む。また、それは頭部外傷またはアレルギーによって引き起こされ得る。迷路炎の症状は、バランス、眩暈、回転性眩暈、耳鳴および難聴を維持する困難を含んでいる。回復には、1〜6週間かかり得るが、しかしながら、慢性の症状は何年も存在し得る。
乗り物酔いとして知られている加速度病は、視覚的に認識された運動と前庭系の移動の感覚との間の分離がある疾病である。眩暈、疲労および吐き気は加速度病の最も一般的な症状である。ジメンヒドリナート、シンナリジンおよびメクリジンはすべて加速度病のための全身処置である。さらに、ベンゾジアゼピンと抗ヒスタミン剤は加速度病の処置において効能を実証した。
メニエール病は、3〜24時間続くめまい、吐き気、嘔吐に突然襲われ、徐々におさまっていくことを特徴とする、特発性の疾病である。時間がたつにつれて、上述の疾患に、進行性の難聴、耳鳴、および耳の圧迫感を伴う。メニエール病の原因は、内耳液の産生量の増加または再吸収量の減少を含む、内耳液のホメオスタシスのバランスが崩れることと関係がある。
メニエール病と似た症状を示すメニエール症候群は、二次的な苦痛として、別の疾患プロセス、例えば、梅毒感染による甲状腺疾患または内耳炎症、に帰する。したがって、メニエール症候群は、内分泌異常、電解質不均衡、自己免疫機能不全、医薬、感染(例えば、寄生虫感染)または脂質異状症を含む、内リンパの正常な産生または再吸収に干渉する種々のプロセスに対する二次的な影響である。メニエール症候群を患う患者の処置は、メニエール病と同様である。
「血管圧迫」または「神経血管圧迫」と呼ばれる微小血管圧迫症候群(MCS)は、回転性眩暈と耳鳴によって特徴付けられた障害である。それは、血管によって脳神経VIIの刺激作用よって引き起こされる。MCSを備えた被験体において見出される他の症状は、限定されないが、激しい動作の不耐性および「クイックスピン」のような神経痛を含む。MCSは、カルバマゼピン、TRILEPTAL(登録商標)およびバクロフェンによって処置される。また、それは外科的に処置され得る。
前庭神経炎、または前庭の神経障害は、末梢性前庭系の急性の持続した機能障害である。
前庭ニューロン炎は、1つのまたは両方の前庭器からの求心性ニューロン入力の破壊によって引き起こされることが理論付けられる。この破壊の源は、前庭神経及び/又は迷路のウイルス感染および急性の局所的な虚血を含んでいる。
難聴は、高音量の音楽、重機又は機械、飛行機、又は、銃声音のような、騒音に長期間曝露されることによって起きる。難聴は、内耳の有毛細胞受容体が破壊されることによって引き起こされる。この難聴は、しばしば、耳鳴を伴う。難聴に至る永久的な損傷がしばしば診断される。
老人性難聴または加齢性難聴は、通常の加齢の一部分として起こるとともに、内耳のコルチのらせん器にある受容体細胞が変性した結果起こる。また、他の原因は、内耳神経の多くの神経線維の減少、および蝸牛にある基底膜の柔軟性喪失によるものである場合もある。老人性難聴または過剰な騒音の結果として生じる永久的な聴力損傷については、現時点での手当ては知られていない。
シャイベ、Mondini‐Michelle、ワールデンブルグ、Michel、アレキサンダー型耳変形、両眼隔離症、Jervell‐Lange Nielson、レフサム、およびアッシャー症候群を含む遺伝性疾患は、感音難聴の略20%の患者に見られる。先天性耳奇形は、膜迷路の、骨迷路の、または両方の成長の異常に起因し得る。重大な難聴および前庭機能異常に加えて、遺伝的不具もまた、再発する髄膜炎の進行、脳脊髄液(CSF)の漏出と同様に、外リンパのろう孔を含む他の機能障害に関係し得る。慢性感染の処置は、遺伝性疾患患者に必要なものであり得る。
骨再構築は、古い骨が骨格(骨吸収)から取り除かれ、新しい骨が加えられる(骨形成)、終生のプロセスである。これらのプロセスはまた、成長および以下の損傷の間に、骨の再調または置換を制御する。骨吸収と骨形成の調整での不均衡は、耳硬化症のような多くの骨疾患をもたらす。
一般的慣習によって、この障害の両方の期は、耳硬化症と呼ばれる。
コレステリン腫は、しばしば中耳に見つかる増殖性嚢胞である。コレステリン腫は、先天性または後天性として分類される。後天性コレステリン腫は、鼓膜の退縮(第1)及び/又は鼓膜内の破れ(第2)に由来する。
乏血は、器官への、血液供給不足または不十分な量の血液供給によって特徴付けられた疾病である。乏血は、しばしば、酸素の合成不足または酸素の不十分に起因する、(例えばネクローシスからの)組織への復元不能な損害を結果として生じる。器官への復元不能な損害はわずか20分間の完全な酸素欠乏から発生する場合がある。
骨化性の内耳炎(迷路性の骨化、蝸牛の骨化または前庭の骨化としても知られる)は、骨性迷路の内腔内の空間の中への骨の進行又は成長(development or growth)(例えば、鉱化作用と再編成が後続する類骨の堆積物)によって特徴付けられた疾病である。迷路の管腔の骨化は、内リンパおよび外リンパ腔間の破壊、難聴および前庭系の機能障害をもたらす。迷路の蝸牛領域では、鼓室階は多くの場合、骨化の部位である。
本明細書には、破壊された、委縮した、機能不全の、損傷した、脆弱なまたは欠けている耳の構造体を調節する耳の構造体調節剤の組成物または製剤が提供される。いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤の組成物または製剤は、破壊された、委縮した、機能不全の、損傷した、脆弱な、または欠けている耳の構造体の変性に関与する。いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤の組成物または製剤は、破壊された、委縮した、機能不全の、損傷した、脆弱な、または欠けている耳の構造体の構築に関与する。いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤は、耳の構造体調節標的のアゴニスト、耳の構造体調節標的の半アゴニスト、耳の構造体調節標的のアンタゴニスト、耳の構造体調節標的の半アンタゴニスト、耳の構造体調節標的の逆アゴニスト、耳の構造体調節標的の競合的アンタゴニスト、耳の構造体調節標的の中性アンタゴニスト、耳の構造体調節標的のオルソステリックアンタゴニスト、耳の構造体調節標的のアロステリックアンタゴニスト、耳の構造体調節標的の正アロステリックモジュレーターまたはそれらの組み合わせである。
本明細書に記載された製剤の用途のために破壊された、委縮した、機能不全の、損傷した、脆弱な、または欠けている耳の構造体(例えば組織、細胞膜、細胞、軟骨、骨)から結果として生じる、難聴または聴力減退を処置または改善するための剤が予期される。従って、いくつかの実施形態は、耳の構造体の分子成分の使用を組み入れる。特定の例において、耳の構造体の分子成分は、破壊された、委縮した、機能不全の、損傷した、脆弱な、または欠けている耳の構造体を交換または修復するために、体に利用される。いくつかの実施形態において、耳の構造体の成分はポリペプチドまたはポリグリカン(polyglycans)である。いくつかの実施形態において、耳の構造体の成分は、アクチン、アグリカン、コンドロイチン、コラーゲン、デコリン、デルマタン硫酸、エラスチン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、フィンブリン、神経膠線維酸性タンパク質、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラチン、ラミニン、ネスチン、NF‐L、NF‐M、NF‐H、NF66、ペリフェリン、α-チューブリン、β-チューブリン、ビリン、ビメンチン、ウィルリン(whirlin)またはそれらの組み合わせである。
特定の例において、ヒアルロン酸は、連結組織、上皮組織および神経組織、及び/又は細胞間マトリックスの分子成分である。特定の例において、ケラチンは、上皮組織の分子成分である。特定の例において、ラミニンは、細胞間マトリックスの分子成分である。特定の例において、α‐チューブリンは、細胞骨格の分子成分である。特定の例において、ネスチンは、ニューロンの分子成分である。特定の例において、NF‐Lは、ニューロンの分子成分である。特定の例において、NF‐Mは、ニューロンの分子成分である。特定の例において、NF‐Hは、ニューロンの分子成分である。特定の例において、NF66は、ニューロンの分子成分である。特定の例において、ペリフェリンは、ニューロンの分子成分である。特定の例において、ビメンチンは、ニューロンの分子成分である。特定の例において、β‐チューブリンは、細胞骨格の分子成分である。特定の例において、ビリンは、細胞骨格、不動毛及び/又はアクトクランピン(actoclampin)モーターの分子成分である。特定の例において、ウィルリン(whirlin)は、不動毛の分子成分である。
本明細書に開示された製剤の用途のために、破壊された、委縮した、機能不全の、損傷した、脆弱な、または欠けている耳の骨構造体に起因する難聴及び/又は平衡障害(例えば耳硬化症)を処置または改善するための薬剤が予期される。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために、耳の骨再構築を調節するための薬剤が予期される。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターは、骨芽細胞または破骨細胞モジュレーターである。いくつかの例において、骨再構築のモジュレーターは、ホルモンである。いくつかの例において、骨再構築のモジュレーターは、ビスホスホネートである。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターは、マトリックスメタロプロテアーゼインヒビターである。いくつかの例において、骨再構築のモジュレーターは、アデニリルシクラーゼ(AC)モジュレーターである。特定の例において、骨再構築のモジュレーターはプロテアーゼインヒビターである。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターは、酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ(TRACP)モジュレーターである。いくつかの例において、骨再構築のモジュレーターは、エストロゲン受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターはPPARγモジュレーターである。特定の例において、骨再構築のモジュレーターは、HMG‐CoA還元酵素インヒビターである。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターは、スタチンである。いくつかの例において、骨再構築のモジュレーターは、炭酸脱水酵素阻害薬である。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターは、核κBリガンドの受容体活性化因子(RANKL)モジュレーターである。特定の例において、骨再構築のモジュレーターは、COX-2インヒビターである。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターはタンパク質プレニル化のインヒビターである。特定の例において、骨再構築のモジュレーターは、5‐リポキシゲナーゼインヒビターである。いくつかの例において、骨再構築のモジュレーターは、TNFのインヒビターである。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターはロイコトリエンのインヒビターである。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターはサイトカインモジュレーターである。いくつかの例において、骨再構築のモジュレーターは、TSG‐6のインヒビターである。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターは、TGFβのモジュレーターである。いくつかの例において、骨再構築のモジュレーターは、一酸化窒素(nitiric oxide)シンターゼインヒビターである。いくつかの実施形態において、骨再構築のモジュレーターは、アセチルシステインである。特定の実施形態において、骨再構築のモジュレーターは、アロマターゼのモジュレーターである。いくつかの例において、骨再構築のモジュレーターはWO/2008/027880に開示されているようなストロンチウムベースの化合物であり、核文献は開示された内容のために引用によって本明細書に組み入れられる。
本明細書に開示の製剤の用途のために、破壊された、委縮した、機能不全の、損傷した、脆弱な、または欠けている耳の構造体に起因する難聴及び/又は平衡障害(例えばメニエール病、内リンパ水腫、前庭ニューロン炎)を処置または改善するための薬剤が予期される。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために、バリア(例えば、細胞、脂質マトリックス、細胞間マトリックス、デスモゾーム)の分解により、中耳及び/又は内耳の中への耳の活性剤の貫通を促進する薬剤が予期される。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために、抗微生物の薬剤(例えば、耳の構造体への微生物の付着性を阻害する薬剤)として作用する薬剤が予期される。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために、耳(例えば、外耳、中耳および内耳)の内の流体(例えば粘液および膿)及び/又は耳垢の蓄積に起因する難聴または聴覚減退を処置または改善するための薬剤が予期される。従って、いくつかの実施形態は、耳の構造体(例えばニューロン、膜、軟骨、骨、内リンパ、外リンパ)の変性に関与する薬剤の使用を組み入れる。
いくつかの実施形態において、アナフィラトキシンモジュレーターは、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、アナフィラトキシンモジュレーターは、C5aのアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、C5aアンタゴニストは、黄色ブドウ球菌(CHIPS)、PMX53(AcF[OP‐DCha‐WR])、PMX205(HC‐[OPdChaWR])、PMX273(AcF[OP‐DPhe‐WR])、PMX201(AcF[OP‐DCha‐WCit])、PMX218(HC‐[OPdPheWR])、C089(NMePhe‐リースプロ‐dCha‐X‐dArg)、L‐156,602(Dアラニン(RS、2R、5R、6R)‐テトラヒドロ‐R,2-ジヒドロキシ‐R,6‐ジメチル‐5‐[(2S)‐2‐メチルブチル]‐(2H‐ピラン‐2‐アセチル‐(3S)‐3‐ヒドロキシ‐ピリダジンカルボニル‐N‐ヒドロキシ‐L‐アラニルグリシル‐(L‐ロイシル‐(3R) ‐ヘキサヒドロ‐3‐)(3S)‐ヘキサヒドロ‐3‐ピリダジンカルボニル‐N‐ヒドロキシ‐,(7f2)‐ラクトン(CAS#;125228‐51‐5)、C5aRAM、C5aRADの走化性阻害タンパク質、またはそれらの組み合わせである。特定の例において、C5aアンタゴニストはC5aRに結合し、その結果としてC5aの結合に拮抗する。特定の例において、CHIPSは、マクロファージ状のC5aレセプター(C5aR)に結合し、それによってマクロファージのC5aに誘発された走化性を阻害する。特定の例において、C5aRAMおよびC5aRADは、C5aのC末端の変異に由来する。
いくつかの実施形態において、補体活性化剤はそれを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、補体活性化剤は、GR‐2II、ペクチンのアラビノガラクタン(例えば、AGIIa、またAGIIb‐1)、ペクチン(例えば、AR‐2IIa、AR‐2IIb、AR‐2IIcおよびAR‐2IId)、CVFまたはそれらの組み合わせである。特定の例において、AR‐2IIa、AR‐2IIbおよびAR-2IIcは、副経路ではなく古典経路経由で補体系を活性化する。
いくつかの実施形態において、補体成分1(C1)モジュレーターは、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、補体C1モジュレーターは、C1インヒビターである。特定の例において、C1インヒビターは液相のC1活性化を防ぐ。特定の例において、C1インヒビターの投与は再潅流傷害を防ぐ。いくつかの実施形態において、硫酸デキストランはそれを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、C1インヒビターは、硫酸デキストランの前に、後に、または同時に投与される。特定の例において、硫酸デキストランはC1インヒビターを強化する。
いくつかの実施形態において、1型補体レセプター(CR1)は、それを必要とする被験体に投与される。C3bおよびC4bに結合することによって、 CR1は、免疫複合体の食作用およびクリアランスを促進する。さらに、それは古典経路と副経路の両方を阻害する。特定の例において、CR1は、C3とC5の両方のための崩壊促進因子として働く。さらに、ある例において、CR1はI因子補助因子として働く。
いくつかの実施形態において、1型補体レセプター関連の遺伝子/タンパク質y(Crry)は、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、組み換え型のCrry(Crry-Ig)はそれを必要とする被験体に投与される。Crryは古典経路と副経路の両方を阻害する。特定の例において、Crryは、C3とC5の両方のための崩壊促進因子として働く。
さらに、特定の例において、CrryはI因子補助因子として働く。
いくつかの実施形態において、C3転換酵素モジュレーターは、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、C3転換酵素モジュレーターは、フカンである。いくつかの実施形態において、フカンは、褐海藻(例えば褐藻類、アスコフィラムノドサムおよびカジメクロメ)から抽出される。特定の例において、フカンは、部分的にまたは完全に古典経路を抑止する。特定の例において、fucanは、部分的にまたは完全に副経路を抑止する。いくつかの実施形態において、フカンは、BS8である。特定の例において、BS8は、C1活性化を妨害することによって、部分的にまたは完全にC4bC2aの形成を阻害する。特定の例において、BS8は、C4切断を妨害することによって、部分的にまたは完全にC4bC2aの形成を阻害する。特定の例において、BS8は、C3bへのB因子の結合を妨害することによって、およびプロパージンの結合を阻害することによって、部分的または完全にC3Bbを阻害する。
