JP2011522793A - 高齢者における免疫系を補助するためのシアル酸 - Google Patents

高齢者における免疫系を補助するためのシアル酸 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般に、免疫系の分野、特に、高齢者の免疫系を高めることに関する。本発明の一実施形態は、免疫系を高める組成物の調製のためのシアル酸で富化された食品の使用に関する。
【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
本発明は、一般に、免疫系の分野、特に、高齢者の免疫系を高めることに関する。本発明の一実施形態は、高齢者において免疫系を高める組成物の調製のためのシアル酸で富化された食品の使用に関する。
老化過程の間、免疫機能は低下し、これは、あらゆるヒト並びに動物に影響を与える現象である。この低下は、感染に対する感受性が高まることによって現れ、罹患率及び死亡率が高くなる。
例えば、免疫系の年齢関連性変化には、ナイーブＴ細胞の減少及びメモリーＴ細胞の蓄積を伴うＴ細胞サブセットの変化が含まれ、この結果、Ｔ細胞機能の低下がもたらされる。同様に、高齢のヒトにおける一次抗体反応はしばしば、弱く、より低い親和性で短命である。したがって、高齢者の免疫系は、一般に、体を外部の攻撃（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）から防御する能力が低下する。
高齢の対象において免疫系が弱まると、感染のリスクが高まり、より若い成人に比べて感染の重症度が高まる。
現在、ワクチンは、一般に、より高齢の成人の免疫系において同じように作用しないが、ワクチン接種によるこうした感染リスクの増加を低減することが試みられ成功している。今日使用される典型的なワクチン接種には、インフルエンザ、肺炎、Ｂ型肝炎、結核、ジフテリア及び破傷風などの疾患のためのワクチン接種が含まれる。
しかし、当技術分野で、体の免疫防御を高める代替ツールの必要性が残る。
本発明者らは、この必要性に取り組んできた。
したがって、本発明の目的は、誰もが利用可能であり、望まれない副作用のリスクなしに投与することができ、安価で、高齢者の免疫系を高めるために用いることができる組成物を当技術分野に提供することである。
本発明者らは、これらが請求項１に従う使用によって本目的を達成することができるとわかって驚いた。
シアル酸（ＳｉＡｃ）は、ノイラミン酸（ＮｅｕＡｃ）に由来する荷電した９炭素単糖類ファミリーであり、ＮｅｕＡｃを含んでいる。ＮｅｕＡｃは、普通ならヒトにおいて形成される唯一のシアル酸である。他の脊椎動物では、例えば、Ｎ−グリコリルノイラミン酸（ＮｅｕＧｃ）も存在する。
今日、シアル酸は、乳幼児栄養の分野でしばしば用いられる。例えば、乳幼児の認知発達におけるＳｉＡｃのあり得る関与について、Ｗａｎｇ（Ｗａｎｇ，Ｂ．ａｎｄ Ｂｒａｎｄ−Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．（２００３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．Ｎｏｖ；５７巻（１１号）：１３５１〜６９頁）がまとめた。簡単にいうと、母乳で育てた乳幼児と調製粉乳で育てた乳幼児を比較する研究では、普通の乳幼児用の調製粉乳に比べて母乳の高いＮｅｕＡｃ含有量は、乳幼児の唾液及び脳のＮｅｕＡｃ含有量の増加と相関することが実証される。しかし、ヒトにおけるＮｅｕＡｃ補充の、行動への効果は得られていない。しかしながら、ＮｅｕＡｃを牛乳に補充すると、ヒトの乳の属性を牛乳に与え、それらは小児の脳の発達に影響を与え得ると推測される。
ＮｅｕＡｃに富む天然資源は、例えば、人乳、ゾウの乳、インド水牛の乳、食肉、卵及び魚である。
本発明者らは、シアル酸が乳幼児にうまく投与され得るだけでなく、高齢者の免疫系を高めるのに特に有効であるということを現在見出している。
本発明の組成物を高齢の動物に投与すると、遅延型過敏によって測定されたように細胞性免疫応答の改善をもたらす。同時に、抗炎症分子をコードする遺伝子又は酸化的損傷からの防御に関与する分子をコードする遺伝子の発現は、対照群に比べて本発明の組成物で育てた動物の肝臓において増加した。
理論によって縛られることを望まないが、本発明者らは、免疫応答の改善が、年齢と共に増加すると思われる肝臓において見出される炎症及び酸化的損傷の減少によって説明することができ、前記シアル酸で富化された組成物の投与の際に減少し得ると現在推測する。
Ｎ−アセチルノイラミン酸が、ヒトにおいて天然に形成される唯一のシアル酸でもあるため、このような目的のために用いることができるなら、好ましいはずである。