いくつかの実施形態において、C5転換酵素モジュレーターはそれを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、C5転換酵素モジュレーターは、抗補体成分の5つの(C5)のネズミのモノクローナルである。特定の例において、抗C5 mAbは、部分的にまたは完全にC5転換酵素によってC5の開裂を阻害する。特定の例において、抗C5 mABは、C5aの形成を阻害する。特定の例において、抗C5 mAbは、部分的にまたは完全にC5bの形成を阻害し、したがってMACの形成を阻害する。特定の例において、抗C5 mABは、C3の開裂を阻害しない。いくつかの実施形態において、抗C5 mABはN19/8 mAbの可変領域に由来する。特定の例において、抗C5 mABの投与は自己免疫疾患を改善する。特定の例において、抗C5 mABは、部分的にまたは完全にCD11bアップレギュレーションを阻害する。特定の例において、P-セレクチン発現血小板の数を減少させる。特定の例において、抗C5 mABは、生理血小板凝集の形成を少なくする。いくつかの実施形態において、C5抗体は、ペキセリズマブである。
いくつかの実施形態において、CD55はそれを必要とする被験体に投与される。解離促進因子(DAF)として知られているCD55はC4bとC3bの両方を結合する。特定の例において、C4bへのCD55の結合は、古典経路のC3転換酵素を分離し、故に、古典的なC5転換酵素の形成をまた阻害する。特定の例において、C3bへのCD55の結合は、副経路のC3およびC5転換酵素を分離する。いくつかの実施形態において、CD55タンパク質は可溶性のタンパク質(sCD55)である。いくつかの実施形態において、sCD55はそれを必要とする被験体に投与される。
いくつかの実施形態において、CD59タンパク質はそれを必要とする被験体に投与される。特定の例において、CD59は、C8とC9に結合し、それによってC5bC6C7複合体へのそれらの結合を防ぐことにより、MACの形成を阻害する。いくつかの実施形態において、可溶性のCD59(sCD59)タンパク質はそれを必要とする被験体に投与される。
いくつかの実施形態において、CD59/CD55融合タンパク質はそれを必要とする被験体に投与される。特定の例において、CD59サブユニットは、C8とC9に結合しそれによってC5bC6C7複合体へのそれらの結合を防ぐことにより、MACの形成を阻害する。特定の例において、CD59/CD55融合タンパク質は、MAC形成を防ぎ、そして、またC5転換酵素の形成を防ぐ、またはC5転換酵素の活性を抑制する。特定の例において、CD55サブユニットは、C4bに結合し、それによって古典経路のC3転換酵素を分離し、古典的C5転換酵素の形成を阻害する。特定の例において、CD55サブユニットは、C3bに結合し、副経路のC5転換酵素を分離する。
いくつかの実施形態において、CD55/MCP融合タンパク質は、それを必要とする被験体に投与される。特定の例において、CD55サブユニットは、C4bに結合し、それによって、古典経路のC3転換酵素を分離し、古典的C5転換酵素の形成を阻害する。特定の例において、CD55サブユニットは、C3bに結合し、それによって、副経路のC5転換酵素を分離する。特定の例において、MCP(膜補助因子タンパク質(Membrane Cofactor Protein)、またはCD46)サブユニットは、I因子の補助因子である。特定の例において、MCPサブユニットは、I因子を活性化して、古典経路のC3転換酵素及び/又は副経路のC3転換酵素の不活性化を誘導する。いくつかの実施形態において、CD55/MCP融合タンパク質は、可溶性のタンパク質sCD55/MCP(補体活性化ブロッカー‐2、CAB‐2)である。特定の例において、CAB‐2は、CD55だけが投与された場合、MCPだけが投与された場合、またはCD55とMCPが組み合わせて投与された場合のいずれと比較しても、転換酵素(例えばC3とC5)のより大きな拮抗作用を示す。特定の例において、CAB‐2は、インビボでの補体活性化を阻害する。
いくつかの実施形態において、D因子モジュレーターは、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、D因子モジュレーターはD因子アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、D因子アンタゴニストは、BCX‐1470(2‐アミジノ‐6‐(2‐チオフェンカルボキシ)ベンゾチオフェンメタンスルフォナート)、FUT‐175(6‐アミジノ‐2‐ナフチルp‐グアニジノベンゾアートジメタン‐スルホン酸塩、またはそれらの組み合わせである。特定の例において、D因子アンタゴニストは、D因子がB因子に結合し、B因子を切断する能力に拮抗することにより、副経路流体相C3転換酵素の形成を阻害する。
いくつかの実施形態において、因子Iプロテアーゼおよびその補助因子は、それを必要とする被験体に投与される。特定の例において、I因子は、補助因子に結合された時、C3b及び/又はC4bを切断し、それによって、それらを不活性化する。C4b(iC4b)の不活性化は、古典経路のC3転換酵素の活性を阻害し、それによって、古典的C5転換酵素の形成をまた阻害する。さらに、C3b(iC3b)の不活性化は、副経路のC3およびC5転換酵素の活性を阻害する。
いくつかの実施形態において、ヘパリンまたはその誘導体(例えばLU 51198)は、それを必要とする被験体に投与される。特定の例において、ヘパリンは、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C1INH、I因子、H因子、B因子およびP因子と相互作用する。特定の例において、ヘパリンは、部分的にまたは完全に、副経路C3転換酵素(C3Bb)および古典経路C3転換酵素(C4bC2a)の形成を阻害する。
いくつかの実施形態において、MACモジュレーターは、それを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、MACモジュレーターは、クラステリン、ビトロネクチンである。特定の例において、クラステリンは、部分的にまたは完全に、流体相のMACの形成を阻害する。特定の例において、ビトロネクチンは、部分的にまたは完全に流体相のMACの形成を阻害する。
いくつかの実施形態において、MIFモジュレーターはそれを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、MIFモジュレーターは、MIFのインヒビター及び/又はアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、MIFは、炎症を減少させる。いくつかの実施形態において、MIFモジュレーターは、サイトカイン(例えばTNF‐αおよびIL‐8)の生成をダウンレギュレートする。いくつかの実施形態において、MIFモジュレーターは、OMEの症状を改善する。いくつかの実施形態において、MIFのインヒビター及び/又はアンタゴニストは、抗MIF抗体である。特定の例において、抗MIF抗体の投与は、TNF‐αおよびIL‐8の生成を減少させる。いくつかの実施形態において、MIFのインヒビター及び/又はアンタゴニストはメトホルミンである。特定の例において、メトホルミンの投与は、血漿MIF濃度を減少させる。いくつかの実施形態において、MIFのインヒビター及び/又はアンタゴニストは、ISO‐1((S,R)‐3(4‐ヒドロキシフェニル)‐4,5‐ジヒドロ‐5‐イソオキサゾール酢酸メチルエステル)である。特定の例において、ISO‐1の投与は、TNF‐αおよびIL‐8の生成を減少させる。いくつかの実施形態において、MIFのインヒビター及び/又はアンタゴニストは、2‐[(4‐ヒドロキシベンジリデン)アミノ]‐3(1H‐インドール‐3‐イル)プロピオン酸メチルエステルである。いくつかの実施形態において、MIFのインヒビター及び/又はアンタゴニストは、NAPQI(N‐-アセチル‐p‐ベンゾキノンイミン)である。いくつかの実施形態において、MIFのインヒビター及び/又はアンタゴニストは、AVP-28225(Avanir Pharmaceuticals)である。
いくつかの実施形態において、抗プロパージン抗体はそれを必要とする被験体に投与される。いくつかの実施形態において、抗プロパージン抗体は、モノクローナル抗体である。特定の例において、抗プロパージンは、副経路の不安定なC3転換酵素(C3Bb)の安定化を阻害する。特定の例において、抗プロパージン抗体は、副経路C5転換酵素(C3BbC3)の形成を阻害する。特定の例において、抗プロパージン抗体は、MACの形成を阻害する。
いくつかの実施形態において、補体モジュレーターは、グリチルリチン、グリシレチン酸またはそれらの組み合わせである。特定の例において、グリシレチン酸は、C2を調節し、それによって、古典経路C3転換酵素の生成を調節する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約1%である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約2%である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約3%である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約4%である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約5%である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約10%である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約15%である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約20%である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約25%である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約30%である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約40%である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約50%である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約60%である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約70%である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約80%である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬品組成物またはデバイスにおける耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の濃度は、組成物の体重の約90%である。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の製剤は、さらなる耳用活性剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の製剤は、さらなる活性剤の投与の前に、さらなる活性剤の投与の間に、またはさらなる活性剤の投与の後に投与される。いくつかの実施形態において、さらなる耳用活性剤は、抗ヒスタミン剤、GABA受容体モジュレーター、神経伝達物質再取込みインヒビター、抗コリン薬、局所麻酔薬、MAPK/JNKカスケードのインヒビター、カルシウムチャンネルブロッカー、ナトリウムチャンネルブロッカー、HOのアゴニスト、カスパーゼのアンタゴニスト、カルパインのアンタゴニスト、サーチュインのアゴニスト、Srcアンタゴニスト、カルバマート、γ分泌酵素インヒビター、グルタミン酸受容体モジュレーター、成長因子、耳毒性の薬剤、甲状腺ホルモン受容体モジュレーター、TRPVモジュレーター、鎮吐作用の薬品、抗菌剤、防腐剤、酸化防止剤、TNFアンタゴニスト、TNF‐α変換酵素インヒビター、IKKインヒビター、カルシニューリンインヒビター、toll様受容体インヒビター、インターロイキンインヒビター、NOSインヒビター、血小板活性化因子アンタゴニストまたはそれらの組み合わせである。
抗コリン薬は、本明細書に開示の製剤中に任意に使用される。抗コリン薬としては、グリコピロレート、ホマトロピン、スコポラミンまたはアトロピンが挙げられる。
制吐剤は、本明細書に開示の製剤中に任意に使用される。制吐剤としては、プロメタジン、プロクロルペラジン、トリメトベンズアミドおよびトリエチルペラジン(triethylperazine)が挙げられる。他の制吐剤としては、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロンおよびパロノセトロンのような5HT3アンタゴニスト;およびドロペリドールのような神経弛緩薬が挙げられる。さらに、制吐剤としては、メクリジンのような抗ヒスタミン剤;パーフェナジンのようなフェノチアジンおよびチエチルペラジン;ドンペリドン、プロペリドール(properidol)、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミドまたはそれらの組み合わせを含むドーパミン拮抗薬;ドロナビノール、ナビロン、サティベックスまたはそれらの組み合わせ;カンナビノイド;スコポラミンを含む抗コリン薬;およびデクサメタゾーンを含むステロイド;トリメトベンズアミン(trimethobenzamine)、エメトロール(emetrol)、プロポフォール、ムシモールまたはそれらの組み合わせが挙げられる。
抗ヒスタミン剤は、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。抗ヒスタミン剤は、メクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ロラタジン、クエチアピン、ピリラミン、ピペロキサン、アンタゾリン、カルビノキサミン、ドキシルアミン、クレマスチン、フェニラミン、クロルフェナミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニルアミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルサイクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジン、アリメマジン、トリメプラジン、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、オキサトミド、ベタヒスチン二塩化水素化物を含むが、これらに限定されない。
抗菌剤もまた、本明細書に開示の製剤と共に有用なものとして熟考される。抗菌剤の例は、バクテリア、菌類または寄生生物を含む微生物を阻害または根絶するために働く薬剤を含む。特定の抗菌剤は、特定の微生物を除去するために使用され得る。従って、熟練した開業医は、どの抗菌剤が、同定された微生物または発現した兆候に依存して、関連性があるかまたは有用であるか分かるだろう。抗菌剤は、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤および駆虫薬を含む。
バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン(ticarcillan)、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン(trovfloxacin)、マフェナイド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、
スルファニルアミド(sulfanimilimde)、スルファサラジン(sulfsalazine)、スルフイソキサゾール(sulfsioxazole)、トリメトプリム、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン(oxtetracycline)、テトラサイクリン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジンアミド、キヌプリスチン(quinuspristin)/ダルホプリスチン、リファンピン、チニダゾール、
またはそれらの組み合わせを含み得る。
抗酸化物も、本明細書に開示の製剤と共に有用なものとして熟考され、耳のニューロン及び/又は有毛細胞の変性を調節する薬剤である。従って、いくつかの実施形態は、酸化防止剤の使用を組み入れる。いくつかの実施形態において、酸化防止剤は、ビタミンC、N-アセチルシステイン、ビタミンE、エブセレン(2‐フェニル‐1,2‐ベンズイソセレナゾール‐3(2H) ‐オン)( PZ 51またはDR3305とも呼ばれる)、L-メチオニン、イデベノン(2‐ (10‐ヒドロキシデシル) ‐ 5,6‐ジメトキシ‐3‐メチル‐シクロヘキサ‐2,5‐ジエン‐1,4‐ジオン)である。
本明細書に開示の製剤と共に有用なものとして、防腐剤も熟考される。防腐剤は、酢酸、ホウ酸、ゲンチアナバイオレット、過酸化水素、過酸化カルバミド、クロルヘキシジン、食塩水、マーキュロクロム、ポビドンヨード、ポリヒドロキシンヨウ素(polyhyroxine iodine)、クレシル酸塩および酢酸アルミニウム、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
カルシウムチャンネルブロッカーは、本明細書に開示の製剤と共に任意に使用される。代表的なカルシウムチャンネルブロッカーは、ベラパミル、ニモジピン、ジルチアゼム、オメガ‐コノトキシン、GVIA、アムロジン、フェロジピン、ラシジピン、ミベフラジル、NPPB(5-ニトロ-2-(3-フェニルプロピルアミノ)安息香酸)、フルナリジンまたはそれらの組み合わせを含む。
カスパーゼアンタゴニストは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。カスパーゼアンタゴニストは、z‐VAD‐FMK(ベンジルオキシカルボニル‐Val‐Ala‐Asp(OMe)‐フルオロメチルケトン);z‐LEHD‐FMK(ベンジルオキシカルボニル‐Leu‐Glu(OMe)‐His‐Asp(OMe)‐フルオロメチルケトン);B‐D‐FMK(boc‐アスパルチル(Ome)‐フルオロメチルケトン);AcLEHD‐CHO(N‐アセチル‐Leu‐Glu‐His-Asp-CHO);AcIETD‐CHO(N‐アセチル‐Ile‐Glu‐Thr‐Asp-CHO);z‐IETD‐FMK(ベンジルオキシカルボニル‐Ile‐Glu(OMe)‐Thr‐Asp(OMe)‐フルオロメチルケトン));FAM‐LEHD‐FMK(ベンジルオキシカルボニル‐Leu‐Glu‐His‐Asp‐フルオロメチルケトン);FAM‐LETD‐FMK(ベンジルオキシカルボニル(Leu‐Glu‐Thr‐Asp‐フルオロメチルケトン);Q‐VD‐OPH(キノリン‐Val-Asp-CH2‐O‐PH);またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
カルシニューリンインヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。カルシニューリンインヒビターのいくつかの例は、シクロスポリン、タクロリムスおよびピメクロリムスを含む。
カルパインアンタゴニストは、本明細書に開示の製剤と共に任意に使用される。抗コリン剤は、leupeptineをアンタゴニスト;PD‐150606(3‐(4‐ヨードフェニル)‐2‐メルカプト‐(Z)‐2‐プロペン酸);MDL‐28170(Z‐Val‐PHe‐CHO);カルペプチン;アセチル‐カルパスタチン;MG132(N‐[(フェニルメトキシ)カルボニル]‐L‐ロイシル‐N‐[(1S)‐1‐ホルミル‐3‐メチルブチル]‐L‐ロイシンアミド);MYODUR;BN82270(Ipsen);BN2204(Ipsen);またはそれらの組み合わせを含むが、これに限定されない。
カルバメートは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。カルバメートの例は、2-フェニル-1,2-エタンジオールモノカルバメートおよびジカルバメート、それらの誘導体、及び/又はそれらの組み合わせを含む。
GABA受容体モジュレーターは、本明細書に開示の製剤と共に任意に使用される。例として、GABA受容体モジュレーターは、アルプラゾラム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ミダゾラム(idazolam)、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ガバペンチン、プレガバリン、ムシモールまたはバクロフェンを含む。
γ分泌酵素インヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。γ分泌酵素インヒビターは、限定されないが、LY450139(ヒドロキシルバレリル(hydroxylvaleryl)モノベンゾカプロラクタム)、L685458(1S‐ベンジル‐4R[1‐[1‐S‐カルバミル‐2‐フェネチルカルバモイル)‐1S‐3‐メチルブチルカルバモイル]‐2R‐ヒドロキシ‐5‐フェニルペンチル}カルバミン酸tert‐ブチルエステル);LY411575(N2‐[(2S)‐2‐(3,5‐ジフルオロフェニル)‐2‐ヒドロキシエタノイル]‐N1[(7S)‐5‐メチル‐6‐オキソ‐6,7‐ジヒドロ‐5H‐ジベンゾ[bid]アゼピン‐7イル]‐L‐アラニンアミド)、MK‐0752(メルク)、タレンフルルビル、及び/又はBMS‐299897(2‐ [(1R)‐1‐ [(4‐クロロフェニル)スルホニル(sulfony)](2,5‐ジフルオロフェニル)アミノ]エチル]‐5‐フルオロベンゼンプロパン酸)を含む。
グルタミン酸受容体調節剤は、本明細書に開示の製剤と共に任意に使用される。いくつかの実施形態において、グルタミン酸受容体調節剤は、CNQX(6‐シアノ‐7‐ニトロキノキサリン‐2,3‐ジオン;NBQX(2,3‐ジヒドロキシ‐6‐ニトロ‐7‐スルファモイル‐ベンゾ[f]キノキサリン‐2,3‐ジオン);DNQX(6,7‐ジニトロキノキサリン‐2,3‐ジオン);キヌレン酸;2,3‐ジヒドロキシ‐6‐ニトロ‐7‐スルファモイルベンゾ‐[f]キノキサリン;1‐アミノアダマンタン、 デキストロメトルファン、デキストロルファン、イボガイン、ケタミン、亜酸化窒素、フェンシクリジン、リルゾール、チレタミン、メマンチン、ジゾシルピン、アプチガネル、レマシミド(remacimide)、7‐クロロカイヌレナート(chlorokynurenate)、DCKA(5,7‐ジクロロキヌレン酸)、キヌレン酸、1‐アミノシクロプロパンカルボキシル酸(ACPC)、 AP7(2‐アミノ‐7‐ホスホノヘプタン酸)、 APV (R‐2‐アミノ‐5‐ホスホノペンタノアート)、CPPene(3‐[(R)‐2‐カルボキシピペラジン‐4‐イル]‐プロプ‐2‐エニル‐1‐ホスホン酸);(+) ‐(1S、2S)‐1‐(4‐ヒドロキシ‐フェニル)‐2‐(4‐ヒドロキシ‐4‐フェニルピペリジノ)‐1‐プロパノール);(1S、2S)‐1‐(4‐ヒドロキシ‐3‐メトキシフェニル)‐2‐(4‐ヒドロキシ‐4‐フェニルピペリジン(phenylpiperi‐dino))‐1‐プロパノール);(3R、4S)‐3‐(4‐(4‐フルオロフェニル)‐4‐ヒドロキシピペリジン‐1‐イル‐)‐クロマン‐4,7‐ジオール;(1R※、 2R※)‐1‐(4‐ヒドロキシ‐3‐メチルフェニル)‐2‐(4‐(4‐フルオロ‐フェニル)‐4‐フェニルピペラジン‐1‐イル)‐プロパン‐1‐オール‐メシル酸;LY389795((‐)‐2‐チア‐4‐アミノビシクロ‐ヘキサン‐4,6‐ジカルボン酸);LY379268((‐)‐2‐オキサ‐4‐アミノビシクロ‐ヘキサン‐4,6‐ジカルボン酸);LY354740(+)‐2‐アミノビシクロ‐ヘキサン‐2,6ジカルボキシレート);DCG‐IV((2S,2’R,3’R)‐2‐(2’,3’‐ジカルボキシシクロプロピル)グリシン);2R,4R‐APDC(2R,4R‐4‐アミノピロリジン‐2,4‐ジカルボン酸)、(S)‐3C4HPG((S)‐3‐カルボキシ‐4‐ヒドロキシフェニルグリシン);(S)‐4C3HPG((S)‐4‐カルボキシ‐3‐ヒドロキシフェニルグリシン);L‐CCG‐I((2S,1'S,2'S)‐2‐(カルボキシシクロプロピル)グリシン);ACPT‐I((1S,3R,4S)‐1‐アミノシクロペンタン‐1,3,4‐トリカルボン酸);L‐AP4(L ‐(+) 2‐アミノ‐4‐ホスホノ酪酸);(S) ‐3,4‐DCPG((S)‐3,4‐ジカルボキシフェニルグリシン;(RS)‐3,4‐DCPG((RS)‐3,4‐ジカルゴキシフェニルグリシン;(RS)‐4‐ホスホノフェニルグリシン((RS)(PPG));AMN082(,N’‐ビス(ジフェニルメチル)‐1,2‐エタンジアミン二塩化水素化物);DCG‐IV((2S,2’ R,3’R)‐2‐(2’,3’‐ジカルボキシシクロプロピル)グリシン);3,5‐ジメチルピロール‐2,4‐ジカルボン酸2‐プロピルエステル4‐(1,2,2‐トリメチル‐プロピル)エステル(3,5‐ジメチルPPP); 3,3’‐ジクロロベンズアルダジン(DFB)、3,3’‐ジメトキシベンズアルダジン(dimlethoxybenzaldazine)(DMeOB)、3, 3’‐ジフルオロベンゾアルダジン (DCB)、およびMol.Pharmacol.2003,64,731-740で開示されたmGluR5の他のアロステリックモジュレーター;(E)‐6‐メチル‐2‐(フェニルジアゼニル)ピリジン‐3‐オール(SIB 1757);(E)‐2‐メチル‐6‐スチリルピリジン(SIB 1893);2‐メチル‐6‐(フェニルエチニル)ピリジン(MPEP)、2‐メチル‐4‐((6‐メチルピリジン‐2‐イル)エチニル)チアゾール(MTEP);7‐(ヒドロキシイミノ基)シクロプロパ[b]クロメル‐1 ‐カルボキシラートエチルエステル(CPCCOEt)、 N‐シクロヘキシル‐3‐メチルベンゾ[d]チアゾロ [3,2‐a]イミダゾール‐2‐カルボキサミド(YM‐298198) 、トリシクロ[3.3.3.1]ノナニキノキサリン‐2‐カルボキサミド(NPS 2390);6‐メトキシ‐N‐(4‐メトキシフェニル)キナゾリン‐4‐アミン(Ly 456239);WO2004/058754とWO2005/009987で開示されたmGluR1アンタゴニスト;2‐(4‐(2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐2‐イルアミノ)‐5,6,7,8‐テトラヒドロキナゾリン(tetrahydroquinazolin)‐2‐イルチオ)エタノール;3‐(5‐(ピリジン‐2‐イル)‐2H‐テトラゾル‐2‐イル)ベンゾニトリル、2‐(2‐メトキシ‐4‐(4‐(ピリジン‐2‐イル)オキサゾール‐2‐イル)フェニル)アセトニトリル;2‐(4‐(ベンゾ[d]オキサゾール‐2‐イル)‐2‐メトキシフェニル)アセトニトリル;6‐(3‐メトキシ‐4‐(ピリジン‐2‐イル)フェニル)イミダゾ[2,1‐b]チアゾール;(S)‐(4‐フルオロフェニル)(3‐(3‐(4‐フルオロフェニル)‐1,2,4‐オキサジアゾル‐5‐イル)ピペリジン‐1‐イル)メタノン(ADX47273)、及び/又はそれらの組み合わせを含む。
成長因子は、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。代表的な成長因子は、脳由来神経栄養因子(BDNF)、繊毛の神経栄養因子(CNTF)、グリア細胞株由来の神経栄養因子(GDNF)、ニューロトロフィン‐3、ニューロトロフィン‐4、及び/又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、成長因子は、繊維芽細胞成長因子(FGF)、インシュリン様増殖因子(IGF)、上皮成長因子(EGF)、血小板由来の成長因子(PGF)及び/又はそれらのアゴニストである。
HO‐1のアゴニストは、本明細書に開示の製剤と共に任意に使用される。HO‐1のアゴニストは、限定されないが、ピペリン、ヘミン、及び/又はブラジリンを含む。
IKKインヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。IKKインヒビターの例は、SPC-839、PS-1145、BMS-345541およびSC-514を含む。
インターロイキンインヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。いくつかの実施形態において、インターロイキンインヒビターは、WS-4(IL-8に対する抗体);[SerIL‐8] 72;または[Ala IL‐8]77(米国特許第5,451,399号参照、これは、これらのペプチドに関係する開示のための参照によって本明細書に組み入れられる);IL‐1RA;SB265610 (N‐(2‐ブロモフェニル)‐N’‐(7‐シアノ‐1H‐ベンゾトリアゾール‐4‐イル)尿素);SB225002 (N‐(2‐ブロモフェニル)‐N’‐(2‐ヒドロキシ‐4‐ニトロフェニル)尿素); B203580S(4‐(4‐フルオロフェニル)‐2‐(4‐メチルスルフィニルフェニル‐5‐(4‐ピリジル)1Hイミダゾール);SB272844(GlaxoSmithKline); SB517785(GlaxoSmithKline); SB656933(GlaxoSmithKline);Sch527123(2‐ヒドロキシ‐N,N‐ジメチル‐3‐({2‐[[(R)‐1‐(5‐メチル‐フラン‐2‐イル)‐プロピル]アミノ]‐3,4‐ジオキソ‐シウロブタ(cyclobut)‐1‐エニルアミノ}‐ベンズアミド);PD98059(2‐(2‐アミノ‐3‐メトキシフェニル)‐4H‐1‐ベンゾピラン‐4‐オン);レパリキシン;N‐[4‐クロロ‐2‐ヒドロキシ‐3‐(ピペラジン‐l‐スルフォニル)フェニル]‐N'‐(2‐クロロ‐3‐フルオロフェニル)尿素p‐トルエンスルフォナー (WO/2007/150016を参照、これは、この化合物に関する開示のために参照によって本明細書に組み入れられる);シベレスタット;bG31P(CXCL8(3‐74)K11R/G31P);バシリキシマブ;ミクロスポリンA;SDZ RAD(40‐O ‐(2‐ヒドッロキシエチル)‐ラパマイシ);FR235222(Astellas Pharma); ダクリズマブ;アナキンラ;AF12198(Ac‐Phe‐Glu‐Trp‐Thr‐Pro‐Gly‐Trp‐Tyr‐Gln‐L‐アゼチジン‐2‐カルボニル‐Tyr‐Ala‐Leu‐Pro‐Leu‐NH2);またはそれらの組み合わせを含む。
局所麻酔薬は、本明細書に開示の製剤と共に任意に使用される。局所麻酔薬は、ベンゾカイン、カルチカイン、シンコカイン、シクロメチカイン、リドカイン、プリロカイン、プロポキシカイン(propxycaine)、プロパラカイン、テトラカイン、トカイニド、またトリメカインを含むが、これらに限定されない。
MAPK/JNKシグナル伝達カスケードのインヒビターは、本明細書に開示の製剤と共に任意に使用される。MAPK/JNKシグナル伝達カスケードの代表的なインヒビターは、ミノサイクリン、SB‐203580(4‐(4‐フルオロフェニル)‐2‐(4‐メチルスルフィニルフェニル)‐5‐(4‐ピリジル)1H‐イミダゾール);PD 169316 (4‐(4‐フルオロフェニル)‐2‐(4‐ニトロフェニル)‐5‐(4‐ピリジル)‐1H‐イミダゾール);SB 202190 (4‐(4‐フルオロフェニル)‐2‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐5‐(4‐ピリジル)1H‐イミダゾール);RWJ 67657 (4‐[4‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐(3‐フェニルプロピル)‐5‐(4‐ピリジニル)‐1H‐イミダゾル ‐2‐イル]‐3‐ブチン‐1‐オール);SB 220025 (5‐(2‐アミノ‐4‐ピリミジニル)‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐(4‐ピペリジニル)イミダゾール);またはそれらの組み合わせを含む。ミノサイクリンは、p38 MAPKリン酸化の誘導の阻害により、耳毒性の抗生物質ゲンタマイシンによる処置の後に起こる耳の有毛細胞のアポトーシスを防ぐ。いくつかの実施形態において、MAPK/JNKシグナル伝達カスケードに拮抗する薬剤は、D-JNKI-1(D)(hJIP175‐157‐DPro‐DPro‐HIV-TAT57‐48)、SP600125(アントラ[1,9‐cd]ピラゾル‐6(2H)‐オン)、JNKインヒビターI(L)(HIV‐TAT48‐57‐PP‐JBD20)、JNKインヒビターIII (L)(HIV-TAT47‐57‐gaba‐cJunδ33‐57)、AS601245(1,3‐benzothiazol‐2‐イル (2‐[[2‐(3‐ピリジニル)エチル]アミノ]‐4‐ピリミジニル)アセトニトリル)、JNKインヒビターVI(H2N‐RPKRPTTLNLF‐NH2)、JNKインヒビターVIII(N‐(4‐アミノ‐5‐シアノ‐6‐エトキシピリジン‐2‐イル)‐2‐(2,5‐ジメトキシフェニル)アセトアミド)、JNKインヒビターIX(N‐(3‐シアノ‐4,5,6,7‐テトラヒドロ‐1‐ベンゾチエン(benzothien)‐2‐イル)‐1‐ナフトアミド)、ジクマロール(3,3’‐メチレンビス(4‐ヒドロキシクマリン))、SC‐236 (4‐[5‐(4‐クロロフェニル)‐3‐(トリフルオロメチル)‐1H‐ピラゾール‐1‐イル]ベンゼン‐スルフォンアミド);CEP‐1347(Cephalon)、CEP‐11004(Cephalon);またはそれらの組み合わせを含む。
神経伝達物質再取込みインヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。ほんの一例として、神経伝達物質再取込みインヒビターは、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、トリミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンを含む。
一酸化窒素合成酵素(NOS)インヒビターは、本明細書に開示の免疫調節製剤内において使用することが熟考される。NOSインヒビターはまた、耳嚢中で骨形成のインヒビターとして熟考される。NOSインヒビターは、ほんの一例として、アミノグアニジン、1‐アミノ‐2‐ヒドロキシグアニジンp‐トルエンスルフェート(Toluensulfate)、グアニジノエチルジスルフィド(GED)、メシル酸ブロモクリプチン、デクサメタゾーン、NG,NG‐ジメチル‐L‐アルギニン、二塩化水素化物、ジフェニレンヨードニウム塩化物、2‐エチル‐2‐チオイソ尿素、ハロペリドール、L‐N5 ‐ (1‐イミノエチル) オルニチン、MEG、S‐メチルイソチオ尿素硫酸塩(SMT)、S‐メチル‐L‐チオシトルリン、NG‐モノメチル‐L‐アルギニン、NG‐モノエチル‐D‐アルギニン、NG‐ニトロ‐L‐アルギニンメチルエステル、L‐NIL、NG‐ニトロ‐L‐アルギニンメチルエステル、L‐NNA、NG‐ニトロ‐L‐アルギニン(C‐NNA)7‐ニトロイミダゾール(Nitroindazole)、nNOSインヒビターI,1,3‐PBITU、L‐チオシトルリン、NG‐プロピル‐L‐アルギニン、SKF‐525A、TRIM、NG‐ニトロ‐L‐アルギニンメチルエステル(L‐NAME)、MTR‐105、L‐NMMA、BBS‐2、ONO‐1714およびそれらの組み合わせ含む。
耳毒性薬剤は、本明細書に開示の製剤と共に任意に使用される。代表的な耳毒性薬剤は、アミノグリコシド抗生物質(例えばゲンタマイシン、及びアミカシン)、マクロライド系抗生物質(e.gエリスロマイシン)、糖タンパク質抗生物質(例えばバンコマイシン)、ループ利尿薬(例えばフロセミド)サリチル酸およびニコチンを含む。