Ｐ．Ｇｏｒｏｇらは、シアル酸の抗炎症効果を記載している（Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ、第８巻、ｎｏ．５、１９８７年、５４３〜５４５頁）。
国際公開第２００５／０５６０４７号パンフレットは、抗炎症薬としてのシアル酸及びその類似体の使用を記載している。
特開平２−４８５２９号公報では、Ｎ−アセチルノイラミン酸塩（Ｉ）がＩ型アレルギー抑制効果を有することを開示している。
しかし、Ｎ−アセチルノイラミン酸をそのまま投与すると、非常に高速の「急性の」取り込み及びＮ−アセチルノイラミン酸の全身的な増加をもたらし、尿へのより高い排出によって循環Ｎ−アセチルノイラミン酸レベルの高速の回復を誘発する。
したがって、Ｎ−アセチルノイラミン酸ピークの生成及びその結果のＮ−アセチルノイラミン酸の排出の増加を回避する形態でＮ−アセチルノイラミン酸を提供することが望ましいはずである。
したがって、本発明の目的は、現況技術を改善すること及びより長期間、生物が利用可能であり続け、特に高齢者に有益である天然の免疫増強剤（ｉｍｍｕｎｅ ｂｏｏｓｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を提供することであった。
本発明者らは、独立請求項の主題によりこの目的を達成した。従属請求項は、本発明をさらに展開する。
したがって、本発明の一実施形態は、免疫系の変化に関連づけられる障害を治療する又は予防するための、トレオニンに富むペプチド／タンパク質主鎖に結合したＮ−アセチルノイラミン酸を含むタンパク質分画を含む組成物である。
本発明はまた、免疫系の変化に関連づけられる障害を治療する又は予防するための組成物を調製するための、トレオニンに富むペプチド／タンパク質主鎖に結合したＮ−アセチルノイラミン酸を含むタンパク質分画を含む組成物の使用に関する。
トレオニンに富むとは、トレオニン含有量がヒトのタンパク質質量における平均トレオニン存在量よりも高いことを意味する。例えば、トレオニン含有量は、ヒトのタンパク質質量における平均トレオニン存在量に比べて少なくとも１０％増加し得る。
したがって、トレオニンは、タンパク質分画中のアミノ酸の少なくとも６．３モル％を占め得る。
例えば、トレオニンは、アミノ酸総数の約８〜２２％の量で存在し得る。
タンパク質分画は約７〜２５質量％のＮ−アセチルノイラミン酸をさらに含むことができる。
Ｎ−アセチルノイラミン酸は、グリカン結合形態で提供することができる。例えば、Ｎ−アセチルノイラミン酸は、糖タンパク質及び／又はプロテオグリカンに結合した形態で提供することができる。
本発明の特に好ましい実施形態によれば、タンパク質分画は、トレオニンに富むペプチド／タンパク質主鎖（アミノ酸の総数の８〜２２％）及び７〜２５質量％のＮｅｕＡｃ含有量を特徴とするＮ−アセチルノイラミン酸（ＮｅｕＡｃ）を含む。
Ｎ−アセチルノイラミン酸は、オリゴ糖成分の形態、例えば、一般式ＲｎＳａｃｍ［式中、Ｒはアミノ酸残基であり、Ｓａｃは、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルガラクトサミン及びガラクトースを含む群から選択される単糖であり、ｎは１〜１０の値を有し、ただし、ｎが１の値を有する場合、Ｒはトレオニン残基又はセリン残基であり、ｎが２〜１０の値を有する場合、ペプチドは少なくとも１種のトレオニン又はセリン残基を含み、ｍは２〜４の値を有する］の、かつ、成分の少なくとも１５モル％はＮ−アセチルノイラミン酸である、グリコシル化されたアミノ酸及びペプチドを含むオリゴ糖成分の形態で提供することができる。
好ましくは、ｎは１〜３の値を有し、ｍは３又は４の値を有する。
この成分は、トレオニン又はセリンのヒドロキシル基に結合している糖鎖の一部として少なくとも１５モル％のシアル酸を含む。シアル酸は、その鎖の一部を形成することができる又はそれ自体その鎖中の単糖ユニットの置換基になり得る。
好ましくは、オリゴ糖成分は以下の単糖を含む。
Figure 2011522793
オリゴ糖成分は、セリン及びトレオニンの混合物の２０〜２５モル％を含むことができる。
オリゴ糖成分は、以下のグリコシル化されたアミノ酸又はペプチドを含むことができる。
ＮｅｕＡｃ−α−２，３−Ｇａｌ−β−１，３−（ＮｅｕＡｃ−α−２，６−）−ＧａｌＮＡｃ−Ｒｎ
ＮｅｕＡｃ−α−２，３−Ｇａｌ−β−１，３−ＧａｌＮＡｃ−Ｒｎ
Ｇａｌ−β−１，３−（ＮｅｕＡｃ−α−２，６−）−ＧａｌＮＡｃ−Ｒｎ
Ｇａｌ−β−１，３−ＧａｌＮＡｃ−Ｒｎ