血小板活性化因子アンタゴニストも、本明細書に開示の免疫調節性製剤の使用のために熟考される。血小板活性化因子アンタゴニストは、ほんの一例として、カズレノン、ホマクチンG、ジンセノサイド、アパファント(4‐(2‐クロロフェニル)‐9‐メチル‐2[3(4‐モルホニリン‐3‐プロパノール‐1‐イル[6H チエノ[3.2‐f[[1.2.4] トリアゾロ]4,3‐1]]1.4] ジアゼピン)、A‐85783、BN‐52063、BN‐52021、BN‐50730 (テトラヘドラ‐4, 7,8,10メチル‐1(クロロ‐1フェニル) ‐6(メトキシ‐4フェニル‐カルバモイル)‐9ピリド [4’,3’‐4,5]チエノ [3,2f]チアゾロ‐1,2,4[4,3‐a]ジアゼピン‐1,4)、BN50739、SM‐12502、RP‐55778、Ro24‐4736、SR27417A、CV‐6209、WEB2086、WEB2170、14‐デオキシアンドログラホリド、CL184005、CV‐3988、TCV‐309、PMS‐601、TCV‐309およびそれらの組み合わせを含む。
サーチュインアゴニストは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。サーチュインアゴニストの例は、trans‐スチルベン、cis‐スチルベン、レスベラトロル、ピセタノール、ラポンチン、デオキシラポンチン、ブテイン、カルコン(chalcon);イソリクイリチゲニン(isliquirtigen);ブテイン;4,2’,4’‐トリヒドロキシカルコン;3,4,2’,4’,6’‐ペンタヒドロキシカルコン;フラボン、モリン、フィゼチン;ルテオリン;ケルセチン;ケンペロール;アピゲニン;ゴシペチン:ミリセチン;6‐ヒドロキシアピゲニン;5‐ヒドロキシフラボン;5,7,3’,4’,5’‐ペンタヒドロキシフラボン;3,7,3’,4’,5’‐ペンタヒドロキシフラボン;3,6,3’,4’‐テトラヒドロキシフラボン;7,3’,4’,5’‐テトラヒドロキシフラボン;3,6,2’,4’‐テトラヒドロキシフラボン;7,4’‐ジヒドロキシフラボン;7,8,3’,4’‐テトラヒドロキシフラボン;3,6,2’,3’‐テトラヒドロキシフラボン;4’‐ヒドロキシフラボン;5‐ヒドロキシフラボン;5,4’‐ジヒドロキシフラボン;5,7‐ジヒドロキシフラボン;ダイゼイン、ゲニステイン、ナリンゲニン;フラバノン;3,5,7,3’,4’‐ペンタヒドロキシフラバノン;塩化ペラルゴニジン、塩化シアニジン、塩化デルフィニジン、 (‐)‐エピカテキン(水酸基の位置:3、5、7、3’、4’);(‐)‐カテキン(水酸基の位置:3、5、7、3’、4’);(‐)‐ガロカテキン(水酸基の位置:3、5、7、3’、4’、5’)(+)‐カテキン(水酸基の位置:3、5、7、3’、4’);(+)‐エピカテキン(水酸基の位置:3,5,7,3’,4’); ヒノキチオール(b’‐ツジャプリシン;2‐ヒドロキシ‐4‐イソプロピル‐2,4,6‐シクロペンタトリエン‐1‐オン);L‐(+)‐エルゴチオネイン((S)‐a‐カルボキシ‐2,3‐ジヒドロ‐N,N,N‐トリメチル2‐チオキソ‐1H‐イミダゾール4‐エタンアミニウム分子内塩);カフェー酸フェニルエステル;MCI‐186(3‐メチル‐1‐フェニル‐2‐ピラゾリン‐5‐オン);HBED(N(N’‐ジ‐(2‐ヒドロキシベンジル)エチレンジアミン‐N,N’‐ジ酢酸●H2O;アンブロキソール(trans‐4‐(2‐アミノ‐3,5‐ジブロモベンジルアミノ)シクロヘキサン‐HCl;およびU‐83836E((‐)‐2‐((4‐(2,6‐ジ‐1‐ピロリジニル‐4‐ピリミジニル)‐1‐ピペラジニル(piperzainyl))メチル)‐3,4‐ジヒドロ‐2,5,7,8‐テトラメチル‐2H‐1‐ベンゾピラン‐6‐オール●2HCl);β‐1’‐5‐メチル‐ニコチンアミド‐2’‐デオキシリボース;β‐D‐1’‐5‐メチル‐ニコチンアミド(‐nico‐tinamide))‐2’‐デオキシリボフラノシド;β‐1’‐4,5‐ジメチル‐ニコチンアミド‐2’‐デオキシリボース(de‐oxyribose);またはβ‐D‐1’‐4,5‐ジメチル‐ニコチンアミド‐2’‐デオキシリボフラノシド;ジピリダモール、ZM336372 (3‐(ジメチルアミノ)‐N‐[3‐[(4‐ヒドロキシベンゾイル)‐アミノ]‐4‐メチルフェニル]ベンズアミド、カンプトテシン、クメストロール、ノルジヒドログアヤレト酸、エスクレチン、SRT‐1720(Sirtris)、SRT‐1460(Sirtris)、SRT‐2183(Sirtris)、それらのアナログ、またはそれらの組み合わせを含む。
ナトリウムチャネルブロッカーは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。ナトリウムチャネルブロッカーは、限定されないが、ビンポセチン((3a,16a)‐ エブルナメニン‐14‐カルボキシル酸エチルエステル;シパトリギン(2‐(4‐メチルピペラジン(Methylpiperazin)‐1‐イル)‐5‐(2,3,5‐トリクロロフェニル)‐ピリミジン‐4‐アミン;アミロライド(3,5‐ジアミノ‐N‐(アミノイミノメチル)‐6‐クロロピラジンカルボキサミドヒドロクロライド;カルバマゼピン(5H‐ジベンゾ[b,f] アゼピン‐5‐カルボキサミド;TTX(オクタヒドロ‐12‐(ヒドロキシメチル)‐2‐イミノ‐5,9:7,10a‐ジメタノo‐10aH‐[1,3]ジオキシシノ(dioxocino)[6,5‐d]ピリミジン‐4,7,10,11,12‐ペントール;RS100642(1‐(2,6‐ジメチル‐フェノキシ)‐2‐エチルアミノプロパンヒドロクロライド);メキシレチン((1‐(2,6‐ジメチルフェノキシ)‐2‐アミノプロパンヒドロクロライド));QX‐314(N‐(2,6‐ジメチルフェニルカルバモイルメチル) トリエチルアンモニウムブロミド);フェニトイン(5,5‐ジフェニルイミダゾリジン‐2,4‐ジオン);ラモトリジン(6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐1,2,4‐トリアジン‐3,5‐ジアミン);4030W92(2,4‐ジアミノ‐5‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐6‐フルオロメチルピリミジン);BW1003C87(5‐(2,3,5‐トリクロロフェニル)ピリミジン‐2,4‐(1.1 エタンスルフォネート);QX‐222(2‐[(2,6‐ジメチルフェニル)アミノ]‐N,N,N‐トリメチル‐2‐オキソエタンイミニウムクロライド);アンブロキソール(trans‐4‐[[(2‐アミノ‐3,5‐ジブロモフェニル)メチル]アミノ]シクロ(ヘキサノールヒドロクロライド);R56865(N‐[1‐(4‐(4‐フルオロフェノキシ)ブチル]‐4‐ピペリジニル‐N‐メチル‐2‐ベンゾ‐チアゾールアミン);ルベルゾール;アジュマリン((17R,21アルファ)‐アジュマラン ‐17,21‐ジオール;プロカインアミド(4‐アミノ(amno)‐N‐(2‐ジエチルアミノエチル)ベンズアミドヒドロクロライド;フレカイニド;リルゾール(riluzoleor);またはそれらの組み合わせを含む。
SRCアンタゴニストは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。Srcアンタゴニストも耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。Srcアンタゴニストは、限定されないが、1‐ナフチルPP1(1‐(1,1‐ジメチルエチル)‐3‐(1‐ナフタレン)‐1H‐ピラゾロ[3,4‐d]ピリミジン‐4‐アミン);ラベンダスチン A(5‐[[(2,5‐ジヒドロキシフェニル)メチル][(2‐ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]2‐ヒドロキシ安息香酸);MNS(3,4‐メチレンジオキシ‐b‐ニトロスチレン);PP1(1‐(1,1‐ジメチルエチル)‐1‐(4‐メチルフェニル)‐1H‐ピラゾロ[3,4‐d]ピリミジン‐4‐アミン);PP2(3‐(4‐クロロフェニル)1‐(1,1‐ジメチルエチル)‐1H‐ピラゾロ[3,4‐d]ピリミジン‐4‐アミン);KX1‐004(Kinex);KX1‐005(Kinex);KX1‐136(Kinex);KX1‐174(Kinex);KX1‐141(Kinex);KX2‐328(Kinex);KX1‐306(Kinex);KX1‐329(Kinex);KX2‐391(Kinex);KX2‐377(Kinex);ZD4190(Astra Zeneca;N‐(4‐ブロモ‐2‐フルオロフェニル)‐6‐メトキシ‐7‐(2‐(1H‐1,2,3‐トリアゾル‐1‐イル)エトキシ)キナゾリン‐4‐アミン) ;AP22408(Ariad Pharmaceuticals) ;AP23236 (Ariad Pharmaceuticals);AP23451(Ariad Pharmaceuticals);AP23464(Ariad Pharmaceuticals);AZD0530(Astra Zeneca);AZM475271(M475271;Astra Zeneca);ダサチニブ(N‐(2‐クロロ‐6‐メチルフェニル)‐2‐(6‐(4‐(2‐ヒドロキシエチル)‐ピペラジン‐1‐イル)‐2‐メチルピリミジン‐4‐イルアミノ)チアゾール‐5‐カルボキサミド);GN963(trans‐4‐(6,7‐ジメトキシキノキサリン(dimethoxyquinoxalin)‐2イルアミノ)シクロヘキサノールスルフェート);ボスチニブ(4‐((2,4‐ジクロロ‐5‐メトキシフェニル)アミノ)‐6‐メトキシ‐7‐(3‐(4‐メチル‐1‐ピペラジニル)プロポキシ)‐3‐キノリンカルボニトリル);CPG‐77675;またはそれらの組み合わせを含む。キナーゼのSrcファミリーのさらなるアンタゴニストの開示については、米国公開番号2006/0172971を参照。これは、それらの開示のために参照によって本明細書に組み入れられる。
TACEインヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。TACEインヒビターの例は、ニトロアルギニンアナログA、GW3333、TMI‐1、BMS‐561392、DPC‐3333、TMI‐2、BMS‐566394、TMI‐005、アプラタスタット、GW4459、W‐3646、IK‐682、GI‐5402、GI‐245402、BB‐2983、DPC‐A38088、DPH‐067517、R‐618およびCH‐138を含む。
甲状腺ホルモン受容体調節剤は、本明細書に開示の製剤と共に任意に使用される。いくつかの例において、甲状腺ホルモン受容体調節剤は、T3(3,5,3’‐トリヨード‐L‐サイロニン;KB‐141(3,5‐ジクロロ‐4‐(4‐ヒドロキシ‐3‐イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸);GC‐1 (3,5‐ジメチル‐4‐(4’‐ヒドロキシ‐3’‐イソプロピルベンジル)‐フェノキシ酢酸);GC‐24 (3,5‐ジメチル‐4‐(4’‐ヒドロキシ3’‐ベンジル)ベンジルフェノキシ酢酸;ソベチロン(sobetirome)(QRX‐431);4‐OH‐PCB106(4‐OH‐2’,3,3’,4’,5’‐ペンタクロロビフェニル;MB07811((2R,4S)‐4‐(3‐クロロフェニル)‐2‐[(3,5‐ジメチル‐4‐(4‐ヒドロキシ‐3‐イソプロピルベンジル基)フェノキシ)メチル]‐2‐オキシド ‐[1,3,2]‐ ジオキサホスホナン);MB07344(3,5‐ジメチル‐4‐(4‐ヒドロキシ‐3‐イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチルホスホン酸);またはそれらの組み合わせを含む。特定の例において、KB‐141;FAP‐1; ソベチロン(sobetirome);およびGC‐24は、TRβに対して選択的である。
Toll様受容体(TLR)インヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。例として、TLRインヒビターは、ST2抗体;sST2‐Fc;(機能的なネズミの可溶性ST2ヒトIgG1 Fc融合タンパク質; Biophysical Research Communications、29 December 2006、 vol. 351、no.4、940‐946を参照、これは、sST2‐Fcに関係する開示のために参照によって本明細書に組み入れられる);CRX‐526(Corixa);脂質IVA;RSLA(ロドバクター・スフェロイデスの脂質A);E5531(6‐O ‐ {2‐デオキシ‐6‐O‐メチル‐4‐O‐ホスホノ‐3‐O‐[(R)‐3‐Z‐ドデカ‐5‐エンドイルオキシデシル(endoyloxydecl)]‐2‐[3‐オキソ‐テトラデカノイルアミノ]‐β‐O‐ホスホノ‐α‐D‐グルコピラノースtetrasodium塩);E5564(α‐D‐グルコピラノース,3‐O‐デシル‐2‐デオキシ‐6‐O‐[2‐デオキシ‐3‐O‐[(3R)‐3‐メトキシデシル]‐6‐O‐メチル‐2‐[[(11Z)‐1‐オキソ‐11‐オクタデケニル]アミノ]‐4‐O‐ホスホノ‐β‐D‐グルコピラノシル]‐2‐[(1,3‐ジオキソテトラデシル)アミノ]‐1‐(ジヒドロゲンホスフェート), テトラナトリウム塩);化合物4a(ヒドロシンナモイルL‐バリルピロリジン; PNAS 、June 24、2003、vol.100、no. 13、7971‐7976を参照、これは、化合物4aと関係する開示のために参照によって本明細書に組み入れられる);CPG 52364(Coly Pharmaceutical Group);LY294002(2‐(4‐モルホリニル)‐8‐フェニル‐4H‐1‐ベンゾピラン‐4‐オン);PD98059(2‐(2‐アミノ‐3‐メトキシフェニル)‐4H‐1‐ベンゾピラン‐4‐オン);クロロキン;および免疫調節オリゴヌクレオチド (IROsに関する開示に関しては、米国特許出願公開第2008/0089883号を参照)を含む。
本明細書に開示の製剤と共に有用なものとして、抗TNF剤も熟考される。抗TNF薬剤はまた、耳嚢での骨再構築の調節に役立つものとして熟考される。抗TNF剤は、例として、エタネルセプト(ENBREL(登録商標))、インフリキシマブ(REMICADE(登録商標))、アダリムマブ(HUMIRA(登録商標))、およびゴリムマブ(CNTO 148)、TNF受容体(ペグ化された可溶性のTNF受容体タイプ1;Amgen);TNF結合因子(Onercept; Serono);TNF抗体(米国特許出願第2005/0123541号; 米国特許出願第2004/0185047号);p55 TNF受容体に対する単一ドメイン抗体(米国特許出願第2008/00088713号);可溶性のTNF受容体(米国特許出願第2007/0249538号);TNFに結合する溶解ポリペプチド(米国特許出願第2007/0128177号);TNF‐変換酵素インヒビター(Skotnicki et al.、Annual Reports in Medicinal Chemistry(2003)、38、153‐162);IKKインヒビター(Karin el al.、Nature Reviews Drug Discovery (2004)、3、17‐26)およびフラボン誘導体(米国特許出願第2006/0105967号)を含み、これらの全部はそのような開示のための参照によって組み入れられる。
エストロゲン受容体モジュレーターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用され、また耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。エストロゲン受容体モジュレーターは、限定されないが、アフィモキシフェン(afimoxifene)(4‐ヒドロキシタモキシフェン);アルゾキシフェン;バゼドキシフェン;クロミフェン;RelA(p65);ラソフォキシフェン;オルメロキシフェン;オスペミフェン(ospemifine);ラロキシフェン;タモキシフェン;GW5638;LY353381;ICI 182,780(フルベストラント、FASLODEX(登録商標));イソフラボン、およびSR16234を含む。
ビスホスホネートは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。ビスホスホネートは、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。ビスホスホネートの例は、エチドロネート(DIDRONEL(登録商標));クロドロネート(BONEFOS(登録商標));Tiludronate(SKELID(登録商標));パミドロネート(APD、AREDIA(登録商標));ネリドロネート;オルパドロネート;アレンドロネート(FOSFAMAX(登録商標));イバンドロネート (BONIVA(登録商標));リセドロネート(アクトネル(登録商標));ゾレドロネート(ZOMETA(登録商標))を含む。
炭酸脱水酵素インヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。炭酸脱水酵素インヒビターはまた、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。代表的な炭酸脱水酵素インヒビターは、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、メタゾラミド、ドルゾラミド、セゾラミド、トピラマート、MK‐927、MK‐417およびMK‐507を含む。
マトリックスメタロプロテアーゼインヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。マトリックスメタロプロテアーゼインヒビターはまた、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。マトリックスメタロプロテアーゼインヒビターは、Ro 28-2653;IAPL‐166;MMI270(CGS27023A)、COL-3(NSC-683551)、PG-530742、S-3304およびACZ885を含むが、これらに限定されない。
カテプシンKインヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。カテプシンKインヒビターおよび他のプロテアーゼインヒビターはまた、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。カテプシンKインヒビターの例は、バリカチブ、オダナカチブ(MK‐0822)、CRA‐013783/L‐006235、AAE581およびMK886を含む。他のプロテアーゼインヒビターは、例として、サキナビル(FORTOVASE(登録商標)、INVIRASE(登録商標));リトナビル(NORVIR(登録商標));インジナビル(GRIXIVAN(登録商標));ネルフィナビル(VIRACEPT(登録商標));アンプレナビル(AGENERASE(登録商標));ロピナビル(KALETRA(登録商標));アタザナビル(REYATAZ(登録商標));ホスアンプレナビル(LEXIVA(登録商標));チプラナビル(APTIVUS(登録商標));ダルナビル(PREZISTA(登録商標))およびシスタチンBを含む。
ロイコトリエンインヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用される。ロイコトリエンインヒビターはまた、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考され、例として、BAYX 1005、モンテルカスト、ザフィルルカスト、LY‐171,883(トメルカスト)およびジロートンを含む。
リポキシゲナーゼインヒビターは、本明細書に開示の製剤の中で任意に使用され、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。リポキシゲナーゼインヒビターは、アゼラスチン;ジエチルカルバマジン;ノルジヒドログアヤレト酸;ジロートン;A63162;およびA‐64077を含むが、これらに限定されない。他のタンパク質のプレニル化インヒビターも、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考され、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターR115777(ティピファニブ)、BMS‐214662、CP‐609,754およびSCH66336(ロナファーニブ)を含む。
RANKLインヒビターは、本明細書に開示の製剤の中で任意に使用され、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。代表的なRANKLモジュレーターは、デノスマブ(AMG‐162)およびSCIO‐469を含む。
アロマターゼインヒビターは、本明細書に開示の製剤の中で任意に使用され、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。アロマターゼインヒビターは、例として、40Hアンドロステンジオン;AROMASIN(登録商標)(エキセメスタン);FEMARA(登録商標)(レトロゾール);およびARIMIDEX(登録商標)(アナストロゾール) を含む。
COX‐2インヒビターは、本明細書に記載された製剤の中で任意に使用され、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。COX‐2インヒビターの例は、限定されないが、セレコキシブ (CELEBREX(登録商標))、ロフェコキシブ(VIOXX(登録商標))、バルデコキシブ(BEXTRA(登録商標));アスピリン;イブプロフェン、メロキシカムおよびナプロキセンを含む。
ACインヒビターは、本明細書に開示の製剤において任意に使用され、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。ACモジュレーターは、米国特許第6,541,450号(参照によって本明細書に組み入れられる)に開示されたアナログを含む副甲状腺ホルモンおよびそのアナログのようなホルモンを含む。
ホルモンは、本明細書に開示の製剤の中で任意に使用され、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。代表的なホルモンは、副甲状腺ホルモン(PTH) およびそのアナログ;ビタミンDおよびそのアナログ;カルシトニン;IL-6、CSFを含む成長因子;およびエストロゲンを含む。
PPARγモジュレーターは、本明細書に開示の製剤の中で任意に使用され、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。PPARγモジュレーターの制限しない例は、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、GW9662、SR-202、シグリタゾン、トログリタゾン、GW1929、およびGW7647を含む。
いくつかの実施形態において、標的(例えば、MAPK/JNKカスケードにおける遺伝子、カスパーゼ遺伝子、Src遺伝子、カルパイン遺伝子、Ca2+チャンネル遺伝子)の阻害またはダウンレギュレーションが所望される場合、RNA干渉は利用され得る。いくつかの実施形態において、標的を阻害またはダウンレギュレーションする薬剤は、siRNA分子である。特定の例において、siRNA分子は、RNA干渉(RNAi)によって標的の転写を阻害する。いくつかの実施形態において、標的に補足的な配列を備えた二重鎖RNA(dsRNA)分子が、(例えばPCRによって)生成される。いくつかの実施形態において、目標に補足的な配列を備えた20〜25bpのsiRNA分子が生成される。いくつかの実施形態において、20〜25bpのsiRNA分子は、各鎖の3’末端、および5’リン酸塩末端および3’ヒドロキシル末端上に2〜5bpのオーバーハング(overhang)を有する。いくつかの実施形態において、20〜25bpのsiRNA分子は、ブラントエンドを有する。RNA配列を生成するための技術については、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、second edition(Sambrook et al.、1989)およびMolecular Cloning:A Laboratory Manual、third edition(Sambrook and Russel、2001)、本明細書に「Sambrook」として共に引用されている);Current Protocols in Molecular Biology(F. M. Ausubel et al.、eds.、1987、2001を通じての補足を含む);Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry John Wiley & Sons, Inc.、New York、2000)を参照、これらは、そのような開示のために参照として本明細書に組み入れられる。
スタチン(あるいはHMG‐CoA還元酵素インヒビター)は、本明細書に開示の製剤の中で任意に使用され、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。スタチンは、例として、アトルバスタチン(LIPITOR(登録商標)、TORVAST(登録商標));セリバスタチン(LIPOBAY(登録商標)、BAYCOL(登録商標));フルバスタチン(LESCOL(登録商標));ロバスタチン(MEVACOR(登録商標)、ALTOCOR(登録商標)、ALTOPREV(登録商標));メバスタチン;ピタバスタチン(LIVALO(登録商標)、PITAVA(登録商標));プラバスタチン(PRAVACHOL(登録商標)、SELEKTINE(登録商標)、LIPOSTAT(登録商標));ロスバスタチン(CRESTOR(登録商標));シンバスタチン(ZOCOR(登録商標));シンバスタチン+エゼチミブ(VYTORIN(登録商標));ロバスタチン+ニコチン酸(ADVICOR(登録商標)併用療法);アトルバスタチン+ベシル酸アムロジピン(CADUET(登録商標)併用療法);シンバスタチン+ナイアシン (SIMCOR(登録商標)併用療法) を含む。
TRACPモジュレーターは、本明細書に開示の製剤の中で任意に使用され、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。TRACPモジュレーターは、ほんの一例としてシスタチンBを含む。
TGFβインヒビターは、本明細書に開示の製剤の中で任意に使用され、耳嚢内での骨再構築のモジュレーターとして熟考される。TGFβインヒビターはCAT-192(ヒト抗TGFベータ(TGFβ1)モノクローナル抗体);GC1008(ヒト抗形質転換成長因子‐ベータ(TGFβ)モノクローナル抗体);およびYingling et al.、Nature Reviews、2004、31011‐1022(これは参照によって本明細書に組み入れられる)において開示されたTGFβの他の小さな分子モジュレーターを含むが、これらに限定されない。
TRPV調節剤は、本明細書に開示の製剤と共に任意に使用される。TRPV調節剤例は、カプサイシン、レシニフェラトキシン、米国特許出願公開2005/0277643、2005/0215572、2006/0194801、2006/0205773、2006/0194801、2008/0175794、2008/0153857、2008/0085901、2008/0015183、2006/0030618、2005/0277646、2005/0277631、2005/0272931、2005/0227986、2005/0153984、2006/0270682、2006/0211741、2006/0205980および2006/0100490に開示されたTRPVモジュレーター、及び/又はそれらの組み合わせを含む。
本明細書には、本明細書に記載の耳の疾患を改善するかまたは減らす耳用組成物が提供される。さらに、本明細書には、いくつかの実施形態において、前記耳用組成物の投与を含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、組成物またはデバイスは、滅菌されている。本明細書に開示の実施形態には、ヒトにおいて使用するための、本明細書に開示した医薬組成物またはデバイスを滅菌するための手段およびプロセスが含まれる。目標は、感染を引き起こす微生物を比較的含まない、安全な医薬品を得ることである。米国食品医薬品局は、出版物「Guidance for Industry:Sterile Drug Products by Aseptic Processing」で正規のガイダンスを提供しており、http店//www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htmで入手可能である。なお、これは、参照することによって全体として本明細書に組み入れられる。
激しく熱を加えることによって滅菌するために、多くの方法が利用可能である。1つの方法は、飽和蒸気によるオートクレーブを用いることによる方法である。この方法では、少なくとも121℃の温度での飽和蒸気を、滅菌対象の目的物と接触させることができる。目的物を滅菌する場合には、熱を微生物に直接的に移動させるか、または滅菌する水溶液の塊を加熱することによって、微生物に間接的に移動させるかのいずれかである。この方法は、滅菌プロセスに柔軟性、安全性、経済性を与えるので、広範囲に実施される。
化学的な滅菌方法は、激しい熱による滅菌に耐えられない生成物のための代替法である。この方法では、殺菌性を有する種々の気体および蒸気、例えば、エチレンオキシド、二酸化塩素、ホルムアルデヒドまたはオゾンを、抗アポトーシス薬として使用する。例えば、エチレンオキシドの殺菌活性は、エチレンオキシドが反応性アルキル化剤として作用する能力によるものである。したがって、滅菌プロセスは、エチレンオキシド蒸気を、滅菌対象の製品と直接接触させることが必要となる。
放射線による滅菌の1つの利点は、熱による分解または他の損傷を受けずに、多くの種類の生成物を滅菌できることである。一般的に使用される放射線は、β線か、代替的に、60Co源由来のγ線である。γ線の透過能は、溶液、組成物、および、不均質な混合物を含む多くの種類の製品を滅菌するのに使用することができる。この照射による殺菌効果は、γ線と生体高分子との相互作用によるものである。この相互作用によって、帯電している種と、遊離基とが生成される。転位および架橋プロセスのようなその後の化学反応によって、上記の生体高分子の通常の機能が失われる。また、本明細書に記載の組成物が、任意に、β線を用いて滅菌される。
濾過滅菌は、微生物を破壊するのではなく、微生物を溶液から除去するために用いられる方法である。膜フィルターを用い、熱に感受性の溶液を濾過する。このようなフィルターは、混合セルロース誘導体エステル(MCE)、フッ化ポリビニリデン(PVF;PVDFとしても知られる)、または、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)の薄く、強く、均質なポリマーで、0.1〜0.22μmの孔径を有する。種々の特徴を有する溶液は、任意に、異なるフィルター膜を用いて濾過される。例えば、PVF膜およびPTFE膜は、有機溶媒を濾過するのに十分適しており、一方、水溶液は、PVF膜またはMCE膜を介して濾過する。フィルター装置は、シリンジに取り付ける、1つの使用場所での(a point−of−use)の使い捨てフィルターから、製造プラントで使用する商業規模のフィルターまで、多くの規模で使用するものが利用可能である。膜フィルターは、オートクレーブまたは化学滅菌で滅菌する。膜濾過システムの検証は、以下の標準化されたプロトコルにしたがって行い(文献「Microbiological Evaluation of Filters for Sterilizing Liquids、Vol4、No.3.Washington、D.C.:Health Industry Manufacturers Association、1981」)、Brevundimonas diminuta(ATCC19146)のような一般的ではないほど小さい微生物について、既知の量(約107cm2)を用いた膜フィルターのチャレンジ(challenging)試験を含む。
本明細書には、本明細書に記載の耳の疾患を改善するか、または減らす、耳に許容可能な組成物またはデバイスが提供される。さらに、本明細書には、前記の耳用組成物を投与する工程を含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、組成物またはデバイスは、実質的に微生物を含まない。許容可能な滅菌レベルは、限定されないが、米国薬局方1111章(以下参照)を含む、治療に許容可能な耳用組成物を規定する適用可能な標準に基づく。例えば、許容可能な滅菌レベルとしては、組成物1gあたり約10コロニー形成単位(cfu)、組成物1g当たり約50cfu、組成物1g当たり約100cfu、組成物1g当たり約500cfu、または、組成物1g当たり約1000cfuが挙げられる。いくつかの実施形態において、組成物の許容可能な滅菌レベルとしては、微生物剤が、10cfu/mL未満、50cfu/mL未満、500cfu/mL未満、または1000cfu/mL未満が挙げられる。それに加え、許容可能な滅菌レベルとしては、特定の好ましくない微生物剤が除外されていることが挙げられる。例として、特定の好ましくない微生物剤としては、限定されないが、大腸菌(E.coli)、サルモネラsp.(種)、緑膿菌(P.aeruginosa)、および/または、他の特定の微生物剤が挙げられる。
本明細書には、本明細書に記載の耳の疾患を改善するか、または減らす耳用組成物が提供される。さらに、本明細書には、前記の耳用組成物を投与する工程を含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、組成物またはデバイスは、実質的にエンドトキシンを含まない。滅菌プロセスのさらなる態様は、微生物を死滅させて生じる副生成物(以下、「生成物」)を除去することである。発熱物質除去プロセスによって、サンプルから発熱物質を除去する。発熱物質は、免疫反応を誘発するエンドトキシンまたはエクソトクシンである。エンドトキシンの例は、グラム陰性菌の細胞壁に見られるリポ多糖体(LPS)分子である。オートクレーブまたはエチレンオキシドを用いる処理のような滅菌手順によって、細菌は死滅するが、LPS残基は、敗血性ショックのような炎症性免疫反応を誘発する。エンドトキシンの分子の大きさが広範囲にわたってさまざまなため、エンドトキシンの存在は、「エンドトキシン単位」(EU)で表わされる。1EUは、E.coliのLPS100ピコグラムに相当する。ヒトは、体重当たりわずか5EU/kgに対する反応を生じる場合がある。無菌状態(sterility)は、当該技術分野で認識されているような任意の単位で表わされる。特定の実施形態において、本明細書に記載の耳用組成物は、従来の許容可能なエンドトキシンレベル(例えば、被験体の体重あたり、5EU/kg)と比較して、低いエンドトキシンレベルを有する(例えば、被験体の体重あたり、4EU/kg未満)。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の耳用組成物またはデバイスは、内耳液(例えば、内リンパおよび/または外リンパ)に適合するイオン平衡を与えるように処方される。
概して、内リンパは、外リンパよりもモル浸透圧濃度が高い。例えば、内リンパは、約304mOsm/kgのH2Oのモル浸透圧濃度を有し、一方、外リンパは、約294mOsm/kgのH2Oのモル浸透圧濃度を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物に、耳用組成物の実際のモル浸透圧濃度が約100mOsm/kg〜約1000mOsm/kg、約200mOsm/kg〜約800mOsm/kg、約250mOsm/kg〜約500mOsm/kg、または、約250mOsm/kg〜約350mOsm/kg、または、約280mOsm/kg〜約320mOsm/kgになるような量で、等張化剤が加えられる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、約100mOsm/L〜約1000mOsm/L、約200mOsm/L〜約800mOsm/L、約250mOsm/L〜約500mOsm/L、約250mOsm/L〜約350mOsm/L、約280mOsm/L〜約320mOsm/L、または、約250mOsm/L〜約320mOsm/Lの実際のモル浸透圧濃度を有する。