本発明のオリゴ糖成分は、エキソプロテアーゼ及びエンドプロテアーゼを一緒に又は順次用いて、遊離のアミノ酸及び鎖長２〜１０を有するペプチドの混合物を得、加水分解された混合物を、分子量１０００〜２０００ダルトンを有する分画を保持するようにナノろ過にかけて、ＣＧＭＰの加水分解によって生成することができる。
ＣＧＭＰ自体は、全乳が酵素レンニンで処理されてカゼインを沈殿させるチーズ製造の副生成物である。この過程において、ＣＧＭＰは、κカゼインから切断され、乳清タンパク質を含む溶液中に残存する。この生成物は甘味乳清として知られている。ＣＧＭＰは、当技術分野で知られている任意の過程によって乳清タンパク質から分離することができる。適当な過程は、欧州特許第９８６３１２号に記載されている。
理論によって縛られるものではないが、本発明者らは、トレオニンに富むペプチド／タンパク質主鎖に結合したＮ−アセチルノイラミン酸、例えば、グリカンに結合したＮ−アセチルノイラミン酸を含むタンパク質分画は、以下の推論から、遊離のＮ−アセチルノイラミン酸と比較して有利であると考える。遊離のＮ−アセチルノイラミン酸は、非常に高速の「急性の」取り込み及びＮ−アセチルノイラミン酸の全身的な増加をもたらし、尿へのより高い排出によって循環Ｎ−アセチルノイラミン酸レベルの高速の回復を誘発する。トレオニンに富むペプチド／タンパク質主鎖に結合したＮ−アセチルノイラミン酸を含むタンパク質分画はこれを回避する。例えば、グリカン結合のＮ−アセチルノイラミン酸は全腸管部に達し、（ｉ）小腸下部及び結腸を含めた腸管全体におけるＮ−アセチルノイラミン酸のゆっくりとした「慢性の」取り込み及び（ｉｉ）有益な腸管細菌叢の刺激をもたらす。ある種のビフィズス菌などの有益な腸管細菌叢は、主鎖、例えば、グリカン主鎖からＮ−アセチルノイラミン酸を切断し、腸管下部のＮ−アセチルノイラミン酸の取り込みを助け、次いで、主鎖、例えば、グリカン主鎖からそれ自体で利益を得ることができ、これは有益な細菌叢による宿主への追加の免疫増強効果で見られる。したがって、遊離のＮ−アセチルノイラミン酸と比較して、トレオニンに富むペプチド／タンパク質主鎖に結合したＮ−アセチルノイラミン酸、例えば、グリカンに結合するＮ−アセチルノイラミン酸の相乗的な利益を示す。
この組成物は、高齢者に投与されるものとなり得る。
本発明はまた、高齢者における免疫系を高める組成物を調製するためのＮ−アセチルノイラミン酸の使用に関する。
本発明は、さらに、免疫系の変化に関連づけられる障害を治療する又は予防するための組成物を調製するためのＮ−アセチルノイラミン酸の使用に関する。
免疫系の変化は、高齢者にしばしば起こる、体液性免疫機能障害の増加に付随する細胞性免疫応答の顕著な低下など、免疫系の調節不全となり得る。
これは、結果としてワクチンに対する応答が低くなり得る。本発明の組成物は、ワクチン反応刺激効果をもたらすために用いることができる。その結果、本発明の組成物は、ワクチン接種の効果を増加させるために用いることができる。
本発明の組成物によってより有効にすることができる典型的なワクチン接種は、インフルエンザ、肺炎、Ｂ型肝炎、結核、ジフテリア及び破傷風などの疾患のためのワクチン接種である。
したがって、本発明の組成物は、ワクチンとの同時投与を行うことができる。同時投与には、本発明の目的のために、ワクチン接種期間の３カ月前からワクチン接種期間の３カ月後までの本発明の組成物の投与が含まれる。
本発明の組成物は、ワクチン接種期間中に投与されることが好ましい。
したがって、本発明は、インフルエンザ、Ｂ型肝炎、結核、ジフテリア又は破傷風をそれぞれ予防するためにインフルエンザ、Ｂ型肝炎、結核、ジフテリア又は破傷風に対するワクチンと同時投与するためのトレオニンに富むペプチド／タンパク質主鎖に結合したＮ−アセチルノイラミン酸を含むタンパク質分画を含む組成物に関する。
対象は、対象の出生国における予想される平均寿命の半分を超える場合、好ましくは、対象の出生国における予想される平均寿命の３分の２を超える場合、より好ましくは、対象の出生国における予想される平均寿命の４分の３を超える場合、最も好ましいのは、対象の出生国における予想される平均寿命の５分の４を超える場合、「高齢者」とみなされる。
組成物は、ヒト或いは動物、特にペット、愛玩動物及び／又は家畜に投与することができる。
本発明はまた、Ｎ−アセチルノイラミン酸に富む組成物に関する。
Ｎ−アセチルノイラミン酸は以下の同義語及び略語を有する。すなわち、ｏ−シアル酸；５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロソン酸；５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクトノヌロソン酸；アセノイラミン酸；Ｎ−アセチル−ノイラミナート；Ｎ−アセチルノイラミン酸；ＮＡＮＡ、及びＮｅｕ５Ａｃである。
本発明の組成物は、栄養組成物、栄養補助食品、飲料、食品添加物又は医薬品となり得る。食品添加物又は医薬品は、例えば、錠剤、カプセル剤、香錠又は液体の形態となり得る。食品添加物又は医薬品は、好ましくは、長期間一定のＮ−アセチルノイラミン酸の供給を可能にする徐放配合物として提供される。
組成物は、好ましくは、粉乳ベースの製品、インスタント飲料、レディ・トゥ・ドリンク（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｄｒｉｎｋ）配合物、栄養粉末、栄養液体、乳ベースの製品、特にヨーグルト若しくはアイスクリーム、穀物製品、飲料、水、コーヒー、カップチーノ、麦芽飲料、チョコレート味飲料、調理用製品、スープ、局所クリーム剤、坐剤、錠剤、シロップ剤、及び経皮適用のための配合物からなる群から選択される。
乳は、動物又は植物の源から得られる任意の乳となり得、好ましくは、牛乳、人乳、羊乳、山羊乳、馬乳、ラクダの乳、米乳若しくは豆乳である。
乳の代わりに、乳由来タンパク質分画又は初乳をも用いることができる。
組成物は、保護親水コロイド（ゴム、タンパク質、加工デンプンなど）、結合剤、皮膜形成剤、封入剤／封入材料、壁材料／外皮材料、マトリックス化合物、コーティング、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤（油、脂肪、ワックス、レシチンなど）、吸収剤、担体、充填剤、共化合物、分散化剤、湿潤剤、加工助剤（溶媒）、流動化剤、テイストマスキング剤、増量剤、ゼリー化剤、ゲル形成化剤、酸化防止剤及び抗菌剤をさらに含むことができる。組成物はまた、それだけには限らないが、水、任意の起源のゼラチン、植物ゴム、リグニンスルホナート、タルク、砂糖、デンプン、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、矯味剤、保存剤、安定剤、乳化剤、緩衝液、滑沢剤、着色料、湿潤剤、充填剤などを含めた、従来の医薬品添加物、補助薬、賦形剤及び希釈剤を含むことができる。さらに、組成物は、ＵＳＲＤＡなどの政府機関の勧告に従って、経口又は経腸投与に適した有機若しくは無機担体物質並びにビタミン、鉱物、微量元素及び他の微量栄養素を含むことができる。
例えば、組成物は、１日用量当たり以下の微量栄養素の１種又は複数を以下に示す範囲で含むことができる。すなわち、３００〜５００ｍｇのカルシウム、５０〜１００ｍｇのマグネシウム、１５０〜２５０ｍｇのリン、５〜２０ｍｇの鉄、１〜７ｍｇの亜鉛、０．１〜０．３ｍｇの銅、５０〜２００μｇのヨウ素、５〜１５μｇのセレン、１０００〜３０００μｇのβカロテン、１０〜８０ｍｇのビタミンＣ、１〜２ｍｇのビタミンＢ１、０．５〜１．５ｍｇのビタミンＢ６、０．５〜２ｍｇのビタミンＢ２、５〜１８ｍｇのナイアシン、０．５〜２．０μｇのビタミンＢ１２、１００〜８００μｇの葉酸、３０〜７０μｇのビオチン、１〜５μｇのビタミンＤ、３〜１０μｇのビタミンＥである。
本発明の組成物は、タンパク質源、炭水化物源及び／又は脂質源を含むことができる。
任意の適当な食物タンパク質は、例えば、動物性タンパク質（乳タンパク質、食肉タンパク質及び卵タンパク質など）；植物性タンパク質（大豆タンパク質、小麦タンパク質、米タンパク質、及びエンドウ豆タンパク質など）；遊離アミノ酸の混合物；又はそれらの組合せを用いることができる。カゼイン及び乳清などの乳タンパク質並びに大豆タンパク質が特に好ましい。タンパク質分画が、タンパク質分画のアミノ酸の総数の約８〜２２％の量でトレオニンを含んだとき、本発明の目的のための非常に肯定的な結果になった。
組成物が脂肪源を含む場合、脂肪源は、より好ましくは、調製物の５％〜４０％のエネルギー；例えば、２０％〜３０％のエネルギーを提供する。ＤＨＡは加えてもよい。適当な脂肪プロフィールは、カノーラ油、トウモロコシ油及び高オレイン酸ヒマワリ油の混合物を用いて得ることができる。
炭水化物源は、より好ましくは、組成物の４０％〜８０％のエネルギーを提供することができる。任意の適当な炭水化物は、例えば、スクロース、乳糖、グルコース、果糖、コーンシロップ固形物、マルトデキストリン、及びそれらの混合物を用いることができる。
本発明の組成物は、免疫系の変化を治療する又は予防する、並びに／或いは、細胞性及び体液性免疫応答の変化を改善するために用いることができる。