表面積を大きくし、および/または組成物の分散性を調節するために、サイズの縮小が行われる。本明細書に記載の任意の組成物について、一貫性のある平均粒子サイズ分布(PSD)(例えば、マイクロメートルのサイズの粒子、ナノメートルのサイズの粒子など)を維持するためにも、サイズの縮小が行われる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物は、多粒子(すなわち、複数の粒子サイズ(例えば、微粉化された粒子、ナノサイズの粒子、大きさが一定ではない粒子、コロイド状粒子)を含む)である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物は、1以上の多粒子の(例えば、微粉化された)治療薬剤を含む。微粉化は、固体物質粒子の平均直径を小さくするプロセスである。微粉化された粒子は、直径がほぼマイクロメートルの大きさからほぼナノメートルの大きさである。いくつかの実施形態において、微粉化された固体中の粒子の平均直径は、約0.5μm〜約500μmである。いくつかの実施形態において、微粉化された固体中の粒子の平均直径は、約1μm〜約200μmである。いくつかの実施形態において、微粉化された固体中の粒子の平均直径は、約2μm〜約100μmである。いくつかの実施形態において、微粉化された固体中の粒子の平均直径は、約3μm〜約50μmである。いくつかの実施形態において、微粉化された粒子状固体は、約5ミクロン未満、約20ミクロン未満、および/または約100ミクロン未満の粒経を含む。いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の粒子状物質(例えば、微粉化された粒子)を用いると、多粒子ではない(例えば、微粉化していない)耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を含む組成物と比較して、本明細書に記載する任意の組成物から耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤が徐放および/または持続放出が可能となる。いくつかの例において、多粒子(例えば、微粉化された)耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を含む組成物は、塞がったり、目詰まりしたりすることなく、27G針を取り付けた1mLシリンジから排出される。
このような実施形態のうちのいくつかにおいて、微粉化された医薬品は、微粉化された粒子、(例えば、徐放性コーティングで)コーティングされて微粉化された粒子、または、これらの組み合わせを含む。このような実施形態のうちのいくつかにおいて、微粉化された粒子、コーティングされて微粉化された粒子、またはこれらの組み合わせを含む微粉化された医薬品は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を、それらの中性分子、遊離酸、遊離塩基、塩、プロドラッグ、または、任意の組み合わせとして含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤を、微粉化された粉末として含む。
本明細書には、1つの耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤と、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物またはデバイスが提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、他の医療薬剤または医薬品、担体、アジュバント、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および/または緩衝液を含む。他の実施形態において、医薬組成物は、他の治療基質も含有する。
概して、制御放出性の薬物組成物は、体内の放出部位および放出時間に関して、薬物の放出制御を付与する。本明細書で論じられるように、制御放出性とは、即効型放出性、遅延放出性、持続放出性、徐放性、可変型放出性、パルス放出性、二峰性放出性を指す。多くの利点が、制御放出によって得られる。第1に、医薬薬剤の制御放出により、投薬回数が減り、これにより、繰り返し処置が最小限になる。第2に、制御放出処置によって、薬物の利用がより効果的になり、残渣として残る化合物が減る。第3に、制御放出によって、疾患部位に送達デバイスまたは組成物を配置することによる、局所的な薬物送達の可能性が与えられる。またさらに、制御放出によって、それぞれ固有の放出特性を有する2以上の異なる薬物を投与および放出する機会が与えられ、または、単一の投薬単位手段を用いることによって、同じ薬物を、異なる速度または異なる持続時間で放出する機会が与えられる。
ゲルは、しばしばゼリーとも呼ばれているが、種々の様式で規定される。例えば、米国薬局方は、ゲルを、小さな無機粒子または大きな有機分子のいずれかに液体がしみこんだ懸濁物からなる半固体系であると定義している。ゲルは、単相系または二相系を含む。単相ゲルは、分散した高分子と液体との間に明らかな境界が存在しないように、液体全体に均一に分布する有機高分子からなる。いくつかの単相ゲルは、合成高分子(例えば、カルボマー)または天然ゴム(例えば、トラガカント)から調製される。いくつかの実施形態において、単相ゲルは、一般的に水系であるが、アルコールおよび油を用いても生成されるであろう。
二相ゲルは、小さな別個の粒子の網目構造体からなる。
1つの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、薬学的に許容可能な増強された粘性組成物に含まれ、組成物は少なくとも1つの懸濁剤をさらに含み、懸濁剤は組成物に制御放出特性を付与するのを助ける。いくつかの実施形態において、懸濁剤は、また、耳に許容可能な耳の構造体調節組成物および組成物の粘性を増加させる役割を果たす。
他の実施形態において、ゲルは、化学放射線根治ゲルであり、標的とする耳構造体への投与またはその近くへの投与後、化学放射線(または、紫外線、可視光線または赤外線を含む光)の使用の後、所望のゲル特性が形成される。ほんの一例として、ファイバーオプティクスは、所望のゲル特性を形成するように化学放射線を提供するために使用される。いくつかの実施形態において、ファイバーオプティクスとゲル投与デバイスは、単一のユニットを形成する。他の実施形態において、ファイバーオプティクスとゲル投与デバイスは、別々に提供される。
いくつかの実施形態において、ゲルは溶媒放出ゲルであり、これによって、標的とされた耳構造体またはその近くへの投与後に、所望のゲル特性が形成される、つまり、注入された組成物中の溶媒がゲルを拡散させ、所望のゲル特性を有するゲルが形成される。例えば、蔗糖酢酸塩イソブチラート、薬学的に許容可能な溶媒、1つ以上の添加剤および耳の構造体調節剤を含む組成物または生来の免疫システム調節剤は、正円窓膜でまたはその膜の近くで投与され、注入された組成物からの溶剤の拡散により、所望のゲル特性を有するデポー剤が与えられる。例えば、溶剤が注入された組成物から急速に拡散する場合、水溶性溶媒を用いることによって高粘度のデポー剤が提供される。他方で、疎水性の溶剤(例えば、安息香酸ベンジル)を用いることによって、それほど粘り気のないデポー剤が提供される。耳に許容可能な溶媒放出ゲル組成物の1つの例は、DURECT Corporationによって販売されているSABER(商標)Delivery Systemである。
内耳または中耳においてインサイツで形成された海綿状物質の使用もまた、本実施形態の範囲内で検討される。いくつかの実施形態において、海綿状物質は、ヒアルロン酸またはその誘導体から形成される。海綿状物質は、所望の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤をしみ込ませ、中耳内に配されることによって、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の制御放出を内耳内に与え、または、正円窓膜に接触させることによって、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の制御放出を内耳に与える。いくつかの実施形態において、海綿状物質は生分解性である。
また、正円窓膜の粘膜接着剤を、本明細書に開示する耳の構造体調節組成物およびデバイスとともに加えることも、本実施形態の範囲内で検討される。「粘膜接着」という用語は、生体膜のムチン層(例えば、3層の正円窓膜の外側の膜)に結合する物質に使用される。正円窓膜の粘膜接着性ポリマーとしての機能をはたすために、ポリマーは、いくつかの一般的な物理化学的特徴を有しており、このような特徴は、例えば、多くの水素結合形成基との顕著なアニオン親水性、濡れた粘液/粘膜組織表面に適した表面特性、または、粘液の網目を透過するのに十分な可撓性などである。
本明細書に開示の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤および/または他の医薬薬剤は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の局所的な送達を促進または容易にする、制御放出粒子、脂質複合体、リポソーム、ナノ粒子、微小粒子、マイクロスフィア、コアセルベート、ナノカプセル剤、または、他の薬剤内に任意に取り込まれる。いくつかの実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤が存在するため、単一の増強された粘性組成物が使用され、一方で、他の実施形態において、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤が存在するため、2以上の別個の増強された粘性組成物の混合物を含む医薬組成物が使用される。いくつかの実施形態において、ゾル、ゲルおよび/または生体適合性マトリックスの組み合わせは、制御放出性の耳の構造体調節組成物または組成物の所望の特徴を提供するためにも使用される。特定の実施形態において、制御放出性の耳の構造体調節組成物または組成物は、1以上の薬剤によって架橋結合されることで、組成物の特性が変化または向上する。
2つまたはそれ以上の表面改質剤は、組み合わされて使用され得る。
特定の実施形態において、耳に許容可能な製剤は、代替的にシクロデキストリンを含む。シクロデキストリンは、6、7、または、8のグルコピラノース単位を含む環状オリゴ糖であり、それぞれ、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、または、γ-シクロデキストリンと呼ばれている。シクロデキストリンは、水溶性を高める親水性の外部と、空洞を形成する疎水性の内部とを有する。水性の環境下で、他の分子の疎水性部分は、しばしば、シクロデキストリンの疎水性空洞に入り込み、包接化合物を形成する。加えて、シクロデキストリンは、疎水性空洞内部にない分子との他の種類の非結合性の相互作用も可能である。シクロデキストリンは、それぞれのグルコピラノシル単位のための、3つの遊離水酸基、または、αシクロデキストリン上に18水酸基、β-シクロデキストリン上に21水酸基、および、γシクロデキストリン上に24水酸基を備える。1以上のこれら水酸基は、任意の多くの試薬と反応することで、ヒドロキシプロピルエーテル、スルホン酸塩、および、スルホアルキルエーテルを含む多種多様のシクロデキストリン誘導体を形成することができる。β‐シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル-β‐シクロデキストリン(HPβCD)の構造を以下に示す。
[00473]本明細書に開示の耳に許容可能な組成物において使用される安定化剤は、例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、アルコール、長鎖脂肪酸エステル、長鎖エーテル、脂肪酸の親水性誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、ポリビニルアルコール、炭化水素、疎水性ポリマー、吸湿ポリマー、および、それらの組合せを含む。いくつかの実施形態において、安定化剤のアミドアナログもまた使用される。さらなる実施形態において、選択される安定化剤は、組成物(例えば、オレイン酸、ワックス)の疎水性を変化させ、または、組成物中の様々な成分(例えば、エタノール)の混合を改善し、化学式(例えば、PVPまたはポリビニルピロリドン)中の水分レベルを制御し、相の(長鎖脂肪酸、アルコール、エステル、エーテル、アミドなど、または、それらの組合せ、ワックスなどの室温より高い融点を有する物質)移動度を制御し、および/または、化式のカプセル化材料(例えば、オレイン酸またはワックス)との適合性を改善する。別の実施形態において、これらの安定化剤のいくつかは、溶媒/共溶媒(例えば、エタノール)として使用される。他の実施形態において、安定化剤は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の分解を抑制するのに十分な量で存在する。このような安定化剤の例としては、限定されるものではないが、(a)約0.5%〜約2%のw/vグリセリン、(b)約0.1%〜約1%のw/vメチオニン、(c)約0.1%〜約2%のw/vモノチオグリセロール、(d)約1 mM〜約10mMのEDTA、(e)約0.01%〜約2%のw/vアスコルビン酸、(f)約0.003%〜約0.02%のw/vポリソルベート80、(g)約0.001%〜約0.05%のw/vへのポリソルベート20、(h)アルギニン、(i)ヘパリン、(j)硫酸デキストラン、(k)シクロデキストリン、(l)ペントサンポリサルフェート、および、他のヘパリン類似物質、(m)マグネシウムと亜鉛のような2価カチオン、または、(n)それらの組み合わせが挙げられる。
[00474] 追加的な有用な耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の耳に許容可能な組成物は、タンパク質の凝集の割合を少なくすることによって耳の構造体調節組成物の安定性を増強するために、1以上の抗凝集性添加剤を含んでいる。選択される抗凝集性添加剤は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤、例えば、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の抗体が曝露される条件の性質に依存する。例えば、攪拌および熱的ストレスを受ける特定の組成物は、凍結乾燥及び再構成を受ける製剤とは異なる抗凝集性添加剤を必要とする。有用な抗凝集性添加剤としては、ほんの一例ではあるが、尿素、塩化グアニジン、グリシンまたはアルギニンなどの単純なアミノ酸、糖、多価アルコール、ポリソルベート、ポリエチレングリコールおよびデキストランなどのポリマー、アルキルグリコシドなどのアルキルサッカライド、および、界面活性薬剤が挙げられる。
別の実施形態において、組成物は、1以上の正円窓膜浸透促進剤をさらに含む。正円窓膜を越える浸透は、正円窓膜浸透促進剤の存在により高められる。正円窓膜浸透促進剤は、正円窓膜を越えて同時投与物質の輸送を促進する化学物質である。正円窓膜浸透促進剤は、化学構造体に従って分類される。イオン性と非イオン性の両方の界面活性薬剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル酸ナトリウム、ポリオキシエチレン‐20‐セチルエーテル、ラウレス‐9、ドデシル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレン‐9‐ラウリルエーテル(PLE)、Tween(登録商標)80、ノニルフェノキシポリエチレン(NP‐POE)、ポリソルベートなどが、正円窓膜浸透促進剤として機能する。胆汁塩(例えば、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、グリコジヒドロフシジン酸ナトリウムなど)、脂肪酸および誘導体(例えば、オレイン酸、カプリン酸、モノ-グリセリド及びジ-グリセリド、ラウリル酸、アシルコリン、カプリル酸、アシルカルニチン、カプリル酸ナトリウムなど)、キレート剤(例えば、EDTA、クエン酸、サリチル酸塩など)、スルホキシド(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、デシルメチルスルホキシドなど)、および、アルコール(例えば、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロパンジオールなど)もまた正円窓膜浸透促進剤として機能する。
リポソームまたは脂質粒子は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節組成物または組成物をカプセル化するためにも使用され得る。水溶性培地中に穏やかに分散したリン脂質は、脂質の層を分離する、封入された水溶性媒体の領域と共に、多層の小胞(vesicles)を形成する。これらの多層の小胞の超音波処理または乱流攪拌は、通常、リポソームといわれる、約10〜1000nmのサイズの単一層の小胞を形成することになる。これらのリポソームは、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤または他の医薬薬剤の担体として大いに有用である。それらは、生物学的に不活性であり、生分解性で、無毒で、非抗原性である。リポソームは、様々な大きさで、および、様々な組成物および表面特徴を有して形成される。さらに、それらは、幅広い種類の薬剤を封入し、リポソーム崩壊の部位で薬剤を放出することができる。
前記溶媒系において、ジメチルイソソルビドの量のテトラグリコールの量に対する割合は、約2:1から約1:3まで、特に、約1:1から約1:2.5まで変化し、好ましくは約1:2である。
最終組成物におけるテトラグリコールの量は、従って、5から20%まで変化し、特に5から15%まで変化し、好ましくは約10%である。
最終組成物におけるジメチルイソソルビドの量は、従って、3から10%の範囲であり、特に3から7%の範囲であり、好ましくは約5%である。
[00491]本明細書において以下に使用される「有機成分」という用語は、前記リン脂質、親油性添加剤、および、有機溶媒を含む混合物を言う。
耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、薬剤の完全な活性を維持するために、有機成分の中にまたは他の手段で溶解され得る。