免疫系の変化は、感染、特に、細菌、ウイルス、真菌及び／又は寄生虫感染；自己免疫様疾患；自然防御障害、例えば、ＮＫ細胞欠損及び、白血球粘着不全症、周期性好中球減少症などの食細胞欠損；並びにそれらの組合せからなる群から選択される。自己免疫様疾患には、自己免疫疾患が含まれる。
本発明の組成物は、感染症を治療する又は予防するために用いることもできる。Ｎ−アセチルノイラミン酸は、例えば、体の免疫系を高め、ひいては感染と戦うのに役立つ。
組成物の免疫増強効果は、少なくとも１種のさらなる免疫増強剤を加えることによってさらに増強することもできる。
組成物は、プロバイオティック微生物、並びに／或いは、例えば、フラクトオリゴ糖、ガラクトシルオリゴ糖、ペクチン及び／又はそれらの加水分解物などのプレバイオティックを含むこともできる。
「プロバイオティック」とは、宿主の健康又は福祉において有益な効果を有する微生物細胞製剤又は微生物細胞の構成物（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）を意味する。（Ｓａｌｍｉｎｅｎ Ｓ、Ｏｕｗｅｈａｎｄ Ａ． Ｂｅｎｎｏ Ｙ．ら、「Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ：ｈｏｗ ｓｈｏｕｌｄ ｔｈｅｙ ｂｅ ｄｅｆｉｎｅｄ」Ｔｒｅｎｄｓ Ｆｏｏｄ Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．１９９９年：１０巻１０７〜１０頁）。
すべてのプロバイオティック微生物は、本発明に従って用いることができる。好ましくは、プロバイオティック微生物は、ビフィドバクテリウム属、ラクトバチルス属、ストレプトコッカス属及びサッカロミセス属又はそれらの混合からなる群から選択され、具体的には、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）、ビフィドバクテリウム・ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌａｃｔｉｓ）、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・ラムノサス、ラクトバチルス・パラカゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐａｒａｃａｓｅｉ）、ラクトバチルス・ジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルス・プランタルム、ラクトバチルス・サリバリウス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、エンテロコッカス・フェシウム、サッカロマイセス・ブラウディ及びラクトバチルス・ロイテリ又はそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、ラクトバチルス・ジョンソニー（ＮＣＣ５３３；ＣＮＣＭ Ｉ−１２２５）、ビフィドバクテリウム・ロンガム（ＮＣＣ４９０；ＣＮＣＭ Ｉ−２１７０）、ビフィドバクテリウム・ロンガム（ＮＣＣ２７０５；ＣＮＣＭ Ｉ−２６１８）、ビフィドバクテリウム・ラクティス（２８１８；ＣＮＣＭ Ｉ−３４４６）、ラクトバチルス・パラカゼイ（ＮＣＣ２４６１；ＣＮＣＭ Ｉ−２１１６）、ラクトバチルス・ラムノサスＧＧ（ＡＴＣＣ５３１０３）、ラクトバチルス・ラムノサス（ＮＣＣ４００７；ＣＧＭＣＣ １．３７２４）、エンテロコッカス・フェシウムＳＦ ６８（ＮＣＩＭＢ１０１４１５）、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
本発明の組成物は、鎮痛剤、安定化剤、矯味剤、着色剤、滑沢剤、及び／又はプレバイオティックをさらに含むことができる。
組成物がプロバイオティクスを含む場合、プロバイオティクス及びプレバイオティクスの存在が相乗効果を生むため、プレバイオティクスは特に好ましい。
「プレバイオティック」とは、腸の中のプロバイオティックの増殖を促進する食品物質を意味する。プレバイオティックは、胃及び腸上部の中で分解せず、又はこれらを摂取する人のＧＩ管で吸収されるが、プレバイオティックは胃腸の微生物叢及び／又はプロバイオティックによって発酵する。プレバイオティクスは、例えば、Ｇｌｅｎｎ Ｒ．Ｇｉｂｓｏｎ ａｎｄ Ｍａｒｃｅｌ Ｂ．Ｒｏｂｅｒｆｒｏｉｄ、Ｄｉｅｔａｒｙ Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｃｏｌｏｎｉｃ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ：Ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｏｎｃｅｐｔ ｏｆ Ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ、Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９５年 １２５巻：１４０１〜１４１２頁によって定義されている。