最終組成物における耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の量は、0.1から5.0%まで変化し得る。さらに、抗酸化物のような他の成分が、有機成分に加えられてもよい。例として、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビルパルミテート(ascorbyl palmitate)、 アスコルビルオリエート(ascorbyl oleate)などが挙げられる。
投薬方法及びスケジュール
内耳に送達される薬物は、経口経路、静脈経路、筋肉内経路で全身的に投与されてきた。しかしながら、内耳に局所的な病理に対する全身投与は、全身的な毒性及び副作用の可能性を増大させ、高レベルの薬物が血清において見出され、これに対応して、低レベルの薬物が内耳で見出されるという点で、薬物の非生産的な分布を形成する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤、組成物、および、デバイスは、外来性材料(例えば、医療デバイスまたは複数の細胞(例えば幹細胞))の移植(例えば、移植、短期間の使用、長期間の使用、あるいは除去)と組み合わせて使用される。本明細書で使用されるように、「外来性材料」という用語は、内耳または中耳用医療デバイス(例えば、聴力付与デバイス(hearing sparing devices)、聴力改善デバイス、短い電極、微小補綴、または、ピストン様補綴)、針、薬物送達デバイス、および、細胞(例えば、幹細胞)を含む。いくつかの例において、外来性物質の移植は、難聴を経験している患者と連携して使用される。いくつかの例において、難聴は出生時に見られる。いくつかの例において、難聴は、出生後に発症または進行する疾病(例えば、メニエール病)に関連し、骨新生(osteoneogenesis)、神経損傷、蝸牛の構造体の閉塞、あるいはそれらの組み合わせを引き起こす。
さらなる実施形態において、耳用ゲル製剤は、約500〜1,000,000センチポイズ、約750〜約1,000,000センチポイズ、約1000〜1,000,000センチポイズ、約1000〜400,000センチポイズ、約2000〜100,000センチポイズ、約3000〜50,000センチポイズ、約4000〜25,000センチポイズ、約5000〜20,000センチポイズ、または、約6000〜15,000センチポイズの粘度を与えるのに十分な粘度を高める増粘剤を含有する。いくつかの実施形態において、耳用ゲル製剤は、約50,0000〜1,000,000センチポイズの粘度を与えるのに十分な増粘剤を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスは、体温の低粘度組成物またはデバイスである。いくつかの実施形態において、低粘度組成物またはデバイスは、約1%から約10%までの増粘剤(例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーのようなゲル化成分)を含有する。いくつかの実施形態において、低粘度組成物またはデバイスは、約2%から約10%までの増粘剤(例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーのようなゲル化成分)を含有する。いくつかの実施形態において、低粘度組成物またはデバイスは、約5%から約10%までの増粘剤(例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーのようなゲル化成分)を含有する。いくつかの実施形態において、低粘度組成物またはデバイスは、増粘剤(例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーのようなゲル化成分)を実質的に含んでいない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の低粘度の耳の構造体調節または補体調節組成物またはデバイスは、約100cPから約10,000cPまでの見掛け粘度を与える。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の低粘度の耳の構造体調節または補体調節組成物またはデバイスは、約500cPから約10,000cPまで見掛け粘度を与える。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の低粘度の耳の構造体調節または補体調節組成物またはデバイスは、約1000cPから約10,000cPまでの見掛け粘度を与える。そのような実施形態のうちのいくつかにおいて、低粘度の耳の構造体調節または補体調節組成物またはデバイスは、外部の耳の介入処置(例えば、中耳外科手術、内耳外科手術、鼓膜切開術(typanostomy)、蝸牛形成術、迷路切開術、乳突削開術、あぶみ骨切除手術(stapedectomy、stapedotomy)、内リンパ球嚢切開術(sacculotomy) またはその他同種のものを含むが、これらに限定されない外科手術)と組み合わせて投与される。そのような実施形態のうちのいくつかにおいて、低粘度の耳の構造体調節または補体調節組成物またはデバイスは、耳の介入処置の間に投与される。他のそのような実施形態において、低粘度の耳の構造体調節または補体調節組成物またはデバイスは、耳の介入処置の前に投与される。
1つの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の、組成物からの即時放出、または1分以内、または5分以内、または10分以内、または15分以内、または30分以内、または60分以内、または90分以内の放出を、さらに提供する。他の実施形態において、治療上有効な量の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤は、即時に、または1分以内、または5分以内、または10分以内、または15分以内、または30分以内、または60分以内、または90分以内に、組成物から放出される。特定の実施形態において、組成物は、耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の即時放出を提供する、耳薬学的に許容可能なゲル組成物を含む。組成物のさらなる実施形態は、本明細書に含まれる組成物の粘度を増大させる薬剤も同様に備えることもある。
式中、Qは時間tにおいて放出される耳用薬剤の量であり、Qαは耳用薬剤の全放出量であり、kはn次の放出定数であり、nは溶解機構に関する無次元数であり、bは軸切片であり、n=1がエロージョン制御機構を特徴づける初期バースト放出機構を特徴づけている。平均溶解時間(MDT)は、薬物分子が放出前にマトリクス内にとどまっている様々な時間の和を、分子の総数で除したもので、次の式によって任意に算出される。
本開示は、哺乳動物における疾患または障害の症状を防止、処置、または、改善するためのキットも提供する。そのようなキットは、通常、本明細書に開示の1以上の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の制御放出性組成物またはデバイスと、キットを使用するための説明書とを含む。本開示はまた、内耳の障害を患い、患っている疑いがあり、または患う危険があるヒトなどの哺乳動物における疾患、機能障害、または障害の症状を、処置したり、やわらげたり、軽減したり、または、改善したりするための製剤の製造において、1以上の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の制御放出性組成物の使用についても検討している。
実施例1−メトトレキサート/ヒアルロニダーゼ熱可逆性ゲル製剤の調製
0.1%のヒアルロニダーゼを含む1回分10gのゲル製剤が、5.00gのTRIS HCl緩衝液(0.1M)中の1.80gのポロクサマー407(BASF)を懸濁することによって調製され、その成分は、攪拌下において一晩中4℃で混合されることで、確実に完全溶解する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(100.0mg)、メチルパラベン(10mg)、および、追加のTRIS HCl緩衝液(0.1M)(3.08g)が加えられ、完全な溶解が観察されるまでさらに攪拌される。メトトレキサート(10mg)が可溶性にするために加えられ、混合される。混合物は、使用するまで室温以下で維持される。
1.0%のコラーゲンを含む1回分10gの粘膜付着性ゲル製剤が、5.00gのTRIS HCl緩衝液(0.1M)中の20.0mgのカルボポール934Pと、1.80gのポロクサマー407(BASF)とを懸濁することによって調製され、その成分は、攪拌下において一晩中4℃で混合されることで、確実に完全溶解する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(100.0mg)、メチルパラベン(10mg)、および、追加のTRIS HCl緩衝液(0.1M)(2.97g)が加えられ、完全な溶解が観察されるまでさらに攪拌される。混合物は、使用するまで室温以下で維持される。
1.8%のレチガビン、0.2%のヒアルロニダーゼを含む1回分10gのゲル製剤が、5.00gのTRIS HCl緩衝液(0.1M)中の1.80gのポロクサマー407(BASF)を懸濁することによって調製され、その成分は、攪拌下において一晩中4℃で混合されることで、確実に完全溶解する。レチガビン(200.0mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(100.0mg)、メチルパラベン(10mg)、および、追加のTRIS HCl緩衝液(0.1M)(2.89g)が加えられ、完全な溶解が観察されるまでさらに攪拌される。混合物は、使用するまで室温以下で維持される。
クリームタイプの製剤は、まず、ヒアルロニダーゼを緩衝液と優しく混合させることによって調整される。第2の系は、パラフィン油、トリヒドロキシステアリン酸、および、セチルジメチコンコポリルを、60℃まで温めながら混合させることによって調整される。室温下まで冷却すると、脂質系は水相で30分間混合される。
5mlのグリセロリン酸塩二ナトリウム水溶液も調製して滅菌する。2つの溶液を混合し、2時間以内に37℃で、所望のゲルが形成される。グリセロリン酸キトサン溶液は、室温でリポソームと優しく混合される。
例2に従って組成物を調製し、15ゲージのルアーロックの使い捨ての針に取り付けられた5mlのシリコン処理されたガラス製シリンジに充填する。リドカインは、鼓膜に対して局所的に適用され、中耳腔を可視化するために小さい切込みを作る。針先を正円窓膜上の位置に導き、耳用薬剤製剤を直接、円形窓膜上に適用する。
例2に従って組成物を調製し、15ゲージのルアーロックの使い捨ての針に取り付けられた5mlのシリコン処理されたガラス製シリンジにロードする。リドカインは、鼓膜に対して局所的に適用され、中耳腔を可視化するために小さい切込みを作る。針先を正円窓膜上へ導き、耳用薬剤製剤を直接、円形窓膜上に適用する。
17%ポロクサマー407/2%耳用薬剤の保存液を、351.4mgの塩化ナトリウム(Fisher Scientific)、302.1mgのリン酸ナトリウム二塩基無水物(Fisher Scientific)、122.1mgのリン酸ナトリウム一塩基無水物(Fisher Scientific)、および、適切な量の薬剤を、79.3gの滅菌ろ過された蒸留水を用いて溶解させることにより調製する。溶液を氷冷槽中で冷却し、その後、17.05gのポロクサマー407NF(SPECTRUM CHEMICALS)を混合しながら、冷却した溶液中へ振り入れる。ポロクサマーが完全に溶解するまで、混合液をさらに混合する。この溶液のpHを測定する。
上記溶液の一定分量(約30mL)を取り出し、1MのHClの追加によりpHを5.3に調整する。
上記溶液の一定分量(約30mL)を取り出し、1MのHClの追加によりpHを8.0に調整する。
例6(オートクレーブされたものとされていないもの)からのサンプルの一定分量を、放出特性および粘度の測定のために評価することで、ゲルの性質への加熱滅菌法の影響を評価する。
式中、Qは時間tにおいて放出される活性薬剤の量であり、Qαは耳用薬剤の全放出量であり、kはn次の放出定数であり、nは溶解機構に関する無次元数であり、bは軸切片であり、n=1がエロージョン抑制機構を特徴づける初期バースト放出機構を特徴づけている。平均溶解時間(MDT)は、薬物分子が放出前にマトリクス内に留まる様々な時間間隔の和を分子の総数で除したもので、次の式によって算出される。
溶液A:PBS緩衝液中にカルボキシルメチルセルロース(CMC)ナトリウムを含むpH7.0の溶液を、78.4の無菌ろ過蒸留水で溶解させた、178.35mgの塩化ナトリウム(Fisher Scientific)、300.5mgのリン酸ナトリウム二塩基無水物(Fisher Scientific)、126.6mgのリン酸ナトリウム一塩基無水物(Fisher Scientific)を溶解させることによって調製し、その後、1gのBlanose 7M65CMC(Hercules、5450cP@2%の粘度)を緩衝液中に振り入れ、溶解を助けるために加熱し、その後、溶液を冷却する。
TRIS緩衝液を、377.8mgの塩化ナトリウム(Fisher Scintific)と、602.9mgのトロメタミン(Sigma ChemicalCo.)を溶解することによって作り、その後、無菌ろ過蒸留水で100gに定量化(QS)し、pHを1MのHClで7.4に調節する。
15gのポロクサマー407NF(Spectrum Chemicals)を混ぜている間、重さ45gのTRIS緩衝剤は、氷冷浴槽内で冷やされ、その後、緩衝液へと振り入れられた。混合液を、全てのポロクサマーが完全に溶解するまで、さらに混合する。
704mgの塩化ナトリウム(Fisher Scientific)、601.2mgのリン酸ナトリウム二塩基無水物(Fisher Scientific)、242.7mgのリン酸ナトリウム一塩基無水物(Fisher Scientific)を、140.4gの無菌ろ過蒸留水で溶解させることによって、PBS緩衝液を調製する。溶液を氷冷水浴槽で冷却し、その後、50gのポロクサマー407NF(SPECTRUM CHEMICALS)を、混合している間に、冷溶液内に振り入れる。ポロクサマーが完全に溶解するまで、混合液をさらに混合する。
本明細書に記載の手順を使用して、パルス放出性の耳用組成物を調製するために、ジアゼパムを使用する。17%ポロクサマー407の溶液を、351.4mgの塩化ナトリウム(Fisher Scientific)、302.1mgのリン酸ナトリウム二塩基無水物(Fisher Scientific)、122.1mgのリン酸ナトリウム一塩基無水物(Fisher Scientific)、および、適切な量の耳用薬剤を、79.3gの無菌ろ過された蒸留水で溶解することにより調製する。溶液を氷冷槽中で冷却し、その後、17.05gのポロクサマー407NF(SPECTRUM CHEMICALS)を混合する間、冷却した溶液中へ振り入れる。ポロクサマーが完全に溶解するまで、混合液をさらに混合する。この溶液のpHを測定する。ジアゼパムの送達した量の20%を、βシクロデキストリンの助けによって、17%ポロクサマー溶液で溶解する。その後、残りの80%耳用薬剤を混合液に加え、本明細書に記載の任意の手順を用いて、最終組成物を調製する。
PBS緩衝液中の5.9mgのエバンスブルー(Sigma Chemical Co)を、1mLのPBS緩衝液で溶解することによって、PBS緩衝液中のエバンスブルーの保存溶液(5.9mg/mL)を調製する。
704mgの塩化ナトリウム(Fisher Scientific)、601.2mgのリン酸ナトリウム二塩基無水物(Fisher Scientific)、242.7mgのリン酸ナトリウム一塩基無水物(Fisher Scientific)を、140.4gの無菌ろ過蒸留水で溶解することによって、PBS緩衝液を調製する。
pH 7.3のリン酸緩衝液中の17%ポロクサマー407/2%耳用薬剤:709mgの塩酸ナトリウム(Fisher Scientific)と、742mgのリン酸ナトリウム二塩基無水物USP(Fisher Scientific)と、251.1mgのリン酸ナトリウム一塩基一水和物USP(Fisher Scientific)と、適切な量のDSPを、158.1gの無菌ろ過蒸留水によって溶解する。溶液を氷冷水浴槽内で冷却し、その後、34.13gのポロクサマー407NF(Spectrumchemicals)を、混合している間、冷溶液内に振り入れる。ポロクサマーが完全に溶解するまで、混合液をさらに混合する。
溶解を、Snapwell(0.4μmの孔径を有する、直径6.5mmのポリカーボネート膜)内で、37℃で行い、本明細書に記載のゲル組成物0.2mLを、snapwellへ置き、放置して硬化させ、それから、0.5mLの緩衝液をリザーバに入れ、Labline orbit shakerを用いて70rpmで振り混ぜる。サンプルを、1時間毎に採取する(0.1mLを取り除き、温かい緩衝液と交換する)。外部構成標準曲線と対照して、245nmでUVによって、耳用薬剤の濃度に関してサンプルを分析する。プルロニック濃度をチオシアン酸コバルト法を用いて624nmで分析する。%P407の関数としての平均溶解時間(MDT)の相対ランクオーダーを測定する。組成物平均溶解時間(MDT)とP407濃度との間の直線関係は、耳用薬剤がポリマーゲル(ポロクサマー)のエロージョンによって放出されるのであり、拡散を介さないことを示している。非直線関係は、拡散および/またはポリマーゲルの分解を介した耳用薬剤の放出を示す。
ポロクサマー407のゲル化温度と粘度に対するポロクサマー188と耳用薬剤の効果を、ゲル化温度を操作する目的で評価する。
Tgel=−1.8(%F127)+1.3(%F68)+53
MDT=−0.2(Tgel)+8
目詰まりの可能性を減らすために、滅菌ろ過が必要とする温度幅を導くために、低温での粘度を測定する。
ΔTgel=0.93[%耳用薬剤]
表6 製造条件/ろ過条件での潜在的な組成物の粘度
37.5 s−1のずれ率で測定された粘度
1)Sartopore2、0.2μm 5445307HS-FF(PES)、16mL/分の流速
2)SartobranP、0.2μm 5235307HS-FF(セルロースエステル)、12mL/分の流速
3)Sartopore2 XLI、0.2μm 5445307IS-FF(PES)、15mL/分の流速
37.5 s−1のずれ率で測定された粘度