本発明に従って用いることができるプレバイオティクスは、特に制限されず、腸の中のプロバイオティクスの増殖を促進するすべての食品物質を含む。好ましくは、プレバイオティクスは、場合によって果糖、ガラクトース、マンノースを含むオリゴ糖；食物繊維、特に、可溶性繊維、大豆繊維；イヌリン；又はそれらの混合物からなる群から選択することができる。好ましいプレバイオティクスは、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、大豆オリゴ糖、グリコシルスクロース（ｇｌｙｃｏｓｙｌｓｕｃｒｏｓｅ）、ラクトスクロース、ラクツロース、パラチノーゼ−オリゴ糖、マルトオリゴ糖、ゴム及び／又はそれらの加水分解物、ペクチン及び／又はそれらの加水分解物である。
本発明の組成物中のＮ−アセチルノイラミン酸の効果は、本質的に用量依存性であることが判明した。少量では効果が小さくなり、大量では多すぎて提供されたすべてのＮ−アセチルノイラミン酸を体が利用できないこともあり得る。提供されるＮ−アセチルノイラミン酸の厳密な量は、例えば、治療する対象及びその状態に依存する。一般にＮ−アセチルノイラミン酸はあらゆる量において有益な効果をもたらすが、Ｎ−アセチルノイラミン酸が組成物の乾燥質量１ｍｇ〜２５０ｍｇ／ｇの量で組成物中に存在する場合、特に好ましいということが判明した。
Ｎ−アセチルノイラミン酸は、治療する対象体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜２ｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０２５ｇ〜０．８ｇ／ｋｇの１日量で投与することができる。
当業者には、開示された本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書に記載した本発明のすべての特徴を自由に組み合わせることができることが理解されよう。特に、本発明の使用のために記載した特徴は、本発明の組成物に適用することができ、逆の場合もあり得る。
本発明のさらなる利点及び特徴は、以下の実施例及び図から明らかである。
老化は、体液性免疫機能障害（例えば、ワクチンに対する応答が低い）の増加に付随する細胞性免疫応答の顕著な低下など、免疫系の調節不全に関連する。老化は、さらに、しばしば、軽度の炎症及び酸化ストレスの増加の状態に関連する。その結果、特に多くの高齢の対象は、罹患率及び死亡率に寄与する感染症及び非感染症のリスクが増加する。
高齢マウスにおいて免疫変調を評価するための試験デザイン
特異的な病原体のない雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（４週齢）をＪａｎｖｉｅｒ（Ｆｒａｎｃｅ）から購入した。マウスを、従来の環境下（１２時間光／暗闇の周期、温度２２℃、湿度５６％）で飼育し、水及び半合成Ｋｌｉｂａ３４３６の食餌を自由に与えた。５カ月の年齢まで、マウスをケージ当たり５匹で維持し、次いで、マウスを個別にケージに入れた。動物のすべての状態及び取扱いは、ネスレ（Ｎｅｓｔｌｅ）及びスイス連邦獣医顧問（Ｓｗｉｓｓ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ａｄｖｉｓｏｒ）の合意による国倫理委員会によって承認された。１９カ月のマウスは、動物１０匹を２群に無作為割付し、ＳｉＡｃ（食餌中の０．８重量％のＮ−アセチルノイラミン酸）を補充していない（対照群ＡＩＮ−９３、ｎ＝１０）又は補充した（ＳｉＡｃ群、ｎ＝１０）半合成のＡＩＮ−９３の食餌で摂餌させた。試験４２日間、すべてのマウスを自由に飲食させた。