TRIS緩衝液中の17%ポロクサマー407/1.5%耳用薬剤:250.8mgの塩化ナトリウム(Fisher Scintific)と302.4mgのトロメタミン(Tromethamine)(Sigma ChemicalCo.)を、39.3gの無菌ろ過蒸留水中に溶解し、1MのHClでpHを7.4に調節する。4.9gの上記の溶液を用い、適切な量の微粉化した耳用薬剤を懸濁し、よく分散する。組成物の2mLを、2mLのガラス製バイアル(Wheatonserum glass vial)に移し、13mmのブチルスチレン(キンブルストッパー)で密閉し、13mmのアルミニウムシールによって圧着する。バイアルを、MarketForge-sterilmatic autoclave(設定、スローリキッド)内に配し、25分間250°Fで滅菌する。オートクレーブした後、サンプルを放置して室温まで冷却する。バイアルを冷蔵庫に入れ、冷却している間混合し、サンプルを均質化する。オートクレーブ後のサンプルの溶解または沈殿を記録する。
17%ポロクサマー407/2%耳用薬剤/1%のCMC(Hercules Blanose 7M):PBS緩衝液中のカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)溶液(pH7.0)を、滅菌ろ過した蒸留水78.1g中に、205.6mgの塩化ナトリウム(Fisher Scientific)、372.1mgの一塩基リン酸塩二水和物リン酸ナトリウム(Fisher Scientific)、106.2mgの一塩基一水和物リン酸ナトリウム(Fisher Scientific)を溶解させることによって調製する。溶解を容易にするために、1gのBlanose(登録商標)7MCMC(Hercules、粘度533cP@2%)が、緩衝溶液中に振り入れられ、加熱され、溶液はその後冷却され、17.08 gのポロクサマー407NF(Spectrum Scientific)は、混合しながら冷却溶液中に振り入れられる。PBS緩衝液中に17%ポロクサマー407NF/1%CMC/2%耳用薬剤を含む組成物を、9.8gの上記溶液に適切な量の耳用薬剤を添加/溶解して、全ての耳用薬剤が完全に溶解するまで混合する。
例2に従って組成物を調製し、15ゲージのルアーロックの使い捨ての針に取り付けられた5mlのシリコン処理されたガラス製シリンジに充填する。リドカインは、鼓膜に対して局所的に適用され、中耳腔を可視化するために小さい切込みを作る。針先を、正円窓膜上へ導き、組成物を円形窓膜上に直接適用する。
21のモルモット(Charles River、体重200-300gの雌)のコホートは、耳用薬剤0〜6%を含む、本明細書に記載の様々なP407-DSP組成物の50μLを鼓室内に注入される。各組成物に対するゲル排出の時間経過を決定する。組成物のより早いゲル排出の時間経過は、より小さい平均溶解時間(MDT)を示す。従って、組成物内の耳の構造体調節剤または生来の免疫システム調節剤の注入量と濃度を試験して、前臨床研究および臨床研究のための最適なパラメーターを決定する。
21匹のモルモット(Charles River、体重200-300gの雌)のコホートは、280mOsm/kgで緩衝化した、組成物の重量あたり1.5〜4.5%耳用薬剤を含む50μLの17%プルロニックF-127組成物を中耳内に注入される。1日目に動物に投薬する。組成物に関する放出特性は、外リンパの分析に基づいて決定する。
様々な濃度のゲル化剤および微粉化されたデキサメタゾンを含む一連の組成物は、上に記載の方法を使用して調製される。「表9」での各組成物の平均溶解時間(MDT)は、先に記載の方法を使用して測定された。
中耳炎の誘導
耳鏡検査法及びティンパノメトリー検査により確認された、正常な中耳を備える、体重が400〜600gの健康な成体のチンチラが、このような研究に用いられる。接種材料が耳管から流れ出るのを防ぐため、耳管閉塞が予防接種の24時間前に行われる。4-h-対数期での1ミリメートルの3型Sプネウモニア株(S.pneumoniae strain)(およそ40コロニー形成単位(CFU)を含む)は、チンチラの両中耳鼓室下の水疱中へ直接入れられる。対照マウスは1ミリリットルの無菌のPBSを接種される。
接種されるS プネウモニア及び対照マウスは、2つの群へと分類される(各々の群においてn=10)。ヒアルロニダーゼを含む実施例3の耳用薬剤製剤は、動物の1つの群の鼓室腔の壁に適用される。ヒアルロニダーゼをまったく含まない対照群製剤は、第2の群に適用される。ヒアルロニダーゼ及び対照群製剤は、最初の適用から3日後に再度適用される。動物は処置の7日後に殺処分する。
中耳液(MEF)の量は、肺炎球菌予防接種の12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、120時間後、及び、148時間後に測定される。分析の聴取も、肺炎球菌予防接種の12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、120時間後、及び、148時間後に行なわれる。最終的に、平衡解析(balance analysis)は、肺炎球菌予防接種の12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、120時間後、及び、148時間後に行なわれる。
実施例3の耳用薬剤製剤が、Amoils, C. P.らによる文献「Otolaryngol Head Neck Surg. (1992), 106, 47-55A」に記載の鼓膜穿孔動物モデル内で試験される。20のチンチラのコホートは、鼓膜の治癒に対する耳用薬剤製剤の効果を比較するために、対照/未処理および試験/処理群に分類される。動物は、熱による鼓膜切除術、続いて、鼓膜マイクロフラップ(microflaps)の内側陥入にさらされ、永久的なほぼ全体的な慢性の鼓膜穿孔がその結果として引き起こされる。鼓膜穿孔の慢性を保証するために、動物は6-8週間観察を続けられる。外耳炎または中耳炎を証明する任意の動物が廃棄される。穿孔が自然閉鎖した任意の動物は、研究から除外される。観察期間の終わりに、動物は、3週間の間、一日に一度、実施例1の組成物で処置される。動物は、穿孔の閉鎖に関して、視覚的な耳科試験によって毎週調査される。
癒合の進行も記録される。
実施例8の耳用薬剤製剤は、「ARO abstracts, 2008, abstract 352, Bisphosphonates Inhibit Bone Remodeling in the Otic Capsule of Osteoprotegerin Deficient Mouse, an Animal Model of Otosclerosis」に記載の耳硬化症の動物モデルで試験される。生後3週の古いOPGノックアウトマウスは、実施例8(100マイクログラム/kg/日で6日間、または、500マイクログラム/kg/日で6日間)の製剤で処理され、9および18週間後に殺処分する。殺処分前に、聴力は、聴覚の聴性脳幹反応および歪成分耳音響放射で評価される。
骨再構築は以下のように評価される:側頭骨は、組織学的分析のために処理され、空色または酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ染色で染色され、これによって破骨細胞の活性を評価する。
研究目的
この研究の主目的は、苦しんでいる患者において、滲出の症状を有する中耳炎を改善するヒアルロニダーゼの安全性および効能を、プラセボのそれと比較して、評価することである。
研究設計
これは、滲出の症状を伴う中耳炎の処置において、プラセボとTKIXc(100mgおよび200mg)とを比較する、位相3の多施設の二重盲検で、無作為化された、プラセボ対照の、3群研究である。約150の被験体が本研究に登録され、スポンサーによって用意される無作為化順序に基づいた3つの処置群の1つに対して無作為に割りつけられる(1:1)。各々の群は、200mgの制御放出性のヒアルロニダーゼ、400mgの制御放出性のヒアルロニダーゼ、または、制御放出性のプラセボ製剤を受ける。
研究目的
この研究の主目的は、苦しんでいる患者において、聴力を改善するビスホスホネートの安全性および効能を、プラセボのそれと比較して、評価することである。
研究設計
これは、耳硬化症の処置において、プラセボとリセドロン酸(risendronate)(100mgおよび200mg)の効能を比較する、位相3の多施設の二重盲検で、無作為化された、プラセボ対照の、3群研究である。約150の被験体が本研究に登録され、スポンサーによって用意される無作為化順序に基づいた3つの処置群の1つに対して無作為に割りつけられる(1:1)。各々の群は、200mgのリセドロン酸の粘膜付着性製剤、400mgのリセドロン酸の粘膜付着性製剤、または、粘膜付着性のプラセボ製剤を受ける。外科手術が計画される場合、包含基準は、20dBより大きな空気/骨間隔および正常な中耳状態の耳硬化症を含む。
除外基準は、妊娠と、もう一方の耳の難聴、または、以前に耳で行われたアブミ骨切除術である。
中耳炎の誘導
耳鏡検査法及びティンパノメトリー検査により確認された、正常な中耳を備える、体重が400〜600gの健康な成体のチンチラが、このような研究に用いられる。接種材料が耳管から流れ出るのを防ぐため、耳管閉塞が予防接種の24時間前に行われる。4-h-対数期での1ミリメートルの3型S プネウモニア株(S.pneumoniae strain)(およそ40コロニー形成単位(CFU)を含む)は、チンチラの両中耳鼓室下の水疱中へ直接入れられる。対照マウスは1ミリリットルの無菌PBSを接種される。
接種されるS プネウモニア及び対照マウスは、2つの群へと分類される(各々の群においてn=10)。例3の耳用薬剤製剤は、動物の1つの群の鼓室腔の壁に適用される。活性薬剤をまったく含まない対照群製剤が、第2の群に適用される。対照群製剤は、最初の適用から3日後に再度適用される。動物は7日目の処置後に殺処分する。
中耳液(MEF)の量は、肺炎球菌予防接種の12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、120時間後、及び、148時間後に測定される。分析の聴取も、肺炎球菌予防接種の12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、120時間後、及び、148時間後に行なわれる。最終的に、平衡解析(balance analysis)は、肺炎球菌予防接種の12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、120時間後、及び、148時間後に行なわれる。
研究目的
この研究の主目的は、苦しんでいる患者において、滲出の症状を有する中耳炎を改善するTKIXcの安全性および効能を、プラセボのそれと比較して、評価することである。
研究設計
これは、滲出を伴う中耳炎の処置において、プラセボとTKIXc(100mgおよび200mg)を比較する、位相3の多施設の二重盲検で、無作為化された、プラセボ対照の3群研究である。約150の被験体が本研究に登録され、スポンサーによって用意される無作為化順序に基づいた3つの処置群の1つに対して無作為に割りつけられる(1:1)。各々の群は、200mgの制御放出性製剤のTKIXc、400mgの制御放出性製剤のTKIXc、または、制御放出性のプラセボ製剤を受ける。
Claims (19)
- 実質的に低い分解生成物を有する治療上有効な量の耳の構造体変性剤を含む、医薬組成物またはデバイスであって、
前記医薬組成物またはデバイスは、
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体変性剤、または、薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩、
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー、
(iii)約5.5と約8.0の間のpHになるように緩衝化された、適切な量の滅菌水、
(iv)多粒子の耳の構造体変性剤、
(v)約19℃から約42℃のゲル化温度、
(vi)組成物1グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位(cfu)が約50未満、
(vii)被験体の体重1kg当たりのエンドトキシン単位(EU)が約5未満、
(viii)耳の構造体変性剤に関する約30時間の平均溶解時間、および、
(ix)約100,000cPから約500,000cPまでの見掛け粘度、
から選択される2以上の特徴をさらに含むことを特徴とする医薬組成物またはデバイス。 - 前記医薬組成物またはデバイスが、
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体変性剤、または、薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩、
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー、
(iii)多粒子の耳の構造体変性剤、
(iv)約19℃から約42℃のゲル化温度、
を含むことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物またはデバイス。 - 前記医薬組成物またはデバイスは、200から400mOsm/Lの間の実際のモル浸透圧濃度を与えることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物またはデバイス。
- 前記耳の構造体変性剤が少なくとも3日間にわたって放出されることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物またはデバイス。
- 前記医薬組成物またはデバイスが、耳に許容可能な熱可逆性ゲルであることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物またはデバイス。
- 染料をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物またはデバイス。
- 前記耳の構造体変性剤は、アルコール、アルカノール、精油、脂肪酸、グリコール、ラウロカプラム、ピロリドン、スルホキシド、界面活性剤、酵素、または、それらの組み合わせであり、前記酵素は、プロテアーゼ、グリコシダーゼ、アクチナーゼ、カセイナーゼ、コンドロイチナーゼ、コラゲナーゼ、ダーマタナーゼ、エラスターゼ、ゼラチナーゼ、ヘパラナーゼ、ヒアルロニダーゼ、ケラチナーゼ、リパーゼ、メタロプロテインナーゼ(例えば、マトリックス・メタロプロテインナーゼ)、スタフィロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、キモトリプシン、エンドペプチダーゼV8、トリプシン、サーモリシン、ペプシン、プラスミン、または、それらの組み合わせであることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物またはデバイス。
- 前記耳の構造体変性剤が多粒子を含むことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物またはデバイス。
- 前記耳の構造体変性剤が、基本的に微粒子化した粒子の形態であることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物またはデバイス。
- 前記組成物またはデバイスのpHが約6.0から約7.0の間であることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物またはデバイス。
- 前記耳の疾患または疾病が、外耳炎、中耳炎、乳様突起炎、感音性難聴、耳毒性、内リンパ水腫、迷路炎、メニエール病、メニエール症候群、微小血管の圧迫症候群、前庭ニューロン炎、音響外傷、老人性難聴、コレステリン腫、耳硬化症、シャイベ症候群、Mondini−Michelle症候群、ワールデンブルグ症候群、Michel症候群、アレキサンダース耳変形、隔離症、ジャーベル‐ランゲニールセン(Jervell−Lange Nielson)症候群、レフサム症候群、アッシャー症候群、または、それらの組み合わせであることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物またはデバイス。
- 実質的に低分解生成物を有する治療上有効な量の耳の構造体変性剤を含む中耳内の組成物またはデバイスを、それらを必要とする個体に投与する工程を含む、余分な耳の構造体によって特徴付けられる耳の疾患または症状を処置するための方法であって、
前記医薬組成物またはデバイスは、
(i)約0.1重量%から約10重量%の耳の構造体変性剤、または、薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩、
(ii)約14重量%と約21重量%の間の、一般式E106P70E106のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー、
(iii)約5.5と約8.0の間のpHになるように緩衝化された、適切な量の滅菌水、
(iv)多粒子の耳の構造体変性剤、
(v)約19℃から約42℃のゲル化温度、
(vi)組成物1グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位(cfu)が約50未満、
(vii)被験体の体重1kg当たりのエンドトキシン単位(EU)が約5未満、
(viii)耳の構造体変性剤に関する約30時間の平均溶解時間、および、
(ix)約100,000cPから約500,000cPまでの見掛け粘度、
から選択される2以上の特徴を含むことを特徴とする方法。 - 前記耳の構造体変性剤が、少なくとも3日間にわたって放出されることを特徴とする請求項12に記載の方法。
- 前記耳の構造体変性剤が、基本的に微粒子化した粒子の形態であることを特徴とする請求項12に記載の方法。
- 前記耳の構造体変性剤が、骨を変性することを特徴とする請求項12に記載の方法。
- 前記耳の構造体変性剤が、ニューロンを変性することを特徴とする請求項12に記載の方法。
- 前記耳の構造体変性剤が、膜を変性することを特徴とする請求項12に記載の方法。
- 前記耳の構造体変性剤が、液プーリーを変性することを特徴とする請求項12に記載の方法。
- 前記耳の構造体変性剤が、内リンパまたは外リンパを変性することを特徴とする請求項12に記載の方法。
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