ＤＴＨ反応を、細胞性免疫のｉｎ ｖｉｖｏ測定として使用した。誘発前、２４時間後から６日後の耳の厚さ（耳の腫脹）の測定によって、ＤＴＨ反応をもたらす能力の決定が可能になった。簡単にいうと、試験１５日目に、マウスを１％ アルム（Ａｌｕｍ）（Ｂｒｅｎｎｔａｇ Ｂｉｏｓｅｃｔｏｒ、Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｓｕｎｄ、Ｄｅｎｍａｒｋ）中１００μｇで不活性抗原キーホールリンペットヘモシアニン（Ｋｅｙｈｏｌｅ Ｌｉｍｐｅｔ Ｈａｅｍｏｃｙａｎｉｎ）（ＫＬＨ、シグマ）の皮下注射（１００μｌ）によって免疫した。免疫化の７日後、リコール抗原ＫＬＨ（０．５μｇ／ｍｌの１０μｌ）を各マウスの右耳に注射することによってＤＴＨ反応を誘発した。左耳は、ビヒクル単独（食塩水＝ＰＢＳ）を注射し、各動物についての内部標準として使用した。誘発後２４時間目に及びその後の５日間、誘発していない耳（左耳）及び誘発された耳（右耳）の両方を測定した。ＤＴＨ反応（ＫＬＨ−ＰＢＳ）を、耳の腫脹の大きさ、すなわち、以下の式：耳の厚さにおけるΔ＝［誘発された耳（右、ＫＬＨ）の耳の病気−誘発されていない（左、ＰＢＳ）耳の病気］（式中、耳の厚さにおけるΔ＝［誘発後の耳の厚さ−誘発前の耳の厚さ］である）を用いた耳の厚さの変化として表した。
マウスを試験の４２日目に屠殺した。炎症過程に関与する遺伝子の発現を、４２日間ＳｉＡｃを補充した又は補充していない高齢のマウスの肝臓において決定した。
剖検で、肝臓を除去し、小片を液体窒素で直ちに凍結し、次いで、さらなる分析まで−８０℃で貯蔵した。
肝臓サンプルをＲＮＡ細胞溶解緩衝液（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ、Ｄｕｒｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）１ｍｌに移し、リボライザー（Ｒｉｂｏｌｙｚｅｒ）（Ｈｙｂａｉｄ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）を用いて以下の設定２０秒間、出力６でホモジナイズした。ＲＮＡ抽出を市販のキット（ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ ＲＮＡ ＩＩ Ｋｉｔ；Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ、Ｄｕｒｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて行った。ＲＮＡ定量をリボグリーンＲＮＡ定量キット（Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ ＲＮＡ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｋｉｔ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ；Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇｏｎ ＵＳＡ）を用いて達成し、ＲＮＡの品質をアジレントＲＮＡ６０００ナノラブチップキット（Ａｇｉｌｅｎｔ ＲＮＡ ６０００ Ｎａｎｏ ＬａｂＣｈｉｐ Ｋｉｔ）（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＵＳＡ）を用いてアッセイした。全ＲＮＡ（２μｇ）を、マルチスクライブ（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｉｂｅ）逆転写酵素を用いて製造業者の指示（Ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ；Ｒｏｋｒｅｕｔｚ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に従って逆転写した。
タクマン（ＴａｑＭａｎ）プローブを有するオーダーメイドの低密度アレイ（ＬＤＡ）をＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＵＳＡ）から購入し、製造業者の指示に従って用いた。遺伝子発現を、相対定量法であるＳＤＳ ２．２．２ ソフトウェア（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いたΔΔＣｔ法を用いて算出した。得られた周期閾（Ｃｔ）値をさらなる分析のためにＭＳエクセル（ＭＳ Ｅｘｃｅｌ）（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、ＵＳＡ）にエクスポートした。簡単にいうと、ΔＣｔ値（すなわち、標的遺伝子のＣｔ値−ＧＡＰＤＨハウスキーピング遺伝子のＣｔ値）をまず算出し、次いで、相対的ｍＲＮＡ発現を以下の式２−ΔＣｔ×１０６を用いて決定した。データを、適当なときに平均＋／−ＳＥＭ及びスチューデントＴ検定（対応なし）又は２方向ＡＮＯＶＡによって分析した。５％未満の確率値を有意とみなした。
結果：
高齢のマウスにおけるＳｉＡｃ補充の免疫促進効果
ＳｉＡｃ（０．８重量％ 食事で取り込まれたＮ−アセチルノイラミン酸）を含む食餌性補充により高齢のマウスにおいて細胞性免疫応答（図１）を改善した。この補充は、抗炎症分子（例えば、ＴＧＦ−β２）又は酸化的損傷からの防御に関与する分子（例えば、ＨＯ−１及びＳＯＤ２）をコードする遺伝子の発現の増加によって観察された通り、年齢に関連する軽度の炎症及び酸化的損傷（図２）を軽減する。
ＳｉＡｃを補充していない（ＡＩＮ−９３、ｎ＝１０）又はＳｉＡｃを補充した（ＳｉＡｃ、ｎ＝１０）高齢のマウスにおける細胞性免疫遅延型過敏（ＤＴＨ）応答を示す図である。 抗炎症過程（ＴＧＦ−β２）に関与する分子をコードし、４２日間ＳｉＡｃを補充していない（ＡＩＮ−９３、ｎ＝８）又はＳｉＡｃを補充した（ＳｉＡｃ、ｎ＝８）高齢のマウスの肝臓における酸化的損傷（ＨＯ−１及びＳＯＤ−２）からの防御の役割をするｍＲＮＡの発現を示す図である。

Claims (15)

  1. 免疫系の変化に関連づけられる障害を治療する又は予防するための、トレオニンに富むペプチド／タンパク質主鎖に結合したＮ−アセチルノイラミン酸を含むタンパク質分画を含む組成物。
  2. タンパク質分画が約７〜２５質量％のＮ−アセチルノイラミン酸及びアミノ酸総数の約８〜２２％の量のトレオニンを含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 低下した細胞性免疫応答と関連づけられる障害を治療する又は予防するための、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 免疫系の変化が、感染、特に、細菌、ウイルス、真菌及び／又は寄生虫感染；自己免疫様疾患；自然防御障害、例えば、ＮＫ細胞欠損及び、白血球粘着不全症、周期性好中球減少症などの食細胞欠損；並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項５に記載の使用。
  5. ワクチン反応刺激効果をもたらすための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 感染症を治療する又は予防するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 医薬組成物、又は食品である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 他の免疫増強剤、並びに／或いは、乳酸菌、ビフィズス菌及び／又は酵母からなる群から好ましくは選択されるプロバイオティックをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 脂肪分画及び／又は炭水化物分画を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 鎮痛剤、安定化剤、矯味剤、着色剤、滑沢剤、並びに／或いは、例えば、フラクトオリゴ糖、ガラクトシルオリゴ糖、ペクチン及び／又はそれらの加水分解物などのプレバイオティックをさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. ヒト又はペット用である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. Ｎ−アセチルノイラミン酸が組成物の乾燥質量１ｇ当たり１ｍｇ〜２５０ｍｇの量で組成物中に存在する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 治療する対象の体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜２ｇ、好ましくは０．０２５ｇ〜０．８ｇの１日量でＮ−アセチルノイラミン酸が投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 粉乳ベースの製品、インスタント飲料、レディ・トゥ・ドリンク配合物、栄養粉末、栄養液体、乳ベースの製品、特にヨーグルト若しくはアイスクリーム、穀物製品、飲料、水、コーヒー、カップチーノ、麦芽飲料、チョコレート味飲料、調理用製品、スープ、局所クリーム剤、坐剤、錠剤、シロップ剤、経皮適用のための配合物からなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 高齢者に投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
